Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,03 8]dec-4-ens der Formel V
EMI1.1
in Form eines optischen Antipoden oder des racemischen Gemisches.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, sterisch kontrollierten Methodikverfahren.
Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangsmaterialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden als auch von neuen synthetischen Prostaglandinen Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.
In erster Linie können daraus die Prostaglandine der Fa Reihe hergestellt werden, die durch eine a-ständige, gegebenenfalls ungesättigte Alkancarbonsäure in 8-Stellung, eine 5- ständige Hydroxyolefingruppierung in 12-Stellung und zwei aständige Hydroxygruppen in 9,11-Stellung charakterisiert sind.
In zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E-, Aund B-Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden.
Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von M. P. L. Caton in Progr. Med. Chem. 8, 317 (1971) dargelegt.
Die hier verwendete, allgemein übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Stuktur besitzt:
EMI1.2
In den obigen, sowie len nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit c: bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit ss bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in a- oder ss-Konfiguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. Für die übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157, 382 (1967), M. P. L.
Caton, Progr.
Med. Chem. 8, 317 (1971) und Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, S. 14, April 30, 1971.
Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eingenartigen, mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F2a (PGF2a) (XIIIa) und F3a (PGF3a) (XIIIb) wieder.
Syntheseschema
EMI1.3
Syntheseschema
EMI2.1
In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet R die Gruppe
EMI2.2
in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe
EMI2.3
und in der Formel Xc, die Gruppe
EMI2.4
Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F2a und F3a führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung wird weiter unten eingegangen.
Die einzelnen Reaktionsstufen werden im folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien ist daraus nicht abzuleiten.
i. Stufe
Cis-Cyclohexan-1,3,5-triol [K. H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. 85, 451(1952)] wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder einem Acetal, in die Verbindung der Formel I übergeführt, in der Xl und X2 zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Äthylenglykoldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 200 bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.
Die Verbindung der Formel I, in der Xl ein Wasserstoffatom und X2 die Hydroxygruppe bedeuten, entsteht, wenn cis Cyclohexan-1,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z.B.dem Hydrat oder einem seiner Acetate,umgesetztwird.
2. Stufe
Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine Verbindung der Formel II, worin Zl und Z2 Hydroxygruppen sind, übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, verwendet werden. Die Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 1000, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Äthylenglykol-dimethyläther, Diäthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, oder auch in Wasser reduziert werden.
3. Stufe
Die in der 2. Stufe hergestellte unter die Formel II fallende Verbindung, worin Zl und Z2 Hydroxygruppen sind, wird mittels Methansulfonylchlorid und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa - 200, einzuhalten sind.
Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triäthylamin als Protonenakzeptor und Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.
4. Stufe
Die Verbindung der Formel II, worin Zl und Z2 veresterte Hydroxygruppen, z.B. Mesyloxygruppen bedeuten, wird durch Abspaltung von H - Z2 mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Zl die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden. Besonders geeignete Basen sind das 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en, das z.B. in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110o oder, das tetra-n Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 600 verwendet werden kann.
Besonders bevorzugt werden Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, z.B. in Niederalkanolen, wie Isopropanol, bei erhöhter, z.B. Rückflusstemperatur.
Bei der Reaktion gemäss dieser Stufe entsteht das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
Falls gewünscht, kann das Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden.
5. Stufe
Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Ul beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV, worin Z3 eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe, aber nicht eines fünfgliedrigen und eines siebengliedrigen Ringes, erwarten würde.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthylenglykol-dimethyläther-Wasser-Gemisch in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 800 ausgeführt.
Die Umsetzungen der 4. und 5. Stufe können auch in einem Arbeitsgang durchgeführt werden, indem man einen unter die Formel II fallenden Diester, z.B. Dimesylat, mit einer Lösung von Hydroxylionen, z.B. mit einer Alkali-, wie Kaliumhydroxidlösung, in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Isopropanol, behandelt. Die rohe Verbindung der Formel IV oder ihr Racemat kann, wenn erwünscht, über ihr Acetat gereinigt werden.
Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhält man das racemische Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat kann man aber auch von der optisch aktiven Verbindung der Formel III ausgehen, wobei unmittelbar die optisch aktive Verbindung der Formel IV erhalten wird.
6. Stufe
Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Z3 eine Hydroxygruppe ist oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methansulfonylchlorid und einer geeigneten Base, z.B.
Triäthylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, in die Verbindung der Formel IV, in der Z3 die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenommen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.
