CH633551A5 - Verfahren zur herstellung von neuen thromboxan-analoga. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen thromboxan-analoga. Download PDFInfo
- Publication number
- CH633551A5 CH633551A5 CH466877A CH466877A CH633551A5 CH 633551 A5 CH633551 A5 CH 633551A5 CH 466877 A CH466877 A CH 466877A CH 466877 A CH466877 A CH 466877A CH 633551 A5 CH633551 A5 CH 633551A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- radical
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 Alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003593 thromboxane B2 derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 3
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N chembl2106517 Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=CC=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046810 Uterine perforation Diseases 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound [CH2]CCCCCCCCCCC GDNCXORZAMVMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 231100001046 intrauterine death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N magnesium-25 atom Chemical compound [25Mg] FYYHWMGAXLPEAU-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel- 65 Empfängniszyklus.
lung von Thromboxan-Analoga, die auch als Thromboxan B2 Erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen weisen (1 lß-homo-1 la-Oxa-PGFs«) bezeichnet werden. Diese Ana- die folgende Formel auf Ioga sind besonders brauchbar als Mittel zur Steuerung des
633551
HP
R33 0 0
„(CHa)4-(CHa) -C'(R2)a-COORi g
*CHO
worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, 10 methylrest bedeutet, zum Lactol der folgenden Formel Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R2 Was-serstoff oder Fluor, g die Zahl 1,2 oder 3 und R33 einen 15
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbin-
düngen ist dadurch gekennzeichnet, dass man (1) ein Thromb- r . yyyv oxan-Zwischenprodukt der Formel J I aaav
20 R33CK ^ O'" ^
33 CH2OR34.
25
reduziert,
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 der Formel XXXV R3 3 0 0 XXX IV einer Wittig-Carboxyalkylierung unter Verwendung eines
C H 2 OR 3,4 entsprechenden (Carboxyalkyl)-triphenylphosphoniumbro-
30 mids unterwirft, wobei Thromboxan-Zwischenprodukte der worin R34 einen Hydroxylwasserstoff ersetzenden Aryl- Formel c= c
^ ^CHa-(CH2)g"C(Rs)a~C00H
XXXVI A
p'33° j ~ 1 -chaor34
worin die Substituenten weiter oben definiert sind, entstehen
(3) durch Veresterung von Verbindungen der Formel XXXVIA Verbindungen der Formel un -"H
ho 0= c
. ,CHa ^CHa - ( CH2 ) n - C (R2 ) a - C00R1 ^ y
XXXVI
r33O-^- o^CHaOR34
herstellt,
(4) das Reaktionsprodukt der Stufe 3 der Formel XXXVI hydriert und hydrogenolysiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel ho
JL ^(CH2)4-(CHa)g-C(R2)2-C00Rt TT*' XXXVII
R33° u "ch£OH
(5) das Reaktionsprodukt der Stufe 4 der Formel XXXVII Weitere erfindungsgemäss herstellbare neue Erfindungen zum entsprechenden Aldehyd oxidiert. besitzen die Formel
7
633551
HO
r(CH2)4-(CH2)g-C(R2)2-COORi
^Yi - C—C-R7
II II
Mi Li
XXXIX
worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitiuerten Phenylrest bedeuten,
R: Wassertoff oder Fluor ist, g die Zahl 1,2 oder 3 darstellt, /\
Mi Rs OH
oder
;\h.
/
oder Rs bedeutet, wobei Rs Methyl ist, /\
Li R3 R4,
/
R3
/\
oder ein Gemisch aus R3 ìl und
/
rj t\
(3) - (ch2)
r<2T
(T).
20 ist, worin 1 0 oder die Zahl 1,2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest und s die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr 25 als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann
(T),
bedeutet,
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
35 bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen und Y1 trans -CH=CH- ist, und diese Verbindungen werden erfin-dungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben b beschrieben, eine Verbindung der Formel XXXVIII herstellt 40 und diese dann
(1) einer Wittig-Oxoalkylierung mit einer Verbindung der Formel
R7
(l)-(CH2)m-CH3,
(2)
(T),
45
0 0
(R15°)2P - CH2- C - C - R?
L1
» x worin Li und R7 weiter ober definiert sind und Ris einen 50 Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterwirft, (2) die Oxogruppe im Reaktionsprodukt der Stufe (1) methyliert, wobei Verbindungen der Formel
R330^ 0
.-(CH2)4
- (CH2>b
- C - C - R. » 11 '
Mr %
- C(R2)2
- COOR,
entstehen, worin Ms ein Gemisch aus /\
Rs
ÒH
65 und
.A
Rs oh
633551
ist, worin Rs Methyl bedeutet,
(3) im Reaktionsprodukt der Stufe (2) den Alkylrest abspaltet und
(4) das Epimerengemisch aus tertiären Alkoholen, das als Reaktionsprodukt der Stufe (3) entsteht, trennt unter Bildung des Thromboxan-Analogen der Formel
HO l ho
■0
.(CH2)4-(CH2)g-C(R2)2-COORi
Yi-C—C-R7
II I!
