DE2109555B2 - Neue 15 a , 16 o -Methylensteroide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue 15 a , 16 o -Methylensteroide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2109555B2
DE2109555B2 DE2109555A DE2109555A DE2109555B2 DE 2109555 B2 DE2109555 B2 DE 2109555B2 DE 2109555 A DE2109555 A DE 2109555A DE 2109555 A DE2109555 A DE 2109555A DE 2109555 B2 DE2109555 B2 DE 2109555B2
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    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
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Description

Die Erfindung betrifft neue 15«,t6«-Methylensteroide der allgemeinen Formel I
OR2
R.
CH2
(I)
10
worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Unter niederem Alkylrest Ri sollen vorzugsweise solche Alkylreste verstanden werden, die ein bis vier Kohlenstoffatome besitzen. Als niedere Alkylreste seien beispielsweise genannt: der Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest
Unter Acylgruppe R2 sollen solche Acylreste verstanden werden, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu fünfzehn Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum j5 Beispiel
Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, Capronsäure,
önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure,
Diäthylessigsäure,
t-Butylessigsäure,
Phenylessigsäure,
Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure,
Mono-, Di- und Trichloressigsäure,
Aminoessigsäure,
Diäthylamino-, Piperidino- und
Morpholinoessigsäure,
Bernsteinsäure, Adipinsäure,
Benzoesäure, Nicotinsäure.
Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überfuhrt werden.
Die Verbindungen der .allgemeinen Formel I besitzen eine sehr gute anabole und androgene Wirksamkeit Weiterhin zeichnen sie sich dadurch aus, daß sie nur sehr geringe unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Deshalb können diese Verbindungen zur Behandlung folgender Erkrankungen oder Zustände verwendet werden:
Leistungsminderungen des Mannes im mittleren und höheren Lebensalter, Herz- und Kreislaufbeschwerden; Potenzstörungen; Hypogonadismus; Rekonvaleszens; allgemeine Erschöpfung; chronische Infektionskrankheiten wie z. D. Asthma; kachektische Zustände wie z. B. Tumorkachexie oder bei der Strahlungstherapie; Anämien; Osteoporose; chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Muskeldystrophie u.a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und gegebenenfalls Geschmackskorregentien in die gewünschte Applikationsform wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen etc. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist von der Applikationsform abhängig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im üblichen Anabol/Androgen-Test an der juvenilen kastrierten Ratte nach oraler und subkutaner Verabreichung mit lJ/i-Propionyloxy-lSjS.ie/J-methylen^-androsten-3-on(lII), einer Verbindung aus der Entgegenhaltung FR-PS 15 59 873, verglichen.
Tabelle 1
(Anabol-Androgen-Test; Applikationsdauer 12 Tage, p.o.)
Verbindung
Dosis Organgewichte in mg/100 g Körper
gewicht
mg/Tier/Tag Samenblase Prostata Levator ani
lT/f-Hydroxy-lSa.loir-methylen-
4-androsten-3-on (1)		 3,0 8 17 17
1 Iß- Acetoxy-15a, 16a-methy len-
4-androsten-3-on (H)		 3,0 8 17 19
III 3,0 inaktiv
Tabelle 2
(Anabol-Androgen-Test; Applikationsdauer 12 Tage, s.c.)
\ i-rbindung
Dosib
mg/Tier/ Tag
0,1
Organgewichte in mg/100 g Körpergewicht
Samenblase Prostata Levator ani
257 164
103
38
Gegenüber den in FR-PS 15 59 873 beanspruchten Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie am Beispiel von 17ß- Hydroxy-15«, 16α-methylen-4-androsten-3-on (I, Beispiel 1) und der entsprechenden 170-Acetoxyverbindung (II) gezeigt wird, nicht nur bei subkutaner Applikation eine überlegene androgene anabole Wirkung auf, sondern sie wirken im Anabol/Androgen-Test auch nach oraler Gabe, in dem die Verbindung aus FR-PS 15 53 873 per os inaktiv ist
Neben der ausgeprägten anabolen und androgenen Wirksamkeit zeichnet sich II durch eine fehlende Gonadotropinhemmung (nachgewiesen durch fehlende Verminderung der Hodengewichte von Ratten) aus. Ein derartiges Wirkungsspektrum ist bisher am Tier noch nicht beobachtet worden.
