DE2158466B2

DE2158466B2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven laktondiolen bzw. deren racemischen gemischen

Info

Publication number: DE2158466B2
Application number: DE19712158466
Authority: DE
Inventors: Robert Charles Kalamazoo Mich. Kelly (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-11-27
Filing date: 1971-11-25
Publication date: 1976-07-01
Also published as: GB1369254A; GB1369251A; US3821255A; US3836530A; US3711515A; GB1369252A; GB1369253A; FR2115445B1; US3816460A; NL7116075A; US3816461A; FR2115445A1; US3781306A; DE2158466A1

Description

n-C₅H„

OH

'5

oder ihres Spiegelbilds oder einer racemischen Verbindung aus dieser Formel oder ihrem Spiegelbild, worin W den 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-inylrest darstellt und ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in «- oder ^-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein optisch aktives Laktonglykol der Formel

20

CH- CH- W

OH OH

oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in α- oder ^-Konfiguration bezeichnet, mit Ameisensäure umsetzt und
b) das erhaltene optisch aktive Diformiat der Formel

35

40

45

OCHO

W
OCHO

55 OH

OH

von E J. C ο r e y u. a, J. Am. Chem. Soc. 91,5675 (1969 beschrieben, ferner eine optisch akitve Form davon siehe E. J. C ο r e y u. a. J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970) Auch die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE₂ und PGF₂, sowohl in der dl- wie in der optisch aktiven Form, ist aus obigen Veröffentlichungen bekannt.

Bekanntlich besitzen die Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren und liegen daher als Stereoisomere vor (siehe Nugteren u.a., Nature 212,38 - 39 [1966]; B e r g s t r ο m u. a., Pharmacol. Rev. 20, 1 [1968]). Jede der hier angegebenen Formeln für PGE₂, PGF₂,, PGE und PGF₃, gibt ein Molekül der optisch aktiven natürlich vorkommenden Form des Prostaglandins wieder.

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Strukturen:

COOH

PGF-,

OH

COOH

OH OH

PGE,:

oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung an die Seitenkette in α- oder ß- Konfiguration bezeichnet,

niit einer schwachen Base bei 10 bis 50⁰C in einem niederen Alkanol hydrolysiert.

6s

PGF,.

OH OH

OH

· CH)OII

OH OH

Siehe auch die Formeln XVl, XXIl, XXlV und XXVI, die mit obigen Formeln identisch sind, falls ~ die Bindung der Hydroxylgruppe in <x(S)-Keniiguration darstellt Das Spiegelbild jeder dieser Formeln bezeichnet ein Molekül der enantiomorphen Form des jeweiligen Prostaglandins. Mit »ent-PGE₃« wird so beispielsweise das Enantiomorphe von PGE₃ bezeichnet Die racemische oder dl-Form des Prostaglandins besteht aus einer gleichen Anzahl der beiden Molekülarten, z. B. eines Prostaglandins mit natürlicher Konfiguration und seines Enantiomorphen. Falls eines der optisch aktiven Isomeren rechtsdrehend ist, ist das andere im gleichen Ausmaß linksdrehend. Ein racemisches Gemisch gleicher Mengen der d- und 1-lsomeren zeigt keine optische Drehung. Die Umsetzung der Komponenten eines racemischen Gemisches mit einer optisch aktiven Substanz führt zur Bildung von Diastereoisomeren mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften, z. B. verschiedener Löslichkeit in einem Lösungsmittel. Eine weitere, in dieser Beschreibung gebräuchliche Bezeichnung ist »15-Epimer«. In bezug auf eines der obigen Prostaglandine bezeichnet dieser Ausdruck ein Molekül mit entgegengesetzter Konfiguration am Kohlenstoffatom 15. Die Bezeichnung »15 0-PGE₃« gilt daher für ein Produkt, welches am Kohlenstoffatom 15 0(R)-Konfiguration aufweist, an Stelle der «(S)-Konfiguration des PGE₃.

