DE2716972A1

DE2716972A1 - Neue prostaglandin-analoga mit 4,5-doppelbindung sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2716972A1
Application number: DE19772716972
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-04-21
Filing date: 1977-04-16
Publication date: 1977-11-10
Also published as: BE853801A; GB1554046A; FR2359126B1; FR2359126A1; AU2366977A; AU509274B2; NL7703950A; JPS52128353A; ZA771725B; CH632743A5; US4138574A

Description

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELONSTRAS3E 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80

15. April 1977

Unsere Nr. 21 021

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Neue Prostaglandin-Analoga mit 4,5-Doppelbindung sowie Verfahren zu deren Herstellung

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue optisch aktive organische Verbindungen der Formel

COOR₁

oder razemische Verbindungen aus einer Verbindung obiger Formel und ihrem Enantioineren, worin Jj einen der fünf Carbocyclen

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■*?■

HO'' " HO''

R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenetoffatomen, Uycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

M₁ R₂ OH oder R₂ OH,

wobei R₂ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Y trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, R₃ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluor~ methylrest oder einen Rest -OR₅, wobei R₅ ein Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daJ nicht mehr als zwei Reste T von alkyl verschieden sind, deren Alkanoate mit

2 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren pharmakologisch zulässige Salze im Fall von Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff bedeutet. In den Rahmen der Formel I fallen Verbindungen der Formeln

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COOR₁

IV

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Vl

J»

worin R-, Rp, Rq, Rgt T und a die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

Ferner fallen in den Rahmen der Formel I Verbindungen, die den Formeln II, III, IV, V und VI entsprechen, jedoch eine der folgenden unteren Seitenketten

.H

VII

Re CH₂-CH₂-^C C-

R₂ OH Rs

VIII

IX

XH₂CH₂-C 1

r'₂ oh

anstelle der Seitenketten der obigen Formeln besitzen.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formeln I bis IX sowie neue Zwischenprodukte, die in diesen Verfahren nützlich sind.

Pie neuen Verbindungen der Formeln I bis IX besitzen eine Verwandtschaft zur Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

a ^COOH

2O

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Ale Prostaglandine sind bestimmte Verbindungen bekannt, 80 Z.B.

Prootaglandin E₂

Prostaglandin F₂

Prostaglandin F_2ji (PGP_2JJ) HO*

Prostaglandin A₂ (PGA₂)

XOOH

und Prostaglandin B₂ (PGB₂) 0,

COOH

COOH

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Xl

XII

XIII

χιν χν

Auch Verbindungen, die als Analoga der Prostaglandine zu betrachten sind und ebenfalls mit der Prostansäure.in Beziehung stehen, sind bekannt. So sind beispieleweise Verbindungen entsprechend den Formeln XI, XII, XIII und XIV bekannt, die jedoch anstelle des Wasserstoffatoms am 0-15 einen Methyl- oder Äthylrest bes*itzen, siehe z'.B. die US-PSS 3 728 582 und 3 812 179 und die DOS 2 145 600. ferner sind Verbindungen bekannt, die den .Formeln XI, XII, XIII und XIV und deren vorstehend erwähnten alkylsubstituierten Derivaten entsprechen, jedoch umgekehrte stereo= chemische Konfiguration am C-15 besitzen, vergleiche z.B. die US-PSS 3 804 889 und 3 804 890 und DOS 2 145 600.

Ferner sind den bekannten Prostaglandinen analoge Verbindungen bekannt, die keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-13 und C-14 besitzen wie z.B. das PGE₂ und PGF₂(V, siehe z.B. Hamberg et al., Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 164 (1971), und J. Biol. Chem.246, 1073 (1971), ferner Xnggard et al., J. Biol. Chem. 240, 1930 (1965) und Idem. Soc. Endocrinology 14, 107 (1966).

Ferner sind Verbindungen bekannt, die den bekannten Prostaglandinen analog sind, jedoch eine Kohlenstoff/Kohlenstoff -Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 aufweisen wie die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis IX, anstelle der

Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 wie beispielsweise im PCiE₂ und PGF_2c( (vergleiche die DOSS 2 317 019 und 2 320 552;.

Weiterhin sind Verbindungen bekannt, die anstelle eines Teils oder der gesamten methyltherminierten Seitenkette von PGE₂, PGF₂^, PGF₂₁₃, PGA₂ oder PGB₂ eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe aufweisen, vergleiche z.B. die

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NL-PSS 7 201 361 (Derwent Farmdoc CPI 76383I-B) oder 7 306 462 (Derwent Parmdoc CPI 73279U-B) oder BE-PS 806 995 (Derwent Farmdoc CPI 38259V/21).

In den obigen Formeln wie auch in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring Subetituenten in °/-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in Ii-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (r^/ ) bezeichnet die Bindung von Substituenten in o(- oder Ji-Konfiguration oder als Gemisch aus c<- und ü-Konfiguration.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine (Formeln XI bis XY) sowie die Moleküle der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen (Formeln I bis IX) besitzen mehrere Asymmetrie Zentren und können daher in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. reohtsdrehend oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln I bis XV geben diejenigen optisch aktiven Verbindungen wieder, die gleiche absolute Konfiguration wie die optisch aktiven Prostaglandine, z.B. PGE-, PGE₂, PGF_1C< , PGF_2Cy, PGA₁ und PGA₂ aus bestimmten Säugetiergeweben besitzen, z.B. aus Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samenplasma (siehe Bergström et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963), Horton, Experientia, 21, 113 (1965)ι Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis}. Das Spiegelbild sämtlicher obiger Formeln gibt das Enantiomere dieses Pro= etaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl bleeder enantiomerer Loleküie, und xaan benötigt eine der obigen Formeln und deren Üpiegel-

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bild, um das entsprechende razeinische Prostaglandin korrekt wiedersugeben. Auo Zweckmäßigkeitsgründen wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung eines "PG"-Namens diejenige optisch aktive Form der betreffenden Verbindung verstanden, die gleiche absolute Konf iguration wie PGE.. aus Säugetiergeweben besitzt. Handelt es sich um eine raaemische Form, so wird das Wort "resemiech" oder die Bezeichnung "dl" dem PG-Namen vorangestellt.

Die Konfiguration der seitenkettenständigen (C-15) Hydroxyl= gruppe in den Formeln XI bis XV wird gelegentlich als S-Konfiguration bezeichnet, doch wird die Bezeichnung o( für diese Konfiguration bevorzugt. Es sei bedachtet, daß zu den neuen Verbindungen der Formeln I bis XI nicht nur die o(-Konfiguration gehört, die durch eine gestrichelte Bindungslinie für die Hydroxylgruppe am C-15 dargestellt wird, sondern auch die entgegengesetzte Konfiguration am C-15, die als epi-oder ß-Konfiguration bezeichnet wird und durch eine dick ausgezogene Linie am C-15 dargestellt wird. Zur Diskussion der absoluten Konfiguration und Nomenklatur von Prostaglandinen wird auf Nature, 212, 33 (1966) und Nelson, J. Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.

PGE₂, PGF_2<V, PGF_2Ü, PGA₂ und PGB₂ (Formeln XI bis XV), deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen dalze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund werden diese Verbindungen für pharmakologiache Zwecke verwendet, siehe z.B. Bergström et al., Pharcacol. kev. 20, 1 (1968; und dortiger Literaturnachweis.

Beim PGE₂ gehören zu diesen biologischen Htektionen: (Λ) die Herabsetzung des Blutdrucks, gemessen z.B. an anä.3thetisierten und mit Pentolinium behandelten liatten,

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(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Teste mit Meerschweinchen-Ilcun, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen).

(C) Bewirkung lipolytischer Aktivität (nachgewiesen am Anta= gonismua gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(D) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(E) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(P) das Abschwellen der Nasenräume,

(G) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkung (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Throiubuebildung, (H) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunot und des Menstrua= tionszyklua, und

(I) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Beim PGFp_ty gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästnetisier ten und mit Pentolinium behandelten Hatten),

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B· an Tests mit Meerschweincben-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

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(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.

(D) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(E) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blut= plättchenaggregation und Thrombusbildung, und (G) der Einfluß auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Beim PGI^ß g^enoren zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhe= tisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(B) dae Abschwellen der Nasenräume,

(P) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arte= rienverletzungj oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP,

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Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und

(G) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.
Beim PGA₂ gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhe= tieierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsyntlietase-Inhibitoren,

(S) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei ästhetischen Zuständen,

(E) das Abschwellen der Nasenräuite und

(P) die Erhöhung des Blutfluües in der Niere.

