DE2166797C2 - Optisch aktive tricyclische Lactonaldehyde und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

worin R¹, R² und ~ die angegebenen Bedeutungen be^tzen, hydrolysiert

Die Erfindung betrifft optisch aktive tricyclische Lactonaldehyde sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen Acyclischen Lactondiols der Formel

20

n-C₅H_u

OH

OH

25 30

von E. J. Corey et al, J. Am. Chem. Soa 91,5675 (1969), beschrieben, ferner eine optisch aktive Form davon, siehe E. J. Corey et al, J. Am. Chtm. Soa J2,397 (1970). Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE₂ und PGF₂,, sowohl in der dJ- wie i\, d^r optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt

Bekanntlich besitzen die Prostagk idine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Nugteren et al. Nature 212, 38-39 (1966); Bergstrom et al, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968)). Jede der hier angegebenen Formeln für PGE₂, PGF₂,,, PGE₃ und PGF₃* gibt ein Molekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen:

40

PGE₂:

COOH

OH

OH

PGF_2e:

PGE,:

COOH

COOH

OH OH

45 50 55

60

65

OH
PGF₃,:

JOH JOH

ίο Das Spiegelbild jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantiomorphen Form des jeweiligen Prostaglandins. Mit »ent-PGE₃« wird so beispielsweise das Enantiomorphe von PGE₃ bezeichnet Die racemische oder dl-Form de? Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten, z. B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt keine optische Drehung. Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Gemischs mit einer optisch aktiven Substanz führt zur Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z. B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist »15-Epimer«. In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoff ;om 15. Die Bezeichnung »15/?-PGE₃« gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15/?(R)-Konfigurr tion aufweist, anstelle der cc (S)-Konfiguration des PGE₃.

PGE₂, PGF₂,,, PGFy und PGA₂, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äuSerst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z. B. Bergstrom et al, Pharmacol, Rev. 20,1 (1968), und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z. B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE₂-, PGFy- und PGA₂-Verbindungen, Blutdruckaktivität von PGF₂,,-Verbindungen; Stimulierung der glatten Muskulatur, Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, antilipolytische Wirkung, Inhibierung der Magensekretion durch PGE₂- und PGA₂-Verbindungen, Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z. B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z. B. durch ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebiidung. Durch PGE2-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert

Die PGE₂-, PGF₂₁₁- und PGFy-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen und zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren sowie beim Menschen.

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten sowie Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin-Darstellung. Solche Zwischenprodukte sollen auch in optisch aktiver Form gewonnen werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte sind brauchbar zur Herstellung von PGE₂, PGF₂^ PGFy und PGA₂, und deren Racematen, die bekanntlich für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwekke brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE₂, PGF₂*, PGFy und PGA₂, ferner von PGE₃, PGFi₁, PGF₃* und PGA₃ und deren Enantiomorphen und ihren 15^-Epimeren verwendet werden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d. h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte P-ostaglandin bei Verwendung für

so denselben Zweck hervoTufen.

Die Erfindung betrifft einen optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyd der Fonnel

CHO

dessen Spiegelbild oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindungen, in denen ~ die Bindung des Aldehydrestes an den Cyclopropanring in der Exo- oder Endokonfiguration bedeutet, und ein Verfahren zu dessen Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekann'er Weise

a) ein optisch aktives Acetal der allgemeinen Formel
OR¹

OR²

dessen Spiegelbild oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindungen, worin R¹ und R² jeweils Ci- bis io GrAlkyl oder zusammen

R³
— C-

R⁵
C-

R⁶

R⁷

-C — R¹

darstellen, worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff oder C,- bis C₄-Alkyl bedeuten, unter der Maßgabe, 20 daß die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, χ die Zahl 0 oder 1 ist und ~ die angegebene Bedeutung
besitzt,

mit einem Keten der allgemeinen Formel R¹⁰R¹¹C = C = O, worin R¹⁰ Brom oder Chlor und R" Wasserstoff,
Brom oder Chlor bedeuten, umsetzt,

b) das gemäß Verfahrensstufe a) hergestellte racemische oder optisch aktive tricyclische Mono- oder Dihalo- 25 genketon der allgemeinen Formel

Il c

_Ri

OR¹

CH

35

OR²

worin R¹, R², R^!ound R" die angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert,

c) das gemäß Verfahrensstufe b) hergestellte optisch aktive oder racemische tricyclische Keton der allgemei- 40 nen Formel