Mi Li xxxix
Ebenfalls werden neue Verbindungen der Formel
HO I
ho
•0
(ch2)(ch2)c(r2)z~coori
Yi-C— C-R7
Ii Ii
Mi Li xxxix a hergestellt, in welchen die Substituenten die gleiche Bedeu- 35 tung wie in den Verbindungen der Formel XXXIX haben, Y'i aber die Gruppe -CH2-CH2- ist.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten,
0
(r15°)2p - ch2-
worin Li und R7 weiter oben definiert sind und Ris einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterwirft, (2) im erhaltenen Produkt die Bindung -CH=CH- zur
R33
entstehen, worin Ms ein Gemisch aus
Rs OH und Rs ÒH
indem man zuerst, wie weiter oben angegeben, eine Verbindung der Formel XXXVII herstellt und diese dann
(1) einer Wittig-Oxoalkylierung mit einer Verbindung der Formel
-CH2-CH2-Bindung hydriert,
(3) die Oxogruppe im Reaktionsprodukt der Stufe (2) methyliert, wobei Verbindungen der Formel ist, worin Rs Methyl bedeutet,
(4) im Reaktionsprodukt der Stufe (3) den Alkylrest 65 abspaltet und
(5) das Epimerengemisch aus tertiären Alkoholen, das als Reaktionsprodukt der Stufe (4) ensteht, trennt unter Bildung des Thromboxan-Analogen der Formel oh
(ch2)4 - (ch2) - c(r2)2 - coor1
0^-
y, - c - c - rr lt
Mf
N
l,
9
633551
HO
Thromboxan B2 besitzt die Formel
(CH2h~(CH2)g-C(R2)2-C00Ri
-c-r7 Ii II
mi li
XXXIX A
HO
C=C
l ,CHa^ ^CHa)3-C00H
/h C= C
W X-(CH2)4"CH3
HO 0
H OH
und kann als Derivat der Thromboxansäure bzw. 1 la-Homo-11 a-oxa-prostansäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist
COOH
'1
11;
Der systematische Name der Thromboxansäure lautet 7-[2ß-Octyltetrahydropyran-3a-yl]-heptansäure.
Zum Vergleich sei die Formel der Prostansäure aufgeführt
COOH
deren systematischer Name 7-[2ß-Octyl-cyclopentan-lcc-yl]-heptansäure lautet. Thromboxan B2 wird auch als Analogen des PGF:« benannt und heisst dann 11 a-homo-11 a-Oxa-PGF2«.
In den obigen Formeln wie auch in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydropy-ranring oder Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ringebene. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyran- oder Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ringebene. Die Verwendung einer Wellenline (~) bezeichnet die Bindung der Substituenten in a-oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemischs aus a- und ß-Konfigurationen. Insbesondere wird auf die nachstehende Beschreibung bezüglich anomerer Gemische verwiesen.
Dei seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in obiger TXB2-Formel in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB2 anwendbar ist, wird auf Nature 212,38 (1966) verwiesen. Ausdrücke wie C-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom in der thromboxan- oder prostaglandinartigen Verbindung in derjenigen Stellung, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Thromboxan- oder Prostansäure ls entpricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdre-20 hend. Das TXB2, das wie bereits erwähnt auch als 1 la-homo-1 la-0xa-PGF2a bezeichnet werden kann, besitzt ähnliche Asymmetriezentren und kann daher ebenso in optisch aktiver oder razemischer Form auftreten. Die gezeigte Formel gibt die spezielle optisch aktive Form des TXB2 wieder, die bio-25 synthetisch erhalten wird, z.B. nach Samuelsson, Proc. Nat. Acad. Sei. USA 71,3400-3404 (1974). Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomere des XB2 wieder. Die razemische Form von TXB2 enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der 30 obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das XB2 korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan, «TX» oder «TXB» die optisch aktive Form der betreffenden thromboxanartigen Verbindung ver-35 standen, die die gleiche absolute Konfiguration wie TXB2 bei biosynthetischer Herstellung nach Samuelsson besitzt. Handelt es sich um die razemische Form der thromboxanartigen Verbindung, so wird das Wort «razemisch» oder die Bezeichnung «dl» dem Namen vorangestellt, das heisst die Gesamt-40 bezeichnung lautet z.B. dl-TXB2.
Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansynthese oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung jegliche Cyclopentan- oder Tetrahydropy-randerivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die 45 zur Herstellung der verschiedenen Skelett- oder Seitenketten-analogen des TXB2 geeignet sind.
Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan-Zwi-schenprodukts verwendet, so bezeichnet diese Formel das betreffende Stereoisomere des Thromboxan-Zwischenpro-50 dukts, das zur Herstellung des TXB-Analogen gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 geeignet ist.
Unter einem thromboxanartigen (TX-artigen) Produkt werden in vorliegender Beschreibung die verschiedenen ss Tetrahydropyranderivate verstanden, die für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke verwendbar sind, für die TXB2 eingesetzt wird.
Die vorliegenden Formeln, die ein thromboxanartiges Produkt wiedergeben, stellen jeweils dasjenige Stereoisomere des 60 thromboxanartigen Produkts dar, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 besitzt.
Unter einem Thromboxan-Analogen wird dasjenige Stereoisomer eines thromboxanartigen Produkts verstanden, das 65 gleiche relative stereochemische Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Bezeichnet eine Formel ein thromboxanartiges Produkt, so bezieht sich
633551
10
der Ausdruck Thromboxan- Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Wegen der Asymmetrie am C-l 1 von TXB2 und seinen diversen Hemiacetal-Analogen führt eine Hemiacetalstruktur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diaste-reomeren Formen: Den ci-Hydroxy- und ß-Hydroxy-anomeren. Auf Grund der Mutarotation, die bei der Umwandlung von TXB2 oder dessen Hemiacetal-Analogen zum Hydroxyaldehyd (z.B.
HO
ho
- CH2
y^o-^N:=c^H
H H
n V /
:c=c
(CH2)3-C00H
<-
i i
A
h^ (ch2)4-ch3
/\
• h oh ho h.
CH:
h
rc=c c=c;
h
^(CH2)3-C00H
iv
" c-/n h oh
(ch2)4-ch3
beispielsweise in Wasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Gleichgewichtsgemisch aus a- und ß-Hydroxyanomeren vor, was vorliegend mit ~ OH dargestellt wird.