7. Stufe
Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfonsäure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B.
von Kalium-tert.-butylat, oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,O]undec- 5-en, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, oder bevorzugt in Anwesenheit von einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, in einem siedenden Niederalkanol, wie Isopropanol.
8. Stufe
Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid, z.B. mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimidsäure, z.B. Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden ss-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 500 oxidiert.
Bei der Verwendung einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, entsteht das ss- Epoxid als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxyimidsäure, wie Peroxy-benzimidsäure, die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxyd in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kaliumbicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird überraschenderweise mehr a- als ss-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch Chromatographie getrennt, oder als Gemisch verarbeitet werden.
Das abgetrennte ss-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden.
Dadurch wird das ss-Epoxid in den Prozess zurückgeführt.
Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.
9. Stufe
Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 1500, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Säureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4t3-Amino-5ct-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere Sss-Amino-4a-hydroxyverbindung wird nicht oder in nicht nachweisbar kleinen Mangen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.
10. Stufe
Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols, wie Methanol, durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Verbindung der Formel VIII, worin Z4 Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 50 , durchgeführt werden. Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich.
Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10-Bindung im tricyclischen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem a-Epoxid der Formel VI oder ihrem Racemat die 6-10-Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3 -endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7- oxabicyclo[4,3,0]nonan der Formel VI' oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 9. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-1 0-Bin- dung nach den Reaktionsbedingungen der 10.
Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI' oder ihr Racemat erhalten wird.
11. Stufe
Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z4 Niederalkoxy, wie Methoxy, und Zs Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht.
Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Äthylenglykolmonomethyläther, vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa - 10 und + 50 , durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.
12. Stufe
Der Aldehyd der Formel IX, worin Z4 Methoxy und Zs Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F2a oder auch zum F3a führen. Es kann daraus die Verbindung der Formel Xa durch Reaktion mit dem in üblicher Weise aus 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium bereiteten Wittig-Reagens [E. J. Corey et al., Ann. New York Acad. Sci. 180, 33 (1971)] hergestellt werden.
Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa - 780 und etwa -25 in Tetrahydrofuran oder Äthylenglykol-dimethyläther, wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig-Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-n-heptenyl-triphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)] eingesetzt wird.
Falls als Ausgangsmaterial das Racemat, bestehend aus der Verbindung der Formel VI und ihrem optischen Antipoden verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet werden kann.
Verwendet man anstatt 2-(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl phosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphoniumjodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw. 2 Hydroxy-heptenylphosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete 1 -Triphenyl-phosphoran- yliden-2-heptanon[M. Moyano und C. R.
Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.
13. Stufe
Die cyclischen Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z4 z.B. Methoxy und Zs Hydroxy bedeutet, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische werden unter sauren Bedingungen zu der Verbindung der Formel XIa bzw.
der Formel XIb oder ihren Racematen hydrolysiert. Diese Verbindungen können in der freien Aldehydform oder in der cyclischen Halbacetalform der Formel XII vorliegen. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF2a bzw. PGF3a übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel Xa oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat bestehend aus einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.
Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12 erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.
14. Stufe
Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb, entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig-Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure [E. J. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N. M. Weinshenker, J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und 91, 5675(1969)] in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, M. Chaykowsky and E. J. Corey, J. Org.
Chem. 28, 1128(1963)] in das Prostaglandin F2a der Formel XIIIa bzw. F3a der Formel XIIIb übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet.
Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb, XIIa oder XIIb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF2a bzw. F3a erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb, XIIa oder XIIb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat, bestehend aus einem Gemisch von natürlichem PGF2a bzw. F3a und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.
Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Gemische, bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglandin F20 bzw. F2a und ihren Diastereomeren, die als solche verwendet oder wie in der Stufe 12 erwähnt aufgetrennt werden können.
Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit .Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet.
Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel XIII. Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der Formel IX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat, z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid, zu den entsprechenden Hydrazonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit einem Dicarbonsäureanhydrid, z.B. Phthalsäureanhydrid, zum Racemat eines sauren Halbesters.
Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen, z.B. Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Brucin, (+)-Chinidin, (-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehydroabietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)1-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen, umgesetzt werden.