O C

OR¹

/ CH

45

OR²

oxidiert und

d) das gemäß Verfahrensstufe c) hergestellte racemische oder optisch aktive tricyclische Lactonacetal der 55 allgemeinen Formel

OR¹

CH \

OR²

60 65

worin R¹, R² und ~ die angegebenen Bedeutungen besitzen, hydrolysiert

Der erfindungsgemäße optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonaldehyd läßt sich dann weiter in ein optisch aktives tricyclisches Lactonalken oder -alkenin der Formel

.0

CH = CH-Y

oder ihres Spiegelbilds oder in ein entsprechendes Racemat überführen und das optisch aktive oder racemische tricyclische Lactonalken oder -alkenin hydroxyliert unter Bildung eines optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Lactonglycols der Formel

CH-CH-Y

OH

oder ihres Spiegelbilds, oder einer racemischen Verbindung gemäß dieser Formel und deren Spiegelbild, worin Y den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest und ~ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in a- oder/?-Konfiguration bezeichnen.

Schema A erläutert die Oberführung des bicyclischen Aldehyds I in das tricyclische Lactonglycol VIII über die Stufen a—g. In den Formeln I bis X von Schema A bezeichnen R¹ und R² Ci- bis C4-Alkyl oder zusammen den Rest der Formel

R³

35 _

R⁵ C-

R⁷ -C-

worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff oder Ci - bis C₄-Alkyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, χ bedeutet die Zahl 0 oder 1, R⁹ bezeichnet ein Q- bis C₅-Alkyl, R¹⁰ ist Brom oder Chlor, und R" stellt ein Wasserstoffatom, Brom oder Chlor dar. Y ist der 1-Pentyl- oder 1-Pent-2-inylrest, W der 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-inylrest. ~ bezeichnet die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration oder die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in «- oder/?-Konfiguration.

In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Ring Substituenten in «-Konfiguration, d. h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentan- oder Lactonring in a- oder/?-Konfiguration oder an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäureskeletts in a (S)- oder/?(R)-Konfiguration. Die jeweils gezeichnete Formel soll das optische Isomer da-stellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration führt, wie sie in natürlichen, aus Säugetiergewebe gewonnenen Prostaglandinen vorliegt. Das Spiegelbild jeder Formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenprodukts wieder. Unter »racemischer Verbindung« wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomer, welches das Prostaglandin natürlicher Konfiguration liefert, und dessen Enantiomorph verstanden.

Schema A

(a)

CHO

00

OR¹ (b)

OR

OR

(C)

αν)

OR¹ (d)

OR²

OR¹ (e)

CKO

(vn)

(g)

CH = CH-Y

(VIID

CH-CH-W

OH OH

(i)

CH-CH-W R⁹O₂SO OSO₂R'

OH

(IX)

(X)

Der bicyclische Aldehyd der Formel 1 gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hiri3!Ciit!ich der Lage der Cyclopcntcndoppclbindung zur Aldehydgruppe liefern Exe- und Endc-form zwei optisch aktive (d- oder l-)-Formen, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein. Zur Herstellung racemischer Produkte werden die nicht getrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optisch aktiver Produkte verwendet. Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert.

Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel II überführt Der Aldehyd I wird mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Aikoholgemisch, oder vorzugsweise mit einem Glycol der Formel

R³
HO-C-

R⁵
C-

_ I x

R⁷
-C-OH

1.

in der R³, R⁴, R⁵. R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff oder Ci- bis C₄-Alkyl darstellen, unter der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und Jf die Zahl O oder 1 bedeutet, umgesetzt Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt: Äthylenglycol, 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol 1,3-Butandiol, 23-Pentandiol, 2,4-HexandioI, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2ί-Dimethyl-l,3-propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandioI und 4-Äthyl-4-methyI-3,5-heptandiol.

Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst, und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Zinkchlorid zugegeben werden. Ferner kann man die Ausgangsmatcrialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem ^asserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chio-oform oder Tetrachlorkohlenstoff auf 40 bis 100° C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise zwischen 1 :1 und 1 :4.

