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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Methylen-steroiden Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 3-Methylen-steroiden der allgemeinen Formel
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worin Rl Wasserstoff oder Methyl, R Methyl oder Äthyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I sind hochwirksame Anabolika mit einem besonders günstigen Index von anaboler zu androgener Wirkung.
Nach der Erfindung können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Behandlung eines 17-Keto-steroids der allgemeinen Formel
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zung von Carbonylverbindungen mit Organometallverbindungen. Vorteilhaft arbeitet man in Äther, Te- trahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Benzol, Toluol usw. oder in Gemischen aus den vor- stehend genannten Lösungsmitteln. Es ist auch möglich, in einem Lösungsmittelgemisch, z. B. in Äther/
Benzol, zu arbeiten, aus welchem während der Reaktion die leichter flüchtige Komponente durch Destil- lation entfernt wird. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur bis zum Anspringen der Reaktion, in
Einzelfällen unter Kühlung, und bringt anschliessend die Umsetzung durch Erwärmen oder Kochen am
Rückfluss zum Abschluss.
Ein Arbeiten unter einem inerten Gas wie Stickstoff erweist sich als förderlich, besonders bei der Umsetzung mit Organoalkalimetallverbindungen.
Für die Reaktion geeignete Organometallverbindungen sind beispielsweise Methyllithium, Methyl- magnesiumbromid, Methylmagnesiumjodid, Äthyllithium, Äthylmagnesiumbromid, Äthylmagnesium- jodid.
Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Säuren, z. B.
Salzsäure, Salzlösungen, z. B. Ammoniumchloridlösung, oder Wasser. Die Reaktionsprodukte können durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Eine längere Behandlung mit starken Säuren ist zu vermeiden, da sonst die tertiäre Alkoholgruppe in 17ssStellung in Mitleidenschaft gezogen werden kann.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt. Die Substanzen sind zugänglich aus den entsprechenden 3, 17-Diketo-steroiden durch partielle Wittig-Reaktion oder aus den 3-Methylen-17ss-hydroxy-steroiden durch Oxydation in 17-Stellung z. B. mit Chromsäure/ Pyridin.
Die nach der Erfindung erhaltenen neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Es war überraschend, dass die in 1, 2-Stellung ungesättigten 3-Methylen-steroide der Formel I eine so ausgezeichnete anabole Wirkung bei gleichzeitig günstigem Verhältnis von anaboler zu androgener Wirkung besitzen. Die entsprechenden 3-Methylen-steroide, die nur in 4, 5-Stellung ungesättigt oder in 1, 2-und 4, 5-Stellung gesättigt sind, besitzen nämlich nur eine geringe anabole Wirksamkeit. Ähnlich schwach anabol wirksam sind die entsprechenden 2-Dehydro-3-methyl- und 3, 5-Bis-dehydro-3-methyl- - steroide.
Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen der neuen Verbindungen der Formel I kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle. Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der Humanmedizin in einer Dosierung von 1 bis 100 mg, vorzugsweise in Einzeldosen von 1 bis 10 mg, angewendet werden.
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bei 228 und 244 mu (Äthanol). b) 6, 3 g 3-Methylen-l-androsten-17-on werden in 380 cm3 absolutem Äther gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 2, 44 g Lithiummethyl in 270 cm3 absolutem Äther unter Eiskühlung innerhalb von 20 min versetzt.
Man rührt anschliessend das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur, giesst dann in 11 Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 500 cm3 Äther. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 300 cm3 Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne einge-
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:Beispiel 2 : a) Analog Beispiel 1a) wird aus 1-Methyl-3-methylen-1-androsten-17ss-ol das 3-Me- thylen-1-methyl-1-androsten-17-on hergestellt. b) Eine Suspension von 1, 51 g Magnesiumspänen in 40 cms absolutem Äther wird innerhalb von 15 min mit einem Gemisch von 7,53 g Methyljodid und 36 cms absolutem Äther unter Rühren versetzt.
Man kocht 1 h am Rückfluss, tropft dann eine Lösung von 4,2 g 1-Methyl-3-methylen-1-androsten-17-on in 100 cm3 absolutem Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 2 h. Dann lässt man abkühlen, giesst in 500 cms 2% igue wässerige Ammoniumchloridlösung und arbeitet mit Äther und Wasser wie üblich auf. Das entstandene 1, 17a-Dimethyl-3-methylen-l-androsten-17ss-ol wird durch Chromatographie an basischem, luftfreiem Aluminiumoxyd gereinigt.
Das gleiche Ergebnis wird erzielt, wenn man statt Methyljodid Methylbromid oder Methylchlorid verwendet.
Beispiel 3 : 1, 9 g 3-Methylen-l-androsten-17-on werden in 40 cms absolutem Tetrahydrofuran und 80 cm3 absolutem Äther gelöst und innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 1,27 g Lithiumäthyl in 85 cms Äther bei Raumtemperatur versetzt. Man rührt 3 1/2 h und arbeitet dann mit
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243 mil (Äthanol).
Analog wird aus 3-Methylen-l-methyl-l-androsten-17-on das 3-Methylen-1-methyl-17α-äthyl- - l-androsten-17ss-ol erhalten.