In den vorliegend verwendeten Formeln (z.B. Formel IV), die keinen Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring besitzen, da dieser gespalten wurde oder in Folgereaktionen eingeht, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Substituenten an Asymmetriezentren in a- oder ß-Stel-lung gefolgt, jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Ring vor seiner Spaltung vorlagen oder im Ring nach der Synthese in Folgestufen vorhanden sein werden. So wird z.B. in Formel IV das Sauerstoffatom des 12-Hydroxysubstituenten, das vorher oder nachher das 1 la-Oxaatom des Tetrahydropyranrings war oder sein wird, als planar mit C-8 bis C-l 1 und C-l2 betrachtet. Die C-12-Seitenkette ist demgemäss ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungslinie angegeben, während das C-12-Wasserstoffatom a-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.
Thromboxan B2 ist bekannt. Diese Verbindung wurde von B. Samuelsson, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 71,3400-3404 (1974) biosynthetisch aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(l-Hyroxy-3-oxo-propyl)-9,12L-dihydroxy-5,10-heptadecadiensäure-hemia-cetal oder PHD benannt.
TXB2 wird z.B. biosynthetisch aus Arachidonsäure erhalten unter Verwendung des zyklischen Oxygenasesy-stems, das für die Produktion von Prostaglandinen aus Arachidonsäure verantwortlich ist.
TXB2,15-epi-TXB2, deren 11 -(niedrig- Alkyl)-acetale und pharmakologisch zulässigen Salze erwiesen sich als äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund hat man diese Verbindungen
(nachfolgend als TXB2-Verbindungen bezeichnet), als für 35 pharmakologische Zwecke brauchbar betrachtet.
Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duo-
40 denum oder Kolon von Wühlmäusen) und spezifischer und insbesondere
(b) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zum Einleiten der Wehen, Mitteln
45 zum Abort, Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Auf Grund dieser Reaktionen sind diese TXB2-Verbin-dungen brauchbar, um unerwünschte physiologische 50 Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, zu bekämpfen,
oder zu erleichtern.
55 Diese TXB2-Verbindungen, die äusserst wirksame Stimula-toren der glatten Muskulatur sind, sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden ein-60 schliesslich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Illeus oder zur Bekämfpung oder 65 Verhütung atonischer Uterusblutung nach Fehlgeburten oder Entbindung, zur Abstossung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die TXB2-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehl
11
633551
geburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 (ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erziehlt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder s intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Die zur Einleitung der Wehen anstelle von Oxytocin verwendbaren TXB2-Verbindungen werden bei tragenden weib- in liehen Tieren wie Kühen, Schaffen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg is Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Aus-stossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht einge- 20 setzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Die Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säuge- 2s tieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird die TXB2-Verbindung systemisch in 30 einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird 35 die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung 40 einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In « Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervi- so kalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke ss werden die Thromboxane lokal oder systemisch verabreicht.
TXB2 z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 200 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXBa intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis «0 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vor- 65 gesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und
Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die TXB2-Verbindung wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXB2-Verbindungen 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Einige der vorstehend beschriebenen 11 -oxaprostaglandin-artigen Verbindungen sind bekannt, siehe die BE-PS 830 423 (Derwent Farmdoc CPI No. 01971X) und Tetrahedron Letters 43:3715-3718 (1975).
Den erfindungsgemäss herstellbaren TXB-artigen Verbindungen ist folgende Tetrahydropyran-Ringstruktur
HO
1
und den 11-Deoxy-l la - oder -1 lß-alkoxy-TXB-artigen Verbindungen (z.B. TXB-artige 11-Alkylacetale) folgende Tetra-hydropyran-Ringstruktur
HO
worin R33 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemeinsam.
Verbindungen, die die Gruppe (CH2)g-CH2- aufweisen, werden als TXB2-Verbindungen bezeichnet. Diese Verbindungen sind z.B. 2,2-Difluor-TXB2-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind die betreffenden Thromboxan-Analoga «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»-Verbin-dungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette anstelle der üblichen sieben Kohlenstoffatome 8 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Thromboxan-Analoga, bei welchen Y'i -CH2CH2- bedeutet, werden als 13, 14-Dihydroverbindungen bezeichnet.
Bedeutet R7 den Rest -(CH2)m-CH3, so handelt es sich um «19,20-dinor»-, «20-nor»-, «20-Methyl»- bezw. «20-Äthyl»-Verbindungen, wenn m die Zahl 1,2,4 bezw. 5 ist.
Bedeutet R7 den Rest
633551
so liegen «16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen vor, wenn s 0 bedeutet. Ist s die Zahl 1,2 oder 3, so werden die Verbindungen als «16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet R.7 einen Rest so handelt es sich um «17-Phenyl-18,19,20-trinor»-Verbin-dungen, wenn s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen wiederum «17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen vor.
Bedeutet R7 den Rest so handelt es sich um «18-Phenyl-19,20-dinor»-Verbin-dungen, wenn s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so liegen « 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor»-Verbin-dungen vor.
Bedeutet R7 einen Rest so liegen «19-Phenyl-20-nor»-Verbindungen vor, falls s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1,2, oder 3 so handelt es sich um « 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor»-Verbindungen. Bedeutet R7 einen Rest
0
wobei weder R3 noch R4 Methyl sind, so handelt es sich um «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen, falls s 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1,2 oder 3, so werden die Verbindungen als «16-(substituiertes Phenoxy)-17,18-19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 Methyl oder sind beide Reste R3 und R4 Methylgruppen, so sind die Verbindungen mit obigem Rest R7 «16-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen oder «16-Methyl-16-phenoxy-oder-16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbin-dungen.
Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 keinen Wasserstoff, so handelt es sich (abgesehen von den obigen 16-Phenoxy Verbindungen) um 16-Methyl-(ein Rest R3 oder R4 bedeutet Methyl), 16,16-Dimethyl-(beide Reste R3 oder R4 bedeuten Methyl), 16-Fluor-(einer der Reste R3 oder R4 bedeutet Fluor) bzw. 16,16-Difluor-(beide Reste R3 und R4
sind Fluor)-Verbindungen. Diejenigen Verbindungen, bei welchen R3 und R4 voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-l6. Demgemäss sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich «(16S)» und «(16R)». Die Erfindung betrifft auch die C-16-epimeren Gemische «(16RS)».