25

30

35

40

55

60

65

Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II mit einem Keten der Formel R¹⁰R¹¹C-C = O, beispielsweise mit HBrC = C = O, HClC = C = O, Br₂C = C = O oder Cl₂C = C = O umgesetzt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten Cl₂C = C = O. Es wird zweckmäßig in situ hergestellt,

indem man einen 0,5- bis 2,0fachen Übersch'uß an Dichloracetyichlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthyla.-nin, Tnbutylamin, Pyridin oder l,4-Diaza-bicyc)o[2.2.2]octan in einem Lösungsmittel wie n-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen (Skellysolve B) bei einer Temperatur von O bis 7O'C behandelt (siehe z. B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 307—310,1970). Das Keten Cl₂C = C = O kann auch erhalten v/erden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefäß suspendiertem Zink-

ο staub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.

Bei der Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der Formel III mit einem 2- bis 5fachen Überschuß Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn : 2 Cl in Methanol, Äthanol, Äthylenglycol in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie

Methanol-Diäthyläther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa O bis 50°C vorgenommen werden.

In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IV in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Y 'asserstoffperoxyd, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, in

ein Molvei hältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1 :1 angewandt wird.

In Stufe (e) wird das Lactonacetal der Formel V durch saure Hydrolyse ir> an sich bekannter Weise in den Aldehyd VI überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran.
Gemäß Stufe (f) läßt sich der erfindungsgemäße Lactonaldehyd VI in ein Alkan oder Alkenin der Formel VII überführen, beispielsweise mit Hilfe eines Ylids, wie in der Wittig-Reaktion. Zur Herstellung des Wittig-Reagenzes wird ein 1-Hexylhalogenid oder l-Hex-3-inylhalogenid, vorzugsweise das Bromid, verwendet, z. B. Hexyltriphenylphosphoniumbromidoder(Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid.

In Stufe (g) wird das Alken oder Alkenin VII in an sich bekannter Weise, siehe z. B. SA-PS 69-4 809, unter Bildung des Glycols der Forrrel VIII hydroxyliert.

Die verschiedenen isomeren Glycolgemische der Formel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen der Formel VII erhältlich sind, sind sämtlichst für die gleichen Zwecke brauchbar.

Das Glycol der Formel VIII wird gemäß den Stufen h) und i) von Schema A in das Diol der Formel X überführt. Methoden zur Hersteilung des Bis-alkansulfonsäureesters der Formel IX durch Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch einen Alkansulfonylrest und zur Hydrolyse des so erhaltenen Esters zum Diol X sind an sich bekannt (siehe die SA-PS 69-4 809).

Schema A zeigt unterschiedliche Endgruppen der Seitenketten in den Formeln VII und VIII. In Formel VII ist Y beschränkt auf den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest. während in Formel VIII W den 1-Pentyk cis-1-Pent-2-enyl- und l-Pent-2-inylrest umfaßt Die Verbindungen der Formeln VIII, IX oder X, worin Wein cis-1-Pent-2-enylrest ist, werden durch Reduktion der Acetylenbindung zur Gruppierung eis- CH = CH-, vor oder nach

den Stufen h) oder i), d. h. zu beliebigem Zeitpunkt nach der Hydroxylierung in Stufe g), erhalten. Zu diesem Zweck verwendet man beliebige bekannte Reduktionsmittel, die eine Acetylenbindung zur cis-Äthylenbindung reduzieren. Besonders bevorzugt werden Diimid oder Wasserstoff und ein Katalysator, z. B. Palladium (5%) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe Fieser et al, »Reagents for Organic Synthesis«, S. 566-567, John Wiley & Sons, Inc, New York, N.Y.(1967).

Schema B

CH=CH-Y

CH CH-W

(VII)

(XXXVIID

ίο

rf

'>■' ÖE ÖM

CH-CH-W

(XXXIX)

.ο-

OH

OH

OCHO OCHO (XL)

OH

OH
(X/)

20 25 30

40

In den Formeln VII, X₁, X^, XXXVIII, XXXIX und XL bedeuten E und M beide Wasserstoff, oder der eine Substituent bedeutet Wasserstoff und der andere den Formylrest, Y stellt den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest dar, und ~ bezeichnet die Bindung an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration oder die Bindung der Reste OE und OM in Threo- oder Erythro-Konfiguration oder die Bindung an die Seitenkette in a- oder

^-Konfiguration, und ο bezeichnet die Bindung des Epoxydsauerstoffs an die Seitenkette in x- oder/?-Kon-

figuration.

