DE2456068A1 - Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oestren3,17-dion-derivaten

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DE2456068A1
DE2456068A1 DE19742456068 DE2456068A DE2456068A1 DE 2456068 A1 DE2456068 A1 DE 2456068A1 DE 19742456068 DE19742456068 DE 19742456068 DE 2456068 A DE2456068 A DE 2456068A DE 2456068 A1 DE2456068 A1 DE 2456068A1
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Description

lh*
■A
/ι SCHERING m
Gewerblicher Rechtsschutz
Die Erfindung "betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von östren-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D,
worin
X eine Oxogruppe, eine 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylendioxygruppe oder eine o-Phenylendioxygruppe,
Δ ein mit den benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes Kohlenstoffatom,
E^ eine Methylgruppe oder eine Ithylgruppe und
Eg und E, gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe darstellen,
welches dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein Steroid der allgemeinen Formel II
(II),
BAD ORIGINAL
609 8 2 3/0975
Vorstand: Dr. Christian Bruftn · H^r:s-Jürgen Hamann · Dr. Helnr Hnnnso
Karl Otto ifWaliAsmzi.'M ■ Df. Gorhard Raspö · Ur. Horst VYHzfcl Sieliv.: Dr. Herbert Asiiia
Vorsit7.or.d3r dJS A-j!iichti,rais: Dr. ndu.irii v. SchwarL'.'K0pp9n S'nz der Gcssilsiiir/l: Bjrlln und Bert)AStncn
Handfclsiegibtor: AG CnariiUanburg S3HHB283 u. AG K?.m»n ΗΓ.Β 0OS1 PoBtanschriit: SCHERING AG · D-1 Ecfün 6s · Pcsilach 65 Οι 11 PoiischacK-Korito.· Dtriin-West 11 7--10I1 BsnWeiUnhi 1näi0010 B--"linar Com.n-.v!.-.3nk AG. Bei 1Ui, Ktii!o-Nr.1C3 7f!(SC". fw.--k:e!Uah! 103-ItS v Lerliücr DlEC-i.r.io-Bank AG, B«jri'O, Konlo-pjr. zm/W.·.'. tjaoi«leitz?>il ICO7ZO00 Berliner HamialK-GasBlisciicift - Hianklurlar Bank —, tfini, Konto-Hr. 14-352, Ba.tKlaiteahi 103 ZiZuJ
S3 CE
<■ J **
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
worin E-, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, mit einer Pilzkultur der Gattung Penicillium oder Fusarium fermentiert,
die gebildeten l^a-Hydroxysteröide der allgemeinen Formel III
"-OH
(III),
worin R^ die obengenannte Bedeutung besitzt in beliebiger Reihenfolge mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol oder mit o-Diphenol in Gegenwart saurer Katalysatoren ketalisiert und mit einem Sulfonsäurechlorid in Gegenwart von Basen acyliert, sowie die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin L· und E1 die obengenannte Bedeutung besitzen,
609823/0975 - 6 -
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-JC-rgen Hamann · Dr. Heinz ü^nns Karl Dito t/.ittelstenscheid · Dr. Gerhard Ηϊδρέ · Dr. Horst Witzel Stollv.: Dr. h'srbsrl Abir.is
Vorsitzender des Auft.i;l>!sr-its: Or. Eduard v. Schwailzkoppen Sit2. dor GC-'jGllscftafi: t'tfiin und üergkamcn H-indoisresisier: A3 C!iarlotl£i;turq£3HriB?.a3 u. AG Kamen HRBWWI
Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Poetisch 65 0311 Posischeck-Konto: Berlin-West 11 7S-101, ßanklcitr.ahl 1001C010 Berliner Conmerzbi.nk AG, E3urtin, Kor.io-Kr. 1C37CZL ü > Barikio;t7--ihl 100 iOQ OJ
BeiliiiEt Diäconto-BsnkAG, Boilin. Konto-N.'. 2S1/K*;i·, Bankleilzahl IWVCiiOO Bertiricr Han'Jois-GosellEchait — TrariV'turtor Bank —, Bariin, Kon'o -Nr. 14-36?, E-»nK!5'fKül 1ü0 S..2 i'ü
I.} !<f. IV W.?0.