PGEi, PGF₂,, PGF₂-, und PGA₂, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Hervorrufung verschiedener biologischer Reaktionen und eigenen sich daher für pharmakologische Zwecke (siehe z. B. B e r g s t r ο m u. a., Pharmacol., Rev. 20, 1 [1968] und dortiger Literaturnachweis). Solche biologischen Wirkungen sind z. B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE₂-, PFG₂'i- und PGA₂-Verbindungen, gemossen an mit Pentobarbital-Natrium anästhetiiierten und mit Pentamethylen-l,5-bis-(N-methyl-pyrrolidinum) behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; Blutdruckaktivität, analog gemessen, von PGF₂, -Verbindungen. Die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur, die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE₂- und PGArVerbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z. B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkungen, z. B. durch Adenosin-5'-diphosphat, Adenosin-5'-triphosphat, Serotonin, Thrombin und Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE₂-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratonumstieren, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen. Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE₂-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen als nasales Kongestionsverhinderungsmittel verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg

■o pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt

Die PGEy und PGA2-Verbindungen sind ferner bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren, wie Hunden und Schweinen, brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 μg bis etwa 500 μg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch

:i5 Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis eiwa 20 mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge wiederum vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der

Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGK₂-. PGF₂,- und PGF₂-.-Verbindungen sind brauchbar /ur Inhibierung der Bluiplättchcn-Aggregation. /ur Verminderung der Haftneigung der Planchen und /ur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Saugetieren einschließlich Menschen. Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar /ur Behandlung und Verhütung von Myocard-lnfarkten. zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, /ur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen. wie Atherosclerose. Arteriosclerose. Blutgerinnung durch Lipumte. sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Atiologie mil einem Lipoid-Ungleichgcwicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch. /. B. intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge auch hier vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE₂-. PGF2x- und PGF2/J-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut. Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z, B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der

Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem

zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt Die Verbindungen sind insbesondere brauch bar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere, wie Katzen, Hunde, Kaninchen. Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE₂-Verbindungen sind äußer* wirksame Simulatoren der glatten Muskulator, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkopialkaloiden einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PGE₂ beispielsweise ist daher brauchbar an Stelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileum oder zur Bekämpfung oder Verhütung aionischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGE₂-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicnt pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE₂-, PGF_2?- und PGA₂-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotensive Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 μg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE₂-, PGF_2a- und PGF^-Verbindungen sind ferner verwendbar an Stelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen, sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus vcn etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 μg pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d. h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn eine oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben.

Die PGE₂-, PGF_2a- und PGF^-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh u. dgl., sowie beim Menschen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGF₂^ systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 rng pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitraum der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbin dung während der ersten drei Monate der Tragzeit odei der Schwangerschaft verursacht.

Da die PGE₂-Verbindungen wirksame Antagonistcr der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freiei Fettsäuren darstellen, sind diese Verbindungen in dei experimentellen Med^:zin für Untersuchungen in vitrc und in vivo an Säugetieren einschließlich Menscher brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung Erleichterung und Heilung von Krankheiten mil

ίο abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt ar freien Fettsäuren verbunden sind, z. B. Diabete: mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGE₂-Verbindungen fördern und beschleuniger das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin be Tieren einschließlich Menschen. Aus diesem Grunc werden die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut eingesetzt beispielsweise bei Verbrennungen, Wunden, Abschür fungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbin

düngen sind weiterhin brauchbar zur Förderung unc Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken insbesondere kleinen tiefen Einsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen, durch anschließendes Wachstum nach außen unter Verzögerung der Abstoßung eigener Haut.

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht In manchen Fällen beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des

4s Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Bereichen von 5 bis 25 cm² zweckmäßig eine isotonische wäßrige Lösung mit 5 bis 1000 μg/ml der PGE₂-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig in Kombination mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit Corticoid-Steroiden, z. B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon eingesetzt. Die letztgenannten Komponenten werden in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration eingesetzt.

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von bestimmten Zwischenprodukten zur technischen Prostaglandin-Herstellung, die insbesondere in optisch aktiver Form gewonnen werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte sind brauchbar zur Herstellung von PGE₂, PGF₂,, PGF₂,-) und PGA₂ und deren Racematen, die bekanntlich

für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Ferner können die erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenprodukte zur Herstellung von enantiomorphem PGE₂, PGF₂., PGF₂^ und PGA₂, ferner von PGE₃, PGF₃,, PGF₃,, und PGA, und deren Enantiomorphen und ihren 15jJ-Epimeren verwendet werden, die sämtliche ebenfalls für die oben beschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen sind wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandinartiger biologischer Reaktionen. Diese neuen prostaglandinartigen Verbindungen sind daher überraschenderweise für mindestens einen der oben angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die entsprechenden, vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein verschiedenes und engeres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen und daher wirkungsspezifischer sind, d. h. weniger und geringere unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung für denselben Zweck hervorrufen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Laktondiols der Formel

IS

b) das erhaltene optisch aktive Diformiat der Formel

OCHO

oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worin W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung an die Seitenkette in <x- oder ß-Konfiguration bezeichnet,

einer schwachen Base bei 10 bis 50⁰C in einem

niederen Alkanol hydrolysiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte optisch aktive

Laktonglykol der Formel

mit

OH

on

3°

(VlIIl

CH-(H -Y

I i

OH OH

oder ihres Spiegelbilds oder e.ner racem.schen Verbindung aus dieser Formel oder ihrem Spiegelbild worm W den 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2-inylrest darstellt und ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an die Seitenkette in «- oder ^-Konfiguration bezeichnet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein optisch aktives Laktonglykol der Formel

CH — CH — W
OH OH

55

6o

oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder ihr Spiegelbild, worm W die obige Bedeutung besitzt und ~ die Bindung des jeweiligen Rests an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration und an die Seitenkette in *- oder ^-Konfiguration bezeichnet, mit Ameisensäure umsetzt und

oder ihr Spiegelbild oder eine racemische Verbindung davon oder deren Spiegelbild, worin Y den 1-Pentyl- oder l-Pent-2-inylrest und ~ die Bindung der Hydroxylgruppen an die Seitenkette in α- oder S-Konfiguration und die des gesamten Restes an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration bedeutet, läßt sich nach Schema A herstellen.

Schema A erläutert die Überführung des Acyclischen Aldehyds I in das tricyclische Laktonglykol VIII über die

Stufen a—g.

In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Ring Substituenten in o-.-Konfiguration, d. h. unterhalb der Papierebene. Die Schlangenlinie bezeichnet die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentan- oder Laktonring in α- oder ß- Konfiguration oder an den Cyclopropanring in Exo- oder Endo-Konfiguration, oder sie bezieht sich auf die Bindung am Kohlenstoffatom 15 des Prostansäureskeletts in φ)- oder «(R)-Konfiguration. Die jeweils bezeichnete Formel soll das optische Isomere darstellen, welches zu einem optisch aktiven Prostaglandin der Konfiguration führt, wie sie in natürlichen, aus Säugetiergewebe gewonnenen Prostaglandinen vorliegt Das Spiegelbild jeder Formel gibt dann ein Molekül der enantiomorphen Form dieses Zwischenproduktes wieder. Unter »racemischer Verbindung« wird ein Gemisch aus dem optisch aktiven Isomeren, welches das Prostaglandin natürlicher Konfiguration liefert und dessen Enantiomorphen verstanden.

609 527 503

lchema Λ

JaJ

Acctalisicrung

_jb±. OR,

O Bi(Cl) ^lcl

_c ς-. R_n Reduktion

,—ν' OR₁

CHO

..---■-CH

OR, OR,

(II) R₁. R₂ = Alkyl mit i bis 4 C-Atomen

R₁ I R₅I ^R-

UII)

R₁ + R₂ =

R., - Rs

R₁₁

c - c—

R₁, ν R«

H. Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder 1 Phenyl

= H. Cl. Br

(d)

Oxidalion mit
Perverbindungen

OR₁

!I

CH

^ CH

OR₁

saure Hydrolyse OR₁

OR,

If)
Ylid-Svnthesc

CHO

(IV)
O

(Vi

(Vl)
O

Hydroxylierung

(h)

CH-= CH- Y

—CH-W

(VIl)

(VIII)

OH OH

Der bicyclische Aldehyd der Formel 1 gemäß Schema A liegt in verschiedenen isomeren Formen vor. Hinsichtlich der Bindung der Aldehydgruppe ergeben sich zwei isomere Formen, nämlich Exo- und Endo. Auch hinsichtlich der Lage der Cyclopentendoppelbindung zur Aldehydgruppe liefern Exo- und Endo-Form zwei optische aktive (d- oder l-)-Formen, woraus insgesamt 4 Isomere resultieren. Alle diese Isomeren gehen einzeln oder im Gemisch die zur Herstellung der Prostaglandin-Zwischenprodukte beschriebenen Reaktionen ein. Zur Herstellung racemischer Produkte werden die nicht getrennten Isomeren verwendet Zur Herstellung optisch aktiver Prostaglandine werden der Aldehyd oder spätere Zwischenprodukte des nachstehend beschriebenen Verfahrens getrennt und in der Form zur Herstellung optischer aktiver Produkte verwendet Auch die Herstellung der Exo- und Endo-Aldehyde wird später erläutert

Bei der Durchführung der Stufe (a) wird ein bicyclischer Aldehyd I in an sich bekannter Weise in ein Acetal der Formel II überführt Der Aldehyd I wird entweder mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder deren Isomeren, oder einem entsprechenden Alkoholgemisch oder vorzugsweise mit einem Glykol der Formel

HO-C-

I R4

R₅

«6

R-,
— C —OH

I , R«

in der R₃, R₄, R₅, Rb, R? und R₈ Wasserstoffatome Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Pheny darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als eine! der Reste R <;in Phenylrest ist und die Gesamtzahl dei Kohlenstoff atome 2 bis 10 beträgt, und χ die Zahl O ode 1 bedeutet umgesetzt Als Beispiele für geeignet Glykole seien genannt: Äthylenglykol, 1,2-Propandio 1.2-HeX=RdIOl, 1,3-Butand-ol, 2,3-Pentandiol 2.4-Hexan diol, 3,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 2,2-Dimethyl-U-pro

pandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-methyl-3,5-heptandiol, Phenyl- 1,2-äthandiol und 1-Phenyl-1,2-propandiol.

Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Methoden unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise werden die Reaktionsteilrehmer in Benzol gelöst, und das Gemisch wird erhitzt, um das gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein saurer Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Zinkchlorid od. dgl. zugegeben werden. Ferner kann man die Ausgangsmaterialien zusammen mit dem Säurekatalysator und einem Wasserfänger, wie Trimethyl-orthoformiat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, »uf 40 bis 100⁰C erwärmen. Das Verhältnis von Aldehyd zu Glykol beträgt vorzugsweise zwischen 1 :1 und 1 :4.

Zur Umwandlung des Acetals der Formel II in das Keton der Formel IV werden Reaktionen eingesetzt, die von der Herstellung analoger Verbindungen bekannt sind. In Stufe (b) wird das Acetal der Formel II mit einem Keten der Formel Ri₀RnC = C = O, beispielsweise mit HBrC = C = O, HClC = C = O, Br₂C = C = O oder CbC = C = O umgesetzt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt man das Keten Cl₂C = C = O. Es wird zweckmäßig in situ hergestellt, indem man einen 0,5- bis 2,0fachen Überschuß an Dichloracetylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin oder l,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]-octan in einem Lösungsmittel, wie η-Hexan, Cyclohexan oder Gemischen aus isomeren Hexanen, bei einer Temperatur von 0 bis 70⁰C behandelt (siehe z. B. Corey u. a.. Tetrahedron Letters No. 4, S. 307 bis 310, 1970). Das Keten Cl₂C = C = O kann auch erhalten werden, indem man ein Trichloracylha'Iogenid zu in einem Reaktionsgefäß suspendierten Zinkstaub zusetzt, wobei das tertiäre Amin entfällt.

Bei derDurchführung der Stufe (c) wird das Mono- oder Dihalogenketon der Formel III mit einem 2- bis 5fachen Überschuß Zinkstaub über das stöchiometrische Verhältnis von Zn : 2 Cl in Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol in Gegenwart von Essigsäure, Ammoniumchlorid, Natriumbicarbonat oder Natriumdihydrogenphosphat reduziert Diese Reduktion kann auch mit Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol-Diäthyläther-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser oder Dioxan-Wasser bei etwa 0 bis 50⁰C vorgenommen werden.

In Stufe (d) wird das tricyclische Acetalketon der Formel IV in an sich bekannter Weise in ein Lacton überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydroxid, -bicarbonat oder -orthophosphat, wobei vorzugsweise ein Molverhältnis von Oxidationsmittel zu Keton von 1 :1 angewandt wird.

In Stufe (e) wird das Laktonacetal der Formel V durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise in den Aldehyd der Formel VI übergeführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure, verwendet Als Lösungsmittel eignen sich Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

In Stufe (f) wird der Aldehyd der Formel VI in ein Alken oder Alkenin der Formel VII überführt beispielsweise mit Hilfe der Wittig-Reaktion. Zur Herstellung des Wittig-Reagenzes wird ein 1-Hexylhalogenid oder l-Hex-3-inylhalogenid, vorzugsweise das Bromid, verwendet z. B. Hexyltriphenylphosphoniumbromid oder (Hex-3-inyl)-triphenylphosphoniumbromid.

In Stufe (g) wird das Alken oder Alkenin VH in an sich bekannter Weise, siehe ζ. B. südafrikanische Patentschrift 69-4809, unter Bildung des Glykols der Formel VIII hydroxyliert.