Bedeutet Rs Methyl, so werden die Verbindungen als 15-Methylverbindungen bezeichnet. Ist R33 ein Alkylrest, so handelt es sich um TXB-artige 1 la- oder 1 lß-Alkylacetale oder vorzugsweise, in der bereits verwendeten Form, «11-Deoxy-l la- oder 1 lß-alkoxy-TXB»-Verbindungen.
Erfindungsgemäss können Verbindungen mit beiden epi-meren Konfigurationen der Hydroxylgruppe am C-l5 erhalten werden. Wie bereits erwähnt, besitzt das biosynthetisch erzeugte TXB2 am C-15 S-Konfiguration. Nach der vorliegenden Darstellung liegt die 15-Hydroxylgruppe im biosynthetisch erhaltenen TXB2 in a-Konfiguration vor. Nach der vorliegend getroffenen Übereinkunft zur Darstellung der Thromboxan-Analoga weist das 15-epi-TXB2 die 15-Hydro-xylgruppe in ß-Konfiguration auf. Diejenigen neuen Thromboxan-Analoga, bei welchen die 15-Hydroxylgruppe die gleiche absolute Konfiguration wie 15-epi-TXB2 am C-l5 besitzt, werden somit als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt die Bezeichnung « 15-epi», so haben die betreffenden Verbindungen die gleiche Konfiguration der 15-Hydroxyl-gruppe wieTXB2, das heisst 15a-Konfiguration.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Thromboxan-Analoga werden somit nach dem System von Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17,911 (1974) benannt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethyl-cyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclo-propyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclo-butyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimen-thylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclo-pentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcy-clohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclonoyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphtyläthyl)-und l-(2-Naphthyläthyl)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4, 6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthyl-phenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Beispiele für Reste der Formel worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m-oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-ÄthyI-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-) Pro-pylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
633551
4,5)-trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-) Fluorphenyl-, 2-FIuor-(o-, m- oderp-) tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder3,5-)Difluorphenyl -, (o-, m- oder p-)-Chlor-phenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-,. 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, s
4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, o-, m-oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4-oder 5-)Chlor-2-methoxylphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder io 6-)methylphenylrest.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Thromboxan-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen TXB-Verbindungen insofern, als sie TXB2-artige Wirkung besitzen. is
Insbesondere entsprechen die vorliegend offenbarten TXB-Analoga dem vorstehend beschriebenen TXB2 dadurch, dass diese Analoga für die gleichen Zwecke wie TXB2 brauchbar sind und in gleicher Weise wie dieses verwendet werden können. 20
TXB2 verursacht biologische Reaktionen, auch in niedrigen Dosen. In den obigen Anwendungsfällen besitzt TXB2 jedoch eine unbequem kurze Dauer der bioligischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemässen Thromboxan-Analoga wesentlich selektiver in der Verursa- 25 chung TXB2-artiger biologischer Reaktionen, ferner besitzen sie eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Thromboxan-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der für TXB2 angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als dieses, da es ein anderes 30 und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als TXB2 bei Verwendung zum gleichen Zweck erzeugt. Wegen der längeren Wirkungsdauer verwendet man ferner häufig weniger und klei- 35 nere Dosen der neuen Thromboxan-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der genannten neuen Thromboxan-Analoga und insbesondere der nachstehend benannten bevorzugten TXB-Analoga besteht darin, dass diese Analoga 40 mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können. Diese Verabreicherungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erlauben und die Selbstverabreichung 45 durch den Patienten ermöglichen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thromboxan-Analoga können somit für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublin- so guai, topisch und in Form steriler Implantate zur längeren Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder ss Esters in wässrigen oder nichtwässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern können zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet werden. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung 60 werden Suppositorien gewöhnlich in bekannter Weise hergestellt. Bei Gewebeimplantaten verwendet man z.B. eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder eine sonstige Form, die den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist. 65
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen TXB-Analoga können für die obigen Zwecke als primäre Alkohole oder in Form der freien Säure, in Form von Estern oder als pharmakologisch zulässige Salze verwendet werden. Bei Verwendung von Estern liegt der Esterrest innerhalb der Definition von Ri. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen insbesondere die Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.
Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Spezifität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte neue Verbindungen bevorzugt.
Vorzugsweise bedeutet g die Zahl 1 oder 3 und insbesondere die Zahl 1, das heisst entsprechend der natürlichen Kettenlänge von TXB2. In den Verbindungen, in denen R7
— 0
oder
(T)
(CH2)
■<2f
CT).
bedeutet, sind s und 1 vorzugsweise die Zahlen 0 und 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest darstellt.
In den Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste Rj oder R4 aus Methyl oder Fluor besteht, bedeutet Rs vorzugsweise Wasserstoff. In den Verbindungen, in denen Rs die Methylgruppe ist, sind R3 und R4 vorzugsweise beide Wasserstoffatome. In den Verbindungen, in denen R7
—0
oder
(T).
r-(CHa)l
-er
(T)<
darstellt, sind R3, R4, Rs und Rs vorzugsweise sämtlich Wasserstoffatome.
Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in epi-Konfiguration vor, d.h. sie befindet sich in a-Konfiguration, wenn man die Formeln wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Diese Bevorzugungen beschreiben bevorzugte Verbindungen innerhalb jeder allgemeinen Formel neuer Thromboxan-Analoga.