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
2 456066
X eine 2 "bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylendioxygruppe oder eine o-Phenylendioxygruppe darstellt. und
Y eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe "bedeutet,
durch Behandeln mit Basen in die A -^-Steroide der allgemeinen Formel I,
oder durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid in die 15ß,16ß-Nethylensteroide der allgemeinen Formel I überführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Ketale in an sich.bekannter Weise hydrolysiert.
Die östi"en-3tl7-<3.ion-Derivate der allgemeinen Formel I sind "bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen und/oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von plio.rmakologisch wirksamen Steroiden, welche nach den bisher "bekannten Verfahren nur mittels sehr aufwendiger, vielstufiger Synthesen hergestellt werden können (Deutsche Offenlegungsschriften 15 93 500, 15 93 501 und 16 43 O5O sowie J. Fried und J. A. Edwards: Organic Reaction in Steroid Chemistrys vanKostrand Reinhold Comp., New York et "al. 1972, Volume; 1, Seite 301 ff.).
Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß die Ö'stren-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und in höheren Ausbeuten hergestellt werden können, als dies mit Hilfe der bekannten Verfahren möglich ist.
BAD ORIGINAL'
. 609823/0975 7
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
-2Ä56068
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Steroid der allgemeinen Formel II mit einer Pilzkultur der Gattung Penicillium oder Fusarium fermentiert. Pur diese "fermentation· eignen sich, als Pilzstämme beispielsweise: Fusarium avenaceum(CBS 38662), Pusarium oxysporum (ATCC 7808 oder ATCC 9991), Pusarium rosceum (ATCC IA- 717), Penicillium canescens (ATCC 10 419), Penicillium chrysogenum (ATCC 10 003),
(ATCC Penicillium nigricans (ATCC 94-39) > Penicillium stoloniferum 14586) oder insbesondere Penicillium raistrickii (ATCC 10490). Die Fermentation mit diesen Pilzstämmen wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicher Weise bei der mikrobiologischen Hydroxylierung yon Steroiden mit Pilzkulturen anwendet.
Unter den genannten Bedingungen lassen sich die Steroide der allgemeinen Formel II in überraschend hohen Ausbeuten zu den 15a-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel III hydroxylieren. Dieses günstige Ergebnis war nicht vorhersehbar, da bekanntlich Penicillien und Fusarien'nicht nur die Fähigkeit besitzen, Steroide in der 15«-Position zu hydroxylieren, sondern darüberhinaus auch befähigt sind Steroide beispielsweise in der 6ß- oder llcc-Position zu hydroxylieren und Ketosteroide zu den entsprechenden Hydroxysteroiden zu reduzieren.
In der zweiten und dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die l^oc-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel III
Vor·Und: Or.Chrtot!an Bruhij · Hans-Jörgto Hamann · Dr. Heinz Hanns· Pottaraehrlft: SCHERINQ AG · D-i Berlin 65. Poilfach 650311 1^1ES? *DrGerh*rd ^*"* *HOrit Wibel Postscheck-Konto: Borl.n-West 11 75-101. Bimklett»!.! 1001™ 10
Ka^nHRBOO6I
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
2A56068.
in beliebiger Reihenfolge mit einem Alkandiol oder o-Diphenol ketalisiert und mit einem Sulfonsäurechlorid acyliert.
Die selektive Ketalisierung wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicher Weise zur Ketalisierung von 3-Keto-Δ -steroiden verwendet. So kann man beispielsweise die Steroide mit dem Alkandiol (wie zum Beispiel Glykol, 'l^- 2,3-Butandiol oder 2,2-Dimethylpropandiol) oder dem o-Diphenol in einem inerten Lösungsmittel (wie zum Beispiel Benzol, Chloroform,'Methylenchlorid, Tetrachloräthan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran) mit einem sauren Katalysator (wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, p~Toluolsulfonsäure) umsetzen. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Ketalisierungsprodukt setzt man der Reaktionsmischung zweckmäßigerweise noch ein wasserbindendes Mittel (wie zum Beispiel Calziumsulfat, Magnesiumsulfat, Molekularsiebe oder Ameisensäuretrialkylester) zu.