Beim PGBp gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(A) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaniachen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen) und

(B) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutz-

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tieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriums tieren wie pausen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine werden zur Blutdrucksenkung bei !Säugetieren und Menschen verwendet, für diesen Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 wg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 ug/kg Körpergewicht pro Tag.

PGPo< -Verbindungen dienen zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindung ist daher brauchbar zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewußtlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Notmaßnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen die Notwendigkeit, den Blutdruck zu erhöhen, einen kritischen faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflußes, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdrucks auf normale Werte. Das Prosta= glandin ist daher brauchbar zur Verhütung eines irrevereib= len Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venen=

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erweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist· Bei der Schockbehandlung wird daa Prostaglandin in einer ^enge von 0,1 bis 25 ug/kg/Llinute infundiert. £3 kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxy= benzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmäßig mit Steroiden (wie z.B. Hydrocortison oder Methyl= prednisolon), Tranquilizern und Antibiotika (wie Lincomycin oder Clindamycin) kombiniert.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Llutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten otimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen v/erden während des V/ochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

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Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen v/irksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefäükrankheiten und Hyperthyro= idismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daü sie bei Säugetieren einschließlich iaenschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Ldagensekretion vermindern, wobei sie auf diese Weise die Bildung von Lagen/Darm= geschwüren vermindern oder vermeiden und die Keilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt beschleunigen« werden ⁷

für diesen Zweck subkutan oder intramuskulär oder in= travenös injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/kg Körpergev/icht pro Minute, oder mit einer Gesantdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Älter, Gewicht und Zustand des Patienten», der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-öynthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dan die ulcex-ogene tfir-

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kung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmend bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Heihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGiI₃, 13,14-Dihydro-PGEj und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Dana, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= sson oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Da8 Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht, wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Yaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der VerabreicLun^sweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

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Das Dos'erungsscliema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsechema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetase-Inhibitor, bezüglich der Magen/Darmwirkung und den zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Sffekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro= etaglandine eignen sich beispielsweise als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SfiS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Koaplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, 3ronchiectase, Pneu= monie und Emphysem. Pur diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierun^sformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelun^sgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht

Patienten oder

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werden 1- bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue föenge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. PUr obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iso= proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Aan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico= steroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die Prostaglandine, die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftfähigkeit der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten bezeichnet werden, sind beispielsweise brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäljpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, .(Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen systerüisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur

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Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen auüerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetönt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der 31utgefälie und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem

+ Blut de3 Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schwei-

, am Körper befestigt oder davon abgetrennt,

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nen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck v/erden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Yvehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung eier Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische

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Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte. Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrun^en oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. PUr diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht.

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen iiengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei sur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des üstrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des üstrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde, itinder,Schafe und Schweine.

Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und »<ehen und sie ermöglichen dem ilerdenbesitzer, daü alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies

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führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird indiziert oder im futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mtteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschenien hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, sodaß Volumen und Elektro= lytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-GefäUschicht. d>o sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödenem, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennun^en resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/ kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Kengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen be-

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schleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, ./unden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Be-

(autografts) schleunigung der Haftung und des Wachstums von Haut 3 tuck en', insbesondere kleinen, tiefen (Davis)~.L'insätzen, die hautfreie Flächen durch ..achstum nach au^en bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homograf ts).

Pur obige Zwecke v/erden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitüverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit

produkten

üblichen Infusionen von Blut, Plasma oderderen Ersatz/, Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/ oder dritten Grades von 5 bis 25 cm Fläche arbeitet zweckmäßig rit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 ug/'ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum .Beispiel Gentamicin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomjcin und Oxytetra=

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cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydro= Chlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidstoroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln I bis IX entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen der Formeln XI bis XV dahingehend, daß sie prostaglandinartige biologische Wirkung zeigen.

Insbesondere die PGE-artigen Verbindungen (Formel II) gemäß der Erfindung entsprechen dem PGEo insofern, als die neuen PGE-artigen Verbindungen für jeden der vorstehend genannten Zwecke, für den PGEp bisher verwendet wird, in gleicher V/eise eingesetzt werden können.

Die erf indungsgeiaäßen PUFr-artigen Verbindungen (Formel III) entsprechen dem PGFp₀^ insofern, als sie für jeden der vorstehend dem PGF₂py zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher weise wie dieses angewandt werden können.

Die erfindungsgemäßen PGF^-artigen Verbindungen (Formel IV) entsprechen dem PGF₂^ insofern, als sie für jeden der vorstehend dem PGFpß zugeschriebenen Zwecke in gleicher Weise wie dieses eingesetzt v/erden können.

Die erfindungsgemäßen PGA-artigen Verbindungen (Formel V) entsprechen dem PGAp insofern, als sie für jeden der vorstehend dem PGA₂ zugeschriebenen Zwecke in gleicher weise wie dieses eingesetzt werden können.

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Die erfindungsgemäßen PGB-arti^en Verbindungen (Cornel VI) entsprechen dec PGS₂ insofern, als sie für jeden der dem PGBp zugeschriebenen Zwecke in gleicher V/eise wie dieses eingesetzt werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine der Formeln XI bis XV verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen ünv.endungsfallen zeigen die bek'-ar.r. ton Prostaglandine außerdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Viirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner sind wegen der längeren i/irkungsdauer weniger und kleinere Dosen des aeuen Prostaglandin-Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses geeignet.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgecäßen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analcga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, daß die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oJer rektal verabreicht werden können in

entsprechende
Fällen, in denen das/Prostaglandin nur bei intravenöser, mtra= muskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichunjswege sind von Vor-

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teil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln I bis IX können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intrevenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile^vässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen lt.. vorzugsweise 'Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als jester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von R₁ (siehe Formel I). Bevorzugt werden jedoch Alk/lester mit

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1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen besonders der Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester v/erden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.

In bezug auf Ester der Formeln I bis IX seien als Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isonere Formen genannt. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-liethylcyclo= propyl-, 2, 2-Diinethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-But^lcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Diaethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo= heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenatofiatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl= propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphthyläthyl)-und1-(2-Naphthylnethy4)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreate sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dicblorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tclyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

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Pharm3kologisch zulässige Salze der neuen erfindungsgemäuen Prostaglandin-Analoga, die für obige Zwecke brauchbar sind,solche mit pharmakologisch zulässigen Ketallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniuickat ionen.

Besonders bevorzugte lietallkationen sind solche der Alkali= metalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkali= metalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Salze anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und iiaen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind üethylamin, Dimethylamin, ü!ri = methylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, All^lamin, Crotylamin, Cyclopentylanin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, ^-Phenyläthylanin, li-Phen^lathylaain, Jithylen= diamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cyclo= aliphatische oder araliphatische Amine mit bis zu etwa Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkylsubstituierte Derivate wie z.B. I-Meth^l= piperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Kethylpyrrolidin, 1,4-^iiaethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen wie z.B. Mono-, Di- und Triäthaaol= amin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyl= äthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, üalact= amin, N-Methylglycamin, N-Lethylglucosamin, Ephedrin,

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Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geegnete pharmakologisch zulässige guater= näre Asinoniumkationen sind da3 Tetramethylanmonium-, Tetraätüylamiconium-, Benzyltrimethylaiu2onium-,Phenyl= triäthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindunöSgeciäßen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxy!verbindungen oder in einer Form verwendet, in welcher sämtliche Hydroxylgruppen in einen niederen Alkanoatre3t, nämlich den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- oder Octanoyloxyrest oder einen verzweigten isomerenRest davon überführt sind. Besonders bevorzugt werden unter diesen Alkanoaten für die vorliegenden Zv/ekke die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxyl- und die Alkanoyloxyverbindungen werden wie vorstehend beschrieben als freie Säuren, Ester oder Salze verwendet.

