CH618694A5 - Process for the preparation of optically active tricyclic lactone aldehydes or of the corresponding racemates - Google Patents

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CH618694A5
CH618694A5 CH1034075A CH1034075A CH618694A5 CH 618694 A5 CH618694 A5 CH 618694A5 CH 1034075 A CH1034075 A CH 1034075A CH 1034075 A CH1034075 A CH 1034075A CH 618694 A5 CH618694 A5 CH 618694A5
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optically active
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corresponding racemates
formula
tricyclic
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Robert Charles Kelly
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Upjohn Co
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Description

. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver tricyclischer Lactonaldehyde bzw. der entsprechenden Racemate, die als Zwischenprodukte zur Darstellung der Prostaglandine (in der folgenden Beschreibung «PGE2», «PGF2» usw. bezeichnet) brauchbar sind.
Diese optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyde weisen die folgenden Formeln auf
0
PGFo o\
CHQ
OHC
Spiegelebene worin ~ die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopro-panring in Exo- oder Endo-Konfiguration bezeichnet.
Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischen bicy-clischen Lactondiols der Formel
K
n-°5H1-1
OH
ÜH
PGE3:
PGF,
OH
COOE
G 00H
CO OH
von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) beschrieben, ferner eine optisch aktive Form davon, siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970).
Auch die U mwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE2 und PGF2a sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt.
Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor [siehe Nugteren et al., Nature 212,38-39 (1966); Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 ( 1968)]. Jede der hier angegebenen Formeln für PGE2, PGF2„, PGE3 und PGF3o[ gibt ein Molekül der optisch aktiven, natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.
Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen:
POE,
cootj
40 Das Spiegelbild jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantiomorphen Form des jeweiligen Prostaglandins. Mit «ent-PGE3» wird so beispielsweise das Enantiomor-phe von PGE3 bezeichnet. Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden 45 Molekülarten, z.B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmass linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-Isomeren zeigt keine optisch Drehung. 50 Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Ge-mischs mit einer optisch aktiven Substanz führt zur Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z.B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuch-55 liehe Bezeichnung ist «15-Epimer>>. In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung «15ß-PGE3» gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 ß(R)-Konfiguration aufweist, 60 anstelle der «(S)-Konfiguration des PGE3.
PGE2, PGF2ci, PGF2ß und PGA2, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äusserst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z.B. 65 Bergstrom et al., Pharmacol., Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE2-, PGF2ß- und PGA2-Verbindungen, gemessen an mit
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Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF2o(-Verbindungen; Die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE2- und PGA2-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z.B. durch ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggrega-tion undThrombosebildung. Durch PGE2-Verbindungen wird ferner Hauptwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken-und Rattenhaut gezeigt.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischer Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE2-Verbindungen bei Säugetieren einschliesslich Menschen zum Blutabzug aus der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 (ig bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.
Die PGE2- und PGA2-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschliesslich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 |xg bis etwa 500 ;xg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE2, PGF2o[- und PGF2ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die PGE2-, PGF2oi- und PGF2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch äm Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der ZirkulationsVorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstieren wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.
Die PGE2-Verbindungen sind äusserst wirksame Stimula-toren der glatten Muskulatur, auch sind die hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihren Derivaten und Analoga. PGE2 beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischen Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstossung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE^-Ver-bindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 |xg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Die PGE2-, PGF2ß- und PGA2-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 [ig pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 (ig pro kg Körpergewicht pro Tag.
Die PGE2-, PGF2o[- und PGF2ß-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 (ig pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem
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Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben.
Die PGEa-, PGF2o[- und PGF2ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovulie-renden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF2ct systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während der ersten drei Monate der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.
Da die PGE2-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschliesslich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.
Die PGE2-Verbindungen- fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschliesslich Menschen. Aus diesem Grund werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (auto-grafts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschliessendes Wachstum nach aussen unter Verzögerung der Abstossung eigener Haut (homografts).
Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge grossflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz.
Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, 5 Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm2 zweckmässig eine isotonische wässrige Lösung mit 5 bis 1000 |xg/ml der PGE2-Verbindung. 10 Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmässig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectino-mycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid i5 und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verbindungen üblichen Konzentration eingesetzt.
20 Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Zwischenprodukten für die technischen Prostaglandin-Darstellung. Solche Zwischenprodukte sollen auch in optisch aktiver Form gewonnen werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukte sind 25 brauchbar zur Herstellung von PGE2, PGF2a, PGF2ß und PGA2, und deren Racematen, die bekanntlich für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE2, PGF2a, 30 PGF2ß und PGA^, ferner von PGE3, PGF3a, PGF3ß und PGA3 und deren Enantiomorphen und ihren 15ß-Epimeren verwendet werden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind.
Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der 35 Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglan-40 dine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen mit daher wirkungsspezifischer sind, d.h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen.
45 Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, tricyclischen Lactonaldehyden der weiter oben angegebenen Formeln VI A und VI B sowie der entsprechenden Racemate.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn-50 zeichnet, dass man a) optisch aktive Acetate der Formeln rio
RpO
IIA
IIB
Spiegelebene
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oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln Rt und R2 einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen den Rest der Formel
R.
c-
I
R„
Rr c
I
R,
Rr
-C-
I
xR
8
darstellen, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome, Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, x, 0 oder 1 ist und ~ die obige Bedeutung besitzt, in optisch aktive Mono- oder Dihalogenketone der Formeln
9 -R
3010
• 7>rii
CH.
III A
OR.
OR,
rio rpo iiib
Spiegelebene oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln R10 Brom oder Chlor und Rn Wasserstoff, Brom oder Chlor 40 bedeuten, überführt, indem man mit einem Keten der Formel R10R11C = C — 0 umsetzt,
b) die genannten optisch aktiven tricyclischen Mono-oder Dihalogenketone oder die entsprechenden Racemate in optisch aktive tricyclische Ketone der Formeln 45
65
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oder die entsprechenden Racemate überführt, indem man mit Zink oder Aluminiumamalgam reduziert,
c) die optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Ke-tone zu optisch aktiven tricyclischen Lactonacetalen der Formeln
CR
OR,
OR,
VA
Spiegelebene oder den entsprechenden Racematen oxydiert, und d) die genannten tricyclischen Lactonacetale zu den optisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyden der Formeln VI A und VI B bzw. zu den entsprechenden Racematen hydroly-siert.
Im nachfolgenden Schema A ist eine bevorzugte Ausführungsform fur die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II sowie auch für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI beschrieben.
VB
Schema A
(a)
>
CHO
\0R,
//lo
! 9-R11 (c)
CH-
0R1
ORo
11
in
IV
V
j
VI
9
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Die Umsetzungen können folgendermassen durchgeführt werden: Der bicyclische Aldehyd der Formel I gemäss Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der K Lage der Cyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endoform zwei optisch aktive (d- oder l-)-For-men, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen 10 ein. Zur Herstellung racemischer Produkte werden die nicht getrennten Isomeren verwendet. Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in dieser Form zur Herstellung optisch aktiver Pro- 15 dukte verwendet. Die Trennung der Racemate ist in der CH-Patentschrift Nr. 615 658 beschrieben. Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert.
Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel 20 II überführt. Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Pro-panol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch, oder vorzugsweise mit einem Glycol der Formel or.
r.
HO-C-
r.
Rr r,
R„
-C-OH
xR,
35
in der R3, R4, R5, Rg, R7 und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phe- 40 nylrest ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und x die Zahl o oder 1 bedeutet, umgesetzt. Als Beispiele für geeignete Glycole seien genannt: Äthylenglycol, 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-l,3- 45 -propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl--3,5-heptandiol, Phenyl-l,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-pro-pandiol.
Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Bei- 50 spielsweise werden die Reaktionsteilnehmer in Benzol gelöst und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeo-trop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressig-säure, Zinkchlorid oder dgl. zugegeben werden. Ferner kann 55 man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger wie Trimethyl-orthoformiat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff auf 40 bis 100°C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glycol beträgt vorzugsweise 60 zwischen 1 : 1 und 1 : 4.