In bezug auf die Bevorzugungen sei auch erwähnt, dass die verschiedenen vorliegend verwendeten Thromboxan-Tetra-hydropyranringstrukturen (z.B. Hemiacetale und 1 la- oder 1 lß-Alkylacetale) jeweils eine spezielle «Stammstruktur» wiedergeben, die bei der Benennung und Einordnung der Thromboxan-Analoga hilfreich ist. Gibt eine Formel eine Gattung von erfindungsgemässen TXB-Analogen mit einer
633551
14
bestimmten Tetrahydropyran-Ringstruktur wieder, so sind auch die anderen Gattungen von TXB-Analogen mit einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Tetrahydropyran-Ringstrukturen ebenfalls bevorzugte Vebindungsklassen. So sind z.B. bei jeder Gattung von TXB-artigen Produkten gemäss einer Formel die entsprechenden 11-Deoxy-l la-methoxy-TXB2-artigen Produkte gleichermassen bevorzugt wie die TXB-artigen Produkte.
Wird eine Untergruppe von TXB-Analogen mit beliebiger
Tetrahydropyran-Ringstruktur als bevorzugt beschrieben, so gelten auch die entsprechenden Untergruppen von TXB-Analogen mit anderer Tetrahydropyran-Ringstruktur als gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfin-s dung.
Das folgende Schema beschreibt die erfindungsgemässen Verfahren, nach denen die neuen Thromboxan-Analoga hergestellt werden.
Schema
R33O
CH2 OR3 4
xxxiv v/
OH
0
"A
R33 0«/^ 0
y
CH20R34
XXXV
HO J\
C= C
CH2^ CH2-(CH2) -C(R2)2-C00R!
R33O-^o^V
CH20R34
XXXVI
, (CH2 ) 4" (CH2 )g~ C (R2 )2~ COOR l
R330-r^ 0-\
CH20H
XXXVII
15
633 551
Schema VI (Forts.)
HO
(ch2)4-(ch2)g-c(r2)2-c00ri
CHO
xxxviii
HO
HO
(ch2)4-(ch2) -c(r2)2-coori g
0
yi-
c—c-r7
I II
Mi Li xxxix
R.34 bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heisst einen Arylmethylrest, der die Hydroxylwasserstoffatome der bei der Herstellung der Thromboxan-Analoga auftretenden Zwischenprodukte ersetzt und in den späteren Stufen zur Herstellung dieser Analoga wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann, das heisst der bei den verschiedenen Rekationen, denen die R34-haltigen Verbindungen unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen quantitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte führen.
Beispiele für Hydroxylwasserstoffatome ersetzende Aryl-methylreste sind (a) der Benzylrest (d.h.
~ch-"0 ):
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen oder Phenyl-alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Ben-zylreste, unter der Massgabe, dass die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, (c) der Benzhy-drylrest (d.h.
50
55
60
);
(d) durch 1 bis 10 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen der Phenylal-kylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benz-hydrylreste, unter der Massgabe, dass die einzelnen Substitu-
65
enten an jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können,
(e) der Tritylrest (d.h.
35
);
45
oder
(f) durch 1 bis 15 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen oder Phenyl-alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Tri-tylreste, unter der Massgabe, dass die einzelnen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sein können.
Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hy-droxylgruppenhaltigen Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten Benzyläthern kann nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit dem Benzyl-oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid). Das Gemisch wird vor allem unter Rühren auf 50 bis 80°C erwärmt, gewöhnlich genügen Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden.
Die Arylmethylgruppen werden anschliessend erfindungsgemäss durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch kataly-tische Hydrierung an einem Kanalysator mit 5 bis 10% Palladium auf Kohle.
Das Reaktionsschema liefert ein Verfahren zur Umwand
633551
16
lung von Verbindungen der Formel XXXIV in TXBi-Ana-loga der Formel XXXIX. Die dabei verwendeten chemischen Methoden sind im U.S. Patent Nr. 4020173 ausführlich beschrieben. Die Verbindung XXXV wird aus der Verbindung XXXIV durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt.
Dann erfolgt eine übliche Wittig-Carboxyalkylierung.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XXXVI wird dann katalytisch hydriert, wobei die Doppelbindung in 5,6-Stellung beseitigt und der Arylmethylrest R34 hydrierend abgespalten werden. Hierzu können bekannte Methoden verwendet werden.
Die Verbindung der Formel XXXVII wird aus der Verbindung XXXVII durch Oxidation des primären Alkohols zum Aldehyd gewonnen. Man wendet hierzu vorzugsweise Oxida-tionsbedingungen nach Moffatt an, die im genannten U.S. Patent beschrieben sind.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel XXXVIII in das TXBi-Analogon XXXIX übergeführt. Hierzu wird zunächst Verbindung XXXVIII einer Wittig-Oxoalkylierung unterworfen. Dann wird gegebenenfalls hydriert (falls Yi = -CH2-CH2-), die Oxogruppe wird methyliert unter Bildung eines Rests Ms, in der resultierenden Verbindung wird die Alkylgruppe abgespalten, und schliesslich werden die epi-meren Alkohole, gewöhnlich in konventioneller Weise, voneinander getrennt.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 oder 137 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophoto-meterCary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösung mitTetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massensprektrometer CEC Modell 21-110B oder einem Gaschromatographen/Massen-spektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen; falls nichts anderes angegeben, wurden die Trimethylsilylderivate verwendet.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat/Essig-säure/Cyclohexan/Wasser 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Unter einer Silikagelchromatographie werden Eluierung, Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.
Beispiel
11-Deoxy-la-methoxy-TXBi, 15-epi-l 1-Deoxy-l la-meth-oxy-TXBi, 11-Deoxy-l la-methoxy-TXBi-methylester oder 15-epi-l 1-Deoxy-l la-methoxy-TXBi-methylester. (Vergleiche Schema).
