DE2355731A1 - Neue 15-substituierte-omega-pentanorprostaglandine - Google Patents
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Description
DR. JUg. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFREDHoiP^NER 3 Mov. 1973
DR. JUR. iJ'l.-CKLM. H.-J. WOLFP
DR. JUR. HAi:5 OHR. BEIL
Unsere Nr. 18 979
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A,
Neue lS-substituierte-w^Pentanorprostaglandine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga natürlick
vorkommender Prostaglandine, insbesondere neue "^-substituierte
"li^-Pentanorprostaglandine und verschiedene, bei
ikrer Herstellung auftretende neue Zwischenprodukte.
Die Prostaglandine sind C-2o-ungesättigte Fettsäuren, die
verschiedene phyaiologiseke Wirkungen ausüben. Beispielsweise
sind die Prostaglandine der B- und A-Reiken wirksame gefäßerweiternde Mittel (Bergstrom et al., Acta Physiol. Scand.
6£: 332-33 (1965) und Bergstrom et al., life Sei. 6: 449-455
(1967)), die ferner den systemischen arteriellen Blutdruck bei intravenöser Verabreichung erniedrigen (Weeks und King,
Federation Proc. 2£: 327 (1964); Bergstrom et al·., (1965),
loc. oi*.j Carlson et al., Acta Med. Scand. J8^i 423-43© (1968)
40982 1/1183
und Carlson et al., Acta Physiol. Scand. 75.: 161-169 (1969).
Eine weitere bekannte physiologische Wirkung ron PGE1 und
PGB2 ist die der Bronchienerweiterung (Cuthbert, Brit. Med.J.
±i 723-726 (1969).
Eine weitere wichtige Rolle spielen die natürlichen Prostaglandine
in der Beeinflussung des iämpfängniseyklus. PGrE2
besitzt bekanntlich die Fähigkeit zur Einleitung der Wehen (Karim et al., J. Obatet. Gynaec. Brit. Owlth. 22* 2oo-21o,
(197o), zur Einleitung eines therapeutischen Aborts (Bygdeman et al., Contraception ±, 293 (1971) und zur Empfängnisverhiitung
(Karim, Contraception, £, 173 (1971) ). Patente wurden
auf aahlreiche Prostaglandine der E- und F-Keihen aufgrund
ihrer Eigenschaft sum Einleiten der Wehen bei Säugetieren
(BE-PS 754 158 und DT-PS 2 o34 641) und für PG^1, F2 und
F„ als empfängnisverhütende Mittel (ZA-PS 69/6089) erteilt.
Es wurde gezeigt, daß luteolyse als Ergebnis der Verabreichung
von BiP2^ auftreten kann (Labhsetwar, Nature 23o« 528 (1971) ),
und daher sind die Prostaglandine brauchbar aur Empfängnissteuerung
durch ein Verfahren, bei welchem eine Stimulierung der glatten Muskulatur nicht erforderlich ist.
Weitexe physiologische Wirkungen des PGE1 sind die Inhibierung
der Magensäureeekretion (Shaw und Ramwell, Worcester Symp. on Prostaglandins, New York, Wiley, 1968, S. 55-64) und die
Inhibierung der Blütplättchenaggregation (Emmons et al.,
Brit. Med. J. 2: 468-472, (1967) ).
Es ist ferner bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen in vivo nur kurze Zeit nach der Verabreichung des Prostaglandins
anhalten. Beobachtungen aeigen an, daß der Grund dieses
raschen Wirkungsabfalls darin liegt, daß die natürlichen Prostaglandine rasch und wirksam durch ß-Oxydation der
Carbonsäure-Seitenkette und durch Oxydation der 15V-Hydroxylgruppe
metabolisch desaktiviert werden (Anggard et al.,
409821/1 183
Acta. Physiol. Scand., 8I-, 396 (1971) und dortiger Literaturnachweis),
Es wurde geaeigt, daß die Einführung einer 15-Alkylgruppe zur Verlängerung der Wirkungsdauer führt,
möglicherweise durch Verhinderung der Oxydation der C15-Hydroxylgruppe
(Yankee und Bundy, JACS, £4, 3651 (1972),
Kirton und Forbes, Prostaglandins, J[, 319 (1972) ).
Es wurde selbstverständlich als erstrebenswert angesehen, Prostaglandin-Analoga au schaffen, deren physiologische
Wirksamkeit derjenigen der natürlichen Verbindungen gleich
ist, bei denen jedoch Selektivität und Wirkungsdauer erhöht sind. Erhöhte Selektivität würde schwere Nebenwirkungen
erleichtern, insbesondere Nebenwirkungen im Maagen/Darm-Trakt,
die häufig nach systemischer Verabreichung natürlicher Prostaglandine beobachtet werden (lancet, 536, 1971)·
Die vorliegende Erfindung betrifft neue "UVPentanorprostaglandine
der formel
und deren CL,--Epimere, worin A einen Cycloalkylrest mit 3
bis 1o Kohlenstoffatomen, den 1-Adamantyl-, 2-Norborayl- .oder
2-(i,2,3»4-Setrahydronaphthyl)-rest, der racemisch oder .
optisch aktiv sein kann, den 2-Indanyl- odereinen durch
Halogen, Trifluoraiethyl, niederes Alkyl oder-niederes Alkoxy
substituierten 2-Indanylrests R Wasserstoff oder einen
4 0 9 8 2 1/118 3
niederen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 5» W und L
eine Einfach- oder cie-Doppelbindung, Z eine Einfach- oder
trans-DoppeTbindung, M eine Ketogruppe oder eine Gruppierung
^ H oder <^0H , N Wasserstoff oder eine Oi-Hydroxyl-
gruppe und X/einen Rest der Formel -C-O-I1, worin Rf
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen,
Aralkylreet mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Ol - oder B-Naphthylrest,
den Phenyl- oder 5-Indanylrest oder einen durch. Halogen,
niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder PhenyS°subetituierten
Phenylrest bedeutet, oder/den 5-Ietraaolylrest, oder, einen
Rest der Formel „
-GIiHR1', worin R" einen Alkanoylrest mit
2 bis 1o Kohlenstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit 4 bis
8 Kohlenstoffatomen, einen Aroylrest oder einen durch Methyl,
Halogen oder methexysubstituierten Aroylrest mit 7 bis 11
Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7
Kohlenetoffatomen, einen Arylsulfonylrest oder durch Methyl,
Halogen oder methoxysubstituierten Arylsulfonylrest bedeutet, darstellen, wobei L, M und N so gewählt sind, dai sie die
Formel eines Prostaglandins der A-, E- oder F-Reihe ergänzen.