Die vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche Säuren sind beispielsweise (- )-Abietinsäure, D(+)- und L( - )-Äpfelsäure, N-acylierte optisch aktive Aminosäuren, (+)- und (- )-Camphansäure, (+ )- und (- )-Ketopinsäure, L( + )-Ascorbinsäure, (+ )-Camphersäure, (+)-Campher-lO-sulfonsäure(B), ( + )- oder ()-a-Bromcampher-3l-sulfonsäure, D(-)-Chinasäure,
D(-)-Isoascorbinsäure, D(-)- und L(+)-Mandelsäure, (+ )-1-Menthoxyessigsäure, D ( - ) - und L(+)-Weinsäure und deren Di-O-benzoyl- und
Di-O-p-toluylderivate.
Hydroxygruppen enthaltende Racemate können in ein
Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyana ten, wie mit (+)- oder (- )-1-Phenyläthylisocyanat.
Basische Racemate, wie die Racemate der Formel VII und VIII, können mit den obgenannten Säuren diastereomere
Salze bilden.
Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (+)-1-Phenyl-2-aminopropan in
Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.
Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden, in erster Linie die fraktio nierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatographische Methoden, vor allem fest/flüssig-Chromatographie.
Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.
Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsweise auf Rohrzucker.
Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche pptische Antipode auskristallisiert.
Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.
Nach einer fünften Methode löst man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.
Der im Zusammenhang mit der Silbe Alk verwendete Ausdruck nieder , der z.B. in Niederalkan, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.
Die racemische oder optisch aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, das neue 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,038]dec- 4-en der Formel V, wird hergestellt, indem man eine racemische bzw. optisch aktive Verbindung der Formel IV
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in der Z3 eine durch eine Xanthogensäure, insbesondere eine Niederalkylxanthogensäure, z.B. die Methylxanthogensäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Eliminierung des Moleküls Z3 - H pyrolysiert. Das gegebenenfalls erhaltene Racemat kann gewünschtenfalls in die optischen Antipoden gespalten werden. Die Pyrolyse wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Destillation unter Atmosphärendruck, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalicarbonats, wie Natriumcarbonat, durchgeführt.
Je nachdem, ob man von einem optisch aktiven oder racemischen Ausgangsstoff ausgeht, erhält man eine optisch aktive Verbindung der Formel V oder das aus beiden Antipoden bestehende racemische Gemisch. Das racemische Gemisch kann nach einer der oben angegebenen Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden.
Die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien sind ebenfalls neu.
Sie werden beispielsweise gemäss den in den schweizerischen Patentanmeldungen Nrn. 1943/72; 1944/72; 1945/72 und
1946/72 beschriebenen Verfahren erhalten, wie sie auch in der
1. bis 5. Stufe des eingangs erläuterten mehrstufigen Verfahrens zusammengefasst sind.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung des racemischen 9,10-Dioxatricyclo [4,3,1,03s]decan-4P-methylxanthogenats in Methylchlorid wird die zehnfache Menge Natriumcarbonat gegeben und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die so erhaltene Masse wird in einem Pyrolyserohr auf 1500C erhitzt.
Das aufgefangene Destillat enthält das racemische 9,10-Dioxa tricyclo[4,3,1,038]dec-4-en. Das rohe Produkt wird in einer Lösung in Methylenchlorid durch eine Säule von basischem Aiuminiumoxid filtriert. Man eluiert mit Methylenchlorid, dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab und erhält das gewünschte Produkt als eine weiche wachsartige Masse, Smp. 103105C. In analoger Weise wird aus dem 8S 9,10-dioxa-tricyclo[4,3,1,038]decan-4ss-methylXanthogenat das 8S-9,10-dioxatricyclo[4,3,1,038]dec-4-en,Smp. 108-1140, [a]u: + 11 (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 550 mg (3,52 mMol) des racemischen 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,03ss]-4ss-ols in 25 ml über basischem Aluminiumoxid filtrierten Äther wird mit 900 mg Natriumhydrid (50 %mg) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht.
Danach fügt man 2 ml Schwefelkohlenstoff hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden. Schliesslich gibt man 2 ml Methylenjodid dazu und erhitzt noch 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit feuchtem Äther und nachfolgend mit Wasser das überschüssige Natriumhydrid zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Vertreiben des Lösungsmittels erhaltene Öl wird in Benzol gelöst und über Aluminiumoxid der Aktivität IV filtriert. Nachdem eine äus serst unangenehm riechende Komponente aus der Säule ausgetreten ist, wird das Eluat gesammelt und eingedampft.
Durch wiederholte Kristallisation des Rückstandes aus Heptan wird das racemische Gemisch aus 9,10-Dioxatricyclo[4,3,1,038]de- can-4ss-methylxanthogenat der Formel IVc
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und seinem optischen Antipoden, Smp. 81-820, erhalten.