Das Alken oder Alkenin der Formel VII, welches durch die Stufen a) bis f) von Schema A erhalten wird, wird in das Epoxyd der Formel XXXVIII überführt, indem man die Verbindung VII mit einer Peroxyverbindung wie Wasserstoffperoxid oder vorzugsweise einer organischen Percarbonsäure mischt. Geeignete Percarbonsäuren sind z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perlaurinsäure, Perkamphersäure, Perbenzoesäure, m-Chlornerbenzoesäure. Peressigsäure wird besonders bevorzugt.

Die Peroxydation wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Ausgangsmaterial VII mit etwa 1 Äquivalent Persäure oder Wasserstoffperoxyd, zweckmäßig in einem Verdünnungsmittel, z. B. Chloroform, mischt. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich rasch, und das Epoxid der Formel XXXVlIl wird in konventioneller Weise isoliert, z. B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels und gegebenenfalls Entfernen der der Persäure entsprechenden Säure. Eine Reinigung des Oxids vor der Weiterverwendung in der nächsten Verfahrensstufe ist gewöhnlich nicht erforderlieh.

Zur Umwandlung des Epoxids der Formel XXXVIII in das Dioldiformiat XL kommen zwei Methoden in Frage. Gemäß der einen wird das Epoxid hydrolysiert unter Bildung eines Gemischs aus Glycol XXXIX, worin E und M Wasserstoff sind, und Diol X,,_+//. Man arbeitet mit einer verdünnten Lösung von Ameisensäure in einem inerten mischbaren Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran. Man kann Temperaturen von - 20 bis 100°C anwenden, obgleich etwa 25° C bevorzugt werden. Bei niedrigeren Temperaturen wird das gewünschte Gemisch sehr langsam gebildet. Bei höheren Temperaturen wird die Ausbeute durch unerwünschte Nebenreaktionen verschlechtert. Anschließend wird das Gemisch aus Glycol-Diol mit Ameisen-

45 50 55 5C

säure, vorzugsweise praktisch 100%iger Ameisensäure, bei etwa 25°C in Berührung gebracht wobei man das Diolformiat erhält Unter »praktisch 100%iger Ameisensäure« wird eine Reinheit von mindestens 99,5% verstanden.

Gemäß der weiteren Methode wird das Epoxid der Formel XXXVIII direkt einer Formolyse unterworfen. Vorzugsweise arbeitet man mit praktisch 100%iger Ameisensäure bei etwa 25° C. Ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Benzol oder Diäthyläther kann verwendet werden.

In beiden Fällen liegt das Glycolmonoformiat der Formel XXXIX, worin einer der Substituenten E und M aus Wasserstoff und der andere aus dem Formylrest besteht, häufig als Zwischenprodukt vor. Es wird gewöhnlich nicht isoliert sondern mit der praktisch 100%igen Ameisensäure in das Diol-Diformiat XL umgewandelt

ίο Das Dioldiformiat XL wird als Gemisch von Isomeren erhalten, in welchen die Formylgruppen der Seitenkette in a- und /^-Konfiguration vorliegen. Das Gemisch wird direkt ohne Trennung in die Diole X_x und X,v überführt Zu diesem Zweck werden die Dioldiformiate mit einer schwachen Base wie z. B. einem Alkalimetallcarbonat -bicarbonat oder -phosphat vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat in einem niedrigen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, umgesetzt Zu dieser basischen Hydrolyse sind Temperaturen von 10 bis 50°C geeignet bevorzugt arbeitet man bei etwa 25°C. Das Produkt besteht aus einem Gemisch, welches die Diole X, und X^ enthält bei denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in ac- oder/?-Konfiguration vorliegt Die Trennung der Diole kann in bekannter Weise erfolgen, zweckmäßig durch Chromatographieren, beispielweise an Silikagel oder Tonerde.

Schema B zeigt Unterschiede in den Endgruppen der Seitenketten der Formeln VII, XXXVIII, XXXIX, XL, Χ« und Xß. In Formel VII ist Y auf den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest beschränkt während in den anderen Formeln W den 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- und l-Pent-2-inylresi umfaßt Analog wie gemäß Schema A werden die Verbindungen, worin W einen cis-l-Pent-2-enylrest darstellt durch Reduktion der Acetylengruppe zur CiS-CH=CH-Gruppierung erhalten, wobei diese Reduktion in an sich bekannter Weise zu beliebigem Zeitpunkt nach der Epoxidierung der Verbindung VII erfolgen kann.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian-A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt

Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des EIu- |

tionsmittels den Boden der Säule erreicht hat

Präparat 1

Endo-bicycIo[3.1.0]hex-2-en-6-carboxaldehyd (Formel I: ~ = Endo) '§

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien in 1950 ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6%ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 20 bis 26° C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert, und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen weden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 200 ml Methylenchlorid 5V2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 30 mm bei 69 bis 73°C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der Formel I, Ausbeute 73 g, NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett) ά.

Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis IX können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Exo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G dargestellten Stufen, die an sich bekannten Verfahrenweisen verwenden (siehe SA-PS 69-4 809).

Schema G

(XXVH)

(xxvm)

COOR

(XXIX)

CH₂OH

(XXX)

CHO

In den Formeln XXVII bis XXXV"^v wird durch die in einem Winkel nach unten verlaufende gerade Linie die 35 | Exo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cyclopentadien wird Diazoessigsäure angelagert, I

wobei man ein Exo-Endo-Gemisch des in 6-Steiiung durch eine Carboxylgruppe substituierten Bicyc!o[3.i.0]he- B

xens der Formel XXVIII erhält Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, wobei das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer isomerisiert wird. Dann wird die Carboxylgruppe in 6-Stellung in eine Hydroxylgruppe überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt

Beispiel 1

A. dl-Endo-bicyclop.l.Ojhex^-en-ö-carboxaldehyd, Acetal mit Äthyleiiglycol (Formel II: R¹ und R² zusammen = -CHzCH₂-, ~ = endo) (s. Schema A)

Eine Lösung von 216 g Endo-bicyclofS.l.Ojhex^-en-e-carboxaldehyd (siehe Präparat 1), 150 g Äthylenglycol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 1 1 Benzol wird am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 20 Stunden) wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann wird das ReeJctionsgemisch abgekühlt, mit 03 g Natriumcarbonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert Die bei 4 bis 5 mbar und 55 bis 60^cC übergehende Fraktion wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 70 g, NMR-Peaks bei 1,1,1,6-2,9,3,5-4,2,4,42 und 53—6,0 δ.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1A, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel I (XXX), so erhält man das entsprechende Exo-Acetal der Formel II.

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel IA unter Verwendung von Endo- und Exo-Form des Aldehyds der Formel I, jedoch Ersatz des Äthylenglycols durch 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 33-Dimethyl-2,4-heptandiol und 4-Äthyl-4-methyl-3,5-heptandiol die entsprechenden Acetale der Formel II.

Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel IA unter Verwendung der Endo- oder Exo-Form des Aldehyds I und Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder l-Butanol die entsprechen-

ί ■ den Acetale der Formel II.

B. dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: R¹ und R²zusammen - -CH₂CH₂-, ~ = endo)(s.Schema A)

Eine Lösung von 56 g des bicyclischen Acetals II gemäß Beispiel IA und 80 g Triäthylamin in 300 ml Skellysolve B wird unter Rühren am Rückfluß gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 100 g Dichloracetylchlorid in

11 -'"

Skellysolve B zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt, und Feststoffe werden abfiltriert Filtrat und Skellysolve-B-Waschlösungen werden mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls erhält Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und den wäßrigen Waschlösungen gewonnen. Gemäß einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischem Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in Skellysolve B zu.

Wiederhol: man das Verfahren von Beispiel IB, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel II,

ίο so erhält man das entsprechende Exo-dichlorketon der Formel HI. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel IB bei Verwendung der im Anschluß an Beispiel IA beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der Formel IiL

C dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: R¹ und R² = Methyl, ~ = endo)

Eine Lösung von 104 g des gemäß Beispiel IB erhaltenen Dichlorketons III in 1 1 trockenem Methanols wird mit 100 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt Man läßt die Temperatur auf 60° C ansteigen. Nach Zusatz von 200 g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingeeng*. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid und 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, und das Gemisch wird filtriert DM Methylenchloridphase wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonaüösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung Ϊλ Form von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 1760 cm-'.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel IC, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exo-Keton IV.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel IC, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 1B genannten Verbindungen der Formel III die entsprechenden Derivate der Formel IV.