Beroraugt werden folgende Prostaglandine:
Verbindungen der Formel I der B-Reihe, Verbindungen der Formel I der P0^-Reihe, Verbindungen der Formel I der Fg-Reihe,
Verbindungen der Formel I der Α-Reihe, Verbindungen der Formel I worin η die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,
Verbindungen der Formel 1 der Ε-Reihe, worin η die Zahl 0 ist, Verbindungen der Formel I der F-Reihe, worin η die
Zahl 0 ist, Verbindungen der Formel I der E-Reihe, worin
η die Zahl 1 ist, Verbindungen der Formel I der F-Reihe, worin η die Zahl 1 ist, Verbindungen der Formel I der E-Reihe,
worin η die Zahl 2 ist, Verbindungen der Formel I der F-Reihe, worin η die Zahl ist, Verbindungen der Formel I, worin A
ein Gyclealkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen ist,
40 9 821/1183
Verbindungen der Formel I, worin A der 2-Norbornylrest ist,
Verbindungen der Formel I, worin A der 1-Adamantylrest ist,
Verbindungen der Formel I, worin A der 2-Indanylreat oder
ein durch Halogen, Trifluorniethyl, niederes Alkyl oder niederes
Alkoxy substituierter 2-Indanylrest ist, Verbindungen der Formel I, worin A der 2-(5,6-Dimethoxyindanyl)-Rest ist,
Verbindungen der Formel I, worin A der Cyclohexylrest ist,
Verbindungen der Formel I, worin W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung ist, Verbindungen der Formel I,
worin W eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung ist, Verbindungen der Formel I, worin W eine Einfachbindung und
Z eine trans-Doppelbindung ist, Verbindungen der Formel I, worin W eine Einfachbindung und Z eine Einfachbindung ist,
die Verbindung der Formel I, worin A der 2-Indanylrest, η die Zahl 0 und das Prostaglandin PGE2 ist, die Verbindung
der Formel I, worin A der 2-Indanylrest, η die Zahl 0 und
das Prostaglandin PG-F20, ist, die Verbindung der Formel I,
worin A der 2-(5,6-Dimethoxyindanyl)-Rest, η die Zahl 0 und
das Prostaglandin PGE2 ist, die Verfeindung der Formel I,
worin A der 2~(5»6-Dimethoxyindanyl)-Rest, η die Zahl 0
und das Prostaglandin PGF2^ ist, die Verbindung der Formel- I,
worin A der 1-Adamantylrest, η die Zahl 2 und das Prostaglandin PGE2 ist, die Verbindung der Formel I, worin A
der 1-Adamantylrest, η die Zahl 2 und das Prostaglandin PGF2
ist, die Verbindung der Formel I, worin A der 2-Indanylrest, η die Zahl 0 und das Prostaglandin PGF2 ist, X den 5-Tetraaolylrest
und E Wasserstoff bedeuten, Verbindungen der Formel I, worin A den 2-Indanylrest, η die Zahl 0 und das Prostaglandin
ϊ&ϊι 2 Γχ is* 1^ X einen ββ3* äer Formel
-CO-NHR" darstellt, worin R1' der Methylsulfonylrest ist,
und R Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin A der 2-Indanylrest, η die Zahl 0 und das Prostaglandin
PGE2 ist, wobei X den 5-'£etrazc$rlrest und R Wasserstoff
bedeutet, eine Verbindung der Formel I, worin A de* 2-Indanylrest,
η die Zahl 0 und das Prostaglandin PGE2 ist, wobei R11
, ÖRtälNAL SNSrECTED
4 0 9 8 2 1/118 3
den Methylsulfonylrest und R Wasserstoff darstellen, die
Verbindung der Formel I, worin A den 2-(i,2,3t4-Ietrahydronaphthyl)-Rest,
X den 5-Tetraaolylrest und R Wasserstoff
darstellen und das Prostaglandin PG-F2C4' 1^ n die ZaQl Q
ist, die Verbindung der formel I, worin A den 2-(1,2,3,4-Tetrataydronapnthyl)-Reat,
X einen Rest der .Formel -CO-NHR11,
worin R1"1 der Methylsulfonylrest ist, η die Zahl 0, und
R Wasserstoff darstellen und das Prostaglandin KrF2^ ist>
Verbindungen der Formel Ί, worin A den Cyoloaexylrest, η die Zahl 1, X einen Rest der Formel -CO-OR1 und R und Rf
Wasserstoff atome darstellen und das Prostaglandin PG-E2 ist,
Verbindungen, der formel I, worin X einen Rest der JTormel
-CO-OR1 darstellt, ferner das 15-(2-Indanyl)-"r--::-pentanorprostaglandin
E2, 15-(2-Indanyl)-'-—pentanorproetaglandin
F2^ » 15—27"2~(5,6-Dimetho3cy-indanylj7-'r.r::-petttanorprostaglandin
Ep, 15-£"2-(5,6-Dimethoxy-indanyl)/- T:-pentanorprostaglandin
?2-Λ und 17-( 1-Adamantyl)-"...^t rino rpros t aglandin
409821/1183
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind neue Zwischenprodukte folgender Formeln:
Verbindung-'der Formel
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Q Wasserstoff oder den p-Phenylbenzoylrest darstellen;
Verbindungen der Formel
0 1
TEPO'
Verbindungen der Formel
CH2)n
HO'
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worin THP den Tetrahydropyranylrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 5» Z eine Einfachbindung oder trans-Doppelbindung
H
und 0=0 oder ^" darstellen;
und 0=0 oder ^" darstellen;
0H
Verbindungen der Formel
o Q
ü D
A - (CH2)n-C-CH2-P
OCH3
OCH3
OCH3
Verbindungen der. Formel
worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt;
Verbindungen der Formeln
THPO''
THP0> und deren Cg- und C^-Epimere,
(CH2)nA OTHP
CH2)nA OTHP
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worin Δ einen Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen,
den 1-Adamantyl-, 2-Horbornyl-, oder 2-(1,2,3,4-ietrahydronaphthyl)-Rest,
der racemisch oder optisch aktiv aein kann, den 2-Indanyl- oder einen durch. Halogen, Srifluormethyl,
niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2-Indanylrest,
R Wasserstoff oder einen, niederen Alkylrest, IHP
den 2-Ietrahydropyranylrest, η eine ganae Zahl von 0 bis 5»
W eine Einfachbindung ©der cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung
oder trans-Doppelbindung und X (l) einen
Eest der Formel tl
S', worin R* einen Alkylrest mit 1 bis
1o Kohlenstoffatemen» Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen,
öycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ./ - oder JS-Naphthylrest, dea Phenylrest ©der einen durch
Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy ©der Phenyl monosubatituierten Phenylrest bedeutet, oder (2) einen
letraaolylrest, oder (3) einen Rest der formel it
-CNHRts ,
worin R1' einen Alkanoylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen,
Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aroylrest oder durch Methyl, Halogen oder Methoxy substituierten
Aroylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder Arylsulf©nylrea 's
oder durch Methyl, Halogen oder Methoxy substituiertea
Arylsulfonylreat bedeutet, darstellen»
Sem Fachmann ist klar, dsS bei Üalbaoetale wiedergebenden,
Formeln am Lactol-Kohlensteffatom keine Stereochemie
vorliegt.