Die Herstellung der neuen 15o,16a-Methylensteroide der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise nach einem Herstellungsverfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
HO
worin Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen und
Q^C5 ^Q die Gruppierungen
Q-C5=Q, oder Q=C5-Q
darstellt, oxydieit, sowie gewünschtenfalls eine freie 17/3-Hydroxygruppe verestert.
Die Oxydation der 3-Hydroxygruppe zur 3-Ketogruppe erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Ausgangsverbindungen der Formel II mit Aluminiumalkoholaten in Gegenwart eines Ketons oxydieren. Für dieses Verfahren, welches unter dem Namen Oppenauer Oxydation bekannt ist, verwendet man vorzugsweise Aluminiumalkoholate sekundärer oder tertiärer Alkohole, wie zum Beispiel: Aluminiumisopropylat, Aluminium-tertiär-butylat oder Aluminiumphenolat und niedere aliphatische oder isocyclische Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon. Bei der Oppenauer Oxydation wird eine im A.usgangsmaterial gegebenenfalls vorhandene /!'-Doppelbindung in eine ^-Doppelbindung umgelagert. Andererseits kann man die Ausgangsverbindungen der Formel II auch mit Chromsäure oxydieren. Bei dieser Oxydation werden vorzugsweise niedere Carbons.äuren wie zum Beispiel Essigsäure als Lösungsmittel verwendet.
Bei Ausgangsverbindungen, die bereits eine ^-Doppelbindung besitzen, können zur Oxydation der 3-Hydroxygruppe bekanntlich auch andere Oxydationsverfahren verwendet werden.
Solche Oxidations verfahren sind zum Beispiel:
Die Oxydation mit Mangan-(IV)-oxid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid, BeuzoL Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, die
5 Oxydation mit N-Chlorsuceinimid in polaren Lösungsmitteln, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Dimethylformamid oder die Oxydation mit ^-Dichlor-S.e-dicyano-benzochinon in Lösungsmitteln wie z. B. t-Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Weiterhin kann man die 3-Hydroxygruppe, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Isomerisierung der Δ5-Doppelbindung auch mit Hilfe mikrobiologischer Verfahren oxydieren. Beispielsweise genannt sei die Oxydation durch Fermentation der Ausgangssubstanzen mit Flavobacterium dehydrogenans unter den üblichen Fermentationsbedingungen.
Die Veresterung der 17-Hydroxygruppe erfolgt ebenfalls nach den bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die 17-Hydroxygruppe beispielsweise mit Säurechloriden oder Säureanhydriden, in Gegenwart saurer oder basischer Veresterungskatalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Pyridin, Collidin oder Lutidin verestern. Diese Veresterung verläuft bekanntlich bereits bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen ab -2O0C ab. Die Veresterung kann aber auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden oder auch bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen bis 1000C.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ri einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest darstellt, lassen sich vorzugsweise durch Alkylierung eines S/S-Acyloxy-lSa.löa-methylen-5-androsten-17-ons (dessen Acyloxyrest sich vorzugsweise von einer niederen Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet, z. B. von der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Benzoesäure) mit einer Magnesiumalkylverbindung herstellen. Unter Magnesiumalkylverbindung soll im
4(i allgemeinen eine Halogenmagnesiumalkylverbindung mit niederem, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest verstanden werden. Diese Alkylierung, allgemein bekannt unter dem Namen Grignard-Reaktion, wird bekanntlich in Gegenwart eines Äthers, wie z. B.
Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Ist die einzuführende ungesättigte Alkylgruppe eine Alk-l-inylgruppe, so kann die Metallalkylverbindung aber auch ein Alkaliacetylid wie zum Beispiel ein Lithium-. Natrium- oder Kaliumacetylid, sein. Diese Äthinylierung wird bekanntlich in Ammoniak oder Aminen wie Äthylendiamin durchgeführt oder erfolgt in der Weise, daß man die entsprechenden 17-Ketonverbindungen in Gegenwart von Alkoholaten tertiärer Alkohole mit Acetylen umsetzt.
Die 17<x-Äthinylverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich durch Hydrierung in die entsprechenden 17a-Vinyl- und 17«-Äthylsteroide der Formel II überführen. Diese Hydrierung wird bekanntlich vor-
bo zugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die 17Ä-Äthinylverbindungen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können beispielsweise Palladiumkatalysatoren oder Platinoxydkatalysatoren verwen-
t,5 det werden.