The invention relates to a process for the preparation of the new 9,10-dioxatricyclo [4,3,1,03 8] dec-4-ene of the formula V
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in the form of an optical antipode or the racemic mixture.
The new compounds are valuable intermediate products for the production of biologically highly effective prostaglandins using a new, sterically controlled methodology.
The importance of the present invention lies in the fact that, with the aid of readily available and inexpensive starting materials, intermediate products are prepared which can be used for the stereospecific synthesis of known, naturally occurring as well as new synthetic prostaglandins. The individual stages proceed with high yields. The new intermediate products are therefore suitable for a technically feasible synthesis of the prostaglandins mentioned.
First and foremost, the prostaglandins of the Fa series can be prepared therefrom, which are characterized by an a-position, optionally unsaturated alkanecarboxylic acid in the 8-position, a 5-position hydroxyolefin group in the 12-position and two external hydroxyl groups in the 9, 11-position.
Secondly, the new compounds can be used as intermediates for the production of prostaglandins of the E, A and B series, as well as derivatives and homologues of prostaglandins.
The biological effects of prostaglandins and their medical importance are known and presented, for example, by M. P. L. Caton in Progr. Med. Chem. 8, 317 (1971).
The common prostagland numbering used here is derived from prostanoic acid, which has the following structure:
EMI1.2
In the formulas above and below, dashed lines indicate substituents which come to lie behind the plane defined by the cyclopentane ring; such substituents are denoted by c :. Bold lines indicate substituents that are in front of this plane; these are called ss. Substituents connected with wavy lines can be in the a or ss configuration. The usual prostagland numbering is used, as shown above in the formula for prostanoic acid. For the usual prostaglandin nomenclature see also S. Bergström, Science, 157, 382 (1967), M. P. L.
Caton, Progr.
Med. Chem. 8, 317 (1971) and Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, p. 14, April 30, 1971.
The stereospecific production of the prostaglandins mentioned using the new compounds according to the invention takes place according to a new, unique, multistage process. The following scheme shows, for example, the synthesis of the natural prostaglandins F2a (PGF2a) (XIIIa) and F3a (PGF3a) (XIIIb).
Synthesis scheme
EMI1.3
Synthesis scheme
EMI2.1
In the formulas Xa, XIa, XIIa and XIIIa, R denotes the group
EMI2.2
in the formulas Xb, XIb, XIIb and XIIIb the group
EMI2.3
and in formula Xc, the group
EMI2.4
In the above scheme only the compounds leading to the naturally occurring prostaglandins F2a and F3a are listed. The optical antipodes and diastereomers formed in the reactions and their separation will be discussed further below.
The individual reaction stages are briefly described below. A restriction to these reaction conditions and the specifically named reagents should not be inferred from this.
i. step
Cis-cyclohexane-1,3,5-triol [K. H. Steinacker and H. Stetter, Chem. Ber. 85, 451 (1952)] is treated with glyoxylic acid or a reactive functional derivative thereof, e.g. their hydrate, an ester or an acetal, converted into the compound of the formula I in which X1 and X2 together represent the oxo group. The reaction is advantageously carried out in the presence of an acidic catalyst, e.g. p-toluenesulfonic acid, in an inert solvent, e.g. Benzene or ethylene glycol dimethyl ether, carried out at a temperature of about 200 to the boiling point of the solvent used.
The compound of formula I, in which Xl is a hydrogen atom and X2 is the hydroxyl group, is formed when cis cyclohexane-1,3,5-triol under similar conditions with glyoxal or one of its reactive functional derivatives, e.g. the hydrate or one of its acetates, is implemented.
2nd stage
A compound of the formula I is converted into a compound of the formula II in which Z1 and Z2 are hydroxyl groups by reduction. Complex hydrides, e.g. Lithium aluminum hydride, lithium borohydride or sodium borohydride can be used. The reduction is carried out at a lower or slightly elevated temperature, preferably between about 100 and 1000, in a suitable solvent. Lithium aluminum hydride or lithium borohydride are preferably used in ethereal liquids such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Sodium borohydride can be used to reduce in lower alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, or in water.
3rd stage
The compound under formula II prepared in the 2nd stage, in which Z1 and Z2 are hydroxyl groups, is converted into its dimesylate, which is also under formula II, by means of methanesulfonyl chloride and pyridine. The reaction can be carried out in pyridine as a solvent, with low temperatures, about -200, must be maintained.
According to another esterification method, triethylamine can be used as the proton acceptor and methylene chloride can be used as the solvent.
4th stage
The compound of formula II wherein Zl and Z2 are esterified hydroxy groups, e.g. Mean mesyloxy groups, is converted into the compound of the formula III, in which Z1 has the same meaning as in the starting material, by splitting off H - Z2 by means of a base with formation of the double bond. Organic or inorganic bases can be used as bases. Particularly suitable bases are 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec-5-ene, e.g. in dimethyl sulfoxide at a temperature of about 110o or, the tetra-n-butylammonium fluoride, e.g. in dimethylformamide at a temperature of about 600 can be used.
Particularly preferred are alkali hydroxides such as potassium hydroxide, e.g. in lower alkanols such as isopropanol at increased, e.g. Reflux temperature.
The reaction according to this stage produces the racemate which can be used as such in the next stage.
If desired, the racemate can be split into its two optical antipodes by one of the methods described below.
5th stage
The bicyclic compound of the formula III, in which U1 is, for example, a mesyloxy group, or the corresponding racemate, can surprisingly be converted into the tricyclic compound of the formula IV, in which Z3 is a hydroxyl group. This reaction is surprising because one would normally expect the formation of two six-membered rings, but not one five-membered and one seven-membered ring.
The reaction is preferably carried out in a water-miscible organic solvent, e.g. carried out in ethylene glycol-dimethyl ether-water mixture in the presence of potassium carbonate at a temperature of about 800.
The reactions of the 4th and 5th stage can also be carried out in one operation by adding a diester falling under the formula II, e.g. Dimesylate, with a solution of hydroxyl ions, e.g. with an alkali such as potassium hydroxide solution in a solvent such as a lower alkanol, e.g. Isopropanol. The crude compound of formula IV or its racemate can, if desired, be purified via its acetate.
If the racemic mixture consisting of the compound of the formula III and its optical antipode is assumed, the racemic mixture consisting of the compound of the formula IV and its optical antipode is obtained. The separation into the antipodes can also take place at this stage, as will be explained below. Instead of the racemate, however, one can also start from the optically active compound of the formula III, the optically active compound of the formula IV being obtained directly.
6th stage
The secondary alcohol of formula IV, in which Z3 is a hydroxyl group, or its racemate is converted in the usual manner by means of methanesulphonyl chloride and a suitable base, e.g.
Triethylamine or pyridine, in a suitable solvent, e.g. converted into methylene chloride, into the compound of the formula IV in which Z3 denotes the mesyloxy group. If desired, the separation into the optical antipodes can also be carried out at this stage, as will be explained in more detail below.
7th stage
The methylsulfonyl ester of the formula IV or its racemate is converted into the unsaturated compound of the formula V or its racemate by splitting off methanesulfonic acid. The cleavage takes place in the presence of a base, e.g.
of potassium tert-butoxide, or 1,5-diazabicyclo [5,4, O] undec-5-ene, in a solvent, e.g. Dimethyl sulfoxide, or preferably in the presence of an alkali hydroxide such as potassium hydroxide in a boiling lower alkanol such as isopropanol.
8th stage
The unsaturated compound of formula V or its racemate is for example treated with a hydroperoxide, e.g. with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, or preferably with a peroxyimidic acid, e.g. Peroxybenzimidic acid, to a mixture consisting of the α-epoxide, of the formula VI and the corresponding β-epoxide, or their racemates, preferably at a slightly reduced or elevated temperature, e.g. between about 0 and 500 oxidized.
When using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, the β-epoxide is the main product; when using a peroxyimidic acid such as peroxybenzoic acid, e.g. from an optionally substituted benzonitrile or lower alkyl nitrile with hydrogen peroxide in the presence of a base such as an alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate in a solvent such as a lower alkanol, e.g. in methanol, can be prepared, surprisingly more α- than β-epoxide is obtained. The two epoxides can be separated, for example by chromatography, or processed as a mixture.
The separated β-epoxide or its racemate can be treated with a complex hydride such as lithium aluminum hydride in a solvent, e.g. in tetrahydrofuran, to an alcohol of the formula IV or its racemate.
This feeds the SS-epoxy back into the process.
Any desired resolution can also be carried out at this stage.
