DE2424498B2 - Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholestenn - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholestenn

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DE2424498B2
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Description

in der X" Chlor oder Brom darstellt, in einem inerten organischem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel
CH3
CH3
10
15
20
CH3
(XI)
25
worin R1 die obige Bedeutung hat, umsetzt,
g) die Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der Formel
CHj
CH3
JO
4r>
■ worin R1 die obige Bedeutung hat, epoxidiert;
h) die Verbindung der Formel XII zu einer Verbindung der Formel
CH3 CH3
OH CH3 (X) "
worin R1 die cbige Bedeutung hat, reduziert und die Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel IX durch retro-i-Umlagerung wie in Schritt e) oben umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der im Schritt c) verwendeten Verbindung der Formel VIR2, R3 und R4 unabhängig voneinander nieder-Alkyl darstellen oder R2 nieder-Alkyl darstellt und R3 und R4 zusammen nieder-Alkylen mit 3—6 C-Atomen darstellen oder Z Tetrahydropyranyloxy darstellt
Unlängst ist gefunden worden, daß ein Metabolit von Vitamin D3, 25-Hydroxycholecalciferol, eine signifikant bessere anti-rachitische Wirkung als Vitamin D3 selbst besitzt Die Verbindung wurde aus 25-Hydroxycholesterin-3-acetat und dieses wiederum aus 30-Hydroxy-5-cholensäure hergestellt Da die letztgenannte Verbindung kein ohne weiteres verfügbares Ausgangsmaterial darstellt war es qünschenswert einen Weg zum 25-Hydroxycholesterin zsr finden, bei dem ein billiges und leicht erhältliches Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin.
Das erfindungsgemäße Verfahren fußt auf der Verwendung des natürlich vorkommenden, leicht zugänglichen und billigen Stigmasterins, das technisch aus Sojabohnen isoliert wird.
Der in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck »Alkylgruppe« bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 — 20 C-Atomen. Beispiele sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Hexyl und Octyl. Eine Alkylengruppe kann 1—20 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy und tert-Butoxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und Hexanoyloxy. Ein substituierter Phenylrest kann einen oder mehrere Alkyl-, Halogen- (Fluor, Chlor oder Jod) Nitro-, Cyan- oder Trifluormethyl-Substituenten enthalten. Der Ausdruck »nieder« bezeichnet Gruppen mit 1 —8, vorzugsweise mit 1 -4 C-Atomen.
Die Strukturformeln geben die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration wieder. Da sowohl das Ausgangsmaterial, Stigmasterin, und das Endprodukt, 25-Hydroxycholesterin, natürlich vorkommende Verbindungen sind, existieren sie in einer einzigen hier angegebenen absoluten Konfiguration. Das erfindungsgemäße Verfahren soll jedoch gleichermaßen auf die Synthese von Steroiden der unnatürlichen und racemischen Reihe, d. h. auf die Synthese von Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemischen von beiden Anwendung finden.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II wird das 3-Hydroxy-45-System von Stigmasterin
CH3
t>o
fa5 HO
geschützt.
CH3
CH3
Dies wird zweckmäßig dadurch erreicht, daß man Stigmasterin zunächst in ein 3ß-Sulfonyloxyderivat der Formel
CH3
CH3 i CH3
(ΙΠ)
worin X nieder Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder substituiertes Phenylsulfonyloxy darstellt,
wie das Tosylat oder Mesylat, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Stigmasterin mit einem entsprechenden Sulfonylhalid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, überführt Dieses Derivat wird anschließend in das i-Stenod durch Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wiederum nach an sich bekannten Methoden, umgewandelt.
Beispielsweise würde man zur Herstellung von i-Stigmasteryl-6-methyläther Methanol als Lösungsmittel verwenden. Als geeignete Basen snd organische Amine wie Pyridin oder Triethylamin zu nennen. Zur Herstellung von i-Stigmasterin (Formel II, R1 = Hydroxy) würde man in wäßrigem Medium arbeiten. Ein 6-Ester, beispielsweise das 6-Acetat, kann durch Verwendung einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, als Lösungsmittel erhalten werden. In diesem Falle wären geeignete Basen Alkalimetallsalze der eingesetzten Säure, beispielsweise Natriumacetat.
Die Verbindungen der Formel II werden in den 22-Alkohol der Formel
CH3
OH
(IV)
worin R1 die obige Bedeutung hat,
durch Ozonolyse der 22,23-Doppelbindung und anschließende Reduktion des gebildeten Ozonids überführt.