Bei der Alkylierung der 3/J-Acyloxy 15«.16a-methylen-5-androsten-17-one wird der Alkylrest stereospezifisch in die eewünschte iH-Pnsitinn pinppfiihrt Dipcpr
stereospezifische Verlauf der Reaktion ist überraschend, da die Alkylreste cis-ständig zum 15a,16«-Methylenring eingeführt werden und man erwarten mußte, daß diese Methylengruppe infolge sterischer Hinderung die Einführung durch Alkylreste in die 17«-Position erschweren würde, wodurch die Bildung der isomeren 17/?-Alkylsteroide begünstigt würde.
Somit betrifft die Erfindung auch ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 15«,16«-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ia
OR1
(Ia)
worin R1' einen gesättigten oder ungesättigten niederen :; Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf ein Sß-Acyloxy-lSa.^a-methylen-S-androsten-17-on eine Metallalkylverbindung, deren Alkylgruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann, einwirken läßt, ja gewünschtenfalls eine vorhandene 17a-Alkinylgruppe hydriert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
OH
CH,
(Ha)
35
40
HO
4-,
in der Ri' die gleiche Bedeutung wie in Formel Ia besitzt, oxydiert, sowie gewünschtenfalls eine freie 17a-Hydroxygruppe verestert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen der Substituent Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Reduktion von 15a,16a-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden hergestellt werden. Als komplexe Metallhydride für die Reduktion eignen sich beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tertiärbutoxy-aluminiumhydrid.
Bei der Reduktion von 15«,16«-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden wird stereospezifisch die 17j?-Hydroxyverbindung gebildet Dieser Ablauf der Reduktion ist überraschend, da das eingeführte Wasserstoff atom cis-ständig zur 15ο,16λ-Methylengruppe eintritt und man erwarten muß, daß diese Methylengruppe infolge sterischer Hinderung die Einführung eines 17«-ständigen Wasserstoffatoms erschweren würde.
Somit betrifft die Erfindung auch ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung von 15ot,16«-Methylensteroi-
50
55
60
den der allgemeinen Formel Ib
or;
CH,
(Ib)
worin R,' ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, weiches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 15a,16«-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden reduziert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel Mb
2(1 OH
CH,
(Hb)
HO
oxydiert, sowie gewünschtenfalls die freie 17/?-Hydroxygruppe verestert.
Die bisher noch nicht beschriebenen 3/i-Acyloxy-1 5λ,1 6«-methylen-5-androsten-17-one und das 15<x,l6a-Methylen-'l-androsten-S.^-dion, welche als Ausgangsverbindungen für die obengenannten mehrstufigen Synthesen dienen, können beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden:
8,0 g 17a-Hydroxy-3/?-acetoxy-5,l5-pregnadien-
20-on werden mit 160 ml Tetrahydrofuran und 16 g Liihium-tri-tertiär-butoxyalanat versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in schwach mineralsaures Eiswasser, extrahiert sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 6,2 g 3/?-Acetoxy-5,15-pregnadien-17«,20£-diol vom
Schmelzpunkt 168,5- 17O0C.
6,0 g S^-Acetoxy-S.lS-pregnadien-^a^OI-diol werden in 12OmI absolutem Äther und 120 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther mit 9,7 ml Methylenjodid und 12 g Zink-Kupfer vier Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Dann filtriert man vom anorganischen Material ab und wäscht dieses mit Methylenchlorid aus. Die organische Phase wird mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 4,6 g 3/?-Acetoxy-15«,16<x-methylen-5-pregnen-17<x£0|-diol vom
Schmelzpunkt 182-2020C
3,0 g S/J-Acetoxy-lSfltjieA-methylen-S-pregnen-
17a£0f-diol werden in 150 ml Aceton und 3,75 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 26,7 g Chromtrioxyd und 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und mit Wasser verdünnt auf 100 ml) versetzt und fünfzehn Minuten lang bei O0C gerührt Dann trägt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein, saugt den ausgefal-
lenen Niederschlag ab, wäscht ihn unds und trocknet ihn. Das Rohprodukt wird über eine Kieselsäure Chromatographien, aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 1,2 g 3/?-Acetoxy-15a,16«-methylen-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 153 - 154°C.