Bezüglich der neuen Verbindungen der Formel I bis IX sei beachtet, daß sämtliche Verbindungen der Formeln II bis VI die C-15-Hydroxy !gruppe in c{ -Konfiguration besitaen, sojtfie PGE₂, PGF₂ ., PGF_2Jj, PGA₂ und PGB₂. Es sei jedoch beachtet, daß Formel I auch die Verbindungen mit der C-15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration umfaßt (vergleiche Formel VII). Diese neuen 15ß-Verbindungen sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie die entsprechenden neuen 15 «^-Verbindungen, sie werden nachstehend als 15-epi-Verbindungen bezeichnet, während die 15^-Konfiguration gemeint ist, wenn dieser Hinweis auf die Stereochemie beim Verbindungsnamen fehlt. Im allgemeinen werden allerdings bei den 15ß-Verbindungen

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etwas höhere Dosen als bei den 15°(-Verbindungen benötigt Beispiele für Reste

in den neuen Verbindungen der Formeln I bis IX sind der Phenyl-, (<?-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthyl= phenyl-, 2-Äthyl-o-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-mtolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m-, p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, jJ-Propyl-'l-ätliylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Pluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Jj¹IuOr-2,5-xyIyI-, (2,4-,2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)Di= fluorphenyl-, (o-, ei- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-ptolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor= phenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, ¹^, ⁰^ ,Qf -Trifluor-to-, m- oder p-)tolyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)£thoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Beispiele für Reste -CRqRq- sind die Reste -CH₂-, -CH(CH₅)- und -C(CH₃)₂-.

Obgleich sämtliche Verbindungen der Formeln I bis IX für die obigen Zwecke verwendet werden können, sind doch zur Erzielung einer optimalen Kombination von Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer bestimmte Verbindungen und

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Verbindungsgruppen im Kannten der Formeln I bia IX bevorzugt.

So liegt im allgemeinen die Hydroxylgruppe am C-15 vorzugsweise in Q(-Konfiguration vor. Eine Ausnahme hiervon bilden ein Teil neuer PGE-artiger Verbindungen der Formel II mit der unteren Seitenkette gemäß Formel VII, näalich diejenigen 15-epi-PGE-Verbindungen, bei denen Rp Methyl oder Äthyl bedeutet. Die neuen 15-Methyl~15-epi-PGI2- oder 15-Äthyl-15-epi-PGE-artigen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung mindestens ebenso bevorzugt wie die entsprechenden 15-Liethyl-PGE- und 15-Äthyl-PGS-artigen Verbindungen der Formel II, worin R₂ Methyl oder Äthyl ist.

Eine weitere Bevorzugung unter den erfindungsgemälien Verbindungen geht dahin, dali optisch aktive Verbindungen mit gleicher absoluter Konfiguration wie vorstehend beschrieben bevorzugt sind. Ferner bedeutet Y₁ in den Fornein I bis IX vorzugsweise trans-CH=CH-. Eine weitere Bevorzugung' hinsichtlich des aromatischen Rests

geht dahin, daü s die Zahl O bedeutet, wobei aus dem Rest der Phenylrest wird, oder daß s die Zahl 1 bedeutet, wobei es sich dann um monosubstituierte Pkenylreste handelt. Besonders bevorzugte Substituenten Ϊ sind Chlor, Fluor und der Trifluormethylrest. Vorzugsweise ist der Rest T in Meta- oder fara-Stellung und insbesondere in Meta-tJtellung an den Ring gebunden.

Rp im Rest M₁ der Formel I ist vorzugsweise Wasserstoff für die vorstehend beschriebenen Zwecke

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oder ein Methylrest. Die Gruppierung -CHqRq- besteht vorzugsweise aus den Resten -GHp- oder -C(CH,)^-,

Bei der Auswahl bevorzugter Verbindungen im Rahmen der Formeln I bis IX v/erden die oben genannten speziellen Bevorzugungen gesondert und in sämtlichen möglichen Kombinationen eingesetzt. Ea gibt jedoch, zwei Verbindungsgruppen, die besonders bevorzugt sind. Die eine besteht aus optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin Y₁ trans- -CH=CH-, R₁ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, M₁

R₂ OH

wobei Rp V/asserstoff oder Methyl ist, s die Zahl 0 oder 1, T, wenn vorhanden, Chlor, Fluor oder den Trifluormethyirest und Rq und Rq Wasserstoff bedeuten, ferner deren pharcako= logisch zulässige iJalze, falls R₁ Wasserstoff ist. Eine zv/eite bevorzugte Gruppe besteht aus optisch ",aktiven Verbindungen der Formel I, worin Y₁ trans-CH=CH-, R₁ Wasserstoff oder Methyl, M₁

H "OH,

s die Zahl 0 oder 1, T, wenn vorhanden, Chlor, Fluor oder den Trifluoraethylrest und Rg und Rq Methyl oder Rg Wasserstoff und RqFluor darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff bedeutet.

Die. neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis IX werden zweckmäßig auf Grund ihrer Unterscheidung von bestimmten bekannten Prostaglandinen benannt. Sie werden

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zu diesen Zweck mit bekannten Prostaglandinen der Einer-Serie (PG₁) verglichen. Die Formeln XI bis X¥ bezeichnen bekannte Prostaglandine der Zweier-Serie (PGp) · Für jedes dieser Prostaglandine ist das betreffende PG. bekannt. Die PG--Verbindung unterscheidet sich von der PGp-Verbindung dadurch, dau sie keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 besitzt. PGE₁ beispielsweise besitzt die Formel

HO-

COOH

XVI

Bekannt sind ferner die Verbindungen PGF.. ^ , PGF_1Ü und 2GB^, die sich von den Verbindungen PGP

und PGBp der Formeln XI bis XV in gleicher Weise unterscheiden v/ie PGE₁ von PGEp.

Betrachtet man nun eine erfindungsgemäße neue PGE-Verbindung der Forr.el I oder II mit folgender Formel

* OH

XVII

als Beispiel, so kann man dieser Verbindung einen vom ₁ abgeleiteten Namen geben. Der einzige Unterschied zwischen der Formel XVII und der Formel XVI (für PGE.) besteht im Vorliegen einer cis-Doppelbidnung zwischen C-4 und C-5 und dem Ersatz der Kohlenstoffatome C-17, C-18, C-19 und C-20 des PGE₁ (-CII₂CH₂CH₂CH₅) durch einen Phenoxyrest. Die An-

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in Formel XVII Wesenheit der cis-4,5-Doppelbindung/wird entweder mit den Bezeichnungen cis-A oder cis-4»5-didehydro angekündigt, wobei in beiden Fällen aauit auf die Anwesenheit einer C-4» C-5-Doppelbindung in cis-Konfiguration und das Fehlen eines Vasserstoffatoas sowohl an; C-4 wie am C-5 von PuE₁ hingewiesen wird. In der nachfolgenden Beschreibung wird die an letzter Stelle genannte Bezeichnung verwendet. Das Fehlen des Restes -CH₂OH₂CH₂CH, in der unteren Kette des PGE₁ wird durch ein vorangestelltes 17,18,19>20-tetranor angegeben, wobei die Vorsilbe \Jnor" das Fehlen einer LIe= thylengruppe im Bezugsmolekül, hier PGE₁, andeutet. Die Anwesenheit der Phenoxygruppe aia C-16 von PGE₁ wird durch das vorangestellte "16-phenoxy" angegeben. Der Name der Verbindung der Formel XVII lautet somit cis~4j5-Didehydroi6-phenoxy-i7> 13,19,20-tetranor-PGE... Die Verwendung von PGE₁ la diesem Namen besagt, daß alle anderen strukturel= len und stereochemischen Aspekte von PGE₁ (Formel XVI) in der Verbindung der Formel XVII ebenfalls vorhanden sind.

Ein v/eiteres Beispiel dieses Systems gibt die neue Verbindung der Formel

XVII I

HO

ab. Es handelt sich um eine Verbindung der Formel I und die Kombination aus Formel III mit IX. Die Verbindung wird in Beziehung zum PGF₁^ benannt, das folgende Formel besitzt:

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XIX

Der Käme der Verbindung der Formel XVIII lautet daher cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-15-epi-15-methyl-16-met hyl-16- /" PGF₁₀- -methylester. Bezüglich des vorliegend verwendeten Nomenklatursystems v/ird auf N. A. Nelson J. Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.

Die neuen Verbindungen der Formeln I bis IX v/erden nach den in den folgenden Schecata A, B, C, D und iä dargestellten Verfahren hergestellt.

/~ (in-trifluormetnylpheu»xy)-18,19,20-trinor-

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-Wr-

Schema A

Ri₃O

XX

(CeHs)₃P=CHOR₄

Ha.

R13O

Rs

R9

V»

T)_ä

XXI

saure Hyd ro 1 ys e

HO

J—o

Il I

M ι Rg

T),

XXI I

(CeHs)₃P=CH(CHa)₂COOH

HOn

* »■

XXII I

so

Schema B

XXII la

partielle Si 1 y lie rung

(A)₃-Si-O

XXIV

Oxidation

f.

»Y^-C— C O

(A)₃-Si-O' ft, k,

XXV

H yd ro 1 ys

COOR

M ι R₉

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XXVl

- se- -Schema C

XXVl

Carbonyl "*" redukt ion

Trennung von α-und ß-Isomeren

COOR₁

HO

saure
.Dehydratisierung

XXVI

basische Dehydratisierung

COOR

XXVI

basische
Dehydratisierung

COOR₁

Yi-C-C

M₁ R₉

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XXlX

Schema D

XXlIa

XXIIb

XXX

Hydidexung

709845/0787 XXXl

Schema E_

<x

"Yi-C-C

HO I, I

J Mi R₉ 0

XXXU

XXXI

Ri₃O

V₁-C₁-C-O M₂ R₉

XXXIV

Ri₃O

XXXV

Ri₃O

XXXV!

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In den Schemata sind folgende Symbole verwendet: R₁ bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl« rest.

R₂ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. R, und R. bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R₁- entspricht der Bedeutung von R₁ ; \ außer Wasserstoff oder der Silyl-Schutzgruppe (A),-Si-. Rg und Rg, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder den Methylrest. R₁^ bedeutet eine Schutzgruppe.

A bedeutet einen Alkylreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreat oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phe= nylrest, v/obei die einzelnen Heste A im Rest (A),-Si- gleich oder verschieden sein können.
Y₁ bedeutet trans-CH=CH- oder -CH

CgH₅=Phenyl,

M₁ « R₂ *0H oder R*₂ OH,

M₇-R₂ 0-Si-(A)₅ oder R₂ 0-Si-(A)₅,

OR₁₅ oder R₂ ^0R ₁₅i

s bedeutet die Zahl 0, 1, 2 oder 3, T bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bi3 4 Kohlenstoffatomen, fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest der Formel -OR,, wobei nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können.

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Das Zeichen r^/ gibt die Bindung der Hydroxylgruppe an einen Ring in °( - oder Ü-Konfiguration wieder.

Wie aus den Schemata A, B, C, D und E ersichtlich, sind die Ausgangsverbindungen, die zu den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis IX führen, die Verbindungen der Formel XX zu Beginn von Schema A. Wie aus Schema A ersichtlich, führen diese Ausgangsmaterialien über die Zwischenprodukte der Formel XXI und XXII zum Produkt der Formel XXIU, das heißt neuen PGF^ -artigen Verbindungen der Formel III oder aus Kombinationen von Formel III mit VII (I5ß-PGF<^ -artige Verbindungen), der Formeln III und VIII (13,14-Dihydro-PGF^' -artige Verbindungen) und der Fortsein III und IX (13, H-Dihydro-IS-epi-PGFcj-· -artige Verbindungen), worin IL Wasserstoff bedeutet. Soll K₁ von V/asserstoff verschieden 3ein, so werden die Produkte der Formel XXIII in bekannter Weise wie nachstehend beschrieben verestert.

Die Ausgangsverbindungen XXIIIa von Schema B stimmen mit den Produkten XXIII von Schema A überein abgesehen davon, daß die Verbindungen XXIIIa die freien Säuren XXIII und deren Ester mit Estergruppen R₁ gemäß obiger Definition umfassen. Schema B zeigt die Unwandlung der Verbindungen XXIIIa über die Zwischenprodukte XXIV und XXV zu den Produkten der Formel XXVI, die neue PGS-artige Verbindungen der Formel II oder einer Kombination aus Formel II und

VII (15-epi-PGE-artige Verbindungen), von Formel II und

VIII (13,14-Dihydro-PG3-artige Verbindungen) und von Formel II und IX (i3,H-Dihydro-15-epi-PGE-artige Verbindungen) sind.

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Die Ausgangsmaterialien XXVI gemäß Schema C sind identisch mit den PGE-artigen Produkten ÄXVI gemäß Schema B. Wie aus Schema C ersichtlich, werden diese PGE-artigen Verbindungen eingesetzt zur Herstellung der Produkte XXVII, XXVIII und XXIX. Die Produkte der Formel XXVII sind neue PGF_ß-artige Verbindungen gemäß Formel IV oder einer Kombination aus Formel IV und VII (15-epi-PGF^-artige Verbindungen), aus Formel IV und VIII (13»14-Dihydro-PGF^-artige Verbindungen) oder aus Formel IV und IX (13,14-Dihydro-15-epi-PGF_ß-artige Verbindungen). Die Produkte der Formel XXVIII sind neue PGA-artige Verbindungen der Formel V oder einer Kombination aus Formel V und VII (15-epi-PGA-artige Verbindungen), aus Formel V und VIII (13,14-Dihydro-PGA-artige Verbindungen) oder aus Formel V und IX (13>14-Dihydro-15-epi-PGA-artige Verbindungen). Die Produkte der Formel XXIX sind neue PGB-artige Verbindungen der Formel VI oder einer Kocbination aus Formel VI und VII (15-epi-PGB-artige Verbindungen), aus Formel VI und VIII (13, H-Dihydro-PGB-artige Verbindungen) oder aus Formel VI und IX (13,14-Dihydro-15-epi-PGB-artige Verbindungen).

Die Ausgangsverbindungen gemäß Schema A der Formel Xa sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar, siehe die DOS 2 322 673.

In der DOS 2 322 673 ist der Rest H₁₃, der als Schutzgruppe angegeben wird, als Tetrahydropyranylrest gezeichnet. Weitere geeignete Schutzgruppen sind jedoch in der DOS 2 423 beschrieben. Die Schutzgruppen sind so gewählt, daü sie, sobald sie nicht mehr benötigt werden,/durch mild saure Hydrolyse entfernt werden können. Dies erfolgt gemäß Schema A bei der Umwandlung von XXI —> XXII. Eine besonders bevor-

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zugte und entfernbare Schutzgruppe ist der Tetrahydropyra= nylrest.

Nach Schema A werden die Umwandlung dea Ausgangsmaterials XX zum Zwischenprodukt XXI, die Umwandlung dea Zwischenprodukts XXI zum Zwischenprodukt XXII und die Umwandlung des Zwischenprodukts XXII zum PGFo( -artigen Produkt XXIII nach der Vorschrift der DOSS 2 317 019 und 2 320 552 ausgeführt. Diese 0ffenlegungs3chriften zeigen die gleiche Reaktionsfolge, angewandt auf den Au3gangsmaterialien XX strukturverwandte Ausgangscaterialien, wobei diese offenbarten Verbindungen jedoch keine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe in der an den Cyclopentanring gebundenen Kette aufweisen.

Ausgangsmaterialien der Formel XX, worin R₂ von M₁ den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, werden nach Schema E der DOS 2 423 155 dargestellt.

Wird ein Produkt der Formel XXIII angestrebt, worin Y- -CHpCHp- bedeutet, so wird das betreffende Ausgangsmaterial XX, worin Y₁ trans-CH=CH- bedeutet und vorzugsweise freie Hydroxylgruppen statt geschützt* Gruppen R₁₃O- vorliegen, hydriert. Auch kann man daa Zwischenprodukt XXII, worin Y₁ trans-CH=CH- bedeutet, hydrieren. Bei beiden Hydrierungen werden die Gruppierungen trans-CH=CH- in -CH₂CH₂- überführt. Die Hydrierungen sind in Schema D dargestellt, worin die Verbindung XXIIa mit der Verbindung XXII übereinstimmt, wenn Y₁ trans-CH=CE-bedeutet, hingegen die Verbindung XXIIb mit XXII übereinstimmt, wenn Y₁ -CH₂CH₂- ist. Auch die Verbindungen XXX und XXXI von Schema D stimmen mit dem Ausgangsmaterial XX überein, abgesehen davon, daü beide Reste R₁^O Hydro=»

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xylgruppen sind und in der Verbindung XXX Y. trans-CH=CH- und in XXXI -CHpOHp- bedeutet. Ähnliche Hydrierungen 3ind in der DOS 2 317 019. Schema G, beschrieben. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise katalytisch, z.B. in Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxid hei etwa 25°C und relativ niedrigem Wasserstoffdruck, beispielsweise von etwa 1 bis 3 Atmosphären.