Ferner sei beachtet, dafi sich der Ausdruck "Prostaglandin
der "Hull"-Reihe", aeBe P(JEq auf ein Prostaglandin bezieht,
bei welchem die 5-6- und ^-H-Boppelbin&mngen gesättigt
sind. D.h«, daS unter PGB0 das 5,6-13$ H-Setrahydro-IGtfig ÄU
verstehen.ist« Die Beseiahn-asgea ff 1-Reihe1, "2-R©ih@"'usw·
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beziehen sich, auf die Urxgesättigtheit in der Seitenkette,
so daß «.B. PGE2, PGAp und Ή*$2Β Prostaglandine der n2-Eeihen,
hingegen PGE1, PGF1 und PGA1 Prostaglandine der "1-Reihe"
sind, unter der Bezeichnung "Prostaglandin" werden beide
Epiraeren an C15 rerstanden. Unter "niederen Alkylresten"
werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen rerstanden.
Die Ausgangmaterialien aur Herstellung der rersehiedenen
erfindungsgemäöeß neuen Verbindungen sind im Handel erhältlich
oder können nach bekannten Methode» dargestellt werden. Zur Herstellung ron Dimethyl-2-Qxo-2-(2-iadanyl)-äthylph©sphonatj,
den Ausgangsmaterial der Synthese des i5-(2-Indanyl)-prostaglandias,
wird beispielsweise eine Lösung τοη Dimethyl-methylphosphonat
in ^tetrahydrofuran in trockenem Stickstoff auf -780C abgekühlt und dann wird langsam n-Butyllithium ia
Hexan augetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch gerührt wurde,
wird Indan-2-carbonsäureäthylestez' zugetropft. Nach 3 bis
Stunden bei -780C wird das Reaktionsgemiseh auf Raumtemperatur
erwärmt, mit Essigsäure neutralisiert und auf einem Kotationsrerdampfer
zu einem weißen Gel eingeengt. Das gelartige
Material wird in Wasser aufgenommen, die wässrige Phase
wird in Chloroform extrahiert und die rereinigten organischen
Extrakte werden rückgewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Zur Herstellung der angestrebten 15-substituierten tT-iPentanorprostaglandine
werden die entsprechenden Säuren wie nachstehend beschrieben in üblicher Weise in Ester und
dann wie oben für die 15-(2-Indanyl)~Ausgangsverbindung
beschrieben in Phosphonate überführt.
Zur HerstelluBg der 16-CyclohexylprestaIjgandiB.e kann handelsübliche
Cyclohexylessigsäure (Hersteller Aldrieh Giiem« Co.
(Ko. 010,450-]?) in den Ester und dann wie die 15-(2-Indanyl)-Verbindung
in das Phosphonat überführt werden.
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Zur Herstellung der 20-Cyclopentylprostaglandine wird
6-Cyclopentylhexansäure benötigt» die nach dem Verfahren
τβη Seryaeu et al., Ir, Inst. Kh.in.Nauk, Akad. Nauk. Kee.
SSE, JLS* 77 (1967h O.A., 69_, 18646 2 (1968) dargestellt,
in konTentioneller Weise im den Ester und dann wie oben
beschrieben in das Phosphonat überführt wird.
Zur Herstellung der 15-(2-(+)-(1,2,3,4-Tetrahydrenaphthyl))-prostaglandine wird (+)«2-( 1,2,3,4yiTapb.thalin)-carbonaäure
nach der Methode Ton Cohen et al., J.Biol.Chem., Ijb, 2664
(1969) dargestellt, zunächst in den Ester und dann wie oben beschrieben in das Fhosphonat überführt.
Zur Herstellung der 15-(2-(-)-(1,2,5,4-Tetrahydronaphthyl)-prostaglandine wird (-)-2-(i,2,3»4-^aphthaiin)-carbonsäure
nach der Methode τοη Cohen et al·, J.Biol.Chem., .Io, 2664
(1969) dargestellt und dann in den Ester und danach wie oben beschrieben in das fhosphonat überführt.
Wünscht xaan 15-(2-Indanyl)-prostaglandine herausteilen,
so wird aunächst die Indan-2-oarbonsäure dargestellt,
beispielsweise nach der Methode τοη Bergman und Hoffmann, J.Org.Chom·, 26, 3555 (1961)f diese wird dann in den Ester
und danaoh wie oben beschrieben in das Phosphonat überführt.
Zur Herstellung der 16-(2-Indanyl)-prostaglandine wird die
2-Indanylessigsäuro nach der Methode τοη Bergman und Hoffmann,
J.Org.Chem.» 26, 3555 (1961) dargestellt, dann in den Ester
und danaoh wie oben beschrieben in das Phosphonat umgewandelt.
Zur Herstellung der 15-(2-(5s6-I3imethexjltLdanyl)-pr«8tagiandine
mud ««nächst die 5,6-Bimethoxyindan-2-carbonsäuro dargestellt
werden. Durch Kondensation τοη 4,5-Bis-chlormethylT.eratrel
(Herstellung siehe Wood, Perry und Tung, J.An.Chem.Soo., 7_2,
2989 (195o) ) mit -.Äthyl-t^butyl-malonat . in Gegenwart
/"Tetrahydro—
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tob Natriumhydrid erhält nan das 2-Carbäthoxy-2-carli»-t-.
but©xy-5»6-dimethoxyindan. Die Behandlung dieses Diesters
ait p-Xoluolsulfonsäure in am Rückfluß siedendem Bensol,
gefolgt τ·η decarooxylierender Destillation dea Produkts,
führt stui S^-Dimethoxy-indan^-carbonsäureäthylester, der,
wie Torstehend für die 15-(2-Indanyl)-Verbindung lie schrieben,
in das Phosphonat überführt wird.
Zur Herstellung der ^-Cyclopropyl-prostaglandine wird 5-üyclopropyl-raleriafisäure
nach der Methode τοη Turnfcull und
Wallis, J.Org.Chem., 2J., 663 (1956) dargestellt und dann in
den Ester und danach wie oben beschrieben in das Phosphonat umgewandelt.
Zur Herstellung der iS-Cyclodecylprostaglandine wird die
Uyclodecancarbonsäure nach der Methode τοη Marshall und
Scanio, J.Org.Chen., ^o, 3o19 (1965) dargestellt und anschließend in den Ester und dann wie oben beschrieben in das Phesphenat überführt.
Scanio, J.Org.Chen., ^o, 3o19 (1965) dargestellt und anschließend in den Ester und dann wie oben beschrieben in das Phesphenat überführt.
Zur Herstellung der i6-{1-Adamantyl)-prostaglandine wird
(1-Adamantyl)-essigsäure, die in Handel erhältlich ist (Hersteller
Aldrich Chem. 0·. (No. 12, 727-2) ) ia den Ester
und dann wie οBen beschrieben in das Phosphonat überführt«
Zur Herstellung der 17-(1-Adamantyl)-prostaglandine wird 3-(1-Adamantyl)-propionsäure nach der Methode τοη fieser
et al., J.Med.Ohem., χο, 517 (1967) dargestellt uad dann
in den Ester und danach wie oben beschrieben in das Phoephonat
überführt»jZur Herstellung der 16-(2-Norbornyl)-prostaglandiae
kann die 2-ITorbornylessigsäure a«e de» Handel
besogen werden (Hersteller Aldrich Chea. Go. (No. 12, 726-4) ).