Bei dieser Ketalisierung ist es grundsätzlich"möglich, daß auch die 17~Ketogruppe unter energischen Reaktionsbedingungen und bei langer Reaktionsdauer mit ketalisiert wird. Um dies zu vermeiden ist es zweckmäßig, die optimale Reaktionszeit in einem Vorversuch in üblicher Weise zu ermitteln.
Bei der Ketalisierungsreaktion wird die im Steroid vorhandene L· -Doppelbindung in die Δ-^ '- oder die ' tP^ '-Position ver-
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Vorstand: Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311
Karl OtVo Mtttelstenscheid · Dr. Gerhard Raspä · Dr. Horst Witeel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleiizalil 10010010
Steilv.: Dr. Herbort Asmis Berliner Commerzbank AQ, Berlin, Konto-Nr. 103 7MC 00, Bankleitzahi100 -100
Vorsitzonder dos Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bnnk AG, Berlin, Konto-Nr. 241/50GB, Bankleitzahl 1007C000
. SCHERINGAG
S* J~" . Gewerblicher Rechtsschutz
2AB6068
schoben. Diese Doppelbindungsverschiebung ist aber für die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne- Bedeutung, da man bei einer nachfolgenden Ketalspaltung (welche zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Steroide stets erforderlich ist) wieder Steroide mit einer J-Keto-Ä -struktur erhält.
Die Acylierung der 15«-Hydroxygruppe mit Alkylsulfonsäurechloriden oder Arylsulfonsäurechloriden erfolgt mittels der hierfür bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die lfjoc-Hydroxysteroide beispielsweise mit den Sulfonsäurechloriden (wie zum Beispiel Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder insbesondere Methansulfonsäurechlorid) in Gegenwart von tertiären Aminen (wie Pyridin, Lutidin, Gollidin oder 4-Dimethylaminopyridin) umsetzen.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können entweder durch Behandeln mit Basen in die Δ -Steroide der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, oder durch Umsetzung mit Dimethylsulfoniummethylid in die 15ß,16ß-Methylen~ steroide der allgemeinen Formel 1 überführt werden.
Die Eliminierung der SuIfonsäuregruppe wird in Gegenwart von Basen durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkalikarbonate, Alkalimetallsalze niederer Carbonsäuren oder tertiäre Amine.
BAD ORIGINAL
609823/0 97 5 _ 10 _
Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Helm Hannse Postanschrift; SCHERING AQ · D-1 Berlin E5 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-Wost 11 75-101, Bankleitzahl 1C01C010
Stellv;: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Borlin, Konto-Nr. 108 700B 00, Banlileitzshl 100 400 Oü
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disoonlo-Banit AQ, Berlin, Konto-Nr. 241/50ü8, Bankleitzahl 100 700 On
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamorc · Bertiner Handels-GesellBchaft - Frankfurter Bank —, Berlin,
Handeisregister: AQ Charlottenburg 93 HRB 233 u. AG Kamen HRCuOSI Konto-Nr. 14-362,Bankleitzahl 100 2'.KOO
ie df iv Ksa
SCHERINGAG
■ Gewerblicher Rechtsschutz
Als geeignete Basen seien -beispielsweise genannt: ■ ■
Uatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calziumhydroxyd, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natidumacetat, Kaliumacetat, Pyridin, Lutidin oder Collidin. Verwendet man für diese Reaktion tertiäre Amine, so können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen·, bei der Verwendung anorganischer Basen wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexämethylphosphorsäuretriamid, durchgeführt.
Bei dieser Eliminierung besteht die Gefahr, daß die primär gebildete .Δ -^-Doppelbindung zur A- -Doppelbindung isomerisiert, wie dies von analogen Eliminierungen bekannt ist (J. Amer. Chem. Soc, £§» 1956, 6347). Um dies zu vermeiden, ist es erforderlich auf eine genaue Einhaltung der optimalen Reaktionstemperatur und Reaktionszeit (welche durch Vorversuche ermittelt werden können) zu achten. ·
Die Gefahr einer Isomerisierung besteht nicht, wenn man die Eliminierung unter Verwendung von Alkalisalzen niederer Carbonsäuren (vorzugsweise Fatriumacetat oder Kaliumacetat) in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln bei einer Reaktionstemperatur von -20 ° C Ms +40 ° C durchführt. Unter diesen Bedingungen wird . der Sulfonsäurerest überraschenderweise nicht gegen den Carbon-Eäurerest der Base ausgetauscht, sondern unter Ausbildung einer A -Doppelbindung eliminiert. ·
. . 60982370975 - .ii -_■■··.
VoriUnd: Or. Christian Bruhn · Han*-Jörawi Hamann ■ Dr. Heinz Hanns· Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 - Postfach 650311 Kari Otto Mlttelstenscheid -Dr. Gerhard Raspe · Or. Hortt Wltiel Postschedc-Konto: Berlln-Wesf 1175-101, Bankleltzah! 10310010 Srtllv,: Dr. Herbert Asml» ' ■■ Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.iOBTOOSOO.-Bankleltzahl 1C040000 Vorsitzender des Aufsichtsrata: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen . . Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 10070000 SiIz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen " Berliner Handols-Gesallschalt - Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
2AS6068 « 8 -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können andererseits durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniirmmethylid in die 15ß,16ß-Methylensteroide der allgemeinen Formel I überführt v/erden. Diese Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Trimethylsulfoniumhalogenid in Dimethylsulfoxyd mit einer äquivalenten Menge Natriumhydrid umsetzt und auf die so erhaltene Dimethylsulfoxoniummethylid-Lösung die Verbindung der allgemeinen Formel I einwirken läßt.
Bisher war nicht bekannt, daß . Sulfonsäureester von ß-Hy~ droxyketonen unter den genannten Bedingungen in Cyclopropan-Derivate überführt werden.
Gewünschtenfalls können die erhaltenen Ketale in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit wässrigen Säuren hydrolysiert werden. Andererseits ist es aber auch möglich, die Ketale selbst als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden zu verwenden, wie dies am Beispiel der Synthese des 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15ß,16ß-methylen-4-östren-3-ons in dem nachfolgenden Anwendungsbeispiel näher erläutert wird.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- 12
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jörgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHCRINQ AG · D-1 Berlin Ci · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstonscheld · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
StOlIv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AQ, Bc-riin, Konto-Nr. 1C87S06 00, Earikleltzahl 100 40000
Vorsitzender des Aufsichterats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Discorito-Bank AG, Berlin, Konlo-Hr. 2«1/6O% BanklolUahl 10070000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Hendelsreglster: AQ Charlottonburg 93 HRB283 u. AG Karr.cn HRB006I Konlo-Nr. 14-3S2, Banklelt/ahl WO202on
£f
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
A) Beispiele zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
Beispiel 1
a) Ein 2 1- Erlenmeyerlcolben, der 500 ml einer JO Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0 % GIucose, 1,0 % Cornsteep, 0,2 % NaFO5, 0,1 % IQi2PO4, 0,2 % K24 0,05 % MgSO4, 0,002 % FeSO4 und 0,05 % ECl enthalt, wird mit einer Lyophilkultur von Penicillium raistrickii (ATCC 10 490): beimpft und 72 Stunden bei 30° C auf einem Kotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Yorkultur wird dann ein 20 1-Glasfermenter, der mit 15 1 eines bei 121° C und 1,1 atü sterilisierten Mediuias gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29° C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Kühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24- Stunden germiniert.
1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungenin 26 1 eines wie obensterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angezüchtet. Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in Gegenwarti von wässrigem Tween 80 feinstgemahlenen Suspension von 120 g nafc,~18-Methyl-4-östren-3,17-<iion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter gerininiert.
Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von
609823/0975 BAD ORIGINAL
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns» Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Borün 65 . Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstonscheid · Dr. Gerhard ffaspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berün-Wost 1175-101, BankleiUahl 100100 lO
■Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbar-K: AG. Berlin, Korito-Nr. 1027003DO EankleitzahI1004WCO
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
IPermenterproben verfolgt» Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50° zur Trockne eingedampft. Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit Α-Kohle aus Essigester umkristallisiert,
inat-Ä' wobei 97,3 S (7615 % äer Theorie) reines v-15a-Hydroxy-18-methyl-4~östren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175-177° C erhalten v/erden.
b) 32 g nat. 15«-Hydroxy-18-raethyl-4-östren-3,17-dion werden in 240 ml Methylenchlorid und 64 ml o-Ameisensäureäthylester mit 96 g 2,2-Dim.ethyl~l,3-pJCopandiol und 320 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten unter einem Stickstoffstrom, bei 50° C gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbo-natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und es werden 37 6 nat. 15a-Hydroxy-3i3-(2',2'-dimethyltrl' 73'-propylendioxy)-18-methyl-5 bzw. -5(10)-östren~ 17-onals Öl erhalten.
c) 37 gnat. 15a~Hydroxy-3,3~(2',2'-dimethyl-!·,3'-propylen-
dioxy)-18—methyl-5> bzw. -5(10)-östren-17-on vjerden in
609823/0975
- 14 - ■
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jörgen Harnann · Dr. Heinz Harmss Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
! ^ "?T ' RaSPS ' Dr·HOrSt WitZSi PoetMheck^Conto: B3DIn-WMf 11 75101, Bankleitzahl 10010010
,,,, η \> λ . TZ .^r-j ^ ^L Berliner CommerztcnkAG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100,40000
itzender des Aufsichlsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppcn Perlinor Disconto-Bank AG, Bnrlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 10070000
fi Gc-?öIlscha't: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
uegister: AOi Ciiarlottenburg93HRB283 U. AG Kamen HRB00S1 Konto-Ni. 14-36?, BankleiUalil 10020200
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz '
370 ml 'Pyridin unter Eiskühlung mit 27,1 ml Methansulfochlorid versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Es werden 4-0 g nat. 15a-Mesyloxy-3»3-(2l ,2'-dimethyl-1',3l-propylendioxy)-18-methyl-5 bzw. —5(lO)-östren-17-on als öl erhalten.
<1) 5,0 g TrimethylsülfoxoTiiumjodid werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 910 mg gepulvertem Natriumhydroxid versetzt und 60 Minuten bei Räumteraperatur gerührt. Es werden dann unter einem Stickstoffstrom 5,0 g nat. 15a-Mesyloxy-3,3-(2' ^'-dimethyl-·!1 ^'-piOpylcndioxjO-lS-inethyl-5 bzw. -5(lO)-ö*stren-17-on zugegeben und 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 2,7 g nat. 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3l-propylendioxy)-18-methyl-15ß,16ß-methylen-5 bzw. -5(10)-östren-17-on als öl erhalten.
Beispiel 2
35 S nat. 15a-Mesyloxy~3,3-(2'^'-dimethyl-l1,3'-propylendioxy)-18-methyl-5 bzw. -5(10)-ö'stren-17-on werden in 350 ml Dimethylformamid mit 105 g wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser
BAD ORIGINAL
- 15
609823/0975
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto MiUelstensctieid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Wltrel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmls · Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103700500, Bankleitzahl 10040000
Vorsitzender das Aulsichlsfats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dibconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.241/5003, Banklelizahl 100700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und'Bergkamen " ' Berliner Handels-Gasellschaft - Frankfurter Bank —,.Berlin,
Handelsregister: AG CharloUonburg93HRB283 u. AG Kamen HRDCOGI Konto-Nr. 14-3H2. Bankloitzahl 10020200
SCHERING AQ
Gewerblicher Rechtsschutz
eingerührt, der ausgefallene !Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 28,9 B rohes, nat. 3,3-(2%2t-Mmethyl-lf ,3'-propylendioxy)-lS-methyl~5 bzw. -5(10),15-östradien-17-on erhalten.
Anwendungsbei spi e1
a) 4-jO g Magnesiumspäne werden in 110 ml abs. Tetrahydrofuran mit 13 »1 KiI Äthylbromid zu ÄthylHiagnesiumbromid umgesetzt. Diese Lösung wird bei Eiskühlung in 110 ml absolutem Tetrahydrofuran, durch das Acetylen geleitet wird, eingetropft. In diese Acetylenmagnesiiuabroniidlösung wird eine Lösung von 12,1 g rohem nat. 3»3-(2',2'-Bimethyl-11,3'-propylendioxy)-18-methyl-15ß,16ß-methylen-5 bzw. -5(10)-östren-17-on in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 20 Stunden bei Baumtemperatur nachgerührt. Unter !Biskühlung wird dann das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Es wird dann mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 13 g rohes nat. 17ß-Hydroxy-3 > 3-(2',2'-dimethyl-1' , 3'-propylendioxy)-18-methyl-17a-äthinyl-15ß,16ß-me'bhylen--5 bzw. ~5(lO)~-östren als öl erhalten.
b) 13 g rohes nat. 17ß~Hydroxy~3,3-{2' ,2' -dimethyl-1' ,3' -propylendioxy)-18-methyl-17a-äthinyl~15ß,16ß-methylen-5 bzw.. -5(10)-
SAD ORiGJNAt
6098 2 3 /0 9=3~5^Yf 16 ^
Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzol Postschock-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitrahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner CommerebankAG, Berlin, Konto-Nr.ioeTOOSOO, BanM-ii'jrahl 10-1400CK
Vorsitzander des Aufsiciitsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Eeiiiner Dboonlo-Bank AG, Berlin/Konto-Nr. K41/50U8, Bankleitzartl 100700
Sitz dar Gesellschaft: Berlin und Burgkamen Berliner HundMs-Gesellschaft - Fiankfuiter Bank—, Beilin,
Handelsregister: AG Chailotlenbürg D3 HRB 203 u. AG Kamen ΗΠΒ 0061 Konto-Nr. 1Λ-3ί2, ßanyeitzahl 100 20203
P3 OE IV 2SK:
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
östren werden in 260 ml Methanol mit 26 ml Wasser und 13 g Oxalsäure 1 Stunde am Rückfluß, erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der niederschlag abfiltriert, gex^aschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert, und es werden aus Isopropyläther/Aceton umkristallisiert 4,8 g nat. 17ß~ Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15ß*16ß-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 141-141,5° C erhalten.
609823/0975 .
Vorstand: Dr. Christian Brunn ■ Kans-Jürgert Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift; SCHERING AS · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mittolstenschoid · Dr. Gerhard naspä · Dr. Horst Witzel Poslscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Slellv.: Dr, Herbert Asmis Berliner Con.rnerzbankAG. Berlin, Konto-Nr.1&S7006 00, BankloltrahrtOOiOOOO' Vorsitzender des Aufsichtsrafs: Dr. Eduard v. Schv/artzkoppen Berliner Disconto-Bsnk AG1 3erlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankloltzahl 1C0700CO Sitz dor Ge3t)llbchafl: Berlin und Bßrgkamon Berliner Handels-Gesellschalt - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr. 14-352, Ear,!;!oitzahl ICC £02 00
P3 Ci IV

Claims (2)

  1. SCHERING AG
    Gewerblicher Reditsschutz
    Verfahren zur Herstellung von östren-5,17-dion-Derivaten
    P a t e η t a η s ρ r u c h
    Verfahren zur Herstellung von Östren-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (D,
    worin
    X eine Oxo gruppe, eine 2 bis 6 Kohlenstoff atome enthaltende Alkylendioxygruppe oder eine o-Phenylendioxygruppe,
    L· ein mit den benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine
    Doppelbindung und zwei Einfachbindungen verbundenes Kohlenstoffatom,
    E-, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und
    Rp und R^ gemeinsam eine Kohlenstoff-Eohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe darstellen,
    - 2
    609823/0975
    Vorstand: Dr.Christian Qruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinr Hannse
    Karl Otto Mitieit'er.scheid · Dr. Gerhard Raspn ■ Dr. Hörst WiUeI Stellv.: Dr. HerUsrt Asmiä
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Ed'.jard v. Schwartzkoppen Sitz dftr Gcsoüschaft: Borita und Borükarnen
    Handelsregister: AG Char'oitenburgS3IiHD ZB3 u AG S'.aTisn URS00S1 BAD ORiQlMAL
    Postanschrift: SCHERIMG AQ - D-I Berlin 65 - Postfach 65G311 Postscheck-Κοηίο: Berlin-West 11 /MOt, Bankleitzahl 10010010 Berliner Cdtnmpn;rK->kA3. Berlin. Konlo-Nr. 108 7006 00. BanHeit/.r.hl ICO^OOCO
    Berliner Oisconio-Banl» AG, Beriin, Konio-Kr. 2·'.1/εΚ2. Bankloitzahi 100 VCOM Berliner Handais-Gesellschaft - Frankfurter Bank--, Berlin, Korüo-Nr. 14-3f.