A. 1,7 g der Verbindung XXXIV, worin R34 den Benzylrest und R33 den Methylrest bedeutet, werden in 17 ml Toluol und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonatmosphäre in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt und dann mit Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Die Reaktion ist nach etwa 30 Minuten beendet und es werden bei -78°C 1,7 ml Wasser zugetropft, worauf man das Gemisch sich auf 25°C erwärmen lässt. Das resultierende Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten
Filtrate werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung bei vermindertem Druck erhält man 1,71 g Rückstand der Formel XXXV, der sich beim Stehen verfestigt; Rf = 0,13 (Silikagel-Dünnschich-tenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 40:60).
B. 2,9 g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Öl) werden mit n-Hexan gewaschen und zum Rückstand werden 43 ml trockenes Dimethylsulfoxid zugegeben, worauf das Gemisch in Argonatmosphäre 2 Stunden auf 65°C erwärmt wird. Das resultierende dunkelgraue Gemisch wird auf 15°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während man 15,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, in 70 ml trok-kenem Dimethylsulfoxid gelöst, im Verlauf von 15 Minuten zugibt. Das resultierende Gemisch wird auf 25°C erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch erneut auf 15°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten mit 1,71 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A, in 13 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst, versetzt. Nach einer Stunde werden 300 mg Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 20°C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die wässrige Phase wird mit 50 g Ammoniumchlorid und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylace-tatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Diazomethan in Äther behandelt, der Diäthyläther wird abgedunstet und der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Gemischen aus Äthylacetat und Skellysolve B (40:60 und 50:50) erhält man das reine Produkt der Formel XXXVI, worin Ri Methyl, g die Zahl 1, R2 Wasserstoff, R33 Methyl und R34 den Benzylrest bedeuten, in einer Menge von 2,02 g; NMR-Absorptionen bei 1,4-2,5 3,35,3,62,4,58,4,8-5,0,5,2-5,6 und 7,38. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 360,1929; Rf = 0,41 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 40:60).
C. 2,02 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil B werden in 200 ml Äthylacetat gelöst. Dann werden 2 g 5% Palladium/ Kohle-Katalysator zugegeben und das Gemisch wird unter 2,8 kg Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme wird verfolgt, und nach 3 Stunden werden weitere 2 g des Palladiumkatalysators zugegeben. Die Hydrierung wird noch 16 Stunden fortgesetzt, worauf man weitere 2 g des Katalysators zugibt und die Reaktionsbedingungen noch weitere 24 Stunden beibehält. Sodann zeigt das Silikagel-Dünnschich-tenchromatogramm an, dass die Reaktion beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet, wobei man 1,51 g des Produkts XXXVII als Öl erhält; NMR-Absorptionen bei 0,8-2,1, 2,1-2,5,2,8-3,2,3,67,3,5-4,2 und 4,8-5,OS. IR-Absorptionen bei 3600,2900,1740,1430,1180,1120 und 1050cnr'.Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 417,2492;
Rf = 0,9 (Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 40:60).
D. 1,51 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C und 3,08 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 21 ml Benzol gelöst und die resultierende Lösung wird in Argonatmosphäre bei 25°C gerührt. Dann werden 2,48 g 1 m-Phosphorsäure in Dimethylsulfoxid zugesetzt und nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 1,5 g Oxalsäure in 3 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wird gerührt, und nach dem Abklingen der zunächst starken Gasentwicklung wird noch etwa 15 Minuten weiter gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe werden mit Benzol gewaschen, die vereinigten Benzollösungen werden mit 5%iger Natriumbi-carbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
633551
und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den rohen Aldehyd XXXVIII in Form eines Öls erhält.
Dieses Öl wird in 15 ml Diäthyläther gelöst und die resultierende Lösung wird mit 33 ml 0,3 m-Tri-n-butyl-2-oxohept-ylidinphosphoran in Diäthyläther behandelt. Nach IV2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und die resultierende Lösung wird mit 1 n-wässriger Salzsäure und 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen 11-Deoxy-l la-methoxy-15-dehydro-TXBi-methylester in Form eines Öls. Dieses Öl wird an 200 g Silikagel Chromatographien unter Eluierung mit Aceton und Benzol (7:93), wobei 1,15 g reines Produkt erhalten werden.
Der Rf-Wert der Verbindung XXXIX beträgt bei der Sili-kagel-Chromatographie in Aceton und Benzol (10:90) 0,27.
Für das 15-Dehydro-TXBi-Produkt werden NMR-Absorptionen bei 0,7-2,7,3,35,3,63,4,8-4,95,6,32 und 6,858 beobachtet, IR-Absorptionen bei 3600,2900,1740,1675, 1450,1430,1360,1180,1120, 1150, und 1020 cm-'. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 366,2406; Rf = 0,32 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90).
E. 1,89 g trockenes Zinkchlorid werden zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wird in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 0,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 24 Stunden wird das Gemisch auf -20°C abgekühlt und mit 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 10 ml trok-kenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Zugabe im Verlauf von 5 Minuten erfolgt. Nach 2 Stunden bei -20°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann noch 5 Stunden gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zerstört, dann wird das Reaktionsgemisch in Methylacetat gegossen und mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,12g rohen 11-Deoxy-l la-methoxy-TXBi-methylester und dessen 15-Epimer erhält. Die epimeren Alkohole werden durch Sili-kagel-Chromatographie gereinigt unter Eluieren mit Gemi-s sehen aus Aceton und Benzol (5:95 bis 20:80). Dabei werden 479 mg der 15-epi-Verbindung und 536 mg der (15S)-Verbindung erhalten. Für den 15-epi-Alkohol wurden NMR-Absorptionen bei 0,65-2,5,3,35,3,63,3,7-4,3,4,7-4,95 und 5,6-5,858 beobachtet; das Massenspektrum zeigt einen io Stammpeak bei 544,3598; Rf = 0,19 (Silikagel-Dünnschich-tenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90).
Die NMR-Absorptionen der (15S)-Verbindung sind mit den bei der 15-epi-Verbindung beobachteten Absorptionen identisch. Das hochauflösende Massenspektrum zeigt einen 15 Stammpeak bei 544,3608; Rf = 0,14 (Silikagel-Dünnschich-tenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90).