Sie wird in den Ester und anschließend wie oben beschrieben in das Phosphonat überführt«
21/118 3
Zur Herstellung der 15-(I)-0,2,3,4-ietrahydronaphthyl) )-prostaglandine
wird (I)-2-(1,2,3j44iaphthaiin)-carbonsäure
nach der Methode Yoa Cohen et al., J.Biol.Chem., U>, 2664
(1969) dargestellt und ia dea Ester und danach wie #feen beschrielien
in das Phosphonat überführt.
/ "Tetraliydro-
/ "Tetraliydro-
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A -(CH^)n-COOGH3
SCHSKA A
'Ο .0
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OftlGlNAL INSFECTED
Wie aus Schema A ersichtlich, besteht die erste Stuf© in der
Kondensation des entsprechenden Esters mit einem Dialkylmethylphosphonat
unter Bildung des Ketophoephonats-2.
Typischerweise kondensiert man den Methylester mit Dirnethylaethylphosphonat.
In der nächsten Stufe wird das Ketophesphonat 2 mit dem
bekannten Aldehyd H (Corey et al., J.Am.Chem.Soc, 22, 1491
(1971) ) umgesetat, wobei man nach Chroaatographieren oder
Kristallisieren das Enon 3 erhält* Die Verbindung, bei welcher die p-Diphenylearbonylgruppe durch eine p-Diphenylcarbamoyl-Schut«gruppe
ersetzt ist, ist auch als Ersati für H brauchbar und besit*t den Verteil, da£ in der Reduktionsstufe
(3 ——"> 4) das gewünschte ^(-IsöBer in höherem proaentualem
Anteil gebildet wird.
Das Enon 3 kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden,Metallalkyl
in ein Gemisch tertiärer Alkohole 13 und 14 überführt werden, und die Isvaeren 13 und 14 lassen sich durch Säulenchromatographie
trennen· Das Enon 3 kann durch Zinkborhydrid oder Lithiumtrialkylborhydride wie s.B. Lithtumtriäthylborhydrid
reduziert werden unter Bildung einea Gemische Ton Alkoholen 4 und 5, die wie oben angegeben getrennt werden
können· Bei dieser Reaktion verwendet man gewöhnlich Äther wie Tetrahydrofuran «der 1,2-Dimethexyäthan als Lösungsmittel,
obgleich gelegentlich Methanol sur Sichereteilung einer
spezifischen Reduktion bevorsugt wird. Weitere Umwandlungen
ron 4 sind aus Schema B ersichtlich
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EiPO'
.(CH2)n-A
••OTHP
SCHEMA B
JCH2)A ••OK ■'
τκρσ
X)THP
HO
THPO'
=/\/Λχ
THPO'
OH
HO-
10
ΙΤ-'ΌΚ
12
. P
409821/1183
15
15
11
ORIGINAL !NSPECTED
• - 17 -
Die Stufe 4——7^6 ist eine basen-katalysierte Umesterung,
bei welcher die p-Biphenylcarbonyl-Schutsgruppe entfernt wird.
Dies erfolgt am besten mit Kaliumcarbonat in Methanol oder Methanol/Ietrahydrofuran als Lösungsmittel. Die Stufe
6 71 führt sum Schuts der beiden freien Hydroxylgruppen
durch eine Säure-labile Schutsgruppe· Jede hinreichend
Säure-labile Gruppe ist geeignet. Am üblichsten ist jedoch der 'üetrahydrepyranylreet, der durch Behandlung mit Dihydropyran
und einem Säurekatalysator in wasserfreiem Medium in das Molekül ©ingeführt werden kann. Als Katalysator
verwendet man gewöhnlich p-Ioluolsulfonsäure.
Die Stufe 7——78 besteht aus der Eeduktion des Lactone 7
sum Halbacetal 3 unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel. Niedrige Beaktionstemperaturen werden bever&ugt, und Temperaturen voa
-60 bis -7o°C sind üblich« Jedoch können auch höhere Tempera
türen angewandt werden, falls kein® Über-Eedukfcion. erfolgt.
Die Verbindung 8 wird falls erwünscht durch Säulenchromatografie
gereinigt.
Die Stufe 8 79 ist eine Wittig-Kondensation, bei welcher
das Halbacetal 8 beispielsweise mit (4-Carbohydroxy-n-btttyl)-triphenylphosphoniumbromid
in Dimethylsulfoxyd ia Gegenwart '
Ton Natrium-methylsulfinyl-methid umgesetst umd dann wie
oben erwähnt gereinigt wird.
Die Umwandlung von 9 -712 ist eine saure Hydrolyse der
i'etrahydropyranylgruppen» Man. kann, beliebige Säuren verwenden,
die während der Entfernung der Schutsgruppe das Molekül nicht serstören. Am häufigsten wird 65^ige wässrige
Essigsäure eingesetzt. Das Produkt wird anschließend wie
oben beschrieben gereinigt.
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Die Stufe 9 -/1ο ist eine Oxydation des sekundären Alkenols
9 unter Bildung des Ketene 1o. Die Oxydation kann mit Oxydationsmitteln
durchgeführt werden» die Doppelbindungen nicht angreifen.
Gewöhnlich wird Jones-Reagens bevorzugt; das Produkt wird wie oben angegeben gereinigt·
Die Reaktion le—^ 11 erfolgt wie die Umsetzung von 9 /^12.
Das Produkt wird wie angegeben gereinigt· Die Reduktion der
Verbindung 11 mit Natriumborhydrid ergibt das 9ä-Isomer
der Prostaglandin-Analogen der F-Reihe, d.h· PGrF2ß~Ve2^*D-dungen·
Diese können auch duroh Natriumborhydrid-Reduktion von 1o, gefolgt Ton einer Hydrolyse wie für 1o—^11 beschrieben,
erhalten werden·
Die Reaktion 11 ^15 ist eine säure-katalysierte Dehydratisierung.
Man kann beliebige Säuren zu diesem Zweck verwenden, die keine übermäßige Zersetzung des Produkte verursachen·
Gewöhnlich, wird die Tferbindung 11 in überschüssigem Bisessig
von 7o°C gelöst, dann wird mit Biswasser verdünnt und das Produkt wird extrahiert, sobald das Ausgangsmaterial
verbraucht ist. Dann wird das Produkt wie oben angegeben gereinigt.
-.19 -
SCHEMA C
OH
OH
23557^1
OH
HO '
OH
HO**
l«6«iCTH)
Q 9 8 2 1 / 1 1 8
' 18'
- 2ο -
SCHEMA D
-ο-
OH
19
13
CH2)n-A
19'
CEa)n-A
'20».