Schema A zeigt die Umwandlung der Zwischenprodukte XXI in Zwischenprodukte XXII mittels einer einzigen Hydrolyaenstufe. Dies entspricht den allgemeinen Verfahren, die in den DOSS 2 317 019 und 2 320 552 beschrieben sind. Ea wurde nun gefunden, daß ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung XXI —> XXII in der Hydrolyse des Enoläthers XXI in Gegenwart von Methanol unter mild sauren Bedingungen (pH 2-Puffer) besteht, wobei ein <S -Lactol-methyläther (/~/ OCH» statt <^j OH) gebildet und isoliert wird· Dieser δ-Lactolmethyläther v.'ird dann unter etwas stärker sauren Bedingungen (wässriger pH 1-Puffer) zum gewünschten δ-Lactol-Zwischenprodukt XXII hydrolysiert. Dieses verbesserte Verfahren wird nachstehend durch Beispiele belegt.

Durch die Reaktionsstufen von Schema B sollen die neuen PGJ?c( -artigen Produkte gecäü Schema A und deren Bater in die entsprechenden PGS-artigen Produkte der Formel Χλνΐ (identisch mit Formel III + Kombination aua Formel III und VII)überführt werden. Die Ausgangsmaterialien XXIIIa gemäß Schema B sind entweder die PGF<y -artigen freien Säuren der Formel XXIII von Schema A oder verschiedene Ester im Rahmen von Ii... Die Verfahrensfolge von Schema B umiaut die partielle Silylierung der freien Hydroxylgruppen am C-11 und C-15, unter Beibehaltung der C-9-Hydroxylgruppe. Bedeutet R₁ im Ausgangsmaterial XXIIIa Wasserstoff, so wird

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auch die freie Carboxylgruppe gewöhnlich silyliert, zumindest teilweise. Dann werden die partiell silylierten Zwischenprodukte XXIV oxidiert unter Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe, wobei man die Zwischenprodukte XXV erhält. Die Silylgruppen werden dann entfernt, auf diese Weise entstehen die neuen PGE-artigen Produkte XXVI.

Bedeutet Rp der Gruppierung M im Ausgangsmaterial XXIIIa den Methyl- oder Äthylrest, so wird die Hydroxylgruppe der Gruppierung M möglicherweise nicht silyliert, da tertiäre Hydroxylgruppen gewöhnlich gegenüber zahlreichen Siylierungsmitteln weniger reaktionsfähig sind als sekundäre Hydroxylgruppen. Dies ist ohne Bedeutung, da tertiäre

durch
Hydroxylgruppen im allgemeinen -, die meisten Reagent ien, die zur Oxidation einer sekundären Hydroxylgruppe (C-9) zur Oxogruppe eingesetzt werden, nicht oxidiert oder anderweitig verändert werden.

Zur Silylierung verwendet man beliebige bekannte Silylierungs· mittel zur Einführung von Silyl-Schutzgruppen. Besonders bevorzugte Reagentien sind solche, die einen Silylrest der Formel -Si-(A), einführen, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Diese Reagentien sind bekannt.

Die Reaktionafolge von Schema B wurde bereits zur Umwandlung anderer PGFcf -artiger Verbindungen in die entsprechenden PG2-artigen Verbindungen angewandt, siehe z.B. Schema B der DOS 2 320 552 und Schema C der DOS 2 317 019- Die Umwandlung gemäß Schema B erfolgt nach den aus diesen Offenlegungsachriften bekannten Verfahren.

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Schema C zeigt ein Verfahren zur Umwandlung der neuen PGE-artigen Produkte XXVI von Schema B in die neuen PGF₁,-artigen Produkte XaVII, PGA-artigen Produkte XXVIII und PGB-artigen Produkte XXIX. Diese Umwandlungen sind an anderen' PGE-artigen Verbindungen bereits ausgeführt worden, siehe z.B. die DÜSS 2 317 019» 2 320 552 und 2 423 155. Die Umwandlungen von Schema C werden wie in diesen Offenlegungsschriften beschrieben ausgeführt.

Auch Ester der neuen Verbindungen I bis IX mit Esterresten im Rahmen von R₁, Alkanoate der Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen und pharaiakologisch zulässige Salze der freien Säuren werden nach bekannten Methoden zur Herateilung von Estern, Alkanoaten und Salzen bekannter PGE-, I¹GFo/ -, 2GF^-, PGA- und PGB-artiger Verbindungen hergestellt, siehe z.B. die DOSS 2 154 309, 2 317 019, 2 320 und 2 423 155.

Schema E liefert ein Verfahren, wonach eine Verbindung der Formel XvJCII in einen £-Lacton-bis-äther XXXIV überführt wird, der dann über die Zwischenprodukte XXXV und XXXVI zu den erfindungsgemäßen PGity - und PGE-artigen Produkten führt, wobei man das Verfahren der DOS 2 322 673 anwendet, gemäß welcher der entsprechende £-Lacton-bis-äther in PGFcf und PGE-artige Verbindungen überführt wird.

Das lacton XXXIII wird aus dem Lactol XXXII durch Oxidation gewonnen, z.B. durch Umsetzung mit Silberoxid und dann mit Pyridinhydrochlorid in Dihydropyran. Das Lacton XXiIII wird dann veräthert, wobei man das Verfahren zur Einführung von Tetrahydropyranyl-äthergruppen in entsprechende & -Iac=

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tone gemäß der DOS 2 322 673 anwendet. Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-ülmer Modell 421 aufgenommen, wobei unverdünnte Flüssigkeitsfilme verwendet wurden. Die NüR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60 an Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Das Lösungsmittel Skellysolve B ist ein Uemisch isomerer Ilexane.

Beispiel 1 cis-4,5-Didehyd ro-16-phenoxy~17,18,19,20-tetranor-PGF.. . und dessen Methylester.

A. 8,0 g Natriumhydriddispersion (57?« Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan gewaschen zwecks Entfernung des Mineral= öls) und 15ö ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden bei 65 bis 7O⁰C in trockener Stickstoffatmosphäre gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa 2 Stunden). Diese Lösung wird auf 15°C abgekühlt, dann werden 65 g (Meth= oxymethyl)-triphenylphosphoniumbromid unter kräftigem ^uhren als Feststoff zugegeben. Nach 15-minütigem führen bei 15⁰G wird eine Lösung von 35,8 g v*-Lactol der Formel XX, worin Mg

H "OTHP,

Ro und Rq Wasserstoff, R₁, den I'etrauydropyranylrest, Y₁ trans-CH=CH- und s die Zahl ü bedeuten, in 100 ml Dimethyl= sulfoxid zugetropft. Dann wird noch 2 Stunden bei 15°C gerührt, wobei die Reaktion verfolgt wird, indem man eine Probe mit Wasser und Mäthyläther schüttelt und das Dünnschicht^,chromatogramn der Ätherphase an Silikagel mit Aceton/Skellysolve B (Volumenverhältnia 1:4) anfertigt. Dann werden langsam unter Rühren und Außenkühlung mit

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- 6t--

einem Gemisch aus Eis und Wasser 650 ml 'Wasser zugesetzt. Da3 resultierende Gemisch wird 3^υ Minuten gerührt und dann in 350 ml Wasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Natrium= Chlorid gesättigt und fünfmal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 71 g eines dunkelbraunen Öls erhalten werden. Dieses Öl wird in mehreren Volumiaa Diäthyläther gelöst und die Lösung wird auf etwa -15°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die Niederschlagsbildung aufgehört hat. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäühylather gewaschen, i'iltrat und Waschen

lösung/werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wird in Benzol gelöst und das Benzol wird aus der Lösung abdestilliert, bis kein weiteres Wasser mehr im Destillat erscheint. Dann wird das restliche Benzol abgedunstet und das Öl v/ird erneut mit Benzol azeo= tropiert. Nach Abdampfen des restlichen Benzols bei vermindertem Druck erhält man 53 g eines Öls, das an. 3 kg Silikagel chromatographiert wird, welches als Aufschlämaiung mit Aceton/Skellysolve B (Volumenverhältnis 15*85) gepackt wurde. Die Eluierung erfolgt zunächst mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und dann mit Aceton und Skellysolve B im Volumenverhältnis 2:8. Die das cis-trans-Gemisch eines Enolätherprodukts der iOrrnel XXI, worin M₂

OTHP,

R₁- Methyl, Rg und Rg Wasserstoff, R₁- den Tetrahydropyranyl= rest, Y₁ trans-CH=CH-und s die Zahl 0 bedeuten, enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei verminderten Druck eingeengt.

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B. Eine wässrige Pufferlösung vom pH 2 (400 ml, herge-

von j,

stellt im Mengenverhältnis/25 ml 0,2-molare KaliuiLChloidlöBung und 6,5 ml 0,2-molarerSalzsäure) wird zu einer Lösung von 19,0 g des Enolätherprodukts (cis-trans-üemisch) gemäß Teil A in 1 1 Methanol bei etwa 25°C zugegeben. Nach 16 1/2 Stunden ist die Reaktion beendet, wie durch IXinnschicht^chromatographie in Chloroform/Methanol (9:1) an Silikagel festgestellt, Etwa 75^ des Methanols werden dann bei vermindertem -^ruck entfernt und das Konzentrat wird mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Diese Lö3ung wird viermal mit je 350 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloriälöaung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verminderten Druck eingeengt, wobei man den Methylather des ο -Lactols der formel XXII erhält, worin Y₁ trans-CH=CH-, K₁

H OH,

Η« und R_n Wasserstoff und s die Zahl 0 bedeuten. 8 9

C. Eine wässrige Pufferlösung vom pH 1 (500 ml, hergestellt im Volumenverhältnis/25 ml 0,2-molarerKaliumchloridlösung und 67 ml 0,2-molarerSalzsäure) wird zu einer Lösung von 12,4 g des <S -Lactol-methyläthers gemäü -i-'eil ß in 500 ml Tetrahydrofuran bei etwa 25°C zugegeben. Die Reaktion wird wie in Teil B dünns c hie ht ^chroma tog rap his ch verfolgt. Nach 2o Stunden bei etwa .25⁰C werden weitere 250 ml des gleichen Puffers zugegeben und die Lösung wird noch 25 Stunden bei 25°C gehalten. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt, die leichtere nicht-wäasrige Phase wird abgesondert und die schwerere wässrige Phase wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der

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nicht-wässrigen Phase vereinigt und das Gemiaffh vviTa mft gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis zwei aufeinanderfolgende Waschlosungen neutral 3ind. Die Natriums chlorid-Waschlosungen v/erden vereinigt und mit iaethylen* chlorid extrahiert, der Extrakt wird zum übrigen Methylen« Chloridextrakt zugegeben. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein S -lactol der Formel XXII erhält, worin Y₁ trans~CH=CH-,

H ^%0H,

Rg und Rq Wasserstoff und s die Zahl 0 bedeuten; NMR-Peaks bei 7,21 (fcultiplett) und 5.51 (Multiplett). D. 6,32 g NatriuEihydrid-Di3persion (575» Natriumhydrid, mit vfasserfreiem Hexan zur Entfernung des Mineralöls gewaschen) und 1üü ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstofiatmosphäre bei 60 bis 70⁰C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa 1 1/2 Stunden). Diese Lösung wird auf 20⁰C abgekühlt, dann werden 32,2 g 3-Carboxypropyltriphenyiphosphoniumbromid unter kräftigem Rühren als feststoff zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde bei etwa 25⁰C gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 3,73 g des £-Lactola gemäti Teil C in 30 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei 25°C gerührt, dann τ/ird mit etwa 3 Vo* lumina ,Benzol verdünnt und das resultierende Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt. Danach wird Eis zugegeben und das Gemisch wird mit 10^ iger wässriger Ka* liumbisulfatlösung, die portionsweise unter Schütteln zugesetzt wird, angesäuert. Die obere organische Phase wird abgesondert und die wässrige Phase v/ird zweimal mit Benzol gewaschen. Bei dieser Extraktion entsteht ein kristalliner

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Niederschlag, der abfiltriert und verworfen wird. Die obere organische Phase und die Benzol-V/aschlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem.Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in -^iäthyläther gelöst und die Lösung wird einmal mit 1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden in Gegenwart von Diäthyläther mit 10> iger wässriger Kaliumbisulfatlösung auf weniger als pH 3 angesäuert und dann mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Rückstand A erhält. Dann werden alle vorhergehenden wässrigen Phasen vereinigt, iait Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Uethylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakwe werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Rückstand B erhält. Die Rückstände α und B werden vereinigt und an 1 kg mit ^äure gewaschenem Silikagel (tlallin= krodt GC4)jdas als Aufschlämmung mit Benzol/Äthylacetat im Volumenverhältnis 4:6 gepackt wurde, chromatographiert unter Eluieren zunächst mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und dann mit Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 25:75), 100>; Äthylacetat und schlieiilich mit Methanol. Die die freie Säure der l'itelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diät hy lather (Vo=* lumenverhältnis 1:1) gelöst. Diese Lösung wird mit über-

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NACho C-KElCHT j -

schüssigem Diazomethan in Diäthyläther versetzt, nach beendeter Methylesterbildung wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,9 g eines gelben Öls erhellt. Dieses wird an 500 g Silikagel Chromatographiert, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Hethylenchlorid (4*6) gepackt wurde, gefolgt von Aceton/kethylenchlorid (*1:1) · Die die Titelverbindungen enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der an trocken gepacktem und mit 100 ml Metha=» nol/Ohloroform (*7,5:92,5) deaktiviertem Silikagel chroma* tographiert wird unter Eluieren mit dem gleichen Lösungamittelgemi3ch. Dabei wird der cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF..^ -methylester erhalten. Beim Verseifen mit wässrig-äthanolischer Natriumhydroxidlö3ung erhält man das cis-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF..^ in Form der freien Säure.

Beispiel 2 cis-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19»20-tetranor-PGE₁ und dessen Methylester.

A. 2,7 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin werden zu einer Lösung von 0,306 g

tetranor-PGi¹.. „-methylester in 10 ml Aceton bei -20⁰C in trockener Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird bei -20⁰C gehalten und die Reaktion wird durch Dünnschicht_v_chromatographie an oilikagel mit Skellysolve B/ Äthylacetat £f| 11) verfolgt. Nach etwa 2 1/2 stunden wird das Gemisch mit 32 ml Diäthylather, der auf -78°C vorgekühlt war, verdünnt. Das Gemisch wird dann zu 50 ml einer halbgesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, die eich in einem Scheidetrichter befindet, zugesetzt und das resultierende Gemisch wird geschüttelt, dann wird die organische Phase abgesondert. Die wässrige Phase wird -*

Volumenverhältnis

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viermal in Äthyläther extrahiert und diese Extrakte und die organische Phase werden vereinigt, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verminderten! Druck und 4O⁰C eingeengt. l)er Rückstand wird zweimal mit Benzol azeotropiert (siehe Beispiel 1, Teil A), dann wird das Benzol bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man das Disilyl-Zwischenprodukt der Formel XXIV erhält. B. 0,43 ml Pyridin werden unter Rühren zu einer Lösung von 270 mg trockenem Chromtrioxid in 11 ml Methylenchlorid bei 25°C unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Das (remiscn wird 2 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann auf O⁰C abgekühlt. Dann wird eine Lösung des Disilyl-Zwi3chenprodukts gemäli Teil A in 1,5 ml liethylenchlorid zugegeben und das Gemisch wird 10 Minuten bei O⁰C gerührt. Sodann wird das Gemisch auf eine 7,6 cm dicke Schicht aus Silikagel in einem Sinter= glastrichter geschütte t, wobei die Wände des Reaktionsgefäßes mit weiterem Liethylenchlorid abgespült werden und man diese Spüllösung auf die Silikagelschicht schüttet. Die Silikagelschicht wird dann mit 150 ml Athylacetat gewaschen. Die ftaschlÖ3ung wird aufgefangen und diesee PiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 7 ml Methanol gelöst und die Lösung wird mit einer Lösung aus 3,5 ml nasser und 0,4 ml Essigsäure vermischt. Das resultierende Gemisch wird 45 Minuten bei 25⁰C gerührt und dann zu einem Gemisch aus Eis, 13 ml 0,1 m-wässriger Natriumbisulfatlösung und 7 ml Diäthyl= äther gegossen. Das so erhaltene Gemisch v/ird geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird fünfmal mit je 7 ml Diäthyläther extrahiert, diese Ex* trakte und die organische Phase werden vereinigt und nacheinander mit Wasser bis pH 5 bis 7 im Waschwaaser, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter

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Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreien Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol azeotropiert (siehe Beispiel 1, Teil A) und dann bei vermindertem Druck und 25°C eingeengt, wobei man ein Produkt erhält, das an 12 g Silikagel chronatographiert wird, welches als Aufschlämcung mit Äthylacetat gepackt wurde. Die Eluierung erfolgt mit Äthylacetat, dabei werden die den reinen cis-4,5-Didehydroi6-phenoxy-17,13, i9»2O-tetranor-PGE..-methylester enthaltenden Fraktionen vereinigt·

Wiederholt man die obigen Verfahren unter geeigneter Abwandlung der Produktisolierung, so wird aus der freien Säure cis-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19>20-tetranor-

_O( das cia-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17, 18,19,20-tetraaor-₁ in Form der freien Säure gebildet. Ferner kann man den auf obige Weise hergestellten cis-4>5-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE.j-methylester enzymatisch nach dem Verfahren von Beispiel 28 der DOS 2 423 155 hy» drolysieren.