9th stage
In the α-epoxide of formula VI or its racemate, for example, the epoxide ring can be treated with ammonia in a solvent such as water at an elevated temperature, e.g. between about 50 and 1500, optionally under pressure, a compound of the formula VII, its racemate or acid addition salts thereof being formed. The epoxide ring is opened in such a way that the 4t3-amino-5ct-hydroxy compound of the formula VII or its racemate are formed. The possible isomeric Sss-amino-4a-hydroxy compound is not obtained or is obtained in undetectably small amounts. If desired, any racemate that has formed can be resolved.
10th stage
A compound of the formula VII, its racemate or an acid addition salt thereof can be prepared in the presence of a lower alkanol such as methanol by treatment with an acid such as a hydrogen halide, e.g. Hydrochloric acid, into a compound of formula VIII wherein Z4 is lower alkoxy, e.g.
Methoxy means its racemate or an acid addition salt thereof are converted. The reaction can be carried out at a slightly reduced or elevated temperature, e.g. between about 0 and 50. The separation of any racemate that may have formed is also possible here.
The steps 8-10, namely the epoxidation of an olefin, aminolysis of the epoxide and cleavage of the 6-10 bond in the tricyclic framework can also be carried out in a different order. For example, in an α-epoxide of the formula VI or its racemate, the 6-10 bond can be cleaved according to the reaction conditions of the 10th stage, and in the resulting 2,3-endo-epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7 - Oxabicyclo [4,3,0] nonane of the formula VI 'or in its racemate the epoxy grouping are aminolysed by the method of the 9th stage, a compound of the formula VIII or its racemate being formed. Furthermore, in a tricyclic olefin of the formula V or in its racemate, the 6-10 bond can according to the reaction conditions of 10.
Step cleaved and in the resulting bicyclic olefin of the formula V or in its racemate, the double bond is epoxidized by the method of the 8th stage, whereupon a compound of the formula VI 'or its racemate is obtained.
11th stage
The amino group can be split off from the compound of the formula VIII, its racemate or an acid addition salt thereof, at the same time ring narrowing takes place and an aldehyde of the formula IX, in which Z4 is lower alkoxy, such as methoxy, and Zs is hydroxy, or its racemate is formed.
The cleavage can be carried out by diazotization, e.g. with nitrous acid, prepared in situ from one of its salts such as sodium nitrite, and an acid such as acetic acid, or an anhydride of nitrous acid such as dinitrogen tetroxide, in a solvent such as water, or in an ethereal solvent such as ethylene glycol monomethyl ether, preferably at lowered temperature, e.g. between about -10 and +50. If desired, an optionally obtained racemate can be separated into its two optical antipodes by one of the methods described below.
12th stage
The aldehyde of the formula IX, in which Z4 is methoxy and Zs is hydroxy, or its racemate can be used for the synthesis of precursors which lead either to prostaglandin F2a or also to F3a. The compound of the formula Xa can therefrom by reaction with the Wittig reagent prepared in the usual manner from 2- (S) -hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphonium iodide and methyllithium [E. J. Corey et al., Ann. New York Acad. Sci. 180, 33 (1971)].
The conversion takes place at temperatures between about -780 and about -25 in tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl ether, a trans double bond being formed. In an analogous manner, the compound of the formula Xb can be prepared therefrom by using the known Wittig reagent from cis-2- (S) -hydroxy-4-n-heptenyl-triphenylphosphonium iodide [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)] is used.
If the racemate, consisting of the compound of the formula VI and its optical antipode, is used as the starting material, a mixture of diastereomers is obtained which can be separated with the aid of physico-chemical separation operations or further processed as such.
If, instead of 2- (S) -hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphonium iodide, racemic 2-hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphonium iodide or the corresponding heptenyl derivatives are used, a mixture of diastereomers is again obtained, which is also either directly further processed or under Can be separated with the aid of physico-chemical separation operations. The same mixture of diastereomers is obtained if, instead of the 2-hydroxy-heptyl or 2-hydroxy-heptenylphosphonium compounds, a corresponding 2-oxo-heptyl or 2-oxo-heptenyl derivative, e.g. 1-triphenylphosphonium-2-heptanone bromide or the 1-triphenyl-phosphoranylidene-2-heptanone prepared therefrom with sodium hydrogen carbonate [M. Moyano and C. R.
Dorn, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] and the resulting ketones of the formula Xc are reduced with a complex hydride, such as sodium borohydride. The two racemates obtained in this way can in turn either be further processed as such or split into two optical antipodes using optically active auxiliaries by the methods described below.
13th stage
The cyclic acetals of formulas Xa and Xb wherein Z4 is e.g. Methoxy and Zs are hydroxy, their racemates or the corresponding diastereomer mixtures are converted under acidic conditions to the compound of the formula XIa or
of the formula XIb or their racemates hydrolyzed. These compounds can be in the free aldehyde form or in the cyclic hemiacetal form of the formula XII. When using optically active starting material of the formula Xa or b, the trihydroxy compounds already contain all the steric requirements to be able to be converted into the natural, optically active PGF2a or PGF3a in the next stage. If the starting point is the racemate of a compound of the formula Xa or b, the racemate consisting of a mixture of the compound of the formula XIa or b and their optical antipodes is obtained. The racemate resolution can be carried out by one of the customary processes described below.
If the mixtures of diastereomers possibly obtained in stage 12 are used as the starting point, mixtures of diastereomers are again obtained, which can be further processed as such or separated by analogy with the methods mentioned in stage 12.
14th stage
The compounds of the formulas XIa or XIb, corresponding hemiacetals of the formula XIIa or XIIb or the corresponding racemates or mixtures of diastereomers are finally mixed with the Wittig reagent from 5-triphenylphosphonovaleric acid [E. J. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker and N. M. Weinshenker, J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) and 91, 5675 (1969)] in dimethyl sulfoxide, [R. Greenwald, M. Chaykowsky and E.J. Corey, J. Org.
Chem. 28, 1128 (1963)] converted into prostaglandin F2a of formula XIIIa or F3a of formula XIIIb. A cis double bond is preferably formed in this reaction.
When using optically active starting material of the formulas XIa or XIb, XIIa or XIIb, the natural, optically active PGF2a or F3a is obtained immediately. If the racemate of the compound of the formula XIa or XIb, XIIa or XIIb is assumed, a racemate is obtained consisting of a mixture of natural PGF2a or F3a and their optical antipodes. The resolution can be carried out by one of the customary methods described below.
If one starts from the diastereomer mixtures possibly obtained in step 13, mixtures are again obtained consisting of the naturally occurring prostaglandin F20 or F2a and their diastereomers, which can be used as such or separated as mentioned in step 12.
The above-mentioned racemates are split into their optical antipodes using methods known per se.
One of these methods consists in reacting a racemate with an optically active auxiliary, separating the resulting mixture of two diastereomeric compounds with the help of suitable physicochemical methods and then splitting the individual diastereomeric compounds into the optically active starting materials.
Racemates which are particularly suitable for the separation into antipodes are those which have an acidic group, e.g. the racemate of the compound of formula XIII. Other of the racemates described can be converted into acidic racemates by simple reactions. For example, the aldehydes of formula IX and XI react with a hydrazine derivative bearing acidic groups, e.g. 4- (4-carboxyphenyl) -semicarbazide, to the corresponding hydrazone derivatives or the alcohols of the formulas IV, VIII or X with a dicarboxylic acid anhydride, e.g. Phthalic anhydride, to the racemate of an acidic half-ester.
These acidic racemates can be mixed with optically active bases, e.g. Esters of optically active amino acids, or (-) - brucine, (+) - quinidine, (-) - quinine, (+) - cinchonine, (+) - dehydroabietylamine, (+) - and (-) - ephedrine, (+ ) - and (-) 1-phenylethylamine or their N-mono- or dialkylated derivatives are reacted to form mixtures consisting of two diastereomeric salts.
The aforementioned hydroxyl-containing racemates can likewise be split into their optical antipodes, using in particular optically active acids or their reactive, functional derivatives which form diastereomeric esters with the alcohols mentioned. Such acids are for example (-) -abietic acid, D (+) - and L (-) -malic acid, N-acylated optically active amino acids, (+) - and (-) -camphanic acid, (+) - and (-) - Ketopinic acid, L (+) -ascorbic acid, (+) -camphoric acid, (+) - camphor-10-sulfonic acid (B), (+) - or () -a-bromocamphor-3l-sulfonic acid, D (-) - quinic acid ,
D (-) - isoascorbic acid, D (-) - and L (+) - mandelic acid, (+) -1-menthoxyacetic acid, D (-) - and L (+) - tartaric acid and their di-O-benzoyl and
Di-O-p-toluyl derivatives.
Hydroxy group-containing racemates can be in a
Mixture of diastereomeric urethanes are converted, for example by reaction with optically active Isocyana th, such as with (+) - or (-) -1-phenylethyl isocyanate.
Basic racemates, such as the racemates of the formulas VII and VIII, can be diastereomeric with the abovementioned acids
Form salts.
Racemates containing double bonds can, for example, with platinum chloride and (+) - 1-phenyl-2-aminopropane in
Mixtures of diastereomeric complex salts are converted.
Physico-chemical methods are suitable for separating the diastereomer mixtures, primarily fractional crystallization. However, chromatographic methods, especially solid / liquid chromatography, can also be used.
Volatile diastereomer mixtures can also be separated by distillation or gas chromatography.
The cleavage of the separated diastereomers into the optically active starting materials is also carried out by customary methods. The acids or bases are freed from the salts, e.g. by treating with stronger acids or bases than those originally used. The desired optically active compounds are obtained from the esters and urethanes, for example after alkaline hydrolysis or after reduction with a complex hydride, such as lithium aluminum hydride.
Another method for separating the racemates consists in chromatography on optically active absorption layers, for example on cane sugar.
According to a third method, the racemates are dissolved in optically active solvents and the less soluble pptische antipode is crystallized out.
A fourth method uses the different reactivity of the optical antipodes to biological material such as microorganisms or isolated enzymes.
According to a fifth method, the racemates are dissolved and one of the optical antipodes is crystallized out by inoculation with a small amount of an optically active product obtained by the above methods.
The expression used in connection with the syllable Alk, e.g. occurs in lower alkane, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylene and the like means that the hydrocarbon radicals concerned contain up to 7 carbon atoms, with up to 4 carbon atoms being generally preferred.
The racemic or optically active compound of the present invention, the new 9,10-dioxatricyclo [4,3,1,038] dec-4-ene of the formula V, is prepared by adding a racemic or optically active compound of the formula IV
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in Z3 a xanthogenic acid, in particular a lower alkylxanthogenic acid, e.g. the methylxanthogenic acid, esterified hydroxyl group means, pyrolyzed with elimination of the molecule Z3 - H. If desired, the racemate obtained can be split into the optical antipodes. The pyrolysis is carried out in a manner known per se, e.g. by distillation under atmospheric pressure, optionally in the presence of an alkali carbonate such as sodium carbonate.
Depending on whether one starts from an optically active or racemic starting material, one obtains an optically active compound of the formula V or the racemic mixture consisting of both antipodes. The racemic mixture can be split into the optical antipodes by one of the methods given above.
The starting materials required to prepare the compounds of the present invention are also new.
They are, for example, in accordance with the Swiss patent applications nos. 1943/72; 1944/72; 1945/72 and
1946/72 described method obtained as it is also in the
1st to 5th stage of the multi-stage process explained at the beginning are summarized.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
Ten times the amount of sodium carbonate is added to a solution of the racemic 9,10-dioxatricyclo [4,3,1,03s] decane-4P-methylxanthogenate in methyl chloride and the solvent is distilled off on a rotary evaporator. The mass obtained in this way is heated to 1500C in a pyrolysis tube.
The distillate collected contains the racemic 9,10-dioxa tricyclo [4,3,1,038] dec-4-ene. The crude product, in solution in methylene chloride, is filtered through a column of basic alumina. It is eluted with methylene chloride, the solvent is evaporated off in a water-jet vacuum and the desired product is obtained as a soft, waxy mass, melting point 103105C. In an analogous manner, the 8S-9,10-dioxatricyclo [4,3,1,038] dec-4-ene, mp. 108-1140, [a] u: + 11 (c = 1 in chloroform) obtained.
The raw material is produced as follows:
A solution of 550 mg (3.52 mmol) of the racemic 9,10-dioxatricyclo [4,3,1,03ss] -4ss-ol in 25 ml of ether filtered through basic aluminum oxide is mixed with 900 mg of sodium hydride (50% mg) and refluxed for 3 hours.
Then 2 ml of carbon disulfide are added and the mixture is heated for a further 3 hours. Finally, 2 ml of methylene iodide are added and the mixture is refluxed for a further 4 hours. After the reaction mixture has cooled down, the excess sodium hydride is destroyed with moist ether and then with water. The organic phase is separated off and dried over magnesium sulfate. The oil obtained after driving off the solvent is dissolved in benzene and filtered through alumina of activity IV. After a component with an extremely unpleasant smell has emerged from the column, the eluate is collected and evaporated.
Repeated crystallization of the residue from heptane results in the racemic mixture of 9,10-dioxatricyclo [4,3,1,038] decan-4ss-methylxanthogenate of the formula IVc
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and its optical antipode, m.p. 81-820.