1,1 g Sjü-Acetoxy-lSociea-methylen-S-androsten-17-on werden mit 22 ml Methanol, 2,2 ml Wasser und 1,1 g Kaliumcarbonat versetzt und eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Dann neutralisiert man die Mischung mit Essigsäure, trägt sie in Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 980 mg 3/J-Hydroxy-15«,16amethy!en-5-androsten-17-on als Rohprodukt.
900 mg 3)9-Hydroxy-15a,16«-methyIen-5-androsten-17-on Rohprodukt werden mit 45 ml absolutem Toluol, 1,8 ml Cyclohexanon und einer Lösung von 180 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml absolutem Toluol versetzt und die Reaktionsmischung fünfundvierzig Minuten lang erhitzt, so daß sie langsam abdestilliert. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die organische Phase mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser und entfernt die Lösungsmittel mittels Wasserdampfdestillation. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 720 mg 15«,16«-Methylen-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 191 -1940C.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
700mg 15a,16a-Methylen-4-androsten-3,17-dion werden mit 50 ml Tetrahydrofuran und 2,75 mg Lithium-tritertiärbutoxyalanat versetzt und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in schwach mineralsaures Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlor'id, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält 690 mg 15«,16«-Methylen-4-androsten-Sf^/J-diol als Rohprodukt.
690 mg 15Ä,16a-Methylen-4-androsten-3|,17^-diol werden mit 35 ml absolutem Dioxan und 690 mg Dichlor-dicyanobenzochinon versetzt und sechszehn Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, engt sie ein und erhält das 17/?-Hydroxy-15«,16a-methylen-4-androsten-3-on als Rohprodukt. Schmelzpunkt 198,5-202° C (aus Diisopropyläther).
500 mg UjS-Hydroxy-lSflc.ieot-methylen^-androsten-3-on werden mit 2 ml absolutem Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid versetzt und achtzehn Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Diisopropyläther um. Man erhält 360 mg 17/?-Acetoxy-15«,16«-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 1804-182° C.
Beispiel 2
350 mg njJ-Hydroxy-lSoclÖÄ-methylen^-androsten-3-on werden mit 1,4 ml absolutem Pyridin und 0,7 ml Propionsäureanhydrid versetzt und zwei Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und erhält 370 mg 17/?-Propionyloxy-15«,16(x-methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 121-122°C (aus Hexan).
Beispiel 3
-, 470 mg ^jJ-Hydroxy-lSa.löix-methylen^-androsten-3-on werden mit 2 ml absolutem Pyridin und 1 ml önanthsäureanhydrid versetzt und 90 Minuten lang auf 1250C erhitzt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und entfernt das Lösungsmittel durch Wasser-Ki dampfdestillation. Dann extrahiert man die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridphase, engt sie im Vakuum ein und erhält 510 mg 17j3-Heptanoyloxy-1 5λ,1 6oc-methylen-4-androsten-3-on als Öl.
B e i s piel 4
400 mg 17]3-Hydroxy-15«,16«-methylen-4-androsten-3-on werden in 2 ml absolutem Pyridin, 1 ml Caprinsäurechlorid und 2 ml absolutem Benzol gelöst und zwanzig Stunden lang bei 5°C aufbewahrt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 450 mg ^jS-Decanoyloxy-lSa.löa-methylen-4-androsten-3-on als öl.
Beispiel 5
300 mg 17/2-Hydroxy-15«,16a-methylen-4-androsten-3-on werden mit 1,5 ml absolutem Pyridin und 0,75 ml Cyclopentylpropionsäureanhydrid versetzt und drei jo Stunden lang auf 125° C erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 3 beschrieben, erhält man 320 mg 17/?-(3'-Cyclopentylpropionyloxy)- ! 5x,\ 6a-methylen-4-androsten-3-on.
Beispiel 6
1,0 g 3/?-Acetoxy-15a,16a-methylen-5-androsten-17-on werden in 60 ml absolutem Benzol gelöst und in eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 1 g Magnesiumspänen, 2,97 ml Methyijodid und 40 ml absolutem Äther) eingetragen und vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung trennt die wäßrige
4-, Phase ab und extrahiert sie mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Man erhält 950 mg 17a-Methyl-15a,16a-methylen-5-androsten-3j3,17j3-diol.