Beispiel 3 cis~4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19*20-tet ranor-PGA..

Eine Lösung von 300 mg cis-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,-18,19,20-tetranor-PGE.j, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird 5 Tage bei 25⁰C stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und üethylen* chlorid/Diäthyläther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgesondert, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlüsung extrahiert. Dann wird die wäss-

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[ NAQHCdEREtCHT 1

rige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man das cis-4,5-Üidehydro-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor PGA₁ erhält.

Beispiel 4 cis-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGB₁

Eine Lösung von 200 mg cis-4,5-Didehydro-i6-phenoxy-17,-18,19,20-tetranor-PGE-j in 100 ml 50$* igem wässrigem Äthanol, die etwa 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird 10 Stunden unter Stickstoff bei 25°O gehalten. Dann wird die Lösung auf 10⁰C abgekühlt und mit 3 η-Salzsäure von 10° neutralisiert. Die resultierende Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGBj erhält.

Beispiel 5 cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-

17,18,19,20-tet ranor-PGJP.j _ß-me thy lest er.

Eine Lösung von 600 mg Natriumborhydrid in 10 ml eiskaltem Methanol wird zu einer Lösung von 1,34 g cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,13,1ä,20-tetranor-I⁾GE_l-methylester in 60 ml Methanol zugegeben, dann wird das Reaktionagemisch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Anschließend werden 10 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wird mit verdünnter Essigsäure in Methanol schwach angesäuert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der an 250 g Silikagel chromatographiert wird, welches in 8# Methanol in Methylenchlorid feucht gepackt und mit 300 ml Methylenchlorid gespült wurde. Die Eluierung er-

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folgt mit 250 ml 5£, 500 ml 6#, 1000 ml 8$ und 250 ml Methanol in Methylenchlorid unter Auffangen von 25 ml-Fraktionen. Die geicäß Dünnschicht^chronatogramm das cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGri'.-/ enthaltenden Fraktionen werden von den das b-Isoner enthaltenden Fraktionen abgesondert und letztere werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_lß -methylester erhält.

Beispiel 6 cis-4»5-Didehydro-15-methyl-16-phenoxy—

17,13,19,20-tetranor-PGF^ ,-PGE₁, -PGA₁, -PGB₁ und -PGF.. ο und dessen Methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch, mit dem T-LaCtOl der Formel XX, worin M₂

CH₃ ,

und Rg Wasserstoff, R.., den Tetrahydropyranylrest, Y₁ trans-CH=CH- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den cis-4,S-Didehydro-IS-methyl-io-phenoxy-ITf 13,19,20-tetranor-PGF₁^ -laethylester und die entsprechende freie Säure. Sodann werden nach den Verfahren der Beispiele 2, 3, 4· und 5 aus diesen PGF<^-artigen Verbindungen das cis-4,5-Didebydro-15-methyl-i6-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGE_l und dessen Irlethylester, cis-4,5-Didehydro-15-methyl-i6-phenoxy-17,-18,19,20-tetranor-PGA.,, cis-4,5-öidehydro-15-methyl-i6-phenoxy-17,18,19»20-tetranor-PGB_l und cis-4,5-Didehydro-15-methyl-i6-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-PGF ■ und dessen Methylester hergestellt. Die Methylester der PGA- und PGB-artigen Verbindungen werden durch Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan erhalten.
·♦

anstelle des in Beispiel 1 verwendeten v- Lactols

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Beispiel 7 cis-4» S-Didehydro-io-methyl-iö-phenoxy-13,19i20-trinor-PGF_l0f, -PGE₁, -PGA₁, -PGB₁ und -PG?_1ß und deren Methylester.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit dem "f-Lactol der Formel XX, worin M₂

H OTHP,

Ro und R_Q Methyl, R₁, den Tetrahydropvranylrest, Y₁ trans-CH=CH- und s die Zahl O bedeuten, so erhält man den ci3-4,5-Didehydro-1ß-methyl-i6-phenoxy-18,19,20-1rinor-POi¹..^ methylester und die freie Säure. Dann werden nach dec. Verfahren der Beispiele 2, 3» 4 und 5 aus diesen PGP₀/ artigen Verbindungen das cis-4, 5--Üidehydro-16-methy 1-16-phenoxy-13,19»20-trinor-PGE₁ und dessen Methyleater, eis-4,5-Diuehydro-i6-iaethyl-i6-phenoxy-i8,19,2O-trinor-I-GA_l, cis-4,5-Bidehydro-1o-methyl-i6-phenoxy-13,19,2ü-trinor-PGB₁ und cis-4» 5—JOidehydro-ie-niethyl-io-phenoxy-IS, 19 j20-trinor-PGF_1ü und dessen Methylester hergestellt. Lie Me= thylester der PGA~und PGB-artigen Verbindungen v/erden durch Umsetzung der freien Sauren mit Diazomethan erhalten.

Beispiel 8 cis-4,5-Didehydro-13»14-dihydro-i6-phenoxy-17,18,i9,20-tetranor-PGi?_1o/ , -PGE₁, -PGA₁, -PGB₁ und-PGP₁ β und deren Methylester.

Wiederholt man daa Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit dem f-Lactol der Formel XX, worin M₂

H ^OTHP,

Rg und Rq Wasserstoff, R₁₅ den Tetrahydropyranylrest, Y₁ -CHpCHp- und a die Zahl ΰ bedeuten, anstelle des in Beispiel 1 verwendeten ^-Lactols, so erhält man den

anstelle des dort verwendeten r-Lactols

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cis-4, 5~I>idehyd ro-13,14-dihydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-ΓΟί' . -raethylester und die betreffende freie Säure. Daraus werden nach den Verfahren der Beispiele 2, 3, 4 und 5 das cis-4,ij-^idehydro-U, 14-dihj'dro-i6~phenyl-17,13,iy,20-tetranor-PGE₁ und dessen Methylester, cis-4,5 Didehydro-13, H-dihydro-io-phenoxy-H, 13,19,20-tetranor-PGA-j, cis-4, 5-2idehydro-13, H-dihydro-iG-phenoxy-i?, 13,-19,20-tetTaHOr-PGB₁ und cisei4,5-Didehydro-13,14-d.itiydroi6-phenoxy-17,13,i9,20-tetranor-PGP_lß und dessen Methyl= ester erhalten. Die Methylester der PGA-and PGB-artigen Verbindungen werden durch Umsetzung der freien Säure mit Diazomethan dargestellt.