D. dl-Tricyclisches Lactonacctal (Formel V: R¹ und R² = Methyl, ~ = endo) und
Tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: ~ = endo)(s. Schema A)

Eine Lösung von 56 g des gemäß Beispiel IC erhaltenen Produkts der Formel IV in 400 ml Methylenchlorid

wird mit 40 g Kaliumbicarbonat behandelt und auf 10°C abgekühlt Dann wird im Verlauf von 40 Minuten eine Lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85%) in 600 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 10⁰Cl Stunde lang gerührt, dann 40 Minuten am Rückfluß gekocht Dann wird abgekühlt und filtriert und das CtItraf u/iivt mit ^Q/ntctor Motniirr»lAi/^oi*Vv«"\r>QtIrtciincr Hie f\(\ cw MotriitmtKmculf'it ητ·*\ I !tor· jar»*Költ unH η-tit U/occor

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel ID, jedoch unter Verwendung des Exo-Lactonacetals IV, so erhält man das entsprechende Exo-Lactonacetal V.

Ebenso erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel ID bei Verwendung der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-Lactonaldehyd VI.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel ID jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel IC erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der Formel V und die entsprechenden Lactonaldehyde VI.

E. dl-Tricyclisches Lacton-Hepten
(Formel VII; Y = 1-Pentylund ~ = endo)(s. Schema A)

Eine Suspension von 6,6 g n-Hexyltriphenylphosphinbromid in 20 ml Benzol wird unter Stickstoff gerührt und mit 10 ml l,6m-n-Butyllithium in η-Hexan versetzt. Nach 10 Minuten wird eine bezolische Lösung von 1,66 g des tricyclischen Aldehyds VI gemäß Beispiel 1D im Verlauf von 15 Minuten zugetropft, dann wird das Reaktionsgemisch 2V₂ Stunden auf 65 bis 70°C erwärmt. Anschließend wird abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen, und Filtrat und Waschlösungen werden mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert.

Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt (3,17 g). Das Rohprodukt der Formel VH wird an 400 g Silikagel Chromatographien, welches mit 30 :70 Äthylacetat zu Cyclohexan gepackt ist, worauf mit dem gleichen Gemisch eluiert wird. Es werden Fraktionen von 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 47 bis 50 enthalten 0,8 g des tricyclischen Lactonheptens der Formel VII, NMR-Peaks bei 0,6—3,0,

4,4 — 5,1 und 5,4 ό. Um Nebenreaktionen minimal zu halten, wird vorzugsweise das aus Phosphoniumbromid und n-Butyllithium hergestellte Wittig-Reagens filtriert, um Lithiumbromid zu entfernen, ferner wird die resultierende Lösung der benzolischen Lösung des tricyclischen Aldehyds in äquivalenter Menge zugesetzt.

Nach der Vorschrift von Beispiel IE erhält man bei Verwendung der Exo-Verbindung VI das entsprechende Exo-Lactonhepten VlI.

F. dl-Tricyclische Glycole
(Formel VIII: W - 1-Pentylund ~ = endo)(s.Schema A)

Methode a. Eine Lösung von 0,8 g des tricyclischen Lactonheptens VII gemäß Beispiel IE in 10 ml Benzol wird to mit 1,0 g Osmiumtetroxid in 15 ml Benzol behandelt. Nach 24stündigem Stehen wird das Gemisch 30 Minuten mit Schwefelwasserstoff behandelt, dann wird ein schwarzer Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem öl eingeengt (393 mg). Weitere 441 mg öl werden erhalten, indem man den abfiltrierten schwarzen Feststoff in Äthylacetat suspendiert und nochmals mit Schwefelwasserstoff behandelt. Das öl wird an 100 g Silikagel Chromatographien, wobei mit 40—60 Aceton-Methylenchlorid unter Auffangen von 20-ml-Fraktionen eluiert wird. Man erhält 2 Erythroglycole der Formel VIII, von denen das eine stärker polar (in der Säule langsamer wandernd) ist als das andere. Das schneller wandernde Glycol, 03 g, befindet sich in den Fraktionen 20 bis 30, das langsamer wandernde Glycol, 0,28 g, liegt in den Fraktionen 31 bis 40 vor.

rvicüiuuc ü. citi wciViiSCii aüS ι nil ucS i^-ivicuiyiiViCFpiiuiiriGXiu- TTä55cr.SiOiipCroXiu-r\.OrnpiCÄCS ^SiCuC i'iCSCr

et al., »Reagents for Organic Synthese«. S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967)), 8 ml Tetrahydrofuran, 14 ml tert.-Butanol und 2 mg Osmiumtetroxid in 2 ml tert.-Butanol wird auf etwa 15°C abgekühlt.

Eine Lösung des tricyclischen Lactonheptens VII gemäß Beispiel IE (3,95g) in 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml tert.-Butanol wird dann langsam im Verlauf von 2 Stunden bei 15 bis 20⁰C zugegeben. Das Gemisch wird noch 2 Stunden gerührt, dann mit einer Aufschlämmung eines Füterhilfsmittels (z. B. 0,8 g Magnesiumsiücat) in 14 ml Wasser, welches 0,4 g Natriumthiosulfat enthält, versetzt, worauf die Feststoffe abfiltriert werden. Das Filirat wird bei vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Dann werden 200 ml Wasser zugegeben, und das Öl-Wasser-Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahier.. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der Titelverbindungen erhält.

Nach der Vorschrift der Beispiele IFa und IFb erhält man bei Verwendung der Exo-Verbindung VII das entsprechende tricyclische Exo-Glycol VIII.

G. dl-Bicyclisches Lacton-Bismesylat

(Formel IX: R⁹ = Methyl, W = 1-Pentyl, ~ = endo)und Bicyclisches Lacton-Diol (FormelX:W = 1-Pentyl, ~ bedeutet «-Konfiguration) (s. Schema A)

277 mg des langsamer wandernden Erythroglycols aus Beispiel IF werden in 5 ml Pyridin gelöst, die Lösung wird unter Stickstoff auf O⁰C abgekühlt und mit 0,89 g Methansulfonylchlorid behandelt. Das Gemisch wird bei 0° 20 Stunden lang stehengelassen, dann werden 0,6 ml Eiswasser zugegeben, und man rührt noch 20 Minuten. Sodann wird das Gemisch in Methylenchlorid gegossen und mit eiskalter 1 η-Salzsäure, eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt (290 mg), weiches aus dem Bis-Mesylat IX besteht.

Dieses Produkt wird in 10 ml Aceton und 5 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird 3 Stunden bei 25°C stehengelassen und dann bei vermindertem Druck vom Aceton befreit. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridiösung wird mit 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt (200 mg), welches aus dem Produkt der Formel X besteht

Die Verbindung X wird als Gemisch von Isomeren mit x- und /?-Konfiguration erhalten. Diese Isomeren werden durch Chromatographieren an Silikagel getrennt und gesondert weiterverwendet, z. B. zur Herstellung des Bis-tetrahydro-f/yranyläthers XII. Das unerwünschte Isomer X wird im Kreislauf rückgeführt und zu einem Gemisch aus λ- und ß-Vorcn isomerisiert Zur Isomerisierung wird die 15-HydroxyIgruppe mit einem selektiven Oxydationsmittel, z. B. 2,3-Dichlor-5₁6-dicyan-l,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (siehe Fieser et aL, »Reagents for Organic Synthese«, John Wiley and Sons, Ine, New York, N.Y, S. 215,637 und 731) zur 15-Ketogruppe oxydiert Dann wird die 15-Ketoverbindung mit Zinkborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert, wobei man ein Gemisch der «- und ß-Isomeren erhält, die dann durch Silikagel-Chromatographie getrennt werden.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel IG wird ferner das schneller wandernde Glycol in die mit obigem Produkt identische Verbindung X überführt

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel IG, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung VIII das entsprechende Exo-bismesylat IX. Dieses wird nach der Arbeitsweise von Beispiel IG in das entsprechende Lactondiol X überführt

Das Lactondiol der Formel X, worin W den 1-Pentylrest bedeutet, kann nach bekannten Methoden zu dl-PGE2 und dl-PGF2 und deren Alkylestern weiterverarbeitet werden.

B e i s ρ i e I 2

A. dl-Endo-bicyclop.l.Ojhex^-en-e-carboxaldehyd, Acetal mit

2,2-Dimethyl-1,3-propandiol(Formel II: R¹ und R²zusammen CH₂-C(CHi)₂-CH; -. ~ - endo)

(s. Schema A)

Eine Lösung von 48,6g Endo-bicyclop.l.Ojhex^-en-ö-carboxaldehyd der Formell, 140,4g 2,2-Dimethyl-

1,3-rropandiol und 0,45 g Oxalsäure in 0,9 I Benzol wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser wird durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann mit

ίο 5%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 0,5 mbar bei 88—95°C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57.2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°C, NMR-Peaks bei0,66,1,2,3,42,3,93 und 5,6 J; IR-Absorption bei 1595,1110,101 5,1005,990,965,915 und 745 cm-'.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2A, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung I, so erhält man das entsprechende Exo-Acetal II.

B. dl-Tricyclisches Dichlorketon
(Formel III: R¹ und R² zusammen CH-C(CH₃J₂-CH₂-und ~ = endo)(s.Schema A)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird die Verbindung II gemäß Beispiel 2A in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97 bis 100⁰C überführt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,24, 2,43 (Multiple»), 3,42, 3,68 und 3,96 (Dublett) ό; IR-Absorption bei 3040, 1810,1115,1020,1000,980,845 und 740 cm-¹.

C. dl-Tricyclisches Keton
(Formel IV: R¹ und R²zusammen CH₂-C(CHj)₂-CH₂-,- = endo)(s.Schema A)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel IC wird das Dichlorketon III gemäß Beispiel 2B in die Titelverbindung überführt, die ein öl darstellt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,25, 3,0 (Multiple«) und 4,0 (Dublett) δ; IR-Absorption bei 1770 cm-'.

Ferner wird nach dem Verfahren der Beispiele IC und 2C, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ex^-Verbindung !II, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.

D. dl-Tricyclisches Lactonacetal

(Formel V: R¹ und R² zusammen = -CH₂-C(CH₃J₂-CHj-, - = endo) und tricyclischer Lactonaldehyd
(Formel VI: ~ = endo)(s.Schema A)

12 g des tricyclischen Ketons IV (Beispiel 2C) und 6,1 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Methylenchlorid werden auf etwa iö⁼C abgekühlt. Dann werden 12,3 g m-Chiorperbenzoesäure (85%ig) protionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatür unterhalb 30°C bleibt Dann wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 150 ml 5°/oiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt die 9 g Natriumthiosulfat enthält Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft Der ölige Rückstand enthält das Lactonacetal V, NMR-Peaks bei 0,75,1,23,3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 (Quartett) δ; IR-Absorption bei 1760 cm -'.

Etwa 4,4 g des Lactonacetals V in 60 ml 88°/oiger Ameisensäure werden 1 Stunde bei 50° C stehengelassen.

Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter 1 n-Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen und ergibt das Lactonaldehyd der Formel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73°C, NMR-Peaks bei 5,2(Multiple«)und 10,0(Dublett) δ; IR-Absorption bei 1755 cm-'.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2C unter Verwendung des entsprechenden Exo-Ketons IV, so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI.

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Optisch aktiver tricydischer Lactonaldehyd der Formel

   CHO

   dessen Spiegelbild oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindungen, in denen ~ die Bindung des Aldehydrestes an den Cyclopropanring in der Exo- oder Endokonfiguration bedeutet

   Z Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

   a) ein optisch aktives Acetal der allgemeinen Formel

   SS.

   OR¹

   CH

   OR²

   dessen Spiegelbild oder ein racemisches Gemisch dieser Verbindungen, worin R¹ und R² jeweils Cr bis Gt-Alkyl oder zusammen

   — C-

   R⁴

   -C —

   R⁴ R¹

   _ Z

   darstellen, worin R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff oder Ci- bis d-Alkyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, χ die Zahl 0 oder 1 ist und ~ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Keten der allgemeinen Formel R¹⁰R¹¹C = C = O, worin R¹⁰ Brom oder Chlor und R" Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten, umsetzt,

   b) das gemäß Verfahrensstufe a) hergestellte racemische oder optisch aktive tricyclische Mono- oder Dihalogenketon der allgemeinen Formel

   OR¹

   CH

   OR²

   worin R¹, R², R¹⁰ und R¹' die angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, das gemäß Verfahrensstufe b) hergestellte optisch aktive oder racemisclie tricyclische Keton der allgemeinen Formel

   CH \

   OR¹

   OR²

   oxidiert, und

   d) das gemäß Verfahrensstufe c) hergestellte racemische oder optisch aktive tricyclische Lactonacetal der allgemeinen Formel

   CH

   OR¹

   OR²