Λ09821 /1183
Wie aus Schema C ersichtlich, können die Verbindungen 5»
und 14*- die Verbindung 4 in Schema B ersetzen, wobei dann
die Prostaglandinderiv&t© 12'-18' erhalten werden.
Schema D illustriert die Herstellung von Vorprodukten für
13,14-Dihydr©-15-substit.~ W-pentanorprostaglandine.
Bei der Umsetzung 3=—-?»19 + '19' wird das Enon 3 mit komplexen
Metallhydriden wie LiAlH,, NaBH., KBH., LiBH. und
Zn(BH.)ρ zur Setrahydro-Verbindung reduziert. Bin besonders
bevorziigtes Reagens ist IaBH.. Die Produkte 19 und 19'
werden diarch Saulenchromatographie voneinander getrennt.
Ferner können di@ . Verbindungen 4 land 5 von Schema A katalytisch
mit Wasserstoff redusierfe- wenden water Bildung von 19 und 19'·
Me Stufe des Verfahrens* in welcher die Bedukticm der
Doppelbindung erfolgt, ist nicht kritiscb., rad auch die
Hydrierung ά©χ Verbiaaiaagen 6 oder 7 aus Seheaa B führt
zu brauchbaren Z¥/isehenprodukten zur Herstellung der ©rfindungsg@Bi䣩n
13,14-2)iQydro-prostaglandin~Analoga, Die
ßeawktioD. kann entweder mit einem homogenen.Katalysator
wi® Sris-triphenylphosphin-chlorrhodium (I) oder mit einem
heterogenen Katalysator wie Platin, Palladium oder Rhodium erfolgen. Auf ähnliche Weise werden die Torprodukte der
15-ni@d@r Alkyl-15-substit ,-'ttf"~pentanorpr©staglandia©
synthetisiert, indem man bei obiger Umsetsusg die Verbindungen
4 und 5 durch 13 bsw. 14 ersetzt. Die Umwandlung der Verbindungen
19, 191» 2o und 2os su Prostaglandine*! folgt dem
Schema B, wobei bei Ersatz der Verbindung 4 durch 19? 19%
2o' und 2o die 13?H-Dihydro-PGEg-, iGAg- und P&fg-Reihen
mit Wasserstoff oder'niederen Alkylgruppen am Kohlenstoffatom
15 erhalten werden« .
Schema E illustriert die Herstellung verschiedener reduzierter
4 0 9 8 2 1/1183
SCHEMA E
OH
THPO'
τπρσ ■
Κ^'.ΟΤΗΡ
-22
OH
THPO'
21/1183 !HSPECTED
Die Reaktion 19—^ 22 erfolgt wi© in Schema B für die
Reaktion 4-—»^ 9 -dargestellt. Di© V©rbiaä«sg 22 kaaa gowoal
als Vorprodukt für ©in 13*14-Mhydro-15-Bubetit.-Tir=peatanor··
prostagl&ndin der !82-Eeih©M oder als Zwischenprodukt für
23? ©ia Vorprodukt ©iats 1r3914-Diliyaro-15-sul)Btit«-"t('-pentanorprostaglandiß®
der "1-Reihe" verwendet, werden· Die
Reaktion 22—^-23 erfolgt duröh katalyti©eh® Hydrierung
unter Verwendung der bei der Reduktion der Verbindungen 4
■unter Bildung von 19 ia Soaema D "beschriebenen Katalysatoren.
Zwischenprodukte vom üyp 21 werden durch, selektive Reduktion
der 5,6-eis-Doppelt)indung bei niedriger Temperatur unter
Verwendung von Katalysatoren erhalten^ wie si® bei der
Eeduktion der Verbindungen 4 unter Bildung von 19 oder 17
unter Bildung von 23 besahrieben wurden* Besonders bevorzugt
für diese Reduktion wird Palladium auf Kohle, bei einer
Reaktionstemperatur von -2O0G. Die Zwischenprodukte vom
Typ 21 sind nicht nur Vorprodukte für 15-smbstituierte
tr^Pentanorprostaglandin® der "1 -Reihe" über dio&uta
9-™;;?-15 TOn schema B9 sondern auch-Vorprodukte für Verbindungen
Tom Typ 23 Über di© bereits diskutiert© Houte
22—-^723. Ferner können die 15-substituierten. 'k'-Pentanorprostaglandine
der E^ und F^0,-Reihen direkt aua den entsprechenden
Prostaglandin-Analogen d@r "2-=R@ihels erhalten
werden, indem man sun&chst dia Hydroxylgruppe durch Einführung
von Dimethylisopropylsily!gruppen schützt, die cis-Doppelbindung
selektiv reduziert und die Schutzgruppe entfernt.
Die Einführung der Schutsgruppe erfolgt gewöhnlieh durch
Behandlung der Prostaglandin-Analogen mit Dimsthylisopropylchlorsilan
und TriäthylamiSj, dit Reduktion wird wie. für '
die Reaktion 9 > 21 diskutiert durchgeführt, und die Entfernung
der Schutzgruppe erfolgt mit eia©a 3s1-G®mi®oh
aus Essigsäure und Wasser während io Minuten oder bis zur
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beendeten Umsetzung.
Die C15-Epimeren von 21, 22 und 23 können als Vorprodukte
der 15-Epi-Reihe der Prostaglandin-Derivate verwendet werden,
und die in 5,6- und/oder 15,14-Stellung reduzierten
15-nieder-Alkyl-15-substit.-tC^pentanorprostaglandiae
und deren CLr-Epimeren können aus den entsprechend substituierten Analogen von 9 und 19» deren Synthese den Schemata
Ä und B folgt, hergestellt werden.
Die 13,^-Dihydro-IS-nieder-Alkyl-IS-sutastit.-UT-pentanorprostaglandine
sind aus den entsprechend substituierten Vorprodukten gemäß Schema E erhältlich.
Die erfindungsgemäßen neuen Ester können auf verschiedenen
Wegen dargestellt werden.. Diese unterscheiden sich voneinander darin, daß die veresternde Gruppe dem Prostaglandin oder
einem Vorprodukt in verschiedenen Synthesestufen einrerleibt
wird.
Beispielsweise zeigt Schema 3? drei verschiedene Wege zur Herstellung der Ester "E".
409821 /1183
. - 25■ SCHFFA F
COOH
THPO
OH
■ΓΚΡΟ
iNAL iNSr£€7s
COOH
COOH.
THPO
->■ Γ
0OR
E
OH
ΤΗΡό
0OR
COO
4098 21/1183
In jedem Fall wird die vereeternde Gruppe durch eine
Veresterungsreaktion eingeführt, die durchgeführt werden
kann, indem man das Prostaglandin-Analoge oder sein Torprodukt
mit dem Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Katalysators in Berührung bringt, ferner kann man das
Prostaglandin oder sein Vorprodukt mit einem Diazoalkan
oder -cycloalkan in reaktioneinertem Lösungsmittel unter
Esterbildung umsetzen.. Als Ausgangsmaterial der Veresterung
kann jedes beliebige Prostaglandin-Analoga verwendet werden, ferner können Vorprodukte von Prostaglandinen oder Proataglandin-Analogen,
wie aus Schema I? ersichtlich, eingesetzt
werden· Beispielsweise kann man. die Verbindung 9 durch
eine der obigen Veresterungsreaktionen in 9E umwandeln» und 9E dann seinerseits wie bei der Umwandlung von 9 in 1o und
11 beschrieben, in die Verbindungen 1oE und 12E überführen. Die Verbindung 1oE kann analog der Umwandlung von 1o nach
in 11E umgewandelt werden.
Wie aus obigen Ausführungen ersichtlich, können die Ester
wie z.B. die Verbindungen 9E» ioE, 11E und 12E, als Ausgangsmaterialien
der verschiedenen Reduktionen dienen, die zur Bildung der Prostaglandin-Analoga der 1- und O-Reihe dienen·
Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga und ihre
Ester, die am C11- und C15 acyliert sind, werden leicht
aus der entsprechenden Stammverbindung durch Acylierung erhalten, die gewöhnlich unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids
oder Carbonsäurechlorids als Acylierungsmittel
durchgeführt wird. Zur Herstellung der Formyloxyderivate
werden die gemiscfciten Anhydride (z.B. Amexsensäure/Acetanhydrid)
verwendet. Die Oq-, G1-J- und C ,--Acyloxy-prostaglandin-Analoga
und deren Ester werden in gleicher Y/eise aus den PGF- Vorläufern gebildet·
0 9 8 2 1 / 1 1 8 3
An der oberen Seitenkette der erfindungsgemäöen Prostaglandine
sind verschiedene Modifizierungen möglich. In C1-Stellung
kann ein 5-1'etrazolylrest angebracht werden, wie aus der
US-PS (US-Patentanmeldung Nr. 177 1o2 vom 1.
September 1971) und den folgenden Beispielen ersichtliche
Beispielsweise kann man die Verbindung δ mit dem Xlid
umsetzen» welches aus (4-(3Jetrazol-5-yl)-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
und Natriummethylsulfinylmethid erhalten
wird, unter Bildung der C -'fetrazol-substituierten Verbindung
9. Me Umwandlung der Verbindung 9 in die entsprechenden Prostaglandine verläuft wie vorstehend beschrieben«
Weiterhin kann in der oberen Seitenkette die Carboxylgruppe in C1 durch eine Carboximid- oder Carboxsulfonamid-Gruppe
ersetzt werden. Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen sind aus der US-PS (US-Patentanmeldung
Nr. 26o 518 vom 7. Juni 1972) und den folgenden Beispielen ersichtlich. Beispielsweise kann man die Verbindung
8 mit dem Ylxd umsetzen., welches aus Methansulfonylaminocarbonyl-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
und Natriummethylsulfinylmethid erhalten wird, unter .Bildung
der G^N-methansulfonylcarboxamid-substituierten Verbindung 9·
Die Umwandlung von 9 in die entsprechenden Prostaglandine
erfolgt wie vorstehend beschrieben, ferner können erfindungsgemäße
neue Verbindungen der Formeln II und III (worin X einen Rest der Formel -CO-NEB11 bedeutet, wobei R" die
obige Bedeutung besitzt) beispielsweise aus Verbindungen 9 und 1o von Schema B durch Umsetzung mit den entsprechenden
Acyl- oder Sulfonylisocyanate^ und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Säure erhalten werden.
Ist bei obigen Verfahren eine !Reinigung durch Chromatographieren
erwünscht, so können als geeignete chromatographische Sräger z.B. neutrale Tonerde, Silikagel und Fluoracil verwendet
werden. Die Chromatographierung erfolgt zweckmäßig in
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reaktionsinerten Lösungsmitteln wie Äther, Äthylacetat,
Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan, n-Hexan
und Methanol, wie aus den folgenden Beispielen noch näher ersichtlich»
Man erkennt, daß die obigen Formeln optisch aktive Verbindungen wiedergeben· Selbstverständlich üben auch die entsprechenden
Bacemate wertvolle biologische Wirkung aus
aufgrund des Gehalts an den genannten biologisch wirksamen
optischen Isomeren, so daß die Racemate ebenfalls τοη obigen
Formeln und den nachfolgenden Ansprüchen umfaßt werden sollen. Die raeemisehen Gemische werden leicht nach denselben
Methoden wie die optisch aktiven Verbindungen dargestellt, indem man lediglich die optisch aktiven Ausgangsmaterialien
durch entsprechende racemische Verbindungen ersetzt.
In zahlreichen Tests in vivo und in vitro konnte gezeigt werden, daß die neuen Prostaglandin-Analoga βelektire
physiologische Wirkungen besitzen, die mit den Wirkungen der natürlichen Prostaglandin® vergleichbar sind» Zu den
durchgeführten (Tests gehört u.a. ein Teat auf den Einfluß auf isolierte glatte Muskeln aus Meerschweinchen-Uterus,
Meerschweinchen-Ileum und Eatten-Uterus, auf die Stimulierung
von Diarrhöe bei Mäusen, die Inhibierung hietamininduzierter
Bronchienkränpfe beim Meerschweinchen, Tests auf den Einfluß auf den Blutdruck bei Hunden, auf die
Inhibierung atrees-induzierter Geschwürbildung bei der
Hatte, die Inhibierung der Magensafteekretion bei Ratte
und Hund, die Inhibierung der lipolyee, die antiarrhythmische
Wirkung, dl® herzstimulierende Wirkung, Infaibierung
τοη durch Kollagen oder ADP induzierter Blutplättchenaggregation
und die abtreibende Wirkung bei Batten und Meerschweinchen durch luteolytische und nicht-luteolytieche
Mechanismen»
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. - 29 -
Die bei diesen Tests beobachteten physiolgischen Wirkungen
sind wertToll zur Ermittlung der Brauchbarkeit der Testsubstanz bei der Behandlung rerschiedener natürlicher und
pathologischer Zustände. Brauchbare Wirkungen sind u.a.: Die anti-hypertensire Wirkung, bronchienerweiternde Wirkung,
■anti-thrombogene Wirkung, AntirGeschwür-Wirkung, die Wirkung
auf die glatte Muskulatur (nützlich als geburtenbeschränkendes
Mittel, zur Einleitung der Wehen und als Mittel zur Abtreibung) und die geburteneinschränkende Wirkung über einen
nicht die glatte Muskulatur gehenden Mechanismus, sondern
beispielsweise über einen luteolytischen Mechanismus,
ferner die Synchronisierung des Östron-Cyklus bei landwirtschaftlichen
Nutζtieren.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen stärker
selektire Wirkungsprofile als die entsprechenden natürlich
Torkommenden Prostaglandine, und in zahlreichen Fällen
sind sie stärker wirksam und τοπ längerer Wirkungsdauer. Beispielsweise besitzt das 15-(2-Indanyl)-Ur-pentanorprostaglandin
3?2/χ * welches auf die glätte Muskulatur
des Meerschweinchen-Uterus eine dem PGF2^ rergleichbare
stimulierende wirkung ausübt, nur 8# der stimulierenden
Wirkung auf das Meersehweinchen-Ileum, ferner ist sie
mindestens 3o χ wirksamer als PGF2^ hinsichtlich der
Abortwirkung bei Satten.