Zur Umwandlung des Acetals II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal II mit einem Keten der Formel R10RnC = C = O, bei- 6s spielsweise mit HBrC = C = O, HC1C = C = O, Br2C = C = O oder C12C = C = O umgesetzt. Aus Zweckmässigkeitsgründen bevorzugt man das Keten C12C = C = O. Es wird zweckmässig in situ hergestellt, indem man einen 0,5-2,0fachen Überschuss an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B.Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder 1,4-Diaza-bi-cyclo[2,2,2]octan in einem Lösungsmittel wie n-Hexan, Cyclo-hexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen (Skellysolve B) bei einer Temperatur von 0 bis 70°C behandelt (siehe z.B. Corey et al., Tetrahedron Letters No. 4, S. 307-310,1970). Das Keten C12C = C = 0 kann auch erhalten werden, indem man ein Trichloracylhalogenid zu in einem Reaktionsgefäss suspendiertem Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.
Bei der Durchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der Formel III gewöhnlich mit einem 2- bis 5fachen Überschuss Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn : 2 Cl in Methanol, Äthanol, Äthylenglycol oder dgl. in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert. Diese Reduktion könnte auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol-Diäthyl-äther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa 0 bis 50°C vorgenommen werden.
In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon IV, in an sich bekannter Weise, in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, Per-benzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder dgl., in Gegenwart einer Base wie z.B. einem Alkalihydroxyd, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Keton von 1 : 1 angewandt wird.
In Stufe (e) wird das Lactonacetal der Formel V, vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise, in den Aldehyd VI überführt, wobei man in der Regel verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure, Ameisensäure oder dgl. verwendet. Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan, Tetrahydro-furan und dgl.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt.
Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eluatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungs-mittels den Boden der Säule erreicht hat.
Präparat 1
Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd
(Formel I: ~ = Endo).
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 318 g wasserfreiem Natriumcarbonat in einer Lösung von 223,5 g Bicy-clo[2,2,l]hepta-2,5-dien in 1950 ml Methylenchlorid werden 177 ml 25,6%ige Peressigsäure, die 6 g Natriumacetat enthält, zugegeben. Die Zugabezeit beträgt etwa 45 Minuten, die Temperatur 20 bis 26°C. Dann wird das Gemisch noch 2 Stunden lang gerührt, danach filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Filtrat und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt. Etwa 81 g der resultierenden Flüssigkeit werden mit 5 ml Essigsäure in 200 ml Methylenchlorid 51/2 Stunden lang gerührt, dann wird eingeengt und destilliert. Die bei 30 mm bei 69 bis 73 °C siedende Fraktion besteht aus dem gewünschten Aldehyd der Formel I, Ausbeute 73 g, NMR-Peaks bei 5,9 und 9,3 (Dublett) 8.
Die verschiedenen Zwischenprodukte der Formeln I bis VI können in Exo- und in Endo-Form vorliegen. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Exo-Form des bicyclischen Aldehyds der Formel I besteht aus den in Schema G dargestellten Stufen, die an sich bekannte Verfahrensweisen verwenden (siehe südafrikanische Patentschrift 69-4809).
618 694
10
Schema B
XXVII
V
XXVIII
COOH
V
XXIX
CH20fi
V
XXX
CH.O
In den Formeln XXVII bis XXXVII wird durch die in einem Winkel nach untenverlaufende gerade Linie die Exo-Konfiguration dargestellt. An einer Doppelbindung von Cy-clopentadien wird Diazoessigsäure angelagert, wobei man ein 5 Exo-Endo-Gemisch des in 6-Stellung durch eine Carboxyl-gruppe substituierten Bicyclo[3,l,0]hexens der Formel XXVIII erhält. Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, wobei das Endo-Isomer unter Bildung von weiterem Exo-Isomer isomerisiert wird. Dann wird die Carboxylgrappe in 6-Stellung 10 in eine Hydroxylgruppe überführt, worauf die Bildung des Exo-Aldehyds der Formel XXX erfolgt.
Präparat 2
dl-Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd, 15 Acetal mit Äthylenglycol (Formel II: Rx und R2 zusammen = -CH2CH2-, ~ = endo) (s. Schema A).
Ein Lösung von 216 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6--carboxaldehyd ( siehe Präparat 1), 150 g Äthylenglycol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 11 Benzol wird am Rückfluss 20 gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser (29 ml nach 20 Stunden) wird in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 0,3 g Natriumcar-bonat behandelt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 3 bis 4 mm und 55 bis 60°C übergehende Fraktion wird 25 zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das bicyclische Acetal der Formel II in Form eines hellbraunen Öls erhält, Ausbeute 70 g, NMR-Peaks bei 1,1,1,6-2,9,3,5-4,2,4,42 und 5,3-6,0 8. 30 Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel I (XXX), so erhält man das entsprechende Exo-Acetal der Formel II.
Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 2 unter Verwendung von Endo- und Exo-Form des Aldehyds 35 der Formel I, jedoch Ersatz des Äthylenglycols durch 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol,2,2-Dimethyl-l,3--propandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl--3,5-heptandiol, Phenyl-1,2-äthandiol und l-Phenyl-l,2-pro-40 pandiol die entsprechenden Acetale der Formel II.
Weiterhin erhält man nach der Arbeitsweise von Präparat 2 unter Verwendung der Endo- oder Exo-Form des Aldehyds I und Ersatz des Äthylenglycols durch Methanol, Äthanol, 1-Propanol oder 1-Butanol die entsprechenden Acetale 45 der Formel II.
Präparat 3
dl-Endo-bicyclo[3,1,0]hex-2-en-6-carboxaldehyd, Acetal so mit 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol (Formel II: Rx und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo) (s. Schema A).
Eine Lösung von 48,6 g Endo-bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6--carboxaldehyd der Formel 1,140,4 g 2,2-Dimethyl-l,3-pro-55 pandiol und 0,45 g Oxalsäure in 0,91 Benzol wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das azeotrop abdestillierte Wasser wird durch einen Wasserabscheider entfernt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, dann mit5%igerNatriumbicarbonat-lösung und mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung 60 wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Öl (93 g) eingeengt und bei vermindertem Druck destilliert. Die bei 0,4 mm bei 88-95°C siedende Fraktion besteht aus der gewünschten Titelverbindung, Ausbeute 57,2 g, Schmelzpunkt 53 bis 55°C, NMR-Peaks bei 0,66, 1,2, 3,42,3,93 und 5,6 8; IR-Absorption es bei 1595,1110, 1015,1005,990,965, 915 und 745 cm-i.
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung I, so erhält man das entsprechende Exo-Acetal II.
11
618694
Beispiel 1
A. dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: Rx und R2 zusammen = -CH2CH2-, ~ = endo) (s. Schema A).
Eine Lösung von 56 g des bicyclischen Acetals II gemäss Präparat 2 und 80 g Triäthylamin in 300 ml Skellysolve B wird unter Rühren am Rückfluss gekocht, wobei im Verlauf von 3 Stunden 100 g Dichloracetylchlorid in Skellysolve B zugetropft werden. Dann wird das Gemisch abgekühlt und Feststoffe werden abfiltriert. Filtrat und Skellysolve B-Waschlösungen werden mit W asser, 5%iger wässriger Natriumbicar-bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 91 g eines dunkelbraunen Öls erhält. Weitere 13 g werden aus dem Filterkuchen und den wässrigen Waschlösungen gewonnen. Gemäss einer Variante wird das Triäthylamin zu einer Lösung von bicyclischen Acetal und Dichloracetylchlorid zugegeben, oder man setzt das Triäthylamin und Dichloracetylchlorid in gesonderten Lösungen, jedoch gleichzeitig zu einer Lösung des bicyclischen Acetals in Skellysolve B zu.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1A jedoch unter Verwendung der Exo-Verbindung der Formel II, so erhält man das entsprechende Exo-dichlorketon der Formel III. Ferner erhält man nach dem Verfahren dieses Beispiels bei Verwendung der im Anschluss an Präparat 2 beschriebenen Verbindungen die entsprechenden Derivate der Formel III.
B. dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: Rx und R2 = Methyl, ~ — endo).
Eine Lösung von 104 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Dichlorketons III in 11 trockenen Methanols wird mit 100 g Ammoniumchlorid und kleinen Portionen Zinkstaub behandelt. Man lässt die Temperatur auf 60°C ansteigen. Nach Zusatz von 200 g Zink wird das Gemisch noch 80 Minuten am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylenchlorid und 5%iger wässriger Natriumbicarbonat-lösung behandelt und das Gemisch wird filtriert. Die Methylenchloridphase wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbo-natlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form von 56 g eines dunkelbraunen Öls erhält; Infrarotabsorption bei 1760 cm-i.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unterVerwendung der Exo-Verbindung der Formel III, so erhält man das entsprechende Exo-Keton IV.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Verwendimg der im Anschluss an Beispiel 1A genannten Verbindungen der Formel III die entsprechenden Derivate der Formel IV.
C. dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: Rx und R2 = Methyl, ~ = endo) und Tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: ~ = endo) (s. Schema A).
Eine Lösung von 56 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkts der Formel IV in 400 ml Methylenchlorid wird mit 40 g Kaliumbicarbonat behandelt und auf 10°C abgekühlt. Dann wird im Verlauf von 40 Minuten eine Lösung von 55 g m-Chlorperbenzoesäure (85%) in 600 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 10°C 1 Stunde lang gerührt, dann 40 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird mit 5%iger Natriumbicar-bonatlösung, die 60 g Natriumthiosulfat pro Liter enthält, und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 61g des Acetals Verhält. Ein Teil (58 g) wird an 2 kg Sili-
kagel Chromatographien, welches mit Äthylacetat-Skellysolve B (50 : 50) gepackt ist. Die Eluierung mit 50-50,70-30 und 80-20 Äthylacetat-Skellysolve B ergibt eine Fraktion von 24,9 g, die gemäss NMR-Spektrum aus einem Gemisch des Dimethylacetals V und des Aldehyds VI besteht. Ein Teil des Gemisches (22,6 g) wird in 100 ml eines 60 : 40 Ameisensäure-Wasser-Gemisches gelöst und 1 Stunde bei 25 °C stehen gelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger wässriger Natriumbicar-bonatlösung u. Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 17,5 g eines braunen Öls eingeengt, welches beim Animpfen kristallisiert. Beim Verreiben der Kristalle mit Benzol erhält man den Aldehyd der Formel VI in kristalliner Form (9,9 g). Eine analysenreine Probe wird durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhalten, Schmelzpunkt 72-74°C (korr.); IR-Absorptionspeaks bei 2740,1755,1710, 1695,1195,1165, 1020, 955 und 910 cm-i; NMR-Peaks bei 1,8-3,4, 5,0-5,4 und 9,92 8.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel IC, jedoch unter Verwendung des Exo-tricyclischen Ketons IV, so erhält man das entsprechende Exo-Lactonacetal V.
Ebenso erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel IC bei Verwendung der Exo-Verbindung V den entsprechenden Exo-Lactonaldehyd VI.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel IC jedoch unter Verwendung der im Anschluss an Beispiel 1B erwähnten Verbindungen IV, so erhält man die entsprechenden Produkte der Formel V und die entsprechenden Lactonaldehyde VI.
Die physikalischen Daten für die erfindungsgemäss erhaltenen Spiegelbildisomeren sind die folgenden:
Für die Verbindung der Formel VI A in der «natürlichen Konfiguration», die PGF2 ergibt [ot]D25 -30° (Methanol)
Schmelzpunkt: 62,5-64°C
NMR-Peaks bei 2,48 (Dublett), 2,82 (Dublett), 3,10 (Multiple«), 5,12 (Multiple«) und 9,84 (Dublett).
IR-Absorptionspeaks bei 1755,1710 und 1695 cm-i.
Für die Verbindung der Formel VI B in der «enantiomorphen Konfiguration» oder dem Spiegelbild von VI A, welches PGF2o( bildet
[ct]D25 +30° (Methanol)
Die anderen physikalischen Konstanten sind die gleichen wie weiter oben für die Verbindung VI A.
Beispiel 2
A. dl-Tricyclisches Dichlorketon (Formel III: Rj und R2 zusammen -CH2-0(CH3)2-CH2- und — = endo)
(s. Schema A).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2A wird die Verbindung II in die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 97 bis 100°C überführt, NMR-Peaks bei 0,75,1,24, 2,43 (Multiplett), 3,42,3,68 und 3,96 (Dublett) 8; IR-Absorption bei 3040,1810, 1115, 1020; 1000; 980; 845 und 740 cm-i.
B. dl-Tricyclisches Keton (Formel IV: Rx und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo) (s. Schema A).
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1B wird das Dichlorketon III gemäss Beispiel 2 in die Titelverbindung überführt, die ein Öl darstellt, NMR-Peaks bei 0,75, 1,25, 3,0 (Multiplett) und 4,0 (Dublett) 8; IR-Absorption bei 1770 cm-i.