900 mg 17a-MethyI-15a,l 6a-methylen-5-androsten-
5(i 3j3,17|3-dio! werden mit 45 ml absolutem Toluol, 1,8 ml Cyclohexanon und einer Lösung von 180 mg Aluminiumisopropylat in 2 ml absolutem Toluol versetzt und fünfundvierzig Minuten lang erhitzt so daß das Lösungsmittel langsam abdestilliert Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol, wäscht die organischen Phasen mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser und entfernt die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation. Dann saugt man den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn
bo und erhält 800 mg 17/J-Hydroxy-17«-methyl-15ix,16«- methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 169 —171 ° C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 7
In eine auf 0°C gekühlte Grignard-Lösung (hergestellt aus 1,0 g Magnesiumspänen, 3,25 ml Äthylbromid
und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran) wird Acetylen eingeleitet. Dann versetzt man diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 2 g 3/?-Acetoxy-15«,16«- methylen-5-androsten-17-on in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch anschließend 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man 1,9 g 17«-Äthinyl-15«,16ai-methylen-5-androsten-3j3,17j3-diol.
900 mg 17«-Äthinyl-15a, 1 6«-methylen-5-androsten- 3/3,17j3-diol werden, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat oxydiert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes über eine Kieselgelsäure erhält man 600 mg 17)3-Hydroxy-17a-äthinyl-15(X, 16(%-methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 214,5 - 216,5° C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 8
900 mg 17«-Äthinyl-15<x,16«-methylen-5-androsten-3/?,17j9-diol werden mit 150 ml thiophenfreiem Benzol und 900 mg Palladium-Katalysator nach Lindlar mit 2-Äquivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung zur Trockne ein und erhält das 17<x-Äthyl-15iX,16«-methylen-5-androsten-3j9,17j3-diol.
ίο Das erhaltene 17*-Äthyl-15«,16«-methylen-5-androsten-3/J,17|3-diol wird, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat oxydiert. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 6 beschrieben, und Chromatographie
is des erhaltenen Rohproduktes über eine Kieselgelsäure erhält man 520 mg 17^-Hydroxy-17a-äthyl-15a,16Ä-methylen-4-androsten-3-on. Schmelzpunkt 186,5- 188° C (aus Diisopropyläther).

Claims (7)

Patentansprüche:
1. 15a,16a-Methylensteroide der allgemeinen Formel I
(ϊ)
lü
15
worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten, niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten.
2. 17j3-Hydroxy-1 5«,1 6«-methyIen-4-androsten-3-on.
3. 17ß- Acetoxy-1 5λ,1 6<x-methy len-4-androsten-3-on.
4. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß r, Anspruch 1 bis 3.
5. Verfahren zur Herstellung von 15a,16«-Methylen-steroiden der allgemeinen Formel I
(D
worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel H
OR,
ι/ \
R,
CH,
. C5
HO
V1,
worin Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel ! besitzen und mi
C4 Cs —C. die liriipnieriiniiiMi
C4 C,- C, (Hler C; (\ C1,
darstellt, oxydiert, sowie jrov.ut^ Herilalls eine freie
6. Verfahren zur Herstellung von 15Ä,16«-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
worin Ri' einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein 3/?-Acyloxy-15«,16oi-methyIen-4-androsten-17-on eine Metallalkylverbindung, deren Alkylgruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann, einwirken läßt, gewünschtenfalls eine vorhandene 17a-Alkinylgruppe hydriert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
CH,
(Ha)
HO
in der Ri' die gleiche Bedeutung wie in Formel la besitzt, oxydiert, sowie gewünschtenfails eine freie 17«-HydnDxygruppe verestert.
7. Verfahren zur Herstellung von 15«,16a-Methylensteroiden der allgemeinen Formel Ib
OR2
CH,
(Ib)
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,daß man 15a, 1 6λ-Methylen-4-androsten-3,17-dion mit komplexen Metallhydriden reduziert, die 3-Hydroxygruppe der so gebildeten Verb ndung der allgemeinen Formel Hb
OH
CH,
(Nb)
Hü
oxydiert, sowie gewünschentalls die Ireie 17/i-Hydroxygruppe \ erestert.
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