Die 15-substituierten iO^Pentanorprostaglandine der
PGF1^-, PGF0^- und 15,14-Dihydro-PGF2^-Reihe sind ähnlich
selektiT hinsichtlich der die glatte Muskulatur stimulierenden
Wirkung.
Die rerschiedenen Modifizierungen der oberen Seitenkette der
erfindungsgemäßen Prostaglandine ändern in der Eegel die
biologische Grundwirkung nicht, können jedoch die Selektirität
0 9 8 2 1/118
- 3ο -
und Wirkungsdauer erhöhen und die l'oxizität rermindern.
Besonders geeignet zur Geburtenbeschränkung, Abtreibung und Einleitung der Wehen sind die IS-^-IndanylJ-tj^-pentanorprostaglandine,
die 15-( 1,2,3,4-i'etrahydronaphthyl)-l<rpentanorprostaglandine,
die 15-(2-(5,6-Mmet"hylindanyl)-'urpentanorprostaglandine,
17-( 1-Adamantyl)- kT-trisnorprostaglandine
und i6-( 1-Adamantyl)-UT^-tetranorprostaglandiiie
der Ep- und i1« -Reihen, auf der Giundlage der starken
stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulaturj die Abortwirkung
bei Hatten ist hoch, gleichzeitig sind der Einfluß auf den Blutdruck und Diarrhöe-Effekt rermindert. Ferner
sind die substituierten t^Pentanorprostaglandine der
PSE -, P^i1Qrx -» PGi1-, ^ - und 15,14-Dihydro-PGF2 ^ -Reihe
brauchbar zur Geburtenregelung einschließlich Abort und Einleitung der Wehen auf der Grundlage ihrer selektiren
stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur. Sie
neuen Prostaglandine mit ß-Hydroxylgruppe in 15-Stellung
sind im allgemeinen weniger wirksam, jedoch häufig stärker aelektir als die entsprechenden ^-Hydroxyl-epimeren·
Ferner sind die Prostaglandine mit ß-Hydroxylgruppen am C-15 wertTolle Zwischenprodukte zur Herstellung τοη Prostaglandinen
mit ^-Hydroxylgruppe am G-15 über ein Kreislaufrerfahren,
welches eine Oxydation und Reduktion am C-15 vorsieht. Die neuen erfindungsgemäüen Prostaglandin-Analoga
auf der Basis von Prostaglandinen der A-, B- oder F-Keihe
besitzen brauchbare geburtenregelnde Eigenschaften, ferner sind sie brauchbar zur Synchronisierung des Östron-Cyklus
bei 'lieren.
Die erfindungsgemäßen 15-nieder-AlkyVerbindungen besitzen
das gleiche Wirkungeprofil wie die erfindungsgemäisen
Prostaglandin-Analoga, bei denen R Wasserstoff ist und aus welchen die erstgenannten Verbindungen hergestellt werden.
Ihre Brauchbarkeit beruht auf der Tatsache, dafi ihre Wirkungs-
40982 1/1183
dauer gegenüber der Stammverbindung mit R » Wasserstoff
stark erhöht ist, und in Fällen» in denen länger® Wirkung
wichtig ist, werden daher die 15-nieder-Alkylverbindungen
gewöhnlich bevorzugt. Die Prostaglandin-Analoga mit ß-Hydroxylgruppe am C15 und einer niederen Alkylgruppe am
G15 sind Ton ähnlicher Wirkung wie ihre Epimeren. In einigen
fällen übersteigt die Selektivität dieser Verbindungen diejenige der epimeren Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden·
Sie können in gleicher Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, s.B. intravenös,
intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, intra- und
extra-amniotisch und dgl·
Zur Einleitung eines Aborts werden !Tabletten, eine wässrige
Suspension oder alkoholische Lösung eines erfinduagsgemäÄen 15-substituierten ^-Pentanorprostaglandins, s.B·
15-(2-Indejttyl)-~k~-pentanorpr©staglandin, zw@ckmä£ig in oralen
Dosen von etwa O91 bis 2o mg, mit 1 bis 7 Dosen pro Tag,
verwendet· Bei intravaginaler Verabreichung besteht eine geeignete Formulierung aus Laetosetabletten ©der mit dem
Wirkstoff imprägnierten lampoons. Bei dieser Behandlung
liegen geeignete Dosen bei etwa o,1 bis 2o mg pro Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen täglich verwendet werden» Eine zur
intra-amniotischen Verabreichung geeignete Formulierung
besteht beispielsweise aus einer wässrigen Lösung mit 0,05 bis 1o mg Wirkstoff pro Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen verwendet
werden. Eine zur extra-amniotischen Verabreichung
geeignete Formulierung besteht beispielsweise aus einer wässrigen
Lösung mit o,oo5 bis 1 mg/Dosis, wovon 1 bis 5
Dosen verwendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen 15-substituierten liJHPentanorprostaglandine zur Einleitung
eines Aborts auch intravenös infundiert werden, mit Dosen
-409821/1183
von o,o5 bis 5o/ug/Minute während eines Zeitraums von etwa
1 bis 24 Stunden. Zur Synchronisierung des Empfängniscyklus bei Schweinen, Schafen» Kühen oder Pferden wird eine
Lösung oder Suspension, die o,o3 bis 5o mg Wirkstoff pro Tag enthält, subkutan 1 bis 4 !Tage lang verabreicht.
Zur Herstellung der obigen Dosierungsformen oder anderer pharmazeutischer Formulierungen können verschiedene
reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger verwendet werden* Geeignete Substanzen sind z.B.
Wasser, Äthanol, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummis,
Polyalkylenglycole, Petroleumgel, Cholesterin und andere
bekannte Arzneimittelträger. Falls erwünscht, können diese pharmazeutischen Zubereitungen weitere Hilfssubstanzen wie
Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere Therapeutika wie z.B. Antibiotika enthalten·
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Schmelz- und
Siedepunkte unkorrigiert.
Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat.
Eine Lösung von 2o,4 g (164 Millimol) Dimethyl-methylphosphonat
(Hersteller Aldrich) in 2oo ml trockenen Tetrahydrofurans wird in trockenem Stickstoff auf -780C abgekühlt.
Unter Kühren werden zu der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molare
n-Butyllithium-Lösung in Hexan (Hersteller Alfa
Inorganics, Inc.) im Verlauf von 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, datt die Reaktionstemperatur
nie über -650C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren
409821/1 1 83
-.33 -
be'i -78°C werden 14,ο g (75,5 Millimol) Indan-2-carbonsäuremethylester
mit solcher. Geschwindigkeit zugetroft, daß die iteaktionstemperatur unterhalb -7O0C bleibt (2o Minuten).
Hach einer Stunde bei -780C läßt man das Keaktionsgemisch
sich auf Baumtemperatur erwärmen, daniFird- mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer unter
Bildung eines weißen Gels eingedampft. Das gelartige Material
wird in 5o ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird 4 x mit jeweils 75 ml Methylenchlorid extrahiert,
die vereinigten organischen Extrakte werden mit 75 ml wasser rüekgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt (Wasserstrahlpumpe). Der so erhaltene rohe Rückstand wird destilliert, Kp 1 '» 15o-i6o°C, wobei
17,ο g (86,4 56) Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat
erhalten werden.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des destillierten Produkts zeigt
ein Singulett bei 7,15-^ für die aromatischen Protonen,
ein Dublett bei 3,76 >(J » 11 cps) für das OGH5, ein
Singulett bei 3,25 α für die benzylischen Protonen, ein
Dublett bei 3,18 s (J * 23 cps) für das PCHg und ein
deformiertes Triplett bei 3,13 ^ (J « 2 cps) für das
CHCO.
£0982 1 η 1 83
a)
Weitere Verbindungen der Formel . . · ο '
η O
1 1 2
deutliche Resonanzen
' JaL-
240-243° (0.2 mm) Ιβθ-ΐβ2° (0,2 mm)
209-212
02 mm)
195-200° ■( 0,02 mm)
138-141° (0,3 mm)' 9 NMR-paten
, 3f84(s),
3?77(d),
3f70(d),
, 3,08(d),
3,22(d)
2-/"*3·Χ -p-Phenylbenzoyloxy-5 :l· -hydroxy-2Ä-(3-oxo-3-(2-inaanyl)-trans-1-propen-1-yl)-cyclopent-1,x
-y^-essigsäure-Jr-laeton.
Zu einer unter Stickstoff in Eis gekühlten lösung τοη
17,2 ml (32,6 Millimol) einer 1,9o-molaren n-Butyllithiumlösung
in Hexan und 15o ml trockenen 1,2-Dimethoxyäthans
werden 9,2 g (34,5 Millimol) Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat zugetropft· Die Lösung wird 1o Minuten in
der Kälte gerührt, dann werden 11,9 g (33,5 Millimol) der bekannten Verbindung 2-£~J>S, -p-Phenylbenzöyloxy-5^-
hydroxy-2ß-f ormylcyelopent-1 :x-yl7-ess ig säure- ^-lacton
zugegeben· Dann wird das Eisbad entfernt, das Gemisoh wird
1 Stunde gewaschen und dann durch Zusatz τοη Eisessig
(pH ca. 5) abgeschreckt. Sodann wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand wird in. 3oo ml Methylenchlorid gelöstο
Die organische Phase wird mit loo ml Wasser, 5o ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 5ο ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt unter Bildung einer halbfesten Masse. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts aus Isopropylalkohol/Methylenehlorid
erhält man das gewünschte 2-/~3-3 p-Phenylbenzoyloxy-5
"X -hydroxy-2Ä-(3-oxo-3-(2-indanyl)-trans-1-propen-1-yl)-cyclopent-i
:x-yl7-essigsäure- ^-lacton in Form weiüer Federn, die bei 17o bis 1720C schmelzen;
Ausbeute 6,85 g (4-2,896).
Das IR-Spektrum (CHOlx) des Produkts zeigt Absorptionen
—1 -^ —t
bei 1775 cn für das lactonische Carbonyl, bei 17I0 cm
für die Estercarbonylgruppe, bei I67o und 1625 cm"1
für die ketonische Carbonylgruppe und bei 975 cm"1 für die
trans-Doppelbindung.
£0 9.8 2 1 / 1 1-8 3
O)
«J
O
04
H
CVl
O
ιη
ts-
ο
ro νο
ro νο
ο
ο
ο
öl ο
(O
IS-
OO
VO
ιη
ο-νο
ΐ-Ι
| ο | ιη |
| H | H |
| C- | C- |
| H | |
| ιη | ιη |
| C- | |
| C—■ | C- |
| H | H |
ω
O
H
O
LC. (S-CTS
CV! VO H
O CO VO
O H
ί
C— C-H
ί-
CVI VO H
O CO VO
O H C-H
C-C-H
| O O | ο · | O | O |
| O | CQ. | O | (M |
| CO | •=t | O | cn |
| H | H | CVJ | H |
| ι | I | I | I |
| co | 'is- " | , ΟΛ | O |
| IS- | ^t | CT\ | OO |
| 1-1 | f-J | r-i |
CVI
-P
•σ
■a:
r-t
21/118
OWGJNAL INSPECTED
2-( 31X -p-Phenylbenzoylöxy-5 H -hydroxy-2ü-( 3 «X -hydroxy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)-cyclopent-1>
-yl)-essigsäure-ΐ'-laeton
und 2-(3'i -p-Phenylbenzoyloxy-5 ·>
- hydroxy ·/$- (2-indanyl)-trans-l-propen-l-ylO-cyclopent-i
Λ -yl)-essigsäurelf~lacton.
/~2ß-(3ß-hjdroxy-
Zu einer Lösung von 6,73 S (14,ο Millimol) 2-(3CX-p-Phenylbenzoyloxy-5
rx-hydroxy-2ß-(3--oxo-3-(2-indanyl)-trans-lpropen-l-yl)~cyclopent-i
r/-yl)-essigaäure- ^lacton in 67 ml
trockenen 'tetrahydrofurans werden in trockenem Stickstoff
bei Kaumtemperatur-14»ο ml einer o,5-molaren Zinkborhydridlpsung
zugetropft. Nach 1 1/2-stündigem. Rühren bei Kaumtemperatur
wird eine gesättigte Matriumbitartratlösung
zugetropft, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das
!Reaktionsgemische wird dann noch 5 Minuten gerührt, danach
werden 15o ml trockenen Methylenchlorids zugesetzt. Nach
dem '.trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe)
wird die resultierende halbfeste Masse durch Säulenchromatographie
an Silikagel (.Baker "Analzyed" Heagent
iüeilchengröüe o,25-o,o74 mm) unter Verwendung von Gremischen
aus Athylacetat und Äther als JEluierungsmittel gereinigt.
Nach Eluierung weniger polarer Verunreinigungen wird eine
fraktion mit 2,21 g (32,8^ Ausbeute) 2-(3>-Phenylbenzoyloxy-5
ix -hydroxy-2iä-(3 Ä-hydroxy-3-(2-indanyl)-trana-l-propenl-yl)-cyclopent-1
TX-yl)-essigsäure-.) -Iacton und eine
Fraktion mit 1,79 g (26,6$ Ausbeute) 2-(3 ..·* -p-Phenylbenzoyloxy-5
α, -hydroxy-2Ji-( 3B-hydroxy-3-( 2-indanyl) -trans-1-propