DE2424498A1 - Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterinInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
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- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Description
RAN 4212/5
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Unlängst ist gefunden worden, dass ein Metabolit von Vitamin D,, 25-Hydroxycholecalciferol, eine signifikant
bessere anti-rachitische Wirkung als Vitamin D, selbst besitzt. Die Verbindung wurde aus 25-Hydroxycholesterin-3-acetat und
dieses wiederum aus 3ß-Hydroxy-5-cholensäure hergestellt.
Da die letztgenannte Verbindung kein ohne weiteres verfügbares Ausgangsmaterial darstellt, war es wünschenswert
einen Weg zum 25-Hydroxycholesterin zu finden, bei dem ein billiges und leicht erhältliches Ausgangsmaterial eingesetzt
wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren fusst auf der Verwendung
des natürlich vorkommenden, leicht zugänglichen und billigen Stigmasterins, das technisch aus Sojabohnen isoliert wird.
409850/1 UB
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
IX
worin R Hydroxy oder nieder Alkanoyloxy - darstellt,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
eine Verbindung der Formel
OH,
II
worin R Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-alkoxy, nieder Alkanoyloxy
oder Benzoyloxy darstellt,
mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem Ozonid umsetzt, dieses Ozonid mit einem Komplexmetallhydrid-Reduktionsmittel
in. eine Verbindung der Formel
409850/1U5
worin R die obige Bedeutung hat,
überführt,
überführt,
IV
Td) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der
Formel '
CH.
in der R die obige Bedeutung hat und Y Brom, Jod, nieder Alkylsulfonyloxy,
Phenylsulfonyloxy oder substituiertes Phenylsulfonyloxy darstellt,
umwandelt, und entweder
umwandelt, und entweder
c) die Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
CH-
M -
ι 3 -C-Z
VI
U Π 9 8 R Π / 1
-♦-
worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und Z OM oderx eine Gruppe
der Formel
darstellt, in der R Wasserstoff oder
nieder Alkyl, R^ und R unabhängig voneinander
nieder Alkyl oder R^ und R zusammen nieder Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten,
in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel
VII
umsetzt,
worin Z1 Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
darstellt und R1, R , R- und
Bedeutung haben,
409850/1 US
die obige
d) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel
CHr
VIII
worin R und Z die obige Bedeutung haben, hydriert, und
e) die Verbindung der Formel VIII durch Abspaltung einer gegebenenfalls anwesenden 25-Schutzgruppe und retro-iümlagerung
in eine Verbindung der Formel IX überführt; oder
f) eine Verbindung der Formel V, in der Y Brom oder Jod
darstellt, mit einer Verbindung der Formel
V 2
in der X" Chlor oder Brom darstellt,
in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
409850/ 1 US
- CH.
XI
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt,
g) die Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der Formel
1H3
XII
worin R die obige Bedeutung hat, epoxidiert;
h) die Verbindung der Formel XII zu einer Verbindung der Formel
9850/1U5
worin R die obige Bedeutung hat,
reduziert und die Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel IX durch retro-i-Umlagerung wie in- Schritt e) oben
umwandelt.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" bezieht sich
auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen Beispiele sind Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl,
Hexyl und Octyl. Eine Alkylengruppe kann 1-20 C-Atome enthalten
und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methylen, Aethylen und Propylen. Beispiele von Alkoxygruppen
sind Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und .
4-Phenylbutoxy. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy,
Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Ein substituierter Phenylrest kann einen oder mehrere Alkyl-, Halogen- (Fluor, Chlor
oder Jod) Nitro-, Cyan- oder Trifluormethyl-Substituenten enthalten. Der Ausdruck "nieder" bezeichnet Gruppen mit 1-8
vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen.
Die Strukturformeln geben die Verbindungen in ihrer
absoluten stereochemischen Konfiguration wieder. Da sowohl das Ausgangsmaterial, Stigmasterin, und das Endprodukt, 25-Hydroxycholesterin,natürlich
vorkommende Verbindungen sind,existieren sie in einer einzigen hier angegebenen absoluten Konfiguration.
Das erfindungsgemässe Verfahren soll jedoch gleichermassen auf die Synthese von Steroiden der unnatürlichen und
racemischen Reihe, d.h. auf die Synthese von Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemischen von beiden
Anwendung finden.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II
wird das 3-Hydroxy-Δ -system von Stigmasterin
409850/ 1 U5
geschützt.
Dies wird zweckmässig dadurch erreicht, dass man Stigmasterin zunächst in ein 3β-Sulfonyloxyderivat der Formel
III
worin X nieder Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder substituiertes Phenylsulfonyloxy
darstellt,
wie das Tosylat oder Mesylat, in an sich bekannter Weise durch
Umsetzung von Stigmasterin mit einem entsprechenden Sulfonylhalid in Gegenwart einer organischen Base,wie Pyridin,überführt.
Dieses Derivat wird anschliessend in das i-Steroid durch Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel,
wiederum nach an sich bekannten Methoden, umgewandelt.
409850/1U5
Beispielsweise würde man zur Herstellung von i-Stigmasteryl-6-methyläther
Methanol als Lösungsmittel verwenden. Als geeignete Basen sind organische Amine wie Pyridin Oder
Triäthylamin zu nennen. Zur Herstellung von i-Stigmasterin
(Formel II, R = Hydroxy) würde man in wässrigem Medium arbeiten.-Ein
6-Ester, beispielsweise das 6-Acetat, kann durch Verwendung einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure,als Lösungsmittel erhalten
werden. In diesem Falle wären geeignete Basen Alkalimetallsalze der eingesetzten Säure,beispielsweise Natriumacetat.
Die Verbindungen der Formel II werden in den 22-Alkohol
der Formel
IV
worin R die obige Bedeutung hat,
durch Ozonolyse der 22,23-Doppelbindung und anschliessende Reduktion des gebildeten Ozonide überführt.
Im ersten Reakt ions schritt wird, wie gesagt, die Verbindung
der Formel II ozonisiert. Das Ozon wird geeigneter Weise in einem Sauerstoffstrom eingeleitet und wird durch einen der
handelsüblichen Ozonisatoren erzeugt. Gewöhnlich verwendet man eine dem zu ozonisierenden Steroids äquivalente
Menge Ozon. Es ist aber vorzuziehen,einen geringen Ozonüberschuss,
beispielsweise ein 10-30$igen Ueberschuss einzusetzen,
um eine völlige Ozonolyse der gehinderten 22,23-Doppelbindung zu erreichen. Die Ozonolyse wird zweckmässig in einem organischen
409850/1U6
lü -
Lösungsmittel, das gegenüber Ozon inert ist, durchgeführt. Solche
Lösungsmittel sind halogeniert^ aliphatisch«* Kohlenwasserstoffe,
wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform^ oder
gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder Heptan,
Vorzugsweise enthält das Reaktionsmedium eine katalytische Menge (z.B. 0,1 bis 1 Aequivalent) eines organischen Amins wie
Pyridin oder Triäthylamin. Die Ozonolyse kann im Temperaturbereich von etwa -78 bis etwa +200C durchgeführt werden. Bevorzugt
ist ein Temperaturbereich von -40 bis 780C.
Das so erhaltene Ozonid wird reduktiv zum Alkohol der
Formel IV zerlegt. Diese reduktive Zerlegung wird durch Behandlung des Ozonids mit einem Komplexmetallhydrid-Reduktionsmittel
erreicht. Als komplexes Metallhydrid verwendet man hierbei ein solches das gewöhnlich zur Reduktion von Carbonylgruppen
zu Alkoholgruppen benützt wird. Beispiele sind Alkalimetallborhydride
wie Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder Alkoxy)alkalimetallborhydride wie
beispielsweise Natrium-bis(äthoxy)borhydridj Alkalimetallaluminiumhydride
wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder Alkoxy)alkalimetallaluminiumhydrid
wie beispielsweise Lithium-tris(tert.-butoxy)alurainiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder alkoxy-nieder-alkoxy)alkalimetallaluminiumhydride
wie beispielsweise Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid; AluminiumhydridJ Di(nieder Alkyl)-aluminiumhydride,
beispielsweise Diisobuty!aluminiumhydrid.
Zweckmässig verwendet man ein komplexes Metallhydrid, das verhältnismässig löslich in einem inerten organischen Lösungsmittel
ist und das in Lösung dem Ozonid zugesetzt werden kann. Ein besonders geeignetes komplexes Metallhydrid für diesen
Zweck ist Natrium-bis(2-methoxyäthoxy Aluminiumhydrid, das
in Benzollösung im Handel erhältlich ist. Des komplexe Metall-
409850/1145
» 11 -
hydrid kann in äquivalenter Menge zum Ozonid eingesetzt werden., vorzugsweise verwendet man einen. Ueberschuss, beispielsweise
einem molaren Ueberschuss an komplexem Metallhydrid.
Die Zersetzung des Ozonids wird zweckmässig bei einer
Temperatur zwischen -78°C und Raumtemperatur ausgeführt. Das komplexe Metallhydrid wird geeigneterweise zu einer kalten
Lösung des in situ gebildeten Ozonids zugegeben. Man kann dann
das Reaktionsgemisch sich aufwärmen lassen, beispielsweise auf Zimmertemperatur. Man kann aber auch das-komplexe Metallhydrid
bei höherer Temperatur, beispielsweise bei O0C bis etwa
Zimmertemperatur, zu dem Ozonid geben.
Während der reduktiven Zersetzung kann eine 6-Alkanoyloxy
oder Benzoyloxy-gruppe R teilweise zum entsprechenden Alkohol hydrolysiert werden. Die Alkoholgruppe kann in den
nachfolgenden Reaktionsschritten so wie sie ist mitgeführt werden; sie kann aber auch in üblicher Weise in einer späteren
Stufe nach Entfernung der 22-Alkoholfunktion reacyliert werden.
Der Alkohol der Formel IV wird anschliessend in ein Halid oder Sulfonat der Formel
worin Y Brom, Jod, nieder Alkylsulfonyloxy,
Phenylsulfonyloxy oder substituiertes Pheny
obige
obige
Phenylsulfonyloxy bedeuten und R die
umgewandelt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, in der Y eine substituierte Sulfonyloxygruppe darstellt, setzt
man zweckmässig eine Verbindung der Formel IV mit dem entsprechend
substituierten Sulfonylhalogenid in an sich bekannter Weise wie. oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel
III beschrieben um.' Die Herstellung von Verbindungen der
Formel V, worin Y Brom oder Jod darstellt, kann entweder durch .direkte Umwandlung des Alkohols der Formel IV mittels
HalogenierungsmitteHnwie beispielsweise Phosphortribromid,
in·an sich bekannter Weise bewerkstelligt werden oder kann durch Umsetzung eines Sulfonate der Formel V mit einer Halogenidionen
enthaltenden Verbindung erfolgen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel V mit Y = Tosyloxy mit einem
Alkalibromid oder -jodid, beispielsweise Kaliumbromid oder Kaliumiodid,zu einer Verbindung der Formel V mit Y = Brom bzw.
Jod umsetzen. Alle diese Herstellungsmethoden für die Verbindungen der Formel V entsprechen denjenigen für die Herstellung
von primären Alky!halogeniden und SuIfonaten·aus primären
Alkoholen.
Im nächsten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der
Formel V mit einem Metallacetylid der Formel
fS
. M - C==C -C-Z VI
CH3
worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und Z QM oder eine Gruppe
der Formel
R2
, ι
r4_0~C-0-R3
. 409850/1H5
worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl, R und R unabhängig voneinander nieder
Alkyl, oder R und R zusammen nieder · Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen darstellen,
zu einer Verbindung der Formel
VII
in der Z1 Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
H2 r4 - ο - C - 0 -
darstellt und R1, R , R-5 und R^ die
■ obige Bedeutung haben,
umgesetzt. Die Verbindung der Formel VII enthält alle C-Atome des Cholesteringerüstes und in 25-Stellung eine geschützte
Hydroxygruppe.
Die Verbindung der Formel VI kann aus 3-Methyl-l-butin-3-ol
hergestellt werden. Wenn Z eine Gruppe der Formel
darstellen soll, wird die Hydroxylgruppe zunächst als Acetal
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~ 14 -
oder Ketal geschützt, was beispielsweise durch Umwandlung
in einen Tetrahydrofuran-2-yl-oder Tetrahydropyran-2-yl-äther
eine Methoxy-methyläther oder einen 2r-(2-Methoxy)-isopr.opyläther
in an sich bekannter Weise geschehen kann. Der geschützte Alkohol wird dann mit einem entsprechenden metallorganischen
Reagens in das Metallacetylid überführt. Beispielsweise kann
das Lithiumsalz durch Umsetzung des freien Acetylens mit n-Butyllithium erhalten werden. Das Magnesiumderivat kann durch
Umsetzung des freien Acetylens mit einem nieder-Alkyl- Grignardreagens
wie beispielsweise Methylmagnesiumchlorid erhalten
werden, wobei man das entsprechende G-rignard-Derivat erhält,
das sich, im Gleichgewicht mit dem Diacetylen-magnesiumderivat
der Formel
2RMgX ί=^ R2Mg + MgX2
Via
befindet, wobei R
fS
- CH=C -C-Z
I .
CH,
ist und Z die obige Bedeutung hat.
ist und Z die obige Bedeutung hat.
Wenn Z OM sein soll, wird die Hydroxygruppe des 3-Methyll-butin-3-ola
gleichzeitig mit der Metallierung der Acetylengruppe metalliert.
Wie oben erwähnt wird das Metallderivat der Formal VI mit einem Halogenid oder SuIfonat der Formel V zur alkylierten
Verbindung der Formel VII umgesetzt. Diese Reaktion kann in
einem aprotischen ine.rten organischen Lösungsmittel wie Aethern,
z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan oäcsr Amiden,
z.B. Diäthylformamid und Hexamethylphosphoramid; oder in
409850/1U5-
Dimethylsulfoxyd ausgeführt werden. Wenn man ein Alkalimetallderivat
der Formel VI verwendet (d*h. M = Natrium, Kalium oder Lithium) ist häufig die Anwesenheit von etwas Alkalimetallhalogenid
im Reaktionsgemisch unvermeidlich. Beispielsweise würde man für die Herstellung einer Lithiumverbindung VI
normalerweise als Lithiumalkyl n-Butyllithium verwenden.
Handelsübliche n-Butyllithium-präparate enthalten wesentliche
Mengen von Lithiumchlorid, das dann in die anschliessende Alkylierung eingeschleppt wird. Es wurde gefunden, dass die
Anwesenheit eines Alkalimetallhalogenides insbesondere eines
Chlorids oder Bromide,bei der Alkylierung zur Verdrängung der Abgangsgruppe in 22-Stellung der Verbindung V führen
kann, wobei man beispielsweise eine Verbindung der Formel V mit einem 22-Chlor-Substituenten erhält, der mit einer Verbindung
der Formel VI nicht ohne weiteres reagiert.
Zwecks Vermeidung der Bildung derartiger Nebenprodukte
verwendet man bei der Alkylierung zweckmässig ein Lösungsmittel, das mit Alkalimetallhalogeniden Komplexe bildet und sie so
aus der Reaktion heraushält. Bevorzugte Lösungsmittel für diesen Zweck sind Dioxan und Dimethylsulfoxyd. Die Verwendung
von Dioxan als Lösungsmittel ist besonders bevorzugt, wenn das Magnesiumderivat der Formel VIa eingesetzt wird, da Magnesiumhalogenide,
die auch im Gleichgewicht mit dem G-rignard-Reagens sind,weitgehend komplex gebunden werden können.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen V und VI wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen
40 und 1500C durchgeführt. Ein bevorzugter Temperaturbereich
ist 80 - 1200C. Das Reaktionsprodukt der Formel VII kann mit
den üblichen Mittel wie Chromatographie und Umkristallisation isoliert werden.und dabei von unerwünschten Reaktionsprodukten,
wie beispielsweise dem oben erwähnten 22-Chlorid oder möglichen Kupplungsprodukten aus zwei Molekülen des Acetylene der Formel
VI, abgetrennt werden^ g 8 5 Q / 1 U 5
Im nächsten Reaktionsschritt wird die Äcetylenverbindung der Formel VII mit zwei Moläquivalenten Wasserstoff hydriert,
wobei man die Verbindung der Formel VIII,erhält.
Die Hydrierung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man verwendet einen der allgemein üblichen Metall-Hydrierungskatalysatoren.
Geeignete Metall-Katalysatoren sind Nickel und Edelmetall wie Platin, Palladium und Rhodium.
Der Katalysator wird üblicher Weise in fein verteiltem. Zustand "eingesetzt und kann auf einem geeigneten inerten Träger aufgebracht
werden. Beispiele solcher Träger sind Kohle, Asbest, Diatomeenerde, Bariumcarbonat, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat
und Aluminiumoxyd.
Auf die Menge des verwendeten Katalysators kommt es nicht besonders an, sie kann von etwa 1 bis 50 Gew.?£ (einschliesslich
Träger, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung) variieren. Im allgemeinen ist die Verwendung von 5 bis 15 Gew.$
Katalysator zu bevorzugen. Bei Trägerkatalysatoren kann der Katalysator auf dem Träger in einer Menge von etwa 2 bis 20
Gew.% anwesend sein. Ein besonders bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Kohle.
Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol
oder Aethanol, Ester wie Aethylacetat in Betracht. Die
Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Base im Reaktionsgemisch ausgeführt, um eine Spaltung der
25-Hydroxy-Schutzgruppe oder retro-i-Umlagerung zu vermeiden,
die durch von einer Verunreinigung oder von lösungsmittel herrührenden
Säure ausgelöst werden kann. Geeignete Basen für diesen Zweck sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumbicarbonat,
und organische Amin^ wie Pyridin oder Triäthylamin.
409850/1U5
242U98
Temperatur und Druck sind für die Hydrierung keine kritischen Parameter. Zweckmässig führt man die Reaktion bei
etwa Atmosphärendruck und leicht erhöhtem Druck durch. Man kann aber auch bei wesentlich höherem Druck arbeiten. Die
Temperatur kann zwischen 0 und 1000C variieren« Je nach Art
des verwendeten Lösungsmittels und des angewandten Druckes. Der Bequemlichkeit halber hydriert man vorzugsweise bei Raumtemperatur,
Die Verbindung der Formel VIII kann in 25-Hydroxycholesterin
oder dessen 3-nieder Alkanoyloxy-Derivat, d.h. in eine Verbindung der Formel
cm.
IX
durch Spaltung der gegebenenfalls anwesenden 25-Schutzgruppe und
retro-i-Umlagerung übergeführt werden. Die Umwandlung kann
entweder in einstufiger Reaktion oder,falls Z1 in der Verbindung
VIII nicht Hydroxy ist, in zweistufiger Form erfolgen. Beispielsweise kann 25-Hydroxycholesterin direkt aus einer
Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit einer starken Säure in wässerigem Medium erhalten werden« Geeignete starke
Säuren für diesen Zweck sind Mineralsäuren.wie Salzsäure oder
Schwefelsäure t und organische Sulfonsäuren,wie p-Toluolsulfon-'säure«
Das wässerige Medium kann ein mit Wasser mischbares !lösungsmittel enthalten, welches hilft,die organischen Reaktionspartner in Jjösung zu halten, beispielsweise einen Aether wie
Tetrahydrofuran, oder Dioxan oder ein Keton wie Aceton« Die
einstufige Reaktion,die sowohl Spaltung der 25-Schutzgruppe
409850/1US
- 13 -
(falls anwesend) wie auch, die retro-i-Umlagerung umfass^ verläuft
bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und.15O0G. Vorzugsweise
führt man die Umlagerung bei 80 bis 1200C, am besten
beim. Siedepunkt des Reaktionsgemisch.es, aus. Wenn man ein
3-Alkanoyloxy-Derivat von 25-Hydroxycholesterin herstellen
will, führt man die Reaktion in einem Medium aus, das die entsprechende Alkancarbonsäure enthält. Beispielsweise würde
man zur Herstellung von 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat die Reaktion in einem Lösungsmittel,das Essigsäure enthält,ausführen.
Bei dieser Reaktion braucht keine starke Säure zugesetzt werden, da die Alkancarbonsäure selbst als Säurequelle dient. Der
Temperaturbereich für diese Umwandlung ist der gleiche wie für die oben beschriebene Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
selbst.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, wobei Z1 in der Verbindung der Formel
VIII nicht Hydroxy ist, besteht in einer zweistufigen Umwandlung. Hierbei wird zunächst die 25-Schutzgruppe'hydrolysiert,
wobei ein Zwischenprodukt der Formel
erhalten wird.
Bs ist in der Tat überraschend, dass man diese zweistufige
Reaktion durchführen kann, da sowohl die 25-Schntzgruppa
als auch die i-Steraid-Sruppierung säurelabil sir~d und man
4Q9850/1U5
erwarten sollte, dass bei Säurebehandlung beide Punktionen zugleich verloren gehen und 25-Hydroxycholesterin oder dessen
Ester direkt erhalten werden. ·
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel VIII (mit Z1 = Hydroxy) in eine Verbindung der Formel X kann durch
Behandlung mit einer katalytischen Menge starker Säure bei niedriger Temperatur erfolgen. Als starke Säure kommen Mineralsäuren
wie Salzsäure und Schwefelsäure,oder organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure in Betracht. Geeignete Lösungsmittel
für diese Reaktion sind hydroxyIgruppenhaltige Lösungsmittel
wie Wasser und Alkohole, z.B. Methanol oder Aethanol^ und Gemische von Wasser oder Alkoholen mit inerten organischen
Lösungsmitteln. Die Temperatur kann -20 bis +200C betragen.
Vorzugsweise arbeitet man bei -10 bis +100C, insbesondere bei
etwa O0C.
Die Verbindungen der Formel X kristallisieren leicht
und können durch Umkristallisation oder Chromatographie vor ihrer endgültigen Umwandlung in 25-Hydroxycholesterin bzw.
dessen 3-Estern gereinigt werden. Diese letztgenannte Umwandlung kann unter den gleichen Bedingungen wie oben für die
direkte Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX beschrieben ausgeführt werden, jenachdem,
ob das gewünschte Produkt 25-Hydroxycholesterin selbst ist oder ein Ester davon. Die bevorzugte Reaktionsfolge zur
Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und seinen Estern geht von einer Verbindung der Formel VIII aus, in der Z nicht
Hydroxy ist und verläuft über die oben erwähnte Zweistufenreaktion über Verbindung der Formel X, da diese Zwischenprodukte
leicht gereinigt werden können und die Herstellung des Endproduktes in höherer Reinheit erlauben.
409850/1 U5
Ein anderer Weg zu den Verbindungen der Pormel X setzt bei den 22-Bromiden oder Jodiden der Pormel V ein. Im ersten
Reaktionsschritt auf diesem Wege wird das genannte Bromid oder Jodid mit einer metallorganischen Komplexverbindüng von 1,1-Dimethylallyl
der Pormel
in der X" Chlor oder Brom darstellt,
behandelt. Hierbei erhält man als Reaktionsprodukt ein Steroid der Pormel -
XI
worin R die obige Bedeutung hat,
die in 24,25-Stellung eine Doppelbindung aufweist. Bevorzugt verwendet man hierzu 77-(l,1-Dimethylallyl)nickelbromid.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise bei etwa 40 bis etwa 800C, durchgeführt
werden. Sie kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein
aprotisches organisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid. Dimethylformamid ist besonders bevorzugt. , „ , _
18 5 0/1145
Im nächsten Schritt dieser Reaktionsfolge wird die Verbindung der Formel XI mit einer Persäure zu 24,25-Oxidoverbindung
der Formel
XII
worin R die obige Bedeutung hat,
epoxydiert. Geeignete Epoxydierungsmittel sind Perbenzoesäure;
substituierte Perbenzoesäuren wie m-Chlorperbenzoesäurej Peralkancarbonsäuren
wie Perämeisensäure, Peressigsäure und Trifluorperessigsäure.
Besonders bevorzugt ist -m-Chlorperbenzoe- '
säure. In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man eine
äquivalente Menge einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat
oder Carbonat zu, um die Azidität des Reaktionsgemisches zu kontrollieren und eine retro-i-Umlagerung zu vermeiden.
Geeignete Lösungsmittel für die Epoxydation sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform
und Tetrachlorkohlenstoff.
Im nächsten Reaktionsschritt wird das Epoxyd der Formel XII in das 25-Hydroxy*>i-steroid der Formel X durch Reduktion
mit einem komplexen Metallhydrid übergeführt. Geeignete komplexe Metallhydride sind Alkalimetallaluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid;
Mono-, Di- oder Tri(nieder Alkoxy)alkalimetallaluminiumhydride
wie Lithium tris(tert.-Butoxy)aluminiumhydridJ
Mono-, Di- oder Tri (nieder Alkoxy-nieder Alkoxy)alkalimetallaluminiumhydride
wie ITatrium bis (2-IvIethoxyäthoxy)aluminiumhydrid,
Di(nieder Alkyl)aluminiumhydride wie- Diisobuty!aluminiumhydrid.
Besonders bevorzugt ist Lithiumaluminiumhydrid. Geeignete
409850/1U5
Lösungsmittel für diese reduktive Spaltung sind Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan." Die Reaktion
kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 1000C
durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Temperaturbereich von 40 bis 800C.
Die neuen Verbindungen der Formeln IV, V, VII, VIII,
X, XI und XII sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. :
409850/1145
Eine Lösung von 20 g i-Stigmasteryl-methyläther in
400 ml Methylenchlorid und 4 ml Pyridin wurde auf -78° gekühlt und mit einem 20$igen Ueberschuss (0,056 Mol) von ozonisiertem
Sauerstoff behandelt. Das Reaktionsgefäss wurdö mit Stickstoff
gespült und 27,2 g einer 70$igen benzolischen Lösung von
Natrium bis(2-Methoxyäthoxy)aluminiumhydrid wurde zugesetzt.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -78° gerührt und dann im Verlauf einer Stunde auf 0° aufwärmen gelassen. Sodann wurde das
überschüssige Hydrid durch Zusatz von 2N Schwefelsäure versetzt.
Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit lOJ&Lger
Schwefelsäure und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt (18,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Florisil, das mit Ufo Pyridin in Benzol vorbehandelt
war, gereinigt. Elution mit 5$ Aether in Benzol lieferte 10,5 g
(2OS )-20-Hydroxymethyl-6ß-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-pregnan,
glasiger Stoff vom Schmelzpunkt 80-830J M^ - +47,79°.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte i-Stigmasterylmethyläther
wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 200 g Stigmasterin in 1600 ml trockenem Pyridin wurden 231 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben.
Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 25° gerührt, die Lösung dann langsam in lC$ige Kaliumbicarbonatlösung gegossen, der Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 272 g Stigmasteryl-tosylat vom Schmelzpunkt 141-145°.
Ein Analysenpräparat wurde durch zwei Umkristallisationen
PS
aus Aceton erhalten, Schmelzpunkt 148-149°; LaJ1) -48,98°.
409850/1U5
242U98
Ein Gemisch von 160 g Stigmasteryl-tosylat in 1600 ml Methanol und 67 g Pyridin wurde 3 Stunden bei 750C gerührt.
Die gekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert.
Die Aethylacetatlösung wurde gut mit IN Schwefelsäure, gesättigter
wässeriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Man erhielt 150 g farbloses halbfestes Material.
Kristallisation aus Aceton-Hexan lieferte rohen Stigmasteryl-methyläther.
Die Mutterlaugen enthielten 90 g praktisch reinen i-Stigmasteryl-methyläther. Eine Probe wurde aus Aceton
bei 0° umkristallisiert und lieferte farblose Würfel vom Schmelzpunkt 52-53°.
Ein Gemisch von 1 g (20S)-20-Hydroxymethyl-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-pregnan,
0,6 g 979^iges Acetanhydrid und 10 ml wasserfreies Pyridin wurde 6 Stunden bei 25° gerührt. Das Gemisch
wurde dann 10 Minuten mit Eis gerührt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wurde mit IN Schwefelsäure,
gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Maa erhielt 1,11 g farblosen Feststoff der nach Umkristallisation aus Hexan 0,98 g
(2OS)-20-Acetoxymethyl-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-pregnan vom
Schmelzpunkt 123-124° lieferte.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine zusätzliche Umkristallisation
aus Hexan erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 124-125°, [a]^5 +47,9° (c = 1,19, Chloroform).
409850/1U5
242U98
Zu einer lösung von 9,05 g (20S)~20-Hydroxymethyl-6ßmethoxy-3a,-5-cyclo-5a-pregnan
in 11 ml Pyridin wurden tropfen- · weise 6,2 g p-Ioluolsulfonylchlorid, gelöst in 9 ml Pyridin,
bei 0° gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0° gerührt, danach wurden einige Stücke Bis zugegeben und das Gemisch
5 Minuten gerührt, um überschüssiges p-Toluolsulfonylchlorid
zu zersetzen. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde rait IN Schwefelsäure,
gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 13 g eines weissen
Peststoffes der nach Umkristallisation aus Aethylacetat 12 g
(2OS)-6ß-Methoxy-20-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-3a,5-cyclo-5apregnan
vom Schmelzpunkt 142-144° lieferte.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weitere Um-
r t25
kristallisation erhalten: Schmelzpunkt 144-1450; [α L· =
+30,8° (c = 1 in Chloroform).
Zu einer Lösung von 0,84 g 3-Methyl-l-butin-3-oltetrahydropyranylather
in 25 ml destilliertem Dioxan wurden bei 5° langsam 3,33 ml 1,5M Butyllithium in Hexan zugegeben.
■Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 5° und 2 Stunden bei .25° gerührt.
Diese Lösung wurde mit 1,25 g (20S)-6ß-Methoxy-20-(ptolualsulfonyloxymethyl)-3a,5-cyclo-5a-pregnan
versetzt und das Gemisch wurde 72 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung
wurde nach Kühlen in Wasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe
Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt. Elution mit Methylenchlorid lieferte 1,14 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-in
409850/"1145
als OeI; [α]^5 = +43,9° (c = 1,09 in Chloroform).
Der 3-Methyl-l-butin-3-ol-tetrahydropyranylather wurde
wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 84,12 g 3-Methyl-l-butin-3-ol und 168,24 g
3,4-Dihydro-2H-pyran wurde auf 0° gekühlt'und mit 0,05 g.
p-Toluolsülfonsäure-monohydrat versetzt. Das Gemisch wurde
1 Stunde bei 0° und 16 Stunden bei 25° gerührt. Das überschüssige Dihydropyran wurde unter vermindertem Druck entfernt,
der Rückstand in Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumfulat getrocknet. Die so erhaltenenl84 g Rohprodukt wurden destilliert und lieferten
119,5 g 3-Methyl-l-butin-3-ol-tetrahydropyranylather vom
Siedepunkt 30-33° (0,5 mm).
Zu einer Lösung von 0,168 g 3-Methyl-l-butin-3-oltetrahydropyranylather
in 6 ml Hexamethylphosphoramid wurden 0,67 ml 1,5M Butyllithium in Hexan bei 0° gegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde bei 25° gerührt, mit 0,1 g (20S)-6ß-Methoxy-20-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-3a,5-cyclo-5oc-pregnan
versetzt und 48 Stunden bei 25° gerührt. Das Gemisch wurde dann in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Benzol extrahiert.
Die benzolische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so isolierte Material (0,27 g) wurde
durch präparative Dünnschichtchromatographie (Merck PF-254 Silicagel-Platten) mit Methylenchlorid als Lösungsmittel
chromatographiert. Man erhielt 0,065 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3α,5-cyclo-5α-cholest-23-in.
409850/1 U5
Ein Gemisch von 0,5 g (2ÖS)-6ß-Methoxy-20-(p-toluolsulfonyloxymethyl)~3a,5--cyclo-5a-pregnan,
0,45 "g Natriumjodid und 10 ml trockenes Aceton wurden 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde dann gekühlt und in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,475 g hellgelben Peststoff, der nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Pentan bei 0° 0,21 g (20S)-20-Jodmethyl-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-pregnan
lieferte. Schmelzpunkt 103-104°; LaJD +56,71°
(c = 1,09 in Chloroform).
Zu einer Lösung von 0,084 g 3-Methyl-l-bu:bin-3-ol-tetrahydropyranyläther
in 3 ml Hexamethylphosphoramid wurden 0,33 ml 1,5 M Butyllithium in Hexan bei 0° gegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde bei 25° gerührt, mit 0,06 g (20S)-20-Jodmethyl-6ßmethoxy-3a,5-cyclo-5a~pregnan
versetzt und 48 Stunden bei gerührt. Das Gemisch wurde dann in Ammoniumchloridlösung gegossen
und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt.(0,13 g)
wurde durch präparative DünnschichtChromatographie (Merck
PF-254 Silicagel-Platten) mit Methylenchlorid gereinigt. Man
erhielt 0,035 g.6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3oc,5-cyclo-5a-cholest-23-yn.
pyranyloxy)-3a,5-cyclo-5a-cholest-23-yn, 2 ml destilliertes
Dioxan, 0,1 g ITatriumbicarbonat und 0,025 g lO^ige Palladium/
Kohle wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck solange
409850/1U5
gerührt bis kein Gas mehr aufgenommen wurde (24 Stunden). Das Gemisch wurde mit Aethylacetat verdünnt und über Celit
filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck lieferte 0,25 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3a,5-cyclo-5a-cholestan.
Ein Analysenpräparat wurde durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
(5:1 Benzol-Aether) erhalten: OeI, [cx]D
+40,2° (c = 1,04 in Chloroform). ;
! i
Eine Lösung von 2,5 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3tt,5-cyclo-5a-cholestan
und 60 ml Methanol wurde auf 0° gekühlt, mit 0,05 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt
und 2 Stunden bei 0° gerührt. Dabei kristallisierte das 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyelo-5cc-cholestan sowie es sich
bildete aus der Lösung aus. Man setzte dann 0,5 g festes Kaliumcarbonat zu, rührte 15 Minuten bei 0° und engte unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wurde
mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
(2,2 g Peststoff) wurde aus Hexan umkristallisiert und lieferte 1,7 g kristallinen Alkohol vom Schmelzpunkt 152-153°.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weitere Umkristallisation aus Hexan erhalten: dicke farblose Prismen vom
Schmelzpunkt 153-154°; [a]^5 +48,16° (c = 0,99 in Chloroform).
409850/1 U5
Eine Lösung von 5 g 6ß-Methoxy-25r(2-tetrahydropyranylpxy)-3»5-cyclo-5a-cholestan,
50 ml Dioxan, 50 ml Wasser und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurde 4 Stunden bei 80°
gerührt und sodann gekühlt. Der dicke weisse Niederschlag wurde abfiltriert, "in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 3,8 g weisses amorphes Pulver. Umkristallisation aus Methanol lieferte
3,1 g 25-Hydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 175-177°.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weitere kristallisation aus Methanol erhalten und lieferte farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 178-180*; Ea]^5 -39° (c = 1,05 in
Chloroform).
Ein Gemisch von 0,208 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo
5a-cholestan, 2 ml Wasser, 6 ml Dioxan und 0,010 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
wurde 6 Stunden bei 80° gerührt und dann gekühlt. Der Peststoff wurde abfiltriert, in Methylenchlorid
gelöst und die Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus
Methanol lieferte 0,165 g 25-Hydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 175-177°.
Eine Lösung von 10 g 25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5<z-cholestan
und 100 ml Eisessig wurde 24 Stunden bei 70° gerührt. Die gekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck
konzentriert und der Rückstand in gestossenes Eis gegossen.
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Die Lösung wurde mit 2IT Natriumhydroxydlösung neutralisiert
und das Produkt mit Methylenchlorid-Aethylacetat (1:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalz- " '
lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (11 g) wurde aus Aceton umkristallisiert und -lieferte .10,1 g
25-Hydroxycholesteryl-3-acetat vom Schmelzpunkt 137-138°.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weitere Umkristallisation erhalten: farblose Prismen 'vom Schmelzpunkt
139-140°; [a]p5 -41,4° (c = 1,05 in Chloroform).
Ein Giemisch von 0,08 g 6ß-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3a,5-cyclo-5a-cholestan
und 3 ml Eisessig wurde 6 Stunden bei 70° gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen-
und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Fatriumbicarbonatlösung und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach
Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton erhielt man 0,063 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat vom Schmelzpunkt
139-140°.
Zu einer Lösung von 2 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat
in 35 ml Methanol wurden 0,4 g Natriumhydroxyd in 5 ml Methanol
gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50° gerührt und sodann
unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Aethylacetat aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhielt 2 g weissen Peststoff der naeh Umkristallisation aus Methanol 1,6 g 25-Hydroxycholesterin
von Schmelzpunkt 175-177° lieferte.
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. - 31 -
Zu einer Lösung von 0,201 g 25-Hydroxycholesterin in
4 ml Pyridin wurde 1 g 97#iges Acetanhydrid getropft. Das
Reaktionsgemisch, wurde 16 Stunden bei 25° gerührt, danach kurz mit gestossenem Eis gerührt und mit Aethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit IN Schwefelsäure, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,251 g eines weissen Feststoffes, der nach zwei Umkristallisationen
aus Aceton 0,184 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat vom Schmelzpunkt 139-140°; [a]^5 -42,0° (c = 1 in Chloroform) lieferte.
Eine Lösung von 0,456 g (20S)-20-Jodmethyl-6ß-methoxy-3a,5-oyclo-5a-pregnan
in 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 0,261 g 77-(l,l-Dimethylallyl)nickelbromid in 3 ml Dimethylformamid
gegeben. Das Gemisch wurde 36 Stunden bei 50-55° gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Pentan gegossen,
die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 0,4 g rohes 6ß-Methoxy-3a»5-cyclo-5a-cholest-24-en.
.
Ein Gemisch von 0,358 g 6ß-Methoxy-3ct, 5-CyCIo-Sa-ChOIeSt-24-en,
3 ml Methylenchlorid und 0,2 g wasserfreies Natriumbicarbonat wurde bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von
0,203 g m-Chlorperbenzoesäure (85#ig) in 3 ml Methylenchlorid
versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0° und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt
und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösung wurde mit lO^iger Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung ge-
A09850/1U5
waschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,37 g rohes
24,25-Epoxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan.
Zu einer Lösung von 0,302 g 24,25-Epoxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5ct-cholestan
in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 0,028 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde
2 Stunden bei 60° gerührt, sodann auf 0° gekühlt und mit 5 ml Aether verdünnt. Die Lösung wurde mit 0,054 ml Wasser und anschliessend
mit 0,043 ml 10/£iger Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wurde filtriert und das Piltrat
zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,3 g eines halbfesten Stoffes, der nach Umkristallisation aus Hexan 0,220 g.
25-Hydroxy-6ß-methoxy-3a,5-cyclo-5a-cholestan vom Schmelzpunkt
152-153°J [a]^5 +48,0° lieferte.
409850/1145
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
OH
IX
worin Ir Hydroxy oder nieder Alkanoyloxy darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel
II
worin R Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-alkoxy, nieder Alkanoyloxy
oder Benzoyloxy darstellt,
mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einen
Ozonid umsetzt, dieses Ozonid mit einem Komplexmetallhydrid-Reduktionsmittel
in eine Verbindung der Formel
409850/Ί145
CH
CE
αώ oh
üH
. R
worin R die obige Bedeutung hat, überführt,
242U98
IV
b) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel
CH.
in der R die obige Bedeutung hat und Y Brom, Jod, nieder Alkylsulfonyloxy,
Phenylsulfonyloxy oder substituiertes Phenylsulfonyloxy darstellt,
umwandelt, und entweder
umwandelt, und entweder
c) die Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
ciu ·
M - C^=C -C-Z
VI
CH-409850/114$
Worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und Z OM oder eine. Gruppe
der Formel
ο - c
darstellt, in der R Wasserstoff oder nieder Alkyl, R·^ und R unabhängig vonein- ;
ander nieder Alkyl oder R^ und R zusammen
nieder Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten,
in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel
VII
umsetzt,
worin Z1 Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
tfi - ο - C - 0 -
darstellt und R1, R , Ir und Bedeutung haben,
409850/1 US
die obige
d) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel
VIII
worin R und Z die obige Bedeutung haben, hydriert, und
e) die Verbindung der Formel VIII durch Abspaltung einer gegebenenfalls anwesenden 25-Schutzgruppe und retro-i-Umlagerung
in eine Verbindung der Formel IX überführt; oder
f) eine Verbindung der Formel V, in der Y Brom oder Jod
darstellt, mit einer Verbindung der Formel
in der X" Chlor oder Brom darstellt,
in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung
der Formel
409850/1 145
XI
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, . ,
g) die Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der
Formel · .
XII
worin R die obige Bedeutung hat, epoxidiert;
h) die Verbindung der Formel XII zu einer Verbindung der Formel
409850/1145
worin R die obige Bedeutung hat,
reduziert und die Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel IX durch retro-i-Umlagerung wie in Schritt e) oben
umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, "dass in der im Schritt c) verwendeten Verbindung der Formel VI
R , R^ und R unabhängig voneinander nieder-Alkyl darstellen
oder R nieder-Alkyl darstellt und R und R zusammen nieder-Alkylen
mit 3-6 C-Atomen darstellen oder Z Tetrahydropyranyloxy darstellt.
409860/1145
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- 1974-05-20 NL NLAANVRAGE7406748,A patent/NL172956C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-20 JP JP5568474A patent/JPS5614679B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1933375A1 (de) * | 1968-07-01 | 1970-01-08 | Wisconsin Alumni Res Found | 25-Hydroxyverbindungen der Vitamin-D-Reihe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chem. Abstr., 80, 60077s * |
Also Published As
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