F. 400 mg der 15-epi-Verbindung gemäss Teil E in 400 ml 45%iger wässriger Kaliumhydroxidlösung und 12 ml Methanol werden 15 Minuten bei Raumtemperatur in Argonatmo-
20 Sphäre gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die resultierende Lösung wird dann mit 2 n-Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium-25 sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 372 mg reines 11-Deoxy-l la- methoxy-15-epi-TXBi erhält; NMR-Absorptionen bei 3,36,3,8-4,3,3,75-3,95 und 5,4-5,98. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 602,3854; der Rf -Wert beträgt bei der Silikagel-Dünn-30 Schichtenchromatographie in Aceton und Benzol (40:60) 0,14 und im Lösungsmittelsystem A-IX 0,73.
G. Nach dem Verfahren von Teil F, werden 400 mg des Reaktionsprodukts gemäss Teil Ezum 11-Deoxy-l la-met-
35 hoxy-TXBi umgesetzt, NMR-Absorptionen bei 3,38,4,75-4,95 und 5,3-6,18. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 602,3851 ; der Rf-Wert beträgt bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie in Aceton und Benzol (40:60) 0,22 und im Lösungsmittelsystem A-IX 0,71.
B
Claims (5)
- (1) einer Wittig-Oxoalkylierung mit einer Verbindung der Formel0(r1s0)2?0 L.It IICH„ - C - C - R.worin Li und R7 weiter oben definiert sind und Ris einen (3) die Oxogruppe im Reaktionsprodukt der Stufe (2)Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterwirft, methyliert,(1) ein Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel•0XXXV25reduziert,P j. (2) das Reaktionsprodukt der Stufe 1 der Formel XXXV^33^ XXXIV 30 einer Wittig-Carboxyaikylierung unter Verwendung einesCH2OR34. AA entsprechenden (Carboxyalkyl)-triphenylphosphonium-bromids unterwirft, wobei Thromboxan-Zwischenprodukte worin R34 einen Hydroxylwasserstoff ersetzenden Aryl- der FormelHOjC=C.CH2^ ^CH2- (CHi )_-C(R2 )z~COOHXXXVI ARo 0 0 0 ' _ch2or34worin die Substituenten weiter oben definiert sind, entstehen 45
- (2) im erhaltenen Produkt die Bindung -CH=CH- zur wobei Verbindungen der Formel -CH2-CH2-Bindung hydriert,R330^ 0(CH0) - C(R0)„ - COOR. 2 g 2 2 1y ' c - C - R,flMr iiL,entstehen, worin Ms ein Gemisch ausRs OH und,ARs OH ist, worin Rs Methyl bedeutet,(2)(?) -(ch2),65(t),oder-Qf(t).ist, worin 1 0 oder die Zahl 1,2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-5633551rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder den Tri- der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl fluormethylrest und s die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, wobei die verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter nur dann/—, /(T)s o-0f bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen und Y1-CH2-CH2- ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der FormelH?XYR33O(ch2)4-(cha) -c(r2)2-c00ri 9choXXXVIIIherstellt, worin Ri, R2 und g weiter oben definiert sind und R.ì.ì einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,(2) -0-(T),ff oder20252. Verfahren zur Herstellung von Thromboxan-Analoga der Formel ho IHO-0(CH2)4-(ch2)g-c(r2)2-c00riXXXIXyi-c— c-r7II IImi u worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten,R2 Wasserstoff oder Fluor ist, g die Zahl 1,2 oder 3 darstellt, /\M. Rs OH✓oder Rs OH,bedeutet, wobei R5 Methyl ist,Li aR.3 R.4,/Rs2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Thromboxan-Analoga der FormelHpX .(CH2)4-(CH2) -C(R2)2-C00RI9XXXVIII33 CHOworin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, methylrest bedeutet, zum Lactol der folgenden Formel Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen is durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 oh bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R2 Was- Ç*serstoff oder Fluor, g die Zahl 1,2 oder 3 und R33 einen P \Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch jl j gekennzeichnet, dass man 20
- 3. Verfahren zur Herstellung neuer Thromboxan-Analoga der Formel(CH2)4-(ch2)-c(r2)2-coori fcyi-c— c-rt il IIhi liXXXIX Aworin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, R2 Wasserstoff oder Fluor ist, g die Zahl 1,2 oder 3 darstellt,Mi oder/\Rs OH,Rs^H,bedeutet, wobei Rs Methyl ist,/xR3 R4,LiR.3 R.4oder ein Gemisch aus R3/\und✓R3bedeutet, worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein 45 können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet,Rt so(l)-(CH2)m-CH3,(3) im Reaktionsprodukt der Stufe (2) den Alkylrest 15 abspaltet und(3) - (CH2)5(T).30ist, worin 1 0 oder die Zahl 1,2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest und s die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder ver-35 schieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann40worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet,45/-a/(t)*50bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen und Yi trans -CH=CH- ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der FormelHP.(cha)4-(ch2) "c(r2)2~coori9 XXXVIIIr33° 0 "*ch0herstellt, worin Ri, R2, und g weiter oben definiert sind und (1) einer Wittig-Oxoalkylierung mit einer VerbindungR33 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Formel0 OLit» »!(R15°)2P - CH2- C - C - R?6335513 R.4,oder ein Gemisch aus R3 R4und bedeutet,✓Ra i R.4(l)-(CH2)m-CH3,3633551und (5) das Reaktionsprodukt der Stufe 4 der Formel XXXVII zum entsprechenden Aldehyd oxidiert.(3) durch Veresterung von Verbindungen der Formel XXXVIA Verbindungen der Formel ho^CH2/ ^CH2-(CH2)n-C(R2)2-C00RxXXXVI*33 ch2or34herstellt, hydriert und hydrogenolysiert unter Bildung eines Thromb-
- (4) im Reaktionsprodukt der Stufe (3) den Alkylrest abspaltet und(4) das Epimerengemisch aus tertiären Alkoholen, das als Reaktionsprodukt der Stufe (3) entsteht, trennt unter Bildung des Thromboxan-Analogen der Formel(cha)4-(cha)a-c(re)2-coori yfc c" ryII IIhi uXXXIX4worin Li und R? weiter oben definiert sind und Ris einen (2) die Oxogruppe im Reaktionsprodukt der Stufe (1)Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterwirft, methyliert, wobei Verbindungen der FormelOH*33°^ °-entstehen, worin Ms ein Gemisch aus/ARs OH und Rs OH ist, worin Rs Methyl bedeutet,ho lHO(CH2)4 - (CH2) - C(R2)2 - COOR1y, - c - c - r7tt lì '«5 L1(4) das Reaktionsprodukt der Stufe 3 der Formel XXXVI oxan-Zwischenprodukts der Formel(ch2)4-(ch2)g-c(r2)2-cq0riXXXVIIR330 '"ch2oh
- (5) das Epimerengemisch aus tertiären Alkoholen, das als so Reaktionsprodukt der Stufe (4) entsteht, trennt unter Bildung des Thromboxan-Analogen der Formel hoHO.(ch2)4-(cha)q-c(r2)2-c00ri0 c-ryIS IImi liXXXIX A
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/716,447 US4107427A (en) | 1976-08-20 | 1976-08-20 | Process and intermediates for preparing Thromboxane B1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH633551A5 true CH633551A5 (de) | 1982-12-15 |
Family
ID=24878028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH466877A CH633551A5 (de) | 1976-08-20 | 1977-04-14 | Verfahren zur herstellung von neuen thromboxan-analoga. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4107427A (de) |
| JP (1) | JPS5325523A (de) |
| CH (1) | CH633551A5 (de) |
| DE (1) | DE2716075A1 (de) |
| FR (2) | FR2375236A1 (de) |
| GB (2) | GB1534990A (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4219483A (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-26 | Pfizer Inc. | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
| US4218378A (en) * | 1979-05-01 | 1980-08-19 | The Upjohn Company | 11a-Methano-TXA compounds |
| US4267315A (en) * | 1979-05-01 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-11a-methano-TXA2 compounds |
| US4313877A (en) * | 1979-05-01 | 1982-02-02 | The Upjohn Company | 11a-Methano TXA2 amides |
| DE2928944A1 (de) * | 1979-07-18 | 1981-02-12 | Basf Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von hoeheren ungesaettigten ketonen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923861A (en) * | 1969-07-29 | 1975-12-02 | Upjohn Co | 3-Oxa prostaglandin F{331 -type compounds |
| US3711515A (en) * | 1970-11-27 | 1973-01-16 | Upjohn Co | Tricyclic lactone alkene or alkenyne |
| US3987087A (en) * | 1971-07-29 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs |
| US3956284A (en) * | 1972-07-13 | 1976-05-11 | Pfizer Inc. | Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins |
| US3931279A (en) * | 1973-05-21 | 1976-01-06 | The Upjohn Company | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs |
-
1976
- 1976-08-20 US US05/716,447 patent/US4107427A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-09 DE DE19772716075 patent/DE2716075A1/de not_active Withdrawn
- 1977-04-14 CH CH466877A patent/CH633551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 GB GB39564/77A patent/GB1534990A/en not_active Expired
- 1977-04-14 GB GB15551/77A patent/GB1534983A/en not_active Expired
- 1977-04-14 FR FR7711308A patent/FR2375236A1/fr active Granted
- 1977-04-14 JP JP4213977A patent/JPS5325523A/ja active Pending
-
1978
- 1978-02-22 FR FR7805031A patent/FR2371441A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2371441B1 (de) | 1981-12-24 |
| FR2375236A1 (fr) | 1978-07-21 |
| GB1534983A (en) | 1978-12-06 |
| FR2375236B1 (de) | 1982-07-09 |
| FR2371441A1 (fr) | 1978-06-16 |
| US4107427A (en) | 1978-08-15 |
| DE2716075A1 (de) | 1978-02-23 |
| JPS5325523A (en) | 1978-03-09 |
| GB1534990A (en) | 1978-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH628028A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| DE2702553A1 (de) | Neue prostaglandinderivate mit 9-deoxy-6,9-epoxy-funktion | |
| DE2423155A1 (de) | 5-oxa-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2154309A1 (de) | Neue phenylsubstituierte Prostag landin Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2355731A1 (de) | Neue 15-substituierte-omega-pentanorprostaglandine | |
| DE2753986A1 (de) | Prostaglandin e-artige derivate und analoga mit 6-ketofunktion und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2355540A1 (de) | Neue derivate von prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2626888A1 (de) | 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine | |
| DE2638827A1 (de) | Neue 11-deoxy-prostaglandine e, f tief alpha und f tief beta | |
| DE2659216A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| CH634831A5 (en) | Process for the preparation of optically active or racemic prostaglandins. | |
| CH633551A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thromboxan-analoga. | |
| DE2739277A1 (de) | 11-deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen | |
| CH642063A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist. | |
| CH640847A5 (en) | Process for preparing analogues of 5,6-dihydroprostacyclin | |
| CH624100A5 (de) | ||
| CH632743A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit einer 4,5-doppelbindung. | |
| CH623570A5 (de) | ||
| DE2715921A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 | |
| DE2704932A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2601260A1 (de) | 11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor- prostaglandin-verbindungen | |
| DE2542686A1 (de) | 2a,2b-dihomo-15-methyl- und -15- aethyl-pgf-und pge-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2320552A1 (de) | 4,5-dihehydro-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2355042A1 (de) | Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2640692C3 (de) | Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |