Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,148]undecanderivaten der Formel I
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worin Xl Wasserstoff und X2 die Hydroxygruppe oder Xl zusammen mit X2 die Oxogruppe bedeuten.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch hochwirksamer Prostaglandine nach einem neuen, stensch kontrollierten Methodikverfahren.
Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass mit Hilfe von leicht zugänglichen und billigen Ausgangsmaterialien Zwischenprodukte hergestellt werden, die zur stereospezifischen Synthese sowohl von bekannten, natürlich vorkommenden, als auch von neuen synthetischen Prostaglandinen Verwendung finden können. Die einzelnen Stufen verlaufen mit hohen Ausbeuten. Die neuen Zwischenprodukte sind deshalb geeignet für eine technisch durchführbare Synthese der genannten Prostaglandine.
In erster Linie können daraus die Prostaglandine der Fa Reihe hergestellt werden, die durch eine a-ständige, gegebenenfalls ungesättigte Alkancarbonsäure in 8-Stellung, eine ss- ständige Hydroxyolefingruppierung in 12-Stellung und zwei aständige Hydroxygruppen in 9,11-Stellung charakterisiert sind.
In zweiter Linie können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen der E, A und B Reihe, ferner von Derivaten und Homologen von Prostaglandinen verwendet werden.
Die biologischen Wirkungen der Prostaglandine und ihre medizinische Wichtigkeit sind bekannt und beispielsweise von M. P. L. Caton in Progr. Med. Chem. 8, 317 (1971) dargelegt.
Die hier verwendete, allgemein übliche Prostaglandinnumerierung wird von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur besitzt:
EMI1.2
In den obigen, sowie in den nachstehenden Formeln zeigen gestrichelte Linien Substituenten an, die hinter der durch den Cyclopentanring definierten Ebene zu liegen kommen; solche Substituenten werden mit a bezeichnet. Dick ausgezogene Linien zeigen Substituenten an, die vor dieser Ebene liegen; diese werden mit ss bezeichnet. Mit Wellenlinien verbundene Substituenten können in cr- oder ss-Konfiguration vorliegen. Es wird die übliche Prostaglandinnumerierung verwendet, wie sie oben in der Formel der Prostansäure dargestellt ist. Für die übliche Prostaglandinnomenklatur vergleiche man ferner S. Bergström, Science, 157, 382 (1967), M. P. L.
Caton, Progr.
Med. Chem. 8, 317 (1971) und Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, S. 14, April 30, 1971.
Die stereospezifische Herstellung der genannten Prostaglandine unter Verwendung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen geschieht nach einem neuen, eigenartigen, mehrstufigen Verfahren. Das folgende Schema gibt beispielsweise die Synthese der natürlichen Prostaglandine F2a (PGF2u) (XIIIa) und F3a (PGF3a) (XIIIb) wieder.
Syntheseschema
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EMI2.1
In den Formeln Xa, XIa, XIIa und XIIIa bedeutet R die Gruppe
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in den Formeln Xb, XIb, XIIb und XIIIb die Gruppe
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und in der Formel Xc die Gruppe
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Im vorstehenden Schema werden nur die zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen F2a und F3a führenden Verbindungen aufgeführt. Auf die in den Umsetzungen entstehenden optischen Antipoden und Diastereomeren und deren Trennung wird weiter unten eingegangen.
Die einzelnen Reaktionsstufen werden im Folgenden kurz beschrieben. Eine Beschränkung auf diese Reaktionsbedingungen und die spezifisch genannten Reagenzien ist daraus nicht abzuleiten.
1. Stufe
Cis-Cyclohexan-1,3,5-triol [K. H. Steinacker und H. Stetter, Chem. Ber. 85, 451 (1952)1 wird mit Glyoxylsäure oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon, z.B. ihrem Hydrat, einem Ester oder einem Acetal, in die Verbindung der Formel I übergeführt, in der X1 und X2 zusammen die Oxogruppe bedeuten. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. von p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Äthylengly- koldimethyläther, bei einer Temperatur von etwa 200 bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.
Die Verbindung der Formel I, in der X1 ein Wasserstoff und X2 die Hydroxygruppe bedeuten, entsteht, wenn cis-Cyclohexan-1,3,5-triol unter ähnlichen Bedingungen mit Glyoxal oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z.B.
dem Hydrat, oder einem seiner Acetale, umgesetzt wird.
2. Stufe
Eine Verbindung der Formel I wird durch Reduktion in eine Verbindung der Formel II, worin Z1 und Z2 Hydroxygruppen sind, übergeführt. Als Reduktionsmittel können komplexe Hydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid verwendet werden. Die Reduktion wird bei niedriger oder leicht erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 1000, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid werden vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten, wie Diäthyläther, Äthylenglykol-dimethyläther, Diäthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, angewendet. Mit Natriumborhydrid kann in niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol oder auch in Wasser reduziert werden.
3. Stufe
Die in der 2. Stufe hergestellte, unter die Formel II fallende Verbindung, worin Z1 und Z2 Hydroxygruppen sind, wird mittels Methansulfonylchlorid und Pyridin in ihr ebenfalls unter die Formel II fallendes Dimesylat übergeführt. Die Reaktion kann in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei niedrige Temperaturen, etwa - 200, einzuhalten sind.
Nach einer anderen Veresterungsmethode kann Triäthylamin als Protonenakzeptor und Methylenchlorid als Lösungsmittel benutzt werden.
4. Stufe
Die Verbindung der Formel II, worin Z1 und Z2 veresterte Hydroxygruppen, z.B. Mesyloxygruppen bedeuten, wird durch Abspaltung von H - Z2 mittels einer Base unter Ausbildung der Doppelbindung in die Verbindung der Formel III verwandelt, in der Z1 die gleiche Bedeutung wie in dem Ausgangsmaterial hat. Als Basen können organische oder anorganische Basen benutzt werden; bevorzugt werden bicyclische Amidine oder sterisch gehinderte tertiäre Amine. Eine besonders geeignete Base ist das 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5-en, das in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 110o, oder ferner das tetra-n-Butylammoniumfluorid, das z.B. in Dime thylformamid bei einer Temperatur von etwa 600 verwendet werden kann.
Bei der Reaktion gemäss dieser Stufe entsteht das Racemat, das als solches in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.
Falls gewünscht, kann das Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden gespalten werden.
5. Stufe
Die bicyclische Verbindung der Formel III, worin Z1 beispielsweise eine Mesyloxygruppe ist, oder das entsprechende Racemat, kann in überraschender Weise in die tricyclische Verbindung der Formel IV, worin Z3 eine Hydroxygruppe ist, übergeführt werden. Diese Reaktion ist deshalb überraschend, weil man normalerweise die Bildung zweier sechsgliedriger Ringe, aber nicht eines fünfgliedrigen und eines siebengliedrigen Ringes, erwarten würde.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. in wässrigem Äthylenglykol-dimethyläther, in Anwesenheit von Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 800 ausgeführt.
Wenn vom racemischen Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel III und seinem optischen Antipoden, ausgegangen wird, erhält man das racemische Gemisch, bestehend aus der Verbindung der Formel IV und seinem optischen Antipoden. Auch auf dieser Stufe kann die Auftrennung in die Antipoden erfolgen, wie weiter hinten ausgeführt wird. Anstatt vom Racemat kann man aber auch von der optisch reinen Verbindung der Formel III ausgehen, wobei unmittelbar die optisch reine Verbindung der Formel IV erhalten wird.
6. Stufe
Der sekundäre Alkohol der Formel IV, worin Z3 eine Hydroxygruppe ist, oder sein Racemat wird in üblicher Weise mittels Methansulfonylchlorid und einer geeigneten Base, z.B.
Triäthylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, in die Verbindung der Formel IV, in der Z3 die Mesyloxygruppe bedeutet, übergeführt. Auch auf dieser Stufe kann, falls gewünscht, die Trennung in die optischen Antipoden vorgenommen werden, wie weiter hinten näher erläutert wird.
7. Stufe
Der Methylsulfonylester der Formel IV oder sein Racemat wird durch Abspalten von Methansulfonsäure in die ungesättigte Verbindung der Formel V oder deren Racemat übergeführt. Die Abspaltung erfolgt in Anwesenheit einer Base, z.B.
von Kalium-tert.-butylat oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undec-5- en, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid.
8. Stufe
Die ungesättigte Verbindung der Formel V oder ihr Racemat wird beispielsweise mit einem Hydroperoxid, z.B. mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, oder bevorzugt mit einer Peroxyimidsäure, z.B. Peroxybenzimidsäure, zu einem Gemisch, bestehend aus dem a-Epoxid, der Formel VI und dem entsprechenden ss-Epoxid, bzw. deren Racematen, vorzugsweise bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 0 und 500, oxidiert.
Bei der Verwendung einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, entsteht das ss-Epoxid als Hauptprodukt, bei der Verwendung einer Peroxy-imidsäure, wie Peroxybenzimidsäure, die z.B. aus einem gegebenenfalls substituierten Benzonitril oder Niederalkylnitril mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetall-bicarbonat, wie Kaliumbicarbonat, in einem Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. in Methanol, herstellbar ist, wird überraschenderweise mehr a- als ss-Epoxid erhalten. Die beiden Epoxide können beispielsweise durch Chromatographie getrennt, oder als Gemisch weiterverarbeitet werden.
Das abgetrennte ss-Epoxid oder dessen Racemat kann mit einem komplexen Hydrid, wie mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, zu einem Alkohol der Formel IV oder ihrem Racemat reduziert werden. Dadurch wird das ss-Epoxid in den Prozess zurückgeführt. Eine allenfalls gewünschte Racematspaltung kann auch auf dieser Stufe durchgeführt werden.
9. Stufe
Im a-Epoxid der Formel VI oder seinem Racemat kann der Epoxidring beispielsweise mit Ammoniak in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50 und 1500, gegebenenfalls unter Druck geöffnet werden, wobei eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder Säureadditionssalze davon entstehen. Der Epoxidring wird so geöffnet, dass die 4ss-Amino-Sa-hydroxyverbindung der Formel VII, oder ihr Racemat entstehen. Die mögliche isomere SP-Amino-4a-hydroxyverbindung wird nicht oder in nicht nachweisbar kleinen Mengen erhalten. Falls erwünscht, kann ein gegebenenfalls entstandenes Racemat aufgetrennt werden.
10. Stufe
Eine Verbindung der Formel VII, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon können in Anwesenheit eines Niederalkanols, wie Methanol, durch Behandeln mit einer Säure, wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in eine Verbindung der Formel VIII, worin Z4 Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, bedeutet, ihr Racemat oder ein Säureadditionssalz davon umgewandelt werden. Die Reaktion kann bei schwach erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 0 und 500, durchgeführt werden. Die Trennung eines gegebenenfalls entstandenen Racemates ist auch hier möglich.
Die Stufen 8-10, nämlich die Epoxidierung eines Olefins, Aminolyse des Epoxids und Spaltung der 6-10-Bindung im tricyclischen Gerüst können auch in einer anderen Reihenfolge durchgeführt werden. Beispielsweise kann in einem a-Epoxid der Formel VI oder ihrem Racemat die 6-10-Bindung nach den Reaktionsbedingungen der 10. Stufe gespalten, und im entstandenen 2,3-endo-Epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7oxabicyclo[4,3,0]nonan der Formel VI oder in dessen Racemat die Epoxygruppierung nach der Methode der 8. Stufe aminolysiert werden, wobei eine Verbindung der Formel VIII oder ihr Racemat entsteht. Ferner kann in einem tricyclischen Olefin der Formel V oder in seinem Racemat die 6-1 0-Bin- dung nach den Reaktionsbedingungen der 10.
Stufe gespalten und im erhaltenen bicyclischen Olefin der Formel V' oder in dessen Racemat die Doppelbindung nach der Methode der 8. Stufe epoxidiert werden, worauf wiederum eine Verbindung der Formel VI' oder ihr Racemat erhalten wird.
11. Stufe
Aus der Verbindung der Formel VIII, ihrem Racemat oder einem Säureadditionssalz davon kann man die Aminogruppe abspalten, wobei gleichzeitig eine Ringverengung stattfindet und ein Aldehyd der Formel IX, worin Z4 Niederalkoxy, wie Methoxy, und Zs Hydroxy ist, oder dessen Racemat entsteht.
Die Abspaltung kann durch Diazotierung, z.B. mit salpetriger Säure, hergestellt in situ aus einem ihrer Salze, wie Natriumnitrit, und einer Säure, wie Essigsäure, oder einem Anhydrid der salpetrigen Säure, wie Distickstofftetroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Äthylenglykolmonomethyläther, vorzugsweise bei erniedrigter Temperatur, z.B. zwischen etwa - 10 und + 50o, durchgeführt werden. Falls gewünscht, kann ein gegebenenfalls erhaltenes Racemat nach einer der weiter unten beschriebenen Methoden in seine beiden optischen Antipoden getrennt werden.
12. Stufe
Der Aldehyd der Formel IX, worin Z4 Methoxy und Zs Hydroxy bedeutet, oder sein Racemat kann zur Synthese von Vorstufen verwendet werden, die entweder zum Prostaglandin F2Q oder auch zum F3Q führen. Es kann daraus die Verbindung der Formel Xa durch Reaktion mit dem in der üblichen Weise aus 2(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid und Methyllithium bereiteten Wittig Reagens [E. J. Corey et al., Ann. New York Acad. Sci. 180, 33 (1971)] hergestellt werden.
Der Umsatz erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa - 78 und etwa - 25 in Tetrahydrofuran, wobei eine trans-Doppelbindung gebildet wird. In analoger Weise kann daraus die Verbindung der Formel Xb hergestellt werden, indem das bekannte Wittig-Reagens aus cis-2-(S)-Hydroxy-4-n-heptenyltriphenylphosphoniumjodid [E. J. Corey et al., J. Am. Chem.
Cos. 93, 1490 (1971)] eingesetzt wird.
Falls als Ausgangsmaterial das Racemat, bestehend aus der Verbindung der Formel IX und ihrem optischen Antipoden, verwendet wird, so erhält man ein Diastereomerengemisch, das unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert oder als solches weiterverarbeitet werden kann.
Verwendet man anstatt 2 -(S)-Hydroxy-n-heptyl-triphenyl- phosphoniumjodid racemisches 2-Hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphoniumjodid, bzw. die entsprechenden Heptenylderivate, so erhält man wiederum ein Diastereomerengemisch, das ebenfalls entweder direkt weiterverarbeitet oder unter Zuhilfenahme von physikalisch-chemischen Trennoperationen separiert werden kann. Zum gleichen Diastereomerengemisch gelangt man, wenn man anstatt den 2-Hydroxy-heptyl- bzw. 2 Hydroxy-heptenylphosphoniumverbindungen ein entsprechendes 2-Oxo-heptyl- bzw. 2-Oxo-heptenylderivat, z.B. 1-Triphenylphosphonium-2-heptanon-bromid bzw. das daraus mit Natriumhydrogencarbonat bereitete 1 Triphenyl-phosphor- anyliden-2-heptanon [M.
Miyano und C.R. Dom, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] verwendet und die entstandenen Ketone der Formel Xc mit einem komplexen Hydrid, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die dabei erhaltenen zwei Racemate können wiederum entweder als solche weiterverarbeitet oder nach weiter unten beschriebenen Methoden mit optisch aktiven Hilfsstoffen in je zwei optische Antipoden gespalten werden.
13. Stufe
Die cyclische Acetale der Formeln Xa und Xb, worin Z4 z.B. Methoxy und Zs Hydroxy ist, ihre Racemate oder die entsprechenden Diastereomerengemische werden unter sauren Bedingungen zu der Trihydroxyverbindung der Formel XIa bzw. der Formel XIb hydrolysiert.
Diese Verbindungen können in der freien Aldehydform oder in der cyclischen Halbacetalform der Formel XII vorliegen. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel Xa oder b enthalten die Trihydroxyverbindungen bereits alle sterischen Voraussetzungen, um bei der nächsten Stufe in das natürliche, optisch aktive PGF2a bzw. PGF3a übergeführt werden zu können. Falls von dem Racemat einer Verbindung der Formel X a oder b ausgegangen wird, erhält man das Racemat, bestehend aus einem Gemisch der Verbindung der Formel XIa oder b und deren optischen Antipoden.
Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren, erfolgen. Geht man von den in der Stufe 12 eventuell erhaltenen Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Diastereomerengemische, die als solche weiterverarbeitet oder analog zu den in der Stufe 12 erwähnten Methoden aufgetrennt werden können.
14. Stufe
Die Verbindungen der Formeln XIa oder XIb, entsprechende Halbacetale der Formel XIIa oder XIIb oder auch die entsprechenden Racemate oder Diastereomerengemische werden schliesslich mit dem Wittig Reagens aus 5-Triphenylphosphonovaleriansäure [E. J. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker und N. M. Weinshenker, J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und 91, 5675 (1969)] in Dimethylsulfoxid, [R. Greenwald, M. Chaykowsky and E. J. Corey, J. org. Chem.
28, 1128 (1963)] in das Prostaglandin F2a der Formel XIIIa bzw. F3a der Formel XIIIb übergeführt. Bei dieser Reaktion wird bevorzugt eine cis-Doppelbindung gebildet.
Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formeln XIa oder XIb, XIIa oder XIIb wird unmittelbar das natürliche, optisch aktive PGF2, bzw. F3a erhalten. Falls von dem Racemat der Verbindung der Formel XIa oder XIb, XIIa oder XIIb ausgegangen wird, erhält man ein Racemat, bestehend aus einem Gemisch von natürlichem PGF2a bzw. F3a und deren optischen Antipoden. Die Racematspaltung kann nach einem der üblichen, weiter unten beschriebenen Verfahren erfolgen.
Geht man von den in der Stufe 13 eventuell erhaltenen
Diastereomerengemischen aus, so erhält man wiederum Gemi sche, bestehend aus dem natürlich vorkommenden Prostaglan din F2a bzw. F3a und ihren Diastereomeren, die als solche verwendet oder, wie in der Stufe 12 erwähnt, aufgetrennt werden können.
Die Spaltung der vorstehend genannten Racemate in ihre optischen Antipoden erfolgt nach an sich bekannten Metho den.
Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lässt, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden trennt und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien spaltet.
Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. das Racemat der Verbindung der Formel X. Andere der beschriebenen Racemate kann man durch einfache Reaktionen in saure Racemate umwandeln. Beispielsweise reagieren die Aldehyde der Formel IX und XI mit einem saure Gruppen tragenden Hydrazinderivat, z.B. 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazid zu den entsprechenden Hydrazonderivaten oder die Alkohole der Formeln IV, VIII oder X mit einem Dicarbonsäureanhydrid, z.B. Phthalsäureanhydrid, zum Racemat eines sauren Halbesters.
Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen, z.B. Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder ( - )- Brucin, (+)-Chinidin, (-)-Chinin, (+)-Cinchonin, (+) Dehydronbietylamin, (+)- und (-)-Ephedrin, (+)- und (-)1-Phenyl-äthylamin oder deren N-mono- oder dialkylierten Derivaten zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen, umgesetzt werden.
Die vorstehend genannten Hydroxygruppen enthaltenden Racemate können ebenfalls in ihre optischen Antipoden gespalten werden, wobei insbesondere optisch aktive Säuren oder deren reaktionsfähige, funktionelle Derivate Verwendung finden, die mit den genannten Alkoholen diastereomere Ester bilden. Solche Säuren sind beispielsweise -( - ) -Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Äpfelsäure, N-acylierte optisch aktive Aminosäuren, L(+)-Ascorbinsäure, (+)-Camphersäure, (+) Campher-10-sulfonsäure(ss), (+)- oder (-)-a-Bromcampher :r-suffonsäure, D(-)-Chinasäure, D( - )-Isoascorbinsäure, D ( - )- und L( + )-Mandelsäure, ( )- 1-Menthoxyessigsäure, D(-)- und L(+)-Weinsäure und deren Di-O-benzoyl- und Di-O-p-toluylderivate.
Hydroxygruppen-enthaltende Racemate können in ein Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+ )- oder (- )- 1-Phenyläthylisocyanat.
Basische Racemate, wie die Racemate der Formel VII und VIII, können mit den obgenannten Säuren diastereomere Salze bilden.
Doppelbindungen enthaltende Racemate können beispielsweise mit Platinchlorid und (+)-1-Phenyl-2-aminopropan in Gemische diastereomerer Komplexsalze übergeführt werden.
Zur Trennung der Diastereomerengemische eignen sich physikalisch-chemische Methoden, in erster Linie die fraktionierte Kristallisation. Brauchbar sind aber auch chromatogra phische Methoden, vor allem fest-flüssig-Chromatographie.
Leichtflüchtige Diastereomerengemische können auch durch Destillation oder Gaschromatographie getrennt werden.
Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren in die optisch aktiven Ausgangsmaterialien erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Absorptionsschichten, beispielsweise auf Rohrzucker.
Nach einer dritten Methode werden die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwerer lösliche optische Antipode auskristallisiert.
Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.
Nach einer fünften Methode löst man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Antipoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.
Der im Zusammenhang mit der Silbe Alk verwendete Ausdruck nieder , der z.B. in Niederalkan, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylen und dergleichen vorkommt, bedeutet, dass die betreffenden Kohlenwasserstoffreste bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wobei im allgemeinen bis zu 4 Kohlenstoffatome bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss durch Kondensation von cis-Cyclohexan-1,3,5-triol [H. Stet ter, K. H. Steinacker, Chem. Ber. 85, 451(1952)] der Formel
EMI5.1
mit einer Verbindung der Formel
O=CH-CO-Y in welcher Y die Hydroxygruppe oder Wasserstoff bedeutet, oder einem ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate hergestellt.
Verwendet man die Verbindung der obigen Formel, worin Y eine Hydroxygruppe bedeutet, nämlich die Glyoxylsäure, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin Xl und X2 zusammen die Oxogruppe bilden. Wird dagegen eine Verbindung der obigen Formel, worin Y die Bedeutung Wasserstoff hat, nämlich Glyoxal oder eines ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate verwendet, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin Xl Wasserstoff und X2 die Hydroxygruppe bedeutet.
Reaktionsfähige funktionelle Derivate der Glyoxylsäure können von der Carboxylgruppe, von der Aldehydgruppe oder auch von beiden Gruppierungen abgeleitet werden. Reaktionsfähige funktionelle Derivate bezüglich der Carboxylgruppe sind beispielsweise davon abgeleitete Ester und Anhydride.
Von den Estern sind insbesondere nieder-Alkylester, z.B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, sowie auch substituierte oder unsubstituierte Phenylniederalkylester, z.B. Benzyloder p-Chlorbenzylester, zu nennen. Als Anhydride können neben Glyoxylsäureanhydrid und seinen funktionellen Deriva ten auch gemischte Anhydride mit organischen Säuren, z.B.
mit niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propion säure und Buttersäure, oder mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwendet werden.
Reaktionsfähige funktionelle Derivate bezüglich der Alde hydgruppe sind davon abgeleitete Acetale, Halbacetale, Acyl ale, Bisulfit-Additionsverbindungen und das Hydrat. Von den
Acetalen und Halbacetalen sind insbesondere die aus niederen
Alkanolen herstellbaren verwendbar, z.B. die von Methanol, Äthanol, Propanol, i-Propanol, Butanol oder i-Butanol abge leiteten Acetale und Halbacetale. Ferner verwendbar sind auch die von substituierten oder unsubstituierten Phenylalka nolen herstellbaren Acetale und Halbacetale geeignet, z.B. von
Benzylalkohol, p-Chlorbenzylalkohol und ähnlichen abgeleitete ten. Ausserdem sind cyclische Acetale mit Diolen, beispiels weise mit Niederalkandiolen, wie mit Äthylenglykol, brauch bar.
Als Acylale können solche mit organischen Säuren, insbe sondere mit niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure,
Propionsäure oder Buttersäure, oder mit Mineralsäuren, wie
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwendet werden.
Bisulfitadditionsverbindungen der Aldehyde sind insbesondere
Alkalimetall-hydrogensulfit-, wie Natriumhydrogensulfit-, Additionsverbindungen.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Glyoxylsäure können demgemäss beispielsweise die Dimethoxyessigsäure und ihr Methylester, die Diäthoxyessigsäure und ihr Methyl oder Äthylester, die Di-i-butoxyessigsäure und ihr i-Butyl ester, die Äthoxyoxyessigsäure und ihr Äthylester und insbe sondere das Glyoxylsäuremonohydrat verwendet werden.
Reaktionsfähige funktionelle Derivate des Glyoxals können von einer oder von beiden Aldehydgruppen abgeleitet werden.
Es kommen die gleichen funktionellen Derivate, wie oben für die Aldehydgruppe der Glyoxylsäure ausgeführt, in Frage.
Ausserdem sind Polymere des Glyoxals, wie Paraglyoxal, brauchbar.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate des Glyoxal können demgemäss beispielsweise Glyoxal-bis-dimethylacetal,
Glyoxal-bis-diäthylacetal, Glyoxal-semidiäthylacetal, Glyoxal tetraacetat oder Glyoxal-bis-natriumhydrogensulfit verwendet werden.
Die Kondensation wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt. Bei der Verwendung von Glyoxylsäure oder ihren sauren Derivaten können diese Verbindungen selbst als Katalysatoren wirken.
Bevorzugterweise verwendet man jedoch starke Mineralsäu ren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz säure und Bromwasserstoffsäure, oder starke organische Säu ren, wie Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, beispielsweise gegebe nenfalls durch Halogen substituierte niedere Alkansulfonsäu ren, wie z.B. Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfon- säure, oder gegebenenfalls z.B. durch eine oder mehrere nie dere Alkyl-, Phenyl-, Halogen- oder Nitrogruppen substitu ierte Benzolsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsul fonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure, p-Nitro-benzolsulfon säure, p-Biphenyl-sulfonsäure oder stark saure Ionenaustau scher oder Kunstharzkatalysatoren, z.B. Amberlyst 15. Aus serdem können als Katalysatoren Lewis-Säuren, wie Bortri fluorid, verwendet werden.
Die Reaktion wird mit Vorteil in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden solche wasserfreien
Flüssigkeiten bevorzugt, die gegenüber den verwendeten Rea genzien inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol und Toluol, ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Di-Nieder alkyläther, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Äthylenglykol diniederalkyläther, wie Äthylenglykol-mono- oder -dimethyl äther, Äthylenglykol-mono- oder -diäthyläther, Diäthylengly kol-dimethyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, Acetonitril oder ein Gemisch der genannten Lösungsmittel. Ferner können auch Alkohole, wie niedere Alkanole, beispielsweise Äthanol, und deren Ester, beispielsweise mit niederen Alkansäuren, z.B. Essigsäureäthylester, verwendet werden.
Bei einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens verwendet man Glyoxylsäuremonohydrat oder Glyoxaldihydrat und sorgt dafür, dass das bei der Reaktion gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Dies erfolgt beispielsweise mit Wasserentziehungsmitteln, wie z.B. Molekularsieben, insbesondere mit solchen, die gleichzeitig als saure Katalysatoren wirken, z.B. mit einem trockenen stark sauren Ionenaustauscher, wie Amberlyst 15. Die Entfernung des Wassers kann auch durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, erfolgen. Bei dieser Ausführungsform der Reaktion müssen nicht von Beginn der Reaktion an wasserfreie Lösungsmittel verwendet werden, vielmehr kann man Wasser zum Reaktionsgemisch als Lösungsvermittler beigeben, das zusammen mit dem bei der Reaktion gebildeten Wasser während der Reaktion sukzessive azeotrop entfernt wird.
Die Kondensation kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 1500 durchgeführt werden, vorzugsweise zwischen 200 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die erhaltene Verbindung der Formel I, worin Xl und X2 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, kann, wenn erwünscht, durch Reduktion in die Verbindung der Formel I, in welcher Xl die Hydroxygruppe und X2 Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden.
Zur Durchführung der Reduktion verwendet man vorzugsweise komplexe Hydride beispielsweise des Bors oder des Aluminiums, wie Alkalimetall-borhydride oder -aluminiumhydride, worin 1-3 Wasserstoffatome durch Niederalkoxy oder Niederalkoxyniederalkoxy ersetzt sein können, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, ferner Borhydride, worin 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Niederalkyl ersetzt sein können, Diboran und Diisobutylaluminiumhydrid.
Die komplexen Hydride verwendet man vorteilhafterweise in stöchiometrischen Mengen, da die Verbindung der Formel I, worin Xl eine Hydroxygruppe und X2 Wasserstoff ist, sonst weiterreduziert werden könnte. Man arbeitet in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist.
Mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid reduziert man vorzugsweise in ätherartigen Flüssigkeiten, wie Dialkyl äther. Äthylenglykol-dialkyläther, Diäthylenglykol-dialkyl äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Natriumborhydrid kann vorteilhaft in niederen Alkanolen wie Methanol, Methanol, Isopropanol oder tert.-Butanol in Wasser, oder in Mischungen davon verwendet werden. Natrium-bis-(methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid verwendet man vorteilhafterweise in den obenerwähnten ätherartigen Flüssigkeiten oder in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol.
Je nach den verwendeten Reagenzien arbeitet man bei niedriger oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwi schen etwa 00 und 1000.
Nach einer anderen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens reduziert man die Verbindung der Formel I, worin Xl und X2 zusammen die Oxogruppe bedeuten mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, in einem Alkohol. Beispielsweise verwendet man Natrium und ein niederes Alkanol, wie Äthanol, Propanol, Butanol oder Pentanol, in grossem Überschuss. Vorteilhafterweise arbeitet man aber in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, mit geringem Überschuss an einem sekundären Alkohol, wie sek.-Butanol oder 4-Methyl-2-pentanol und Natrium.
Man führt die Reaktion bei normaler oder erhöhter Tempe ratur durch, bevorzugt zwischen Raumtemperatur und 1500, vorteilhaft beim Siedepunkt des verwendeten Alkohols oder
Lösungsmittels.
Unter das beanspruchte Verfahren fallen auch diejenigen
Varianten, bei denen die Ausgangsmaterialien in situ herge stellt und in die erfindungsgemässen Produkte umgesetzt wer den.
In In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsi- usgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 1,056 g (8 mM) cis-Cyclohexan-1,3,5 triol, 1,072 g (11,6 mM) Glyoxylsäure-monohydrat, 2,0 g (10,5 mM) p-Toluolsulfosäure-monohydrat, 50 ml Benzol und
10 ml Wasser wird in einem Dean-Stark Wasserabscheider 16
Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung von wenig ungelöstem Harz abdekantiert und mit 20 ml einer Lösung, die kochsalz- und natriumbicar bonatgesättigt ist, und mit 35 ml Wasser gewaschen. Die ver einigten Waschflüssigkeiten werden mit Methylenchlorid aus gezogen, die Methylenchloridschicht mit der Benzollösung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahl ; vakuum eingeengt.
Der Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,14ss]un- decan-3-on der Formel Ia
EMI6.1
vom Smp. 1401430.
Beispiel la
Unter Rühren werden 10,56 g (0,08 M) cis-Cyclohexan
1,3,5- triol und 10,72 g (0,116 M) Glyoxylsäuremonohydrat in
400 ml Äthylenglykoldimethyläther bis zur vollständigen
Lösung erhitzt. Zur abgekühlten Lösung werden vorsichtig 96 g Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer Kunstharzka talysator, Rohm u. Haas Co.) [4 Stunden bei 110o und 0,05
Torr getrocknet] gegeben. Die entstandene Suspension wird während 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Das abfiltrierte Amberlyst 15 wird zweimal mit je 3 60 ml Äthylenglykol-dimethyläther und dann mit 1000 ml
Methylenchlorid gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Waschlö sungen vereinigt und mit 400 ml 1n Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Man wäscht die Natriumbicarbonatlösung mit
300 ml Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridlösung mit den vorher erhaltenen organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der kristalline Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther 2,5,11-Trioxatricyclo[4,3,1,148]un- decan-3-on der Formel Ia vom Smp. 1430.
Beispiel ih
Ein Gemisch von 500 mg (0,378 mM) cis-Cyclohexan
1,3,5 triol und 920 mg (0,567 mM) Methyl-diäthoxyacetat in 20 ml
Dimethoxyäthan wird unter Rückfluss erhitzt, nach 15 Minu ten mit 2 g vorgetrocknetem Amberlyst 15 (perlenförmiger, stark saurer Kunstharzkntalysator, Rohm und Haas Co.) ver setzt und unter Rühren weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird heiss abfiltriert und mit zweimal 20 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in die vereinigten Methylenchioridanteile aufgenommen und die so entstandene Lösung einmal mit 10 ml Wasser durchgeschüttelt.
Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchioridan- teile werden mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit 2 ml Äther versetzt und das kristalline 2,5,1 1-Trioxatricy- clo[4,3,1,14,8]undecan-3-on der Formel Ia abgesaugt.
Smp. 140l430.
Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 wird aus dem Glyoxal-hydrat und cis-Cyclohexan-1,3,5-triol das 2,5,11-Trioxatricyclo [4,3,1,148]undecan-3-ol der Formel Ib
EMI7.1
vom Smp. 195-1940 erhalten.
b) Zu einer gerührten Lösung von 340 mg 3,5,11-Trioxa tricyclo[4,3,1,148]undecan-3-on werden unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 2,8 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb 10 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml Wasser und 2 g Silikagel 15 Minuten geschüttelt und nach Zugabe von 8 g Natriumsulfat durch eine Glasnutsche filtriert. Der Filterkuchen wird mit etwas Methylenchlorid nachextrahiert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck erhält man reines 2,5,1 1-Trioxatricyclo [4,3,1,148]undecan-3-ol der Formel Ib vom Smp. 185-194 (sublimiert bei 145.
c) Eine Lösung von 340 mg 2,5,1 l-Trioxatricyclo [4,3,1,148]undecan-3-on in 10 ml absolutem Äthanol wird mit 300 mg Natrium versetzt. Nach Auflösung des Metalls wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 0,7 ml Essigsäure versetzt, unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das reine 2,5,11-Trioxatri- cyclo[4,3,1,148]undecan-3-ol.
The invention relates to a process for the preparation of 2,5,11-trioxatricyclo [4,3,1,148] undecane derivatives of the formula I.
EMI1.1
where Xl is hydrogen and X2 is the hydroxyl group or Xl together with X2 is the oxo group.
The new compounds are valuable intermediate products for the production of biologically highly effective prostaglandins according to a new, controlled method.
The importance of the present invention lies in the fact that, with the aid of readily available and inexpensive starting materials, intermediate products are produced which can be used for the stereospecific synthesis of known, naturally occurring as well as new synthetic prostaglandins. The individual stages proceed with high yields. The new intermediate products are therefore suitable for a technically feasible synthesis of the prostaglandins mentioned.
First and foremost, the prostaglandins of the Fa series can be prepared therefrom, which are characterized by an a-position, optionally unsaturated alkanecarboxylic acid in the 8-position, an ß-position hydroxyolefin group in the 12-position and two terminal hydroxyl groups in the 9, 11-position.
Secondly, the new compounds can be used as intermediates for the preparation of prostaglandins of the E, A and B series, as well as derivatives and homologues of prostaglandins.
The biological effects of prostaglandins and their medical importance are known and presented, for example, by M. P. L. Caton in Progr. Med. Chem. 8, 317 (1971).
The commonly used prostagland numbering used here is derived from prostanoic acid, which has the following structure:
EMI1.2
In the above and in the following formulas, dashed lines indicate substituents which come to lie behind the plane defined by the cyclopentane ring; such substituents are denoted by a. Bold lines indicate substituents that are in front of this plane; these are called ss. Substituents connected with wavy lines can be in the cr or ss configuration. The usual prostagland numbering is used, as shown above in the formula for prostanoic acid. For the usual prostaglandin nomenclature see also S. Bergström, Science, 157, 382 (1967), M. P. L.
Caton, Progr.
Med. Chem. 8, 317 (1971) and Niels Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 180, p. 14, April 30, 1971.
The stereospecific production of the prostaglandins mentioned using the new compounds according to the invention takes place according to a new, peculiar, multistage process. The following scheme shows, for example, the synthesis of the natural prostaglandins F2a (PGF2u) (XIIIa) and F3a (PGF3a) (XIIIb).
Synthesis scheme
EMI1.3
EMI2.1
In the formulas Xa, XIa, XIIa and XIIIa, R denotes the group
EMI2.2
in the formulas Xb, XIb, XIIb and XIIIb the group
EMI2.3
and in formula Xc the group
EMI2.4
In the above scheme only the compounds leading to the naturally occurring prostaglandins F2a and F3a are listed. The optical antipodes and diastereomers formed in the reactions and their separation will be discussed further below.
The individual reaction stages are briefly described below. A restriction to these reaction conditions and the specifically named reagents should not be inferred from this.
1st stage
Cis-cyclohexane-1,3,5-triol [K. H. Steinacker and H. Stetter, Chem. Ber. 85, 451 (1952) 1 is treated with glyoxylic acid or a reactive, functional derivative thereof, e.g. their hydrate, an ester or an acetal, converted into the compound of the formula I in which X1 and X2 together represent the oxo group. The reaction is advantageously carried out in the presence of an acidic catalyst, e.g. p-toluenesulfonic acid, in an inert solvent, e.g. Benzene or ethylene glycol dimethyl ether, carried out at a temperature of about 200 to the boiling point of the solvent used.
The compound of formula I, in which X1 is hydrogen and X2 is the hydroxy group, is formed when cis-cyclohexane-1,3,5-triol is treated under similar conditions with glyoxal or one of its reactive functional derivatives, e.g.
the hydrate, or one of its acetals, is converted.
2nd stage
A compound of the formula I is converted into a compound of the formula II in which Z1 and Z2 are hydroxyl groups by reduction. Complex hydrides, e.g. Lithium aluminum hydride, lithium borohydride or sodium borohydride can be used. The reduction is carried out at a lower or slightly elevated temperature, preferably between about 100 and 1000, in a suitable solvent. Lithium aluminum hydride or lithium borohydride are preferably used in ethereal liquids such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Sodium borohydride can be used to reduce in lower alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol, or else in water.
3rd stage
The compound produced in the 2nd stage and falling under the formula II, in which Z1 and Z2 are hydroxyl groups, is converted into its dimesylate, which is also covered by the formula II, by means of methanesulfonyl chloride and pyridine. The reaction can be carried out in pyridine as a solvent, with low temperatures, about -200, must be maintained.
According to another esterification method, triethylamine can be used as the proton acceptor and methylene chloride can be used as the solvent.
4th stage
The compound of formula II in which Z1 and Z2 are esterified hydroxy groups, e.g. Mean mesyloxy groups, is converted into the compound of the formula III, in which Z1 has the same meaning as in the starting material, by splitting off H - Z2 by means of a base with formation of the double bond. Organic or inorganic bases can be used as bases; bicyclic amidines or sterically hindered tertiary amines are preferred. A particularly suitable base is 1,5-diazabicyclo [5,4,0] undec-5-ene, which is dissolved in dimethyl sulfoxide at a temperature of about 110o, or furthermore tetra-n-butylammonium fluoride, which is e.g. in dimethylformamide at a temperature of about 600 can be used.
The reaction according to this stage produces the racemate which can be used as such in the next stage.
If desired, the racemate can be split into its two optical antipodes by one of the methods described below.
5th stage
The bicyclic compound of the formula III, in which Z1 is, for example, a mesyloxy group, or the corresponding racemate, can surprisingly be converted into the tricyclic compound of the formula IV, in which Z3 is a hydroxyl group. This reaction is surprising because one would normally expect the formation of two six-membered rings, but not one five-membered and one seven-membered ring.
The reaction is preferably carried out in a water-miscible organic solvent, e.g. in aqueous ethylene glycol dimethyl ether, carried out in the presence of potassium carbonate at a temperature of about 800.
If the racemic mixture consisting of the compound of the formula III and its optical antipode is assumed, the racemic mixture consisting of the compound of the formula IV and its optical antipode is obtained. The separation into the antipodes can also take place at this stage, as will be explained below. Instead of the racemate, however, one can also start from the optically pure compound of the formula III, the optically pure compound of the formula IV being obtained directly.
6th stage
The secondary alcohol of formula IV, in which Z3 is a hydroxyl group, or its racemate is converted in a conventional manner by means of methanesulphonyl chloride and a suitable base, e.g.
Triethylamine or pyridine, in a suitable solvent, e.g. converted into methylene chloride, into the compound of the formula IV in which Z3 denotes the mesyloxy group. If desired, the separation into the optical antipodes can also be carried out at this stage, as will be explained in more detail below.
7th stage
The methylsulfonyl ester of the formula IV or its racemate is converted into the unsaturated compound of the formula V or its racemate by splitting off methanesulfonic acid. The cleavage takes place in the presence of a base, e.g.
of potassium tert-butoxide or 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene, in a solvent, e.g. Dimethyl sulfoxide.
8th stage
The unsaturated compound of formula V or its racemate is for example treated with a hydroperoxide, e.g. with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, or preferably with a peroxyimidic acid, e.g. Peroxybenzimidic acid, to a mixture consisting of the α-epoxide, of the formula VI and the corresponding β-epoxide, or their racemates, preferably at a slightly reduced or elevated temperature, e.g. between about 0 and 500, oxidized.
When using a peracid such as m-chloroperbenzoic acid, the β-epoxide is the main product; when using a peroxyimidic acid such as peroxybenzimidic acid, e.g. from an optionally substituted benzonitrile or lower alkyl nitrile with hydrogen peroxide in the presence of a base such as an alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate in a solvent such as a lower alkanol, e.g. in methanol, can be prepared, surprisingly more α- than β-epoxide is obtained. The two epoxides can be separated, for example, by chromatography, or further processed as a mixture.
The separated β-epoxide or its racemate can be treated with a complex hydride such as lithium aluminum hydride in a solvent, e.g. in tetrahydrofuran, to an alcohol of the formula IV or its racemate. This feeds the SS-epoxy back into the process. Any desired resolution can also be carried out at this stage.
9th stage
In the α-epoxide of formula VI or its racemate, for example, the epoxide ring can be treated with ammonia in a solvent such as water at elevated temperature, e.g. between about 50 and 1500, optionally under pressure, a compound of the formula VII, its racemate or acid addition salts thereof being formed. The epoxide ring is opened in such a way that the 4ss-amino-Sa-hydroxy compound of the formula VII or its racemate are formed. The possible isomeric SP-amino-4a-hydroxy compound is not obtained or is obtained in undetectably small amounts. If desired, any racemate that has formed can be resolved.
10th stage
A compound of the formula VII, its racemate or an acid addition salt thereof can be prepared in the presence of a lower alkanol such as methanol by treatment with an acid such as a hydrogen halide, e.g. Hydrochloric acid, into a compound of formula VIII wherein Z4 is lower alkoxy, e.g.
Methoxy means its racemate or an acid addition salt thereof are converted. The reaction can be carried out at a slightly reduced or elevated temperature, e.g. between 0 and 500. The separation of any racemate that may have formed is also possible here.
The steps 8-10, namely the epoxidation of an olefin, aminolysis of the epoxide and cleavage of the 6-10 bond in the tricyclic framework can also be carried out in a different order. For example, in an α-epoxide of the formula VI or its racemate, the 6-10 bond can be cleaved according to the reaction conditions of the 10th stage, and in the resulting 2,3-endo-epoxy-4-endo-hydroxy-8-alkoxy-7oxabicyclo [4,3,0] nonane of the formula VI or in its racemate the epoxy grouping are aminolyzed by the method of the 8th stage, a compound of the formula VIII or its racemate being formed. Furthermore, in a tricyclic olefin of the formula V or in its racemate, the 6-10 bond can according to the reaction conditions of 10.
Step split and the double bond in the resulting bicyclic olefin of the formula V 'or in its racemate are epoxidized by the method of the 8th step, whereupon a compound of the formula VI' or its racemate is obtained.
11th stage
The amino group can be split off from the compound of the formula VIII, its racemate or an acid addition salt thereof, at the same time ring narrowing takes place and an aldehyde of the formula IX, in which Z4 is lower alkoxy, such as methoxy, and Zs is hydroxy, or its racemate is formed.
The cleavage can be carried out by diazotization, e.g. with nitrous acid, prepared in situ from one of its salts such as sodium nitrite, and an acid such as acetic acid, or an anhydride of nitrous acid such as dinitrogen tetroxide, in a solvent such as water, or in an ethereal solvent such as ethylene glycol monomethyl ether, preferably at lowered temperature, e.g. between about - 10 and + 50o. If desired, an optionally obtained racemate can be separated into its two optical antipodes by one of the methods described below.
12th stage
The aldehyde of the formula IX, in which Z4 is methoxy and Zs is hydroxy, or its racemate can be used for the synthesis of precursors which lead either to prostaglandin F2Q or also to F3Q. The compound of the formula Xa can therefrom by reaction with the Wittig reagent prepared in the customary manner from 2 (S) -hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphonium iodide and methyllithium [E. J. Corey et al., Ann. New York Acad. Sci. 180, 33 (1971)].
The conversion takes place at temperatures between about -78 and about -25 in tetrahydrofuran, a trans double bond being formed. In an analogous manner, the compound of the formula Xb can be prepared therefrom by using the known Wittig reagent from cis-2- (S) -hydroxy-4-n-heptenyltriphenylphosphonium iodide [E. J. Corey et al., J. Am. Chem.
Cos. 93, 1490 (1971)] is used.
If the racemate, consisting of the compound of the formula IX and its optical antipode, is used as the starting material, a mixture of diastereomers is obtained which can be separated with the aid of physico-chemical separation operations or further processed as such.
If, instead of 2 - (S) -hydroxy-n-heptyl-triphenyl-phosphonium iodide, racemic 2-hydroxy-n-heptyl-triphenylphosphonium iodide or the corresponding heptenyl derivatives are used, a mixture of diastereomers is again obtained, which is also either processed further directly or with the aid can be separated from physico-chemical separation operations. The same mixture of diastereomers is obtained if, instead of the 2-hydroxy-heptyl or 2-hydroxy-heptenylphosphonium compounds, a corresponding 2-oxo-heptyl or 2-oxo-heptenyl derivative, e.g. 1-triphenylphosphonium-2-heptanone bromide or the 1-triphenylphosphorus anylidene-2-heptanone prepared therefrom with sodium hydrogen carbonate [M.
Miyano and C.R. Dom, Tetrahedron Letters 1615 (1969)] and the resulting ketones of the formula Xc are reduced with a complex hydride such as sodium borohydride. The two racemates obtained in this way can in turn either be further processed as such or split into two optical antipodes using optically active auxiliaries by the methods described below.
13th stage
The cyclic acetals of formulas Xa and Xb wherein Z4 is e.g. Methoxy and Zs is hydroxy, their racemates or the corresponding diastereomer mixtures are hydrolyzed under acidic conditions to give the trihydroxy compound of the formula XIa or the formula XIb.
These compounds can be in the free aldehyde form or in the cyclic hemiacetal form of the formula XII. When using optically active starting material of the formula Xa or b, the trihydroxy compounds already contain all the steric requirements to be able to be converted into the natural, optically active PGF2a or PGF3a in the next stage. If the starting point is the racemate of a compound of the formula X a or b, the racemate consisting of a mixture of the compound of the formula XIa or b and their optical antipodes is obtained.
The racemate resolution can be carried out by one of the customary processes described below. If the mixtures of diastereomers possibly obtained in stage 12 are used as the starting point, mixtures of diastereomers are again obtained, which can be further processed as such or separated by analogy with the methods mentioned in stage 12.
14th stage
The compounds of the formulas XIa or XIb, corresponding hemiacetals of the formula XIIa or XIIb or the corresponding racemates or mixtures of diastereomers are finally mixed with the Wittig reagent from 5-triphenylphosphonovaleric acid [E. J. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker and N. M. Weinshenker, J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) and 91, 5675 (1969)] in dimethyl sulfoxide, [R. Greenwald, M. Chaykowsky and E.J. Corey, J. org. Chem.
28, 1128 (1963)] are converted into prostaglandin F2a of formula XIIIa or F3a of formula XIIIb. A cis double bond is preferably formed in this reaction.
When using optically active starting material of the formulas XIa or XIb, XIIa or XIIb, the natural, optically active PGF2 or F3a is obtained immediately. If the racemate of the compound of the formula XIa or XIb, XIIa or XIIb is assumed, a racemate is obtained consisting of a mixture of natural PGF2a or F3a and their optical antipodes. The racemate resolution can be carried out by one of the customary processes described below.
If one goes from the ones possibly obtained in stage 13
Mixtures of diastereomers are obtained in turn, consisting of the naturally occurring prostaglan din F2a or F3a and their diastereomers, which can be used as such or, as mentioned in step 12, can be separated.
The cleavage of the aforementioned racemates into their optical antipodes takes place according to methods known per se.
One of these methods consists in allowing a racemate to react with an optically active auxiliary, separating the resulting mixture of two diastereomeric compounds using suitable physico-chemical methods and then splitting the individual diastereomeric compounds into the optically active starting materials.
Racemates which are particularly suitable for the separation into antipodes are those which have an acidic group, e.g. the racemate of the compound of the formula X. Others of the racemates described can be converted into acidic racemates by simple reactions. For example, the aldehydes of formula IX and XI react with a hydrazine derivative bearing acidic groups, e.g. 4- (4-carboxyphenyl) -semicarbazide to the corresponding hydrazone derivatives or the alcohols of the formulas IV, VIII or X with a dicarboxylic acid anhydride, e.g. Phthalic anhydride, to the racemate of an acidic half-ester.
These acidic racemates can be mixed with optically active bases, e.g. Esters of optically active amino acids, or (-) - brucine, (+) - quinidine, (-) - quinine, (+) - cinchonine, (+) dehydronbietylamine, (+) - and (-) - ephedrine, (+) - and (-) 1-phenylethylamine or their N-mono- or dialkylated derivatives are reacted to form mixtures consisting of two diastereomeric salts.
The aforementioned hydroxyl-containing racemates can likewise be split into their optical antipodes, using in particular optically active acids or their reactive, functional derivatives which form diastereomeric esters with the alcohols mentioned. Such acids are for example - (-) -abietic acid, D (+) - and L (-) - malic acid, N-acylated optically active amino acids, L (+) - ascorbic acid, (+) - camphoric acid, (+) camphor-10 -sulfonic acid (ss), (+) - or (-) - a-bromocamphor: r-suffonic acid, D (-) - quinic acid, D (-) -isoascorbic acid, D (-) - and L (+) -mandelic acid, () - 1-menthoxyacetic acid, D (-) - and L (+) - tartaric acid and their di-O-benzoyl and di-op-toluyl derivatives.
Racemates containing hydroxyl groups can be converted into a mixture of diastereomeric urethanes, for example by reaction with optically active isocyanates, such as with (+) - or (-) - 1-phenylethyl isocyanate.
Basic racemates, such as the racemates of the formulas VII and VIII, can form diastereomeric salts with the abovementioned acids.
Racemates containing double bonds can be converted into mixtures of diastereomeric complex salts, for example with platinum chloride and (+) - 1-phenyl-2-aminopropane.
Physico-chemical methods, primarily fractional crystallization, are suitable for separating the diastereomer mixtures. Chromatographic methods, especially solid-liquid chromatography, can also be used.
Volatile diastereomer mixtures can also be separated by distillation or gas chromatography.
The cleavage of the separated diastereomers into the optically active starting materials is also carried out by customary methods. The acids or bases are freed from the salts, e.g. by treating with stronger acids or bases than those originally used. The desired optically active compounds are obtained from the esters and urethanes, for example after alkaline hydrolysis or after reduction with a complex hydride, such as lithium aluminum hydride.
Another method for separating the racemates consists in chromatography on optically active absorption layers, for example on cane sugar.
According to a third method, the racemates are dissolved in optically active solvents and the less soluble optical antipode is crystallized out.
A fourth method uses the different reactivity of the optical antipodes to biological material such as microorganisms or isolated enzymes.
According to a fifth method, the racemates are dissolved and one of the optical antipodes is crystallized out by inoculation with a small amount of an optically active product obtained by the above methods.
The expression used in connection with the syllable Alk, e.g. occurs in lower alkane, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylene and the like means that the hydrocarbon radicals concerned contain up to 7 carbon atoms, with up to 4 carbon atoms being generally preferred.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by condensation of cis-cyclohexane-1,3,5-triol [H. Stetter, K. H. Steinacker, Chem. Ber. 85, 451 (1952)] of the formula
EMI5.1
with a compound of the formula
O = CH-CO-Y in which Y is the hydroxyl group or hydrogen, or one of its reactive, functional derivatives is prepared.
If the compound of the above formula in which Y is a hydroxyl group, namely glyoxylic acid, or a reactive functional derivative thereof is used, a compound of the formula I in which X1 and X2 together form the oxo group is obtained. If, on the other hand, a compound of the above formula in which Y is hydrogen, namely glyoxal or one of its reactive, functional derivatives, is used, a compound of the formula I in which X1 is hydrogen and X2 is the hydroxy group is obtained.
Reactive functional derivatives of glyoxylic acid can be derived from the carboxyl group, from the aldehyde group or from both groups. Reactive functional derivatives with respect to the carboxyl group are, for example, esters and anhydrides derived therefrom.
Of the esters are in particular lower-alkyl esters, e.g.
Methyl, ethyl, propyl or butyl esters, as well as substituted or unsubstituted phenyl lower alkyl esters, e.g. Benzyl or p-chlorobenzyl esters. In addition to glyoxylic anhydride and its functional derivatives, mixed anhydrides with organic acids, e.g.
with lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid, or with mineral acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid.
Reactive functional derivatives with respect to the aldehyde group are derived therefrom acetals, hemiacetals, acyl ale, bisulfite addition compounds and the hydrate. Of the
Acetals and hemiacetals are particularly those from lower ones
Alkanols preparable, e.g. the acetals and hemiacetals derived from methanol, ethanol, propanol, i-propanol, butanol or i-butanol. The acetals and hemiacetals which can be prepared from substituted or unsubstituted phenylalkanols are also suitable, e.g. from
Benzyl alcohol, p-chlorobenzyl alcohol and the like derived th. In addition, cyclic acetals with diols, for example, with lower alkanediols, such as with ethylene glycol, are useful.
As acylals, those with organic acids, especially with lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid,
Propionic acid or butyric acid, or with mineral acids such as
Hydrochloric acid or hydrobromic acid can be used.
Bisulfite addition compounds of the aldehydes are in particular
Alkali metal hydrogen sulfite, such as sodium hydrogen sulfite, addition compounds.
As reactive functional derivatives of glyoxylic acid, for example, dimethoxyacetic acid and its methyl ester, diethoxyacetic acid and its methyl or ethyl ester, di-i-butoxyacetic acid and its i-butyl ester, ethoxyoxyacetic acid and its ethyl ester and, in particular, special glyoxylic acid monohydrate can be used.
Reactive functional derivatives of glyoxal can be derived from one or both of the aldehyde groups.
The same functional derivatives as mentioned above for the aldehyde group of glyoxylic acid come into consideration.
Polymers of glyoxal, such as paraglyoxal, can also be used.
Accordingly, as reactive functional derivatives of glyoxal, for example glyoxal-bis-dimethylacetal,
Glyoxal-bis-diethylacetal, glyoxal-semidiäthylacetal, glyoxal tetraacetate or glyoxal-bis-sodium hydrogen sulfite can be used.
The condensation is advantageously carried out in the presence of an acidic catalyst. When using glyoxylic acid or its acidic derivatives, these compounds can themselves act as catalysts.
However, preference is given to using strong mineral acids, such as sulfuric acid, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, or strong organic acids, such as alkyl or aryl sulfonic acids, for example lower alkanesulfonic acids optionally substituted by halogen, such as e.g. Methanesulphonic acid or trifluoromethanesulphonic acid, or optionally e.g. benzenesulfonic acids substituted by one or more lower alkyl, phenyl, halogen or nitro groups, such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, p-biphenylsulfonic acid or strongly acidic ion exchangers or Synthetic resin catalysts, e.g. Amberlyst 15. In addition, Lewis acids such as boron tri fluoride can be used as catalysts.
The reaction is advantageously carried out in a solvent. As a solvent, such are anhydrous
Liquids preferred that are inert to the reagents used, for example hydrocarbons, such as
Benzene and toluene, ethereal liquids, e.g. Di-lower alkyl ethers, such as diethyl or dipropyl ether, ethylene glycol, di-lower alkyl ethers, such as ethylene glycol mono- or dimethyl ether, ethylene glycol mono- or diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, chlorinated hydrocarbons, such as chloro, methylene chloride, and dioxane, or methylene chloride , Acetonitrile or a mixture of the solvents mentioned. Furthermore, alcohols such as lower alkanols, for example ethanol, and their esters, for example with lower alkanoic acids, e.g. Ethyl acetate, can be used.
In a preferred embodiment of the process, glyoxylic acid monohydrate or glyoxal dihydrate is used and it is ensured that the water formed during the reaction is removed from the reaction mixture. This takes place, for example, with dehydrating agents, such as e.g. Molecular sieves, especially those which also act as acidic catalysts, e.g. with a dry, strongly acidic ion exchanger such as Amberlyst 15. The water can also be removed by azeotropic distillation with a suitable solvent such as benzene or toluene. In this embodiment of the reaction, it is not necessary to use anhydrous solvents from the beginning of the reaction; rather, water can be added to the reaction mixture as a solubilizer, which is successively removed azeotropically together with the water formed during the reaction.
The condensation can be carried out at a temperature between about room temperature and 1500, preferably between 200 and the boiling point of the solvent used.
The compound of the formula I obtained, in which X1 and X2 together represent an oxo group, can, if desired, be converted by reduction into the compound of the formula I in which X1 is the hydroxyl group and X2 is hydrogen.
To carry out the reduction, preference is given to using complex hydrides, for example of boron or aluminum, such as alkali metal borohydrides or aluminum hydrides, in which 1-3 hydrogen atoms can be replaced by lower alkoxy or lower alkoxy-lower alkoxy, e.g. Lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, also borohydrides, in which 1 or 2 hydrogen atoms can be replaced by lower alkyl, diborane and diisobutylaluminum hydride.
The complex hydrides are advantageously used in stoichiometric amounts, since the compound of the formula I, in which X1 is a hydroxyl group and X2 is hydrogen, could otherwise be further reduced. One works in a solvent which is inert under the reaction conditions.
With lithium aluminum hydride or lithium borohydride one preferably reduces in ethereal liquids such as dialkyl ether, ethylene glycol dialkyl ether, diethylene glycol dialkyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Sodium borohydride can advantageously be used in lower alkanols such as methanol, methanol, isopropanol or tert-butanol in water, or in mixtures thereof. Sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride is advantageously used in the above-mentioned ethereal liquids or in hydrocarbons such as benzene or toluene.
Depending on the reagents used, the work is carried out at low or high temperatures, preferably between about 00 and 1000.
In another embodiment of the process according to the invention, the compound of the formula I in which X1 and X2 together denote the oxo group is reduced with an alkali metal, such as lithium, sodium or potassium, in an alcohol. For example, sodium and a lower alkanol, such as ethanol, propanol, butanol or pentanol, are used in large excess. However, it is advantageous to work in an inert solvent, such as toluene or xylene, with a slight excess of a secondary alcohol, such as sec-butanol or 4-methyl-2-pentanol and sodium.
The reaction is carried out at normal or elevated temperature, preferably between room temperature and 1500, advantageously at the boiling point of the alcohol used or
Solvent.
The claimed method also includes those
Variants in which the starting materials are produced in situ and converted into the products according to the invention.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 1.056 g (8 mM) cis-cyclohexane-1,3,5 triol, 1.072 g (11.6 mM) glyoxylic acid monohydrate, 2.0 g (10.5 mM) p-toluenesulfonic acid monohydrate, 50 ml Benzene and
10 ml of water is in a Dean-Stark water separator 16
Boiled under reflux for hours. After cooling, the reaction solution is decanted from a little undissolved resin and washed with 20 ml of a solution saturated with sodium chloride and sodium bicarbonate and with 35 ml of water. The combined washing liquids are drawn off with methylene chloride, the methylene chloride layer combined with the benzene solution, dried over sodium sulfate and in a water jet; vacuum restricted.
After recrystallization from methylene chloride-ether, the residue gives 2,5,11-trioxatricyclo [4,3,1,14ss] undecan-3-one of the formula Ia
EMI6.1
of m.p. 1401430.
Example la
10.56 g (0.08 M) of cis-cyclohexane are added with stirring
1,3,5-triol and 10.72 g (0.116 M) glyoxylic acid monohydrate in
400 ml of ethylene glycol dimethyl ether to complete
Solution heated. 96 g of Amberlyst 15 (pearl-shaped, strongly acidic synthetic resin catalyst, Rohm and Haas Co.) [4 hours at 110o and 0.05
Torr dried] given. The resulting suspension is refluxed for 30 minutes, cooled and filtered. The filtered Amberlyst 15 is twice with 3 60 ml of ethylene glycol dimethyl ether and then with 1000 ml
Washed methylene chloride.
The filtrate is combined with the wash solutions and extracted with 400 ml of 1N sodium carbonate solution. The sodium bicarbonate solution is washed with
300 ml of methylene chloride, combined the methylene chloride solution with the previously obtained organic solutions, dried them over sodium sulfate and evaporated them in a water jet vacuum. After recrystallization from methylene chloride-ether, the crystalline residue gives 2,5,11-trioxatricyclo [4,3,1,148] undecan-3-one of the formula Ia with a melting point of 1430.
Example ih
A mixture of 500 mg (0.378 mM) cis -cyclohexane
1,3,5 triol and 920 mg (0.567 mM) methyl diethoxyacetate in 20 ml
Dimethoxyethane is heated to reflux, after 15 minutes 2 g of predried Amberlyst 15 (bead-shaped, strongly acidic synthetic resin catalyst, Rohm and Haas Co.) are added and refluxed for a further 10 hours with stirring. The catalyst is filtered off while hot and washed twice with 20 ml of methylene chloride. The filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in the combined methylene chloride components and the resulting solution is shaken once with 10 ml of water.
The separated aqueous layer is extracted with 10 ml of methylene chloride, the combined methylene chloride components are dried with anhydrous Na2SO4 and the solvent is distilled off. 2 ml of ether are added to the crystalline residue and the crystalline 2,5,1 1-trioxatricyclo [4,3,1,14,8] undecan-3-one of the formula Ia is filtered off with suction.
M.p. 140l430.
Example 2 a) Analogously to Example 1, the glyoxal hydrate and cis-cyclohexane-1,3,5-triol are converted into 2,5,11-trioxatricyclo [4,3,1,148] undecan-3-ol of the formula Ib
EMI7.1
from m.p. 195-1940.
b) 2.8 ml of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added to a stirred solution of 340 mg of 3,5,11-trioxa tricyclo [4,3,1,148] undecan-3-one under nitrogen at room temperature within 10 minutes added dropwise. After a further 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is shaken with 0.8 ml of water and 2 g of silica gel for 15 minutes and, after the addition of 8 g of sodium sulfate, filtered through a glass suction filter. The filter cake is extracted with a little methylene chloride. By distilling off the solvent from the combined filtrates under reduced pressure, pure 2,5,1 1-trioxatricyclo [4,3,1,148] undecan-3-ol of the formula Ib with a melting point of 185-194 (sublimed at 145.
c) A solution of 340 mg of 2,5,1 l-trioxatricyclo [4,3,1,148] undecan-3-one in 10 ml of absolute ethanol is mixed with 300 mg of sodium. After the metal has dissolved, 10 ml of water and 0.7 ml of acetic acid are added to the reaction mixture, the mixture is concentrated to about 3 ml under reduced pressure and extracted with methylene chloride. After evaporating the solvent, the pure 2,5,11-trioxatricyclo [4,3,1,148] undecan-3-ol remains.