Bei der Hydroxylierung der Endo- bzw. Exo-Alkene werden verschiedene isomere Glykole erhalten, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der eis- oder

ίο trans-Ständigkeit der Gruppierung -CH =CH— in der Verbindung der Formel VII oder der Verwendung eines eis- oder trans-Hydroxylierungsmittels. Endo-cis-olefine ergeben mit einem cis-Hydroxylierungsmittel, wie Osmiumtetroxyd, ein Gemisch aus zwei isomeren Erythroglykolen der Formel VIII. Analog ergeben die Endo-trans-olefine mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z. B. Wasserstoffperoxid, ein Gemisch der gleichen beiden Erythroglykole. Die Endo-cis-olefine und die Endo-trans-olefine ergeben gleiche Gemische der beiden Threoglykole mit trans- und mit cis-Hydroxylierungsmitteln.

Die verschiedenen Glykolgemische werden durch Chromatographieren an Silikagel in die einzelnen Isomeren zerlegt. Diese Zerlegung ist jedoch gewöhnlieh nicht notwendig, da jedes isomere Erythroglykol und jedes isomere Threoglykol zur erfindungsgemäßen Weiterverarbeitung geeignet ist. Somit sind die verschiedenen isomeren Glykolgemische der Formel VIII, die aus verschiedenen isomeren Olefinen der Formel VII erhältlich sind, sämtlich brauchbar.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarotspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 gemessen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian-A-60-Spektrophotometer in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Kurven des Circular-Dichroismus wurden mit einem Spektropolarimeter Cary 60 ermittelt

Beim Chromatographieren wurde das Auffangen der Eiuatfraktionen begonnen, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht hatte.

Beispiel

dl-bicyclisches Laktondiformiat
(W = n-Pentyl, ~ = » oder ß)

Z]) Eine Lösung von 2,38 g eines optisch aktiver Glykolgemisches der Formel VIII

-CH- CH-W

i I

OH OH

(VIII)

(W = 1-Pentyl und ~ = endo).

in 40 ml 100%iger Ameisensäure wird bei etwa 25° 1 5'/2 Stunden stehengelassen. Dann wird das Gemisc bei vermindertem Druck zu einem öligen Rückstan eingeengt Dieser wird mit einer Lösung eine Phosphatpuffers (pH 6,8) und etwa 10%iger Natriumb carbonatlcsung behandelt und mit Methylenchlori extrahiert Die Methylenchloridlösung wird über Natr umsulfat getrocknet und bei vermindertem Druc

ingeengt, wobei man 2,66 g eines Rückstands aus der Itelverbindung erhält.

a2) Läßt man eine Lösung von 10,0 g des Epoxids der ^rormel

CH CH-W

in 80 ml eines Gemisches aus Aceton, Wasser und Ameisensäure (70 -.30 :2 Volumenteile) bei etwa 25° C 55 Minuten stehen, dampft dann das Gemisch bei vermindertem Druck zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet die Äthylacetatlösung über Magnesiumsulfat und engt sie bei vermindertem Druck ein, so erhält man ein Gemisch, welches das als Ausgangsmaterial benötigte Glykol und das Laktondiol in einer Menge von 11,7 gerhält.

Eine Lösung dieses Glykol-Diol-Gemisches in 350 ml 100%iger Ameisensäure wird 2 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 13,2 g Rückstand aus der Titelverbindung erhält.

b) dl-bicyclisches Laktondiol
(W=l-Pentyl, ~=«oder(3)

Eine Lösung von 2,92 g der gemäß Beispiel 82) erhaltenen Diformiate in 10 ml Methanol wird mit 0,2 g Kaliumbicarbonat '/2 Stunde lang gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 810 g Silikagel Chromatographien, welches mit Aceton-Methylenchlorid (30 : 70) gepackt ist, wobei mit Aceton-Methylenchlorid (30 — 75% Aceton) unter Auffangen von 200-ml-Fraktionen eluiert wird. Die gemäß Dünnschichtchromatogramm das gewünschte Produkt ohne Ausgangsmaterial und Verunreinigung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, beispielsweise die Fraktionen 20 bis 25, welche das /Msomere der Titelverbindung und die Fraktionen 26 bis 35, welche das «-Isomere der Titelverbindung enthalten. Beim Einengen der Fraktionen erhält man 0,66 g /Msomeres des Laktondiols und 0,76 g Λ-Isomeres des Laktondiols.

Claims

Patentanspruch:

2ί 58 2

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Laktondiols der Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch akitven Laktondiolen bzw. deren racemi gehen Gemischen, die sich zur Herstellung voi Prostaglandinen eignen.

Kürzlich wurde die Herstellung eines racemischei Laktondiols der Formel