  2. 2, B:-.ni-.leitrf;hi 100 2ίώ0ί)
    Vi DE IV 2«2D
    dadurch gekennzeichnet,'
    daß man ein Steroid der allgemeinen Formel II
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    worin E1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, mit einer Pilzkultur der Gattung Penicillium oder Fusarium
    fermentiert,
    die gebildeten-l^a-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel III
    "-OH
    (III),
    worin E^ die obengenannte Bedeutung besitzt in beliebiger Eeihenfolge mit einem 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol oder mit o-Diphenol in Gegenwart saurer Katalysatoren ketalisiert und mit einem .Sulfonsäurechlorid in Gegenwart, von Basen acyliert,
    sowie die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IY
    609823/0975
    — 3 —
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns©
    Karl OUo Miltelsienscfteid ■ Dr. Gerhard P.aspo · Dr. Horst Witze! · .
    Stellv.: Dr. Herbort Asrnis
    Vorsitzender des Au'sichtsrets: Dr. Eduard v; Schwartekoppan Sitz dor Gescil.nchu.it: Berlin und D-nrglcamen
    Handelsregister: AG CliariollenburgS3HRB283 U. AG Kamen HRBCOSt
    Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin G5 · Postfach Brau Postscheck-Konto: Berlin-V.'est 1175-101, Bankleitrahl 10010010 Ütsrliiier Cornrr.ftribank AG, Berlin, Konto-Nr.icaTOCoCQ, BanklEltzah! 100 400
    Borlinar Di&contu-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/50Ü3. Bar.kleiUahl 100 70000 Berlinsr Handuls-Geseilsdiait — Frsiikfurler Bank —, Berlin,
    Ki-.'Hc-Mr. M-3C2, BanhioitJalil 10020200 . .
    (c3 DC I"' 2oS!0
    -■ΟΥ
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschulz
    (IV),
    worin Ä und E-, die obengenannte Bedeutung besitzen,
    X eine 2 Ms 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylendioxygruppe
    oder eine. o-Phenylendioxygruppe darstellt und
    Y eine Alkyl.sulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe bedeutet ,
    durch Behandeln mit Basen in die Δ -Steroide der allgemeinen Formel I,
    oder durch Umsetzung mit Dimethyl sulfoxoniunimethylid in die 15ß,16ß-Hethylensteroide der allgemeinen Formel 1 überführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Ketale in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
    Formuiar-Nr.: 1Ί39
    60982 3
    BAD ORKälMAL
    Vorstand: Dr. Christian Bi'uhn ■ Hsris-JOrgnn Hamann · Dr. Heinz Ha~n?.a
    K;>ri OUo Uit'els· ;ns-,-htid · Di. Gcrhcr.i Fiaspö ■ Dr. Horsl V'.MUel S'-llv.: Dt. Heitert Asu,is
    Vofiiucixisr ύ·.·. A'.'viciiis. :Is: Or. Ed'.iji'd v. ScivvartTkoppsn S.:: üc: CioJirliSfjisfL: F.:a-!ir, i,id Β"-^,κ-;·Ί·;'η
    h:. .: fvi ■ * > ri ...vir: /.C Ci, jilc'.lo.'ib JrIjK1KnUrSl n Λ Π Κγ·π·λ>» HUB 00'·!
    Postaüichrltt: SCK!£rl!f\'ü Ai? · D-I C»tlir. C5 ■ i\ ^"c>-!·, '.. ("-»11 PcäUclitv'. Koi'.iii: Kr.:!i.-V','i'.( 11 Vi-IOI, I:£.!■'·:!■ ii· .'· "-11..-,1O
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