Ferner wird nach dem Verfahren der Beispiele 1B und 2B, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Exo-Verbindung III, das entsprechende tricyclische Exo-Keton IV gebildet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 694
12
C. dl-Tricyclisches Lactonacetal (Formel V: Rt und R2 zusammen = -CH2-C(CH3)2-CH2-, ~ = endo) und tricyclischer Lactonaldehyd (Formel VI: ~ = endo) (s. Schema A).
12 g des tricyclischen Ketons IV (Beispiel 2B) und 6,1 g 5 Kaliumbicarbonat in 100 ml Methylenchlorid werden auf etwa 10°C abgekühlt. Dann werden 12,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) portionsweise in solcher Geschwindigkeit zugegeben,
dass die Reaktionstemperatur unterhalb 30° C bleibt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und mit 150 ml 5%- 10 iger wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt, die 9 g Na-triumthiosulfat enthält. Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand enthält das Lactonacetal V, NMR-Peaks bei 0,75, 1,23,3,5 (Quartett), 3,9 (Dublett) und 4,8 15 (Quartett) 8; IR-Absorption bei 1760 cm-i.
Etwa 4,4 g des Lactonacetals V in 60 ml 88%iger Ameisensäure werden 1 Stunde bei 50°C stehengelassen. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit 60 ml mit Natriumchlorid gesättigter ln-Natriumhydroxydlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Stehen und ergibt das Lactonaldehyd der Formel VI vom Schmelzpunkt 69 bis 73°C, NMR-Peaks bei 5,2 (Multiplett) und 10,0 (Dublett) 8, IR-Absorption bei 1755 cm-i.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2B unter Verwendung des entsprechenden Exo-Ketons IV, so erhält man die entsprechenden Produkte V und VI.
v

Claims (4)

  1. 618 694
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
    618 694
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven tricycli-schen Lactonaldehyde der Formeln
    0
    ?A
    cho
    VIA
    Spiegelebene worin ~ die Bindung der Aldehydgruppe an den Cyclopro-panring in Exo- oder Endo-Konflguration bezeichnet, oder der entsprechenden Racemate, dadurch gekennzeichnet, dass man a) optisch aktive Acetale der Formeln
    OHC
    rio.
    r2o-
    IIA
    Spiegelebene oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln Ri und R2 einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen den Rest der Formel
    R,
    -c-
    r.
    Rc c
    I
    R,
    Rr
    -c-
    I
    xR
    8
    darstellen, worin R3, R4, Rs, Rg, R7 und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R ein Phenylrest ist und die Gesamtkohlenstoffzahl 2 bis 10 beträgt, x, 0 oder 1 ist und ~ die obige Bedeutung besitzt, in optisch aktive Mono- oder Dihalogenketone der Formeln
    60
  3. 3
    618 694
    m.
    X
    RpO'
    Spiegelebene
    „ch/—^
    HIB
    oder die entsprechenden Racemate, wobei in diesen Formeln R10 Brom oder Chlor und Ru Wasserstoff, Brom oder Chlor bedeuten, überführt, indem man mit einem Keten der Formel R10RUC =5 C = O umsetzt,
    b) die genannten optisch aktiven tricyclischen Mono-oder Dihalogenketone oder die entsprechenden Racemate in optisch aktive tricyclische Ketone der Formeln
    0 //
    .°x.
    t t ch
    OR.
    OR,
    r2o-
    ckk
    0
    w
    ■;c
    IVA
    Spiegelebene
    IVB
    oder die entsprechenden Racemate überführt, indem man mit Zink oder Aluminiumamalgam reduziert,
    c) die optisch aktiven oder racemischen tricyclischen Ketone zu optisch aktiven tricyclischen Lactonacetalen der Formeln
    45 !
    ch'
    VA
    OR.
    OK,
    rto r-eo "
    Spiegelebene
    VB
    oder den entsprechenden Racematen oxydiert, und zeichnet, dass Rj und R2 zusammen den Rest -CH2-C(CH3)2-
    d) die genannten tricyclischen Lactonacetale zu den op- -CH2- bilden.
    tisch aktiven tricyclischen Lactonaldehyden der Formeln VI A 65 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-
    und VI B bzw. zu den entsprechenden Racematen hydroly- zeichnet, dass die Verbindungen in Endo-Konfiguration vor-
    siert. liegen.
  4. 4
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