Im ersten Reaktionsschritt wird, wie gesagt, die Verbindung der Formel II ozonisiert. Das Ozon wird geeigneter Weise in einem Sauerstoffstrom eingeleitet und wird durch einen der handelsüblichen Ozonisatoren erzeugt. Gewöhnlich verwendet man eine dem zu ozonisierenden Steroids äquivalente Menge Ozon. Es ist aber vorzuziehen, einen geringen Ozonüberschuß, beispielsweise ein 10 — 30°/oigen Überschuß, einzusetzen, um eine völlige Ozonolyse der gehinderten 22,23-Doppelbindung zu erreichen. Die Ozonolyse wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber Ozon inert ist, durchgeführt. Solche Lösungsmittel sind halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform; oder gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder Heptan.
Vorzugsweise enthält das Reaktionsmedium eine katalytische Menge (z. B. 0,1 öis 1 Äquivalent) eines organischen Amins wie Pyridin oder Triäthylamin. Die 5 Ozonolyse kann im Temperaturbereich von etwa — 78 bis etwa +200C durchgeführt werden. Bevorzugt ist ein Temperaturbereich von —40 bis 78° C.
Das so erhaltene Ozonid wird reduktiv zum Alkohol der Formel IV zerlegt Diese reduktive Zerlegung wird durch Behandlung des Ozonids mit einem Komplexmetallhydrid-Reduktionsmittel erreicht Als komplexes Metallhydrid verwendet man hierbei ein solches, das gewöhnlich zur Reduktion von Carbonylgruppen zu Alkoholgruppen benützt wird. Beispiele sind Alkalimetallborhydride wie Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid, Mono-, Di- oder Tri-( nieder Alkoxy)alkalimetallborhydride wie beispielsweise Natrium-bis(äthoxy)borhydrid; Alkalimetallaluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder A]koxy)a]kalimetalla)uminiumhydrid wie beispielsweise Lithium-tris(tert-butoxy)aluminiumhydrid, Mono-, Di- oder Tri-(nieder alkoxy-nieder-alkoxy)alkalimetallaluminiumhydride wie beispielsweise Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid; Aluminiumhydrid; Danieder Alkyl)-aluminiumhydride, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid.
Zweckmäßig verwendet man ein komplexes Metallhydrid, das verhältnismäßig löslich in einem inerten organischen Lösungsmittel ist und das in Lösung dem Ozonid zugesetzt werden kann. Ein besonders geeignetes komplexes Metallhydrid für diesen Zweck ist Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, das in Benzollösung im Handel erhältlich ist Das komplexe Metallhydrid kann in äquivalenter Menge zum Ozonid eingesetzt werden, vorzugsweise verwendet man einen Überschuß, beispielsweise einen molaren Überschuß an komplexem Metallhydrid.
Die Zersetzung des Ozonids wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen —78° C und Raumtempera tür ausgeführt. Das komplexe Metallhydrid wird geeigneterweise zu einer kalten Lösung des in situ gebildeten Ozonids zugegeben. Man kann dann das Reaktionsgemisch sich aufwärmen lassen, beispielsweise auf Zimmertemperatur. Man kann aber auch das komplexe Metallhydrid bei höherer Temperatur, beispielsweise bei 0°C bis etwa Zimmertemperatur, zu dem Ozonid geben.
Während der reduktiven Zersetzung kann eine 6-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy-gruppe R1 teilweise
so zum entsprechenden Alkohol hydrolysiert werden. Die Alkoholgruppe kann in den nachfolgenden Reaktionsschritten so wie sie ist mitgeführt werden; sie kann aber auch in üblicher Weise in einer späteren Stufe nach Entfernung der 22-Alkoholfunktion reacyliert werden.
Der Alkohol der Formel IV wird anschließend in ein
Halid oder Sulfonat der Formel
CH3
(V)
worin Y Brom, Jod. nieder Alkylsulfonyloxy, Phenylsul-
fonyloxy oder substituiertes Phenylsulfonyloxy bedeuten und R1 die obige Bedeutung hat,
umgewandelt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel V, in der Y eine substituierte Sulfonyloxygruppe darstellt, setzt man zweckmäßig eine Verbindung der Formel IV mit dem entsprechend substituierten Sulfonylhalogenid in an sich bekannter Weise wie oben für die Herstellung von Veibindungen der Formel III beschrieben um. Die Herstellung von Verbindungen der Formel V, worin Y Brom oder Jod darstellt, kann entweder durch direkte Umwandlung des Alkohols der Formel IV mittels Halogenierungsmitteln wie beispielsweise Phosphortribromid, in an sich bekannter Weise bewerkstelligt werden oder kann durch Umsetzung eines Sulfonals der Formel V mit einer Halogenidionen enthaltenden Verbindung erfolgen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel V mit Y = Tosyloxy mit einem Alkalibromid oder -jodid, beispielsweise Kaliumbromid oder Kaliumiodid, zu einer Verbindung der Formel V mit Y = Brom bzw. Jod umsetzen. Alle diese Herstellungsmethoden für die Verbindungen der Formel V entsprechen denjenigen für die Herstellung von primären Alkylhalogeniden und Sulfonaten aus primären Alkoholen.
Im nächsten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der Formel V mit einem Metallacetylid der Formel
CH3
M-C=C-C-Z
CH3
(VI) 3"
worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und Z OM oder eine Gruppe der Formel
R2
R4— O — C — O —
R3
worin R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl, oder R3 und R4 zusammen nieder Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen darstellen, zu einer Verbindung der Formel
CH3
CH3
(VD)
in der TJ Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
R2
R4_O — C — O —
50
55
60
darstellt und R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben,
umgesetzt. Die Verbindung der Formel VII enthält allel C-Atome des Cholesteringerüstes und in 25-Stellung _ eine geschützte Hydroxygruppe.
Die Verbindung der Formel VI kann aus 3-Methyl-lbutin-3-ol hergestellt werden. Wenn Z eine Gruppe der Formel
R2
65 R4—O —C —O —
R3
darstellen soll, wird die Hydroxylgruppe zunächst als is Acetal oder Ketal geschüizi, was beispielsweise durch Umwandlung in einen Tetrahydrofuran-2-yl- oder Tetrahydropyran-2-yl-äther, einen Methoxy-methyläther oder einen 2-(2-Methoxy)-isopropyläther in an sich bekannter Weise geschehen kann. Der geschützte Alkohol wird dann mit einem entsprechenden metallorganischen Reagens in das Metallacetylid überführt. Beispielsweise kann das Lithiumsalz durch Umsetzung des freien Acetylens mit n-Butyllithium erhalten werden. Das Magnesiumderivat kann durch Umsetzung des freien Acetylens mit einem nieder-Alkyl-Grignardreagens wie beispielsweise Methylmagnesiumchlorid erhalten werden, wobei man das entsprechende Grignard-Derivat erhält, das sich im Gleichgewicht mit dem Diacetylen-magnesiumderivat der Formel
2 RMgX
R2Mg + MgX2
(VIa)
befindet, wobei R
CH3
—C^c-C—Z
CH3
ist und Z die obige Bedeutung hat.
Wenn Z OM sein soll, wird die Hydroxygruppe des 3-Methyl-l-butin-3-ols gleichzeitig mit der Metallierung der Acetylengruppe metalliert.
Wie oben erwähnt, wird das Metallderivat der Formel VI mit einem Halogenid oder Sulfonat der Formel V zur alkylierten Verbindung der Formel VH umgesetzt. Diese Reaktion kann in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel wie Äthern, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Amiden, ζ. Β. Diäthylformamid und Hexamethylphosphoramid; oder in Dimethylsulfoxyd ausgeführt werden. Wenn man ein Alkalimetallderivat der Formel VI verwendet (d. h. M = Natrium, Kalium oder Lithium) ist häufig die Anwesen- heit von etwas Alkalimetallhalogenid im Reaktionsgemisch unvermeidlich. Beispielsweise würde man für die Herstellung einer Lithiumverbindung VI normalerweise als Lithiumalkyl n-Butyllithium verwenden. Handelsübliche n-Butyllithium-präparate enthalten wesentliche Mengen von Lithiumchlorid, das dann in die anschließende Alkylierung eingeschleppt wird. Es wurde gefunden, daß die Anwesenheit eines Alkalimetallhalogenides insbesondere eines Chlorids oder Bromids, bei der Alkylierung zur Verdrängung der Abgangsgruppe in 22-Stellung der Verbindung V führen kann, wobei man beispielsweise eine Verbindung der Formel V mit einem
22-Chlor-Substituenten erhält, der mit einer Verbindung der Formel VI nicht ohne weiteres reagiert.
Zwecks Vermeidung der Bildung derartiger Nebenprodukte verwendet man bei der Alkylierung zweckmäßig ein Lösungsmittel, das mit Alkalimetallhalogeniden Komplexe bildet und sie so aus der Reaktion heraushält. Bevorzugte Lösungsmittel für diesen Zweck sind Dioxan und Dimethylsulfoxyd. Die Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel ist besonders bevorzugt, wenn das Magnesiumderivat der Formel VIa eingesetzt wird, da Magnesiumhalogenide, die auch im Gleichgewicht mit dem Grignard-Reagens sind, weitgehend komplex gebunden werden können.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen V und VI wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen 40 und i50=C durchgeführt. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 80—120°C. Das Reaktionsprodukt der Formel VII kann mit den üblichen Mitteln, wie Chromatographie und Umkristallisation, isoliert werden und dabei von unerwünschten Reaktionsprodukten, wie beispielsweise dem obenerwähnten 22-Chlorid o^er möglichen Kupplungsprodukten aus zwei Molekülen des Acetylens der Formel VI, abgetrennt werden.
Im nächsten Reaktionsschritt wird die Acetylenverbindung der Formel VH mit zwei Moläquivalenten Wasserstoff hydriert, wobei man die Verbindung der Formel VIII erhält.
Die Hydrierung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Man verwendet einen der allgemein üblichen Metall-Hydrierungskatalysatoren. Geeignete Metall-Katalysatoren sind Nickel und Edelmetall wie Platin, Pilladium und Rhodium. Der Katalysator wird üblicherweise in feinverteiltem Zustand eingesetzt und kann auf einem geeigneten inerten Träger aufgebracht werden. Beispiele solcher Träger sind Kohle, Asbest, Diatomeenerde, Bariumcarbonat, Calciumcarbonat, Strontiumcarbonat und Aluminiumoxyd.
Auf die Menge des verwendeten Katalysators kommt es nicht besonders an, sie kann von etwa 1 bis 50 Gew.-% (einschließlich Träger, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung) variieren. Im allgemeinen ist die Verwendung von 5 bis 15 Gew.-% Katalysator zu bevorzugen. Bei Trägerkatalysatoren kann der Katalysator auf dem Träger in einer Menge von etwa 2 bis 20 Gew.-% anwesend sein. Ein besonders bevorzugter Katalysator ist Palladium auf Kohle.
Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Ester, wie Äthylacetat, in Betracht. Die Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Base im Reaktionsgemisch ausgeführt, um eine Spaltung der 25-Hydroxy-Schutzgruppe oder retro-i-Umlagerung zu vermeiden, die durch von einer Verunreinigung oder von Lösungsmittel herrührenden Säure ausgelöst werden kann. Geeignete Basen für diesen Zweck sind Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat, und organische Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin.
Temperatur und Druck sind für die Hydrierung keine kritischen Parameter. Zweckmäßig führt man die Reaktion bei etwa Atmosphärendruck und leicht erhöhtem Druck' durch. Man kann aber auch bei wesentlich höherem Druck arbeiten. Die Temperatur kann zwischen 0 und 1000C variieren. Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels und des angewandten Druckes. Der Bequemlichkeit halber hydriert man vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel VIII kann in 25-Hydroxycholesterin oder dessen 3-nieder Alkanoyloxy-Derivat, d. h. in eine Verbindung der Formel
CH3
(IX)
durch Spaltung der gegebenenfalls anwesenden 25-Schutzgruppe und retro-i-Umlagerung übergeführt werden. Die Umwandlung kann entweder in einstufiger Reaktion oder, falls Z' in der Verbindung VIII nicht Hydroxy ist, in zweistufiger Form erfolgen. Beispielsweise kann 25-Hydroxycholesterin direkt aus einer Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit einer starken Säure in wäßrigem Medium erhalten werden. Geeignete starke Säuren für diesen Zweck sind Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, und organische Sulfonsäuren, wie p-ToluolsuIfonsäure. Das wäßrige Medium kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthalten, welches hilft, die organischen Reaktionspartner in Lösung zu halten, beispielsweise einen Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ein Keton wie Aceton. Die einstufige Reaktion, die sowohl Spaltung der 25-Schutzgruppe (falls anwesend) wie auch die retro-i-Umlagerung umfaßt, verläuft bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 150° C. Vorzugsweise führt man die Umlagerung bei 80 bis 120° C, am besten
j5 beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, aus. Wenn man ein 3-Alkanoyloxy-Derivat von 25-Hydroxycholesterin herstellen will, führt man die Reaktion in einem Medium aus, das die entsprechende Alkancarbonsäure enthält Beispielsweise würde man zur Herstellung von 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat die Reaktion in einem Lösungsmittel, das Essigsäure enthält, ausführen. Bei dieser Reaktion braucht keine starke Säure zugesetzt werden, da die Alkancarbonsäure selbst als Säurequelle dient Der Temperaturbereich für diese Umwandlung ist der gleiche wie für die oben beschriebene Herstellung von 25-Hydroxycholesterin selbst.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, wobei Z' in der Verbindung der Formel VIII nicht Hydroxy ist besteht in einer zweistufigen Umwandlung. Hierbei wird zunächst die 25-Schutzgruppe hydrolysiert wobei ein Zwischenprodukt der Formel
CH3
(X)
erhalten wird.
Es ist in der Tat überraschend, daß man diese zweistufige Reaktion durchführen kann, da sowohl die
25-Schutzgruppe als auch die i-Steroid-Gruppierung säurelabil sind und man erwarten sollte, daß bei Säurebehandlung beide Funktionen zugleich verlorengehen und 25-Hydroxycholesterin oder dessen Ester direkt erhalten werden.
Die Überführung einer Verbindung der Formel VIII (mit Z' = Hydroxy) in eine Verbindung der Formel X kann durch Behandlung mit einer katalytischen Menge starker Säure bei niedriger Temperatur erfolgen. Als starke Säure kommen Mineralsäuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, oder organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure in Betracht. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel wie Wasser und Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol, und Gemische von Wasser oder Alkoholen mit inerten organischen Lösungsmitteln. Die Temperatur kann -20 bis +200C betragen. Vorzugsweise arbeitet man bei —10 bis +10° C, insbesondere bei etwa 0° C.
Die Verbindungen der Formel X kristallisieren leicht und können durch Umkristallisation oder Chromatographie vor ihrer endgültigen Umwandlung in 25-Hydroxycholesterin bzw. dessen 3-Estern gereinigt werden. Diese letztgenannte Umwandlung kann unter den gleichen Bedingungen wie oben für die direkte Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX beschrieben ausgeführt werden, je nachdem, ob das gewünschte Produkt 25-Hydroxycholesterin selbst ist oder ein Ester davon. Die bevorzugte Reaktionsfolge zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin und seinen Estern geht von einer Verbindung der Formel VIII aus, in der Z nicht Hydroxy ist und verläuft über die obenerwähnte Zweistufenreaktion über Verbindung der Formel X, da diese Zwischenprodukte leicht gereinigt werden können und die Herstellung des Endproduktes in höherer Reinheit erlauben.
Ein anderer Weg zu den Verbindungen der Formel X setzt bei den 22-Bromiden oder Jodiden der Formel V ein. Im ersten Reaktionsschritt auf diesem Wege wird das genannte Bromid oder Jodid mit einer metallorganischen Komplexverbindung von 1,1-DimethylaIlyl der Formel
CH3
CH3
(XD
die in 24,25-Stellung eine Doppelbindung aufweist. Bevorzugt verwendet man hierzu ;r-(l,l-Dimethylallyl)mickelbromid.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise bei etwa 40 bis etwa 8O0C, durchgeführt werden. Sie kann in jedem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein aprotisches organisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid. Dimethylformamid ist besonders bevorzugt.
im nächsten Schritt dieser Reaktionsfolge wird die Verbindung der Formel XI mit einer Persäure zu 24,25-Oxidoverbindung der Formel
in der X" Chlor oder Brom darstellt,
behandelt Hierbei erhält man als Reaktionsprodukt ein
CH3
CH3
CH3
CH3
(XU)
worin R< die obige Bedeutung hat,
worin R1 die obige Bedeutung hat,
epoxydiert. Geeignete Epoxydierungsmittel sind Perbenzoesäure; substituierte Perbenzoesäuren wie m-Chlorperbenzoesäure; Peralkancarbonsäuren wie Perameisensäure, Peressigsäure und Trifluorperessigsäure. Besonders bevorzugt ist m-Chlorperbenzoesäure. In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man eine äquivalente Menge einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallbicarbonat oder Carbonat zu, um die Azidität des Reaktionsgemisches zu kontrollieren und eine retro-i-Umlagerung zu vermeiden. Geeignete Lösungsmittel für die Epoxydation sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchiorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.
Im nächsten Reaktionsschritt wird das Epoxyd der Formel XII in das 25-Hydroxy-i-steroid der Formel X durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid übergeführt. Geeignete komplexe Metallhydride sind Alkalimetallaluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid; Mono-, Di- oder Tri(nieder Alkoxy )alkalimetallaluminiumhydride wie Lithium tris(tert.-Butoxy)a-!uminiumhydrid; Mono-, Di- oder Tri(nieder Alkoxy-nieder Alkoxy)alkalimetallaluminiumhydride wie Natrium bis(2-Methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, Danieder AI-kyl)aluminiumhydride wie Diisobutylaluminiumhydrid. Besonders bevorzugt ist Lithiumaluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel für diese reduktive Spaltung sind Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 100° C durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Temperaturbereich von 40 bis 80° C.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 20 g i-Stigmasteryl-methyläther in 400 ml Methylenchlorid und 4 ml Pyridin wurde auf -78° C gekühlt und mit einem 20%igen Überschuß (0,056 Mol) von ozonisiertem Sauerstoff behandelt Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und 27,2 g einer 70%igen benzolischen Lösung von Natrium bis(2-Methoxyäthoxy)aluminiumhydrid wurde züge-
setzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -780C gerührt und dann im Verlauf einer Stunde auf 0°C aufwärmen gelassen. Sodann wurde das überschüssige Hydrid durch Zusatz von 2 N Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit 10%iger Schwefelsäure und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (18,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Florisil, das mit 1% Pyridin in Benzol vorbehandelt war, gereinigt. Elution mit 5% Äther in Benzol lieferte 10,5 g
(20S)-20-Hydroxymethyl-6jS-methoxy-3«,5-cyclo-5flcpregnan, glasiger Stoff vom Schmelzpunkt 80 — 83° C; [«]» = +47,790C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte i-Stigmasterylmethyläther wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 200 g Stigmasterin in 1600 ml trockenem Pyridin wurden 231 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 250C gerührt, die Lösung dann langsam in 10%ige Kaliumbicarbonatlösung gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 272 g Stigmasteryl-tosylat vom Schmelzpunkt 141-145°C.
Ein Analysenpräparat wurde durch zwei Umkristallisationen aus Aceton erhalten, Schmelzpunkt 148 -149° C; [ot] S5 - 48,98° C.
Ein Gemisch von 160 g Stigmasteryl-tosylat in 1600 ml Methanol und 67 g Pyridin wurde 3 Stunden bei 750C gerührt. Die gekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde gut mit 1 N Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 130 g farbloses halbfestes Material.
Kristallisation aus Aceton-Hexan lieferte rohen Stigmasteryl-methyläther. Die Mutterlaugen enthielten 90 g praktisch reinen i-Stigmasteryl-methyläther. Eine Probe wurde aus Aceton bei 0°C umkristallisiert und lieferte farblose Würfel vom Schmelzpunkt 52-53° C.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1 g (20S)-20-Hydroxymethyl-6/?- methoxy-3(x,5-cyclo-5«-pregnan, 0,6 g 97%iges Acetanhydrid und 10 ml wasserfreies Pyridin wurde 6 Stunden bei 25° C gerührt Das Gemisch wurde dann 10 Minuten mit Eis gerührt und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wurde mit 1 N Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Man erhielt 1,11 g farblosen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Hexan 0,98 g (20S)-20-Acetoxymethyl-6/?-methoxy-3<x£-cydo-5«-pregnan vom Schmelzpunkt 123 —124° C lieferte.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine zusätzliche Umkristallisation aus Hexan erhalten und zeigte einen Schmelzpunkt von 124-125°C, [«]£ +47,9°C (c = 1,19, Chloroform).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 9,05 g (20S)-20-Hydroxymethyl-6jJ-methoxy-3(x4-cyclo-5«-pregnan in 11 ml Pyridin wurden tropfenweise 6,2 g p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 9 ml Pyridin, bei O0C gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0° C gerührt, danach wurden einige Stücke Eis zugegeben und das Gemisch 5 Minuten gerührt, um überschüssiges p-Toluolsulfonyichlond zu zersetzen. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 13 g eines
ίο weißen Feststoffes der nach Umkristallisation aus Äthylacetat 12 g (2OS)-60-Methoxy-2O-(p-ioluolsulfonyloxymethyl)-3«,5-cyclo-5«-pregnan vom Schmelzpunkt 142-1440C lieferte.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weitere Umkristallisation erhalten: Schmelzpunkt 144-145°C; [«]?? = + 30,8cC(c = 1 in Chloroform).
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,84 g 3-Methyl-l-butin-3-ol-tetrahydropyranyläther in 25 ml destilliertem Dioxan wurden bei 5° C langsam 3,33 ml 1,5 M Butyllithium in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 5°C und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Diese Lösung wurde mit 1,25 g (20S)-6j9-Methoxy-20-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-3«,5-cyclo-5(x-pregnan versetzt und das Gemisch wurde 72 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde nach Kühlen in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
Elution mit Methylenchlorid lieferte 1,14 g 6j3-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3«,5-cyclo-5*-cholest-
23-in als Öl; [<%]£= +43,9°C(c= 1,09 in Chloroform).
Der 3-Methyl-1 -butin-3-ol-tetrahydropyranyläther wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 84,12 g 3-Methyl-l-butin-3-ol und 168,24 g 3,4-Dihydro-2H-pyran wurde auf 0°C gekühlt und mit 0,05 g p-ToluolsuLfonsäure-monohydrat versetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 00C und 16 Stunden bei 25° C gerührt. Das überschüssige Dihydropyran wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumfulat getrocknet. Die so erhaltenen 184 g Rohprodukt wurden destilliert und lieferten 119,5 g 3-Methyl-1-butin-3-ol-tetrahydropyranyläther vom Siedepunkt 30-33° C (0,5 mm).
Beispiel 5
Zu eine: Lösung von 0,168 g 3-Methyl-1 -butin-3-ol-tetrahydropyranyläther in 6 ml Hexamethylphosphoramid wurden 0,67 ml 1,5 M Butyllithium in Hexan bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25° C gerührt, mit 0,1 g (2OS)-60-Methoxy-2O-(p-toluolsulfonyloxyniethyl)-3«,5-cyclo-5ac.-prcgnan versetzt und 48 Stunden bei 25° C gerührt. Das Gemisch wurde dann in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Benzol extrahiert Die benzolische Sösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Das so isolierte Material (0,27 g) wurde durch preparative Dünnschichtchromatographie (Merck PF-254 Silicagel-Platten) mit Methylenchlorid als Lösungsmittel chromatographiert Man erhielt 0,065 g 60-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxyJ-SÄ^-cyclo-Sa-cholest^-in.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 05 g (20S)-6jJ-Methoxy-20-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-3flt^-cyclo-5a-pregnan, 0,45 g Natriumjodid und 10 ml trockenes Aceton wurden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde dann gekühlt und in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Der ätherische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhielt 0,475 g hellgelben Feststoff, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus Pentan bei 00C 0,21 g (20S)-20-Jodmethyl-6/?-methoxy-3«,5-cyclo-5«-pregnan lieferte. Schmelzpunkt 103- 1040C;[οφ +56,710C(c = 1,09 in Chloroform).
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,084 g 3-Methyl-l-butin-3-ol-tetrahydropyranyläther in 3 ml Hexamethylphosphoramid wurden 0,33 ml 1,5 M Butyllithium in Hexan bei 00C gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25° C gerührt, mit 0,06 g (2OS)-2O-Jodmethyl-60-methoxy-3«,5-cyclo-5ix-pregnan versetzt und 48 Stunden bei 25° C gerührt Das Gemisch wurde dann in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft Das Rohprodukt (0,13 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Merck PF-254 Silicagel-Platten) mit Methylenchlorid gereinigt Man erhielt 0,035 g 6/?-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3«,5-cyclo-5«-cholest-23-yn.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,25 g 6/?-Methoxy-25-(2-tetrahydropyiianyloxy)-3«,5-cyclo-5«-choIest-23-yn, 2 ml destilliertes Dioxan, 0,1 g Natriumbicarbonat und 0,025 g 10%ige Palladium/Kohle wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck solange gerührt, bis kein Gas mehr aufgenommen wurde (24 Stunden). Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und über Celit filtriert. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 0,25 g 6/?-Methoxy-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-3oc,5-cyclo-5«-choIestan.
Ein Analysenpräparat wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (5 :1 Benzol-Äther) erhalten: öl, [«]? +40,20C(C= 1,04 in Chloroform).
Beispiel 9
Eine Lösung von 2,5 g 60-Methoxy-25-(2-tetrahyJropyranyloxy)-3<%,5-cycIo-5&-choIestan und 60 ml Methanol wurde auf 00C gekühlt, mit 0,05 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und 2 Stunden bei O0C gerührt. Dabei kristallisierte das 25-Hydroxy-6j5'-methoxy-3a,5-cyclo-5«-cholestan so wie es sich bildete aus der Lösung aus. Man setzte dann 0,5 g festes Kaliumcarbonat zu, rührte 15 Minuten bei O0C und engte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,2 g Feststoff) wurde aus Hexan umkristallisiert und lieferte 1,7 g kristallinen Alkohol vom Schmelzpunkt 152 -153°C.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weitere Umkristallisation aus Hexan erhalten: dicke farblose Prismen vom Schmelzpunkt 153-154°C; [λ], + 48,16°C(c = 0,99 in Chloroform).
Beispiel 10
Eine Lösung von 5 g 6/?-Methoxy-25-(2-tetrahydrop> ranyloxyJ-S^-cyclo-Sa-cholestan, 50 ml Dioxan, 50 π Wasser und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure-monohydra wurde 4 Stunden bei 80° C gerührt und sodann gekühl Der dicke weiße Niederschlag wurde abfiltriert, ii Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigte Natriumbicarbonatlösupg gewaschen. Die Lösung wur de über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhielt 3,8 g weißes amorphes Pulver. Umkristalli sation aus Methanoi lieferte 3,1 g 25-Hydroxycholeste rin vom Schmelzpunkt 175 -177° C
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weiten Umkristallisation aus Methanol erhalten und liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 178-180°C; [«]i - 39° C (c = 1,05 in Chloroform).
Beispiel 11
Ein Gemisch von 0,208 g 25-Hydroxy-6/?-methoxy 3«^-cyclo-5«-cho!estan, 2 ml Wasser, 6 ml Dioxan un< 0,010 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurde I Stunden bei 8U°C gerührt und dann gekühlt De Feststoff wurd« abfiltriert, in Methylenchlorid gelös und die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösunj gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisa tion aus Methanol lieferte 0,165 g 25-Hydroxycholeste rin vom Schmelzpunkt 175-177°C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 10 g 25-Hydroxy-6j?-methoxy-3«,5 cyclo-5«-cholestan und 100 ml Eisessig wurde 2< Stunden bei 7O0C gerührt Die gekühlte Lösung wurdi unter vermindertem Druck konzentriert und de Rückstand in gestoßenes Eis gegossen.
Die Lösung wurde mit 2 N Natriumhydroxydlösunj neutralisiert und das Produkt mit Methylenchlorid Äthylacetat (1:1) extrahiert Der Extrakt wurde mi Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (Hg wurde aus Aceton umkristallisiert und lieferte 10,1 { 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat vom Schmelzpunk 137-138°C.
Ein Analysenpräparat wurde durch eine weiter« Umkristallisation erhalten: farblose Prismen von Schmelzpunkt 139-140°C; [λ]Γ -41,4°C (c = 1,05 ii Chloroform).
Beispiel 13
Ein Gemisch von 0,08 g 6/?-Methoxy-25-(2-tetrahy dropyranyloxyJ-Sa.S-cyclo-Sa-cholestan und 3 ml Eises sig wurde 6 Stunden bei 700C gerührt. Das Gemiscl wurde in Wasser gegossen und mit Äthylaceta extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßrige Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlö sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nac) Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton erhiel man 0,063 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat von Schmelzpunkt 139- 1400C.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 2 g 25-Hydroxycholesteryl-3 acetat in 35 ml Methanol wurden 0,4 g Natriumhydro b5 xyd in 5 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde ' Stunden bei 500C gerührt und sodann unter verminder tem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde ii Äthylacetat aufgenommen, die Lösung mit Wasse
030 123/171
gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhielt 2 g weißen Feststoff, der nach Umkristallisation aus Methanol 1,6 g 25-Hydroxycholesterin vom Schmelzpunkt 175 -177° C lieferte.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,201 g 25-Hydroxycholesterin ia 4 ml Pyridin wurde 1 g 97%iges Acetanhydrid getropft Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25° C gerührt, danach kurz mit gestoßenem Eis gerührt und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit 1 N Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhielt 0,251 g eines weißen Feststoffes, der nach zwei Umkristallisationen aus Aceton 0,184 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat vom Schmelzpunkt 139- 140°C;[«]£5 -42,0°C(c = 1 in Chloroform) lieferte.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,456 g (20S)-20-Jodmethyl-6/i-methoxy-3ix^-cyclo-5<x-pregnan in 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu 0,261 g jr-(l,l-Dimethylallyl)nickelbromid in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 36 Stunden bei 50-550C gerührt Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Pentan gegossen, die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 0,4 g rohes 6 lest-24-en.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 0ß58 g ej cholest-24· en, 3 ml Methylenchlorid und 0,2 g wasserfreies Natriumbicarbonat wurde bei 00C tropfenweise mit einer Lösung von 0,203 g m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) in 3 ml Methylenchlorid versetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahier». Die Äthylacetatlösung wurde mit 10%iger Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhielt 037 g rohes 24,25-Epoxy-6/?- methoxy-3«^-cydo-5(x-cho]estan.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 0,302 g 24,25-Epoxy-6/?-methoxy-3«^-cyclo-5«-cholestan in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 0,028 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60° C gerührt, sodann auf 00C gekühlt und mit 5 ml Äther verdünnt Die Lösung wurde mit 0,054 ml Wasser und anschließend mit 0,043 ml 10%iger Natronlauge versetzt und 1 Stunde bei 00C gerührt Danach wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft Man erhielt 0,3 g eines halbfesten Stoffes, der nach Umkristallisation aus Hexan 0,220 g 25-Hydroxy-6/?- methoxy-3a,5-cyclo-5(x-cholestan vom Schmelzpunkt 152- 153°C;[«]!,5 +48,00C lieferte.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
CH3
OH CH3 (IX)
worin R5 Hvdroxy oder nieder Alkanoyloxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
CH3
CH
CH3
10
15
20
CH3
H3C
(Π)
worin R1 Hydroxy, nieder Alkoxy, Phenyl-nieder-alkoxy, nieder Alkanoyloxy oder Benzoyloxy darstellt, mit Ozon in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einem Ozonid umsetzt, dieses Ozonid mit einem Komplexmetallhydrid-Reduktionsmittel in eine Verbindung der Formel
CH3
H3C
OH
(IV)
worin R1 die obige Bedeutung hat, überführt,
b) die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel
(V)
bO Jod, nieder Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder substituiertes Phenylsulfonyloxy darstellt, umwandelt, und entweder c) die Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel
CH3
M-C = C-C-Z CH3
(VD
worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und Z OM oder eine Gruppe der Formel
R2 R4— O — C — O —
1.
darstellt, in der R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, R3 und R4 unabhängig voneinander nieder Alkyl oder R3 und R4 zusammen nieder Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten, in einem aprotischen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der Formel
umsetzt,
worin Z' Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
R2 R4—O —C —O —
R3
darstellt und R1, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben,
d) die Verbindung der Formel VlI zu einer Verbindung der Formel
CH3
(VIII)
in der R1 die obige Bedeutung hat und Y Brom, worin R1 und Z die obige Bedeutung haben, hydriert, und
e) die Verbindung der Formel VIII durch Abspaltung einer gegebenenfalls anwesenden 25-Schutzgruppe und retro-i-Umlagerung in eine Verbindung der Formel IX überführt; oder
f) eine Verbindung der Formel V, in der Y Brom oder Jod darstellt, mit einer Verbindung der Formel
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