Perner erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 aus sämtlichen T-^c*⁰!⁶⁰ der Formel XX die betreffenden cis-4, 5-Did ehydro-PGE-j, -PGP₁^, -PGF₁₀, -PGA₁ und -PGB ..-art ig en Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI. Außerdem ergeben sämtliche dieser ^p-Lactol durch Hydrierung entsprechende f-Lactole XiL, die nach den Verfahren der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 die entsprechenden cis-4, 5-i)idehydro-PGii₁, -PG^₁ ^ , -PGF₁^, -PGa₁ und -PGB₁-artigen Verbindungen im Halmen der Formeln II, III, IV, V und VI liefern.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Miqh., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin M-

OH,

R₂ "OH ^oder

R₂ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Y₁ trans-CH=CH- oder -CHpCHp-, Kq und Rq, die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Lethyl, ϊ einen Alkjlrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifiucr= methylrest oder einen Heat -OR,, worin R, ein -"-Ikyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist» und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maügabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daü man
(1) ein optisch aktives "f-Lactol der Formel

M₂ R₉

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ORIGINAL INSPECTEQ

oder eine· razemische Form au3 diesen γ-Lactol und seinem^nantiomeren^Vorin K₁^ eine Schutzgruppe,

R2 ORi₃ oder R₂ ORi₃

wobei Rp und K.., die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und r*~/ die .Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in o( - oder ^-Konfiguration darstellen und Ro, Rq, Y₁, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkoxycethylentriphenylphos= phoran der Formel (C^Hc)₅P=CHOR., worin R. einen Al= kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Wittig-Alkylierung unterwirft unter Bildung eines Enol= äthers,

(2) den gemäß Stufe (1) erhaltenen Enoläther zyklisiert unter Bildung des <8-Lactol-alkyiäthers, gefolgt von einer Hydrolyse des £-Lactol-alkyläthers zum entsprechenden £-Lactol, und

(3) das gemäß Stufe (2) erhaltene 8 -Lactol mit einem Carboxypropylentriphenylphosphoran der Formel (C₆H₅)₅P=CH-(CH₂)₂-CüOH nach Y/ittig alkyliert.

2. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

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oder einer razemisehen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantioineren, worin R₁ Wasserstoff, einen Alkyl= rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreöt mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M-.

R₂ "OH oder R₂ OH;

Y₁ trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, R₂ Wasserstoff, Methyl oder *thyl, Rq und R_q, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, fluor, Chlor, den Trifluor= methylrest oder einen Rest -OR,,worin R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, dais nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daü man

(1) die 11-011- und 15-OH-Gruppe und die Carboxylgruppe (falls R₁ Wasserstoff bedeutet) einer optisch aktiven Verbindung der -Formel

oder einer razemisehen iOrm aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₁, Rq, Rq, Y^₁.M^, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

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selektiv silyliert,

(2) die 9-OH-Gruppe im Produkt der Stufe (1) zur Oxo= gruppe oxidiert und

(3) die Silylgruppen in Produkt der Stufe (2) hydroly= eiert.

3· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

COOR₁ (T)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₁ V/asserstoff, einen Alkyl rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreet mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M-

wobei lip Wasserstoff, Methyl oder Ä.thyl bedeutet, Y₁ trans-CH=CH~ oder -UH₂CH₂-, Hg und R_g, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkjlrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR,; wobei R-z ein "ikylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der iiatfgabe, da*i nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl

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verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

oder eine razemische Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin K₁, I R«, Rq, X-., M₁, β und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, dehydratisiert.

4·· Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R₁ Wasserstoff, einen Alkyl= rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylre3t nit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M₁

R₂.

₂. OH oder i_z OH,

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wobei Η« V/asaerstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Y₁ tran3-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, Eg und R_g, die gleich oder verschieden sein können, wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den l'rif luormet hyl rest oder einen Rest -OR,, wobei R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen iet, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zvei Reste ¹D von verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daü man eine optisch aktive Verbindung der Formel

oder ein Razemat mit einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt, dehydratisiert oder eine optisch aktive Verbindung der .Formel

oder ein entsprechendes Razemat mit der Base isome risiert, wobei in obigen Formeln R-, Rq, R , ϊ^, M<, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

5. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung der if'orael

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Mi R₉

oder einer razemischen Ροπή aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R- Wasserstoff, einen Alkyl rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M₁

a OH oder R₂ OH,

wobei R₂ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Y₁ trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-, R_Q und Hq₁ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Kest -OR,_>worin R, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daü nicht mehr als 2 Keste T von Xlkyl verschieden sind, und r^y die Bindung der Hydro= xylgruppe an den Ring in o(- oder ii-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daü man die C-*9-0xogruppe einer optisch aktiven Verbindung der ü'ormel

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oder einer razemischen Form aus dieaer Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin E₁, R_Q, Rq, Y , Ii₁, s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zur Hydroxylgruppe reduziert.

6. Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

Mi R_s

worin M₁ einen Rest der Formeln
\ oder

Ro OH

R₂ ÖH ^R2

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen;ίthy1-rest, * ·

Y₁ einen trans-CH=CH- oder -CH₃CH₂-ReSt, Ro und R_q* die gleich oder verschieden sein können, Wasβerst off atome oder Methylreste,

T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder einen Rest OR,, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen darstellt, s 0, 1, 2 oder 3» wobei nicht mehr als

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zwei Reste T eine andere Bedeutung als einen Alkylreet besitzen, und ""w die Verknüpfung des Hydroxyrestes an den Ring in oC- oder ß-Konfiguration bedeuten, oder eine racemische Form dieser Verbindung und das Enantiomere derselben.

Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

COORi

(T)s

worin I )einen Rest der Formeln

HO

■ cc

HO

oder

R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, M₁ einen Rest der Formeln

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ⁿ2 OH R₂ OH

worin R_ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Athylrest darstellt,
Y₁ trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂-,

Rq und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Methylreste,

T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethylrest oder -OR-», worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder s 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung als Alkyl besitzen, oder eine racemische Form dieser Verbindung und das Enantiomere derselben, sowie die Alkanoate mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, daß der Rest I Λeinen Rest der Formel

HO
bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, worin der Rest I feinen Rest der Formel

HO

ΗΩ
bedeutet.

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10. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ trans-rCH = CH-, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M₁ einen Rest der Formel

H OH,

s 0 oder 1, T, wenn vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest und Rg und Rg Methylreste bedeuten, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

11. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ trans-CH=CH-, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M₁ einen Rest der Formel

R₂ OH,

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, s 0 oder 1, T, falls vorhanden, ein Chloratom, ein Bromatom oder einen Trifluormethylrest und Rg und Rq Wasserstoffatome bedeuten, sowie pharmakologisch akzeptable Salze derselben, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

12. cis-M,5-Didehydro-l6-phenoxy-17_>l8,19,20-tetranor-PGE₁ als Verbindung nach Anspruch 11,worin R₁, R₂» Rg und Rg Wasserstoffatome und s 0 bedeuten.

13. cis-M^-Didehydro-lo-phenoxy-lT, 18,19,20-tetranor-PGE^methyl· ester als Verbindung nach Anspruch 11,worin R₁ einen Methylrest, R₂, Rg und Rq Wasserstoffatome und s 0 bedeuten.

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14.. cis-U^S-Didehydro-lS-methyl-lo-phenoxy-l?, 18,19,20-tetra-HOr-PGE₁ als Verbindung nach Anspruch 11, worin R₁, Rg und R_ Wasserstoffatome, R₂ einen Methylrest und s O bedeuten.

15. cis-H,5-Didehydro-15-methyl-l6-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-PGE^methylester als Verbindung nach Anspruch 11» worin R₁ und R₂ Methylreste, Rn und R_ Wasserstoffatome und s 0 bedeuten.

16. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch % dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ trans-CH=CH-, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen A thylrest, M₁ einen Rest der Formel

S
N

•s

H OH,

s 0 oder 1, T, wenn vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest und Rg und Rq Methylreste bedeuten, sowie pharmakologisch akzeptable Salze derselben, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

17. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ trans-CH=CH-, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Äthylrest, M₁ einen Rest der Formel

R₂ ^S0H,

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, s 0 oder 1, T, wenn vorhanden, ein Chloratom, ein Fluoratom oder einen Trifluormethylrest und Rg und Rg Wasserstoffatome bedeuten, sowie die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

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18» cisi^SDidehydroiephenoxylT.lÖjl^OtetranorPGF,

als Verbindung nach Anspruch 17, worin R₁, R₂, Rg und R_Q Wasserstoffatome und s 0 bedeuten.

19. cis-4,5-Didehydro-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF^ -methylester als Verbindung nach Anspruch 17, worin R₁ einen Methylrest, R₂, Rg und Rq Wasserstoffatome und s 0 bedeuten.

20. cis-4,5-Didehydro-15-raethyl-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetra-' nor-PGF_loC als Verbindung nach Anspruch 17, worin R₁, Rq und Rq Wasserstoffatome, R₂ einen Methylrest und s 0 bedeuten.

21. cis-i»,s-Didehydro-lS-methyl-lö-phenoxy-l?, 18,19,20-tetranor-PGF₁₍£ -methylester als Verbindung nach Anspruch 17, worin R₁ und R- Methylreete, Rg und R_Q Wasserstoffatome und s 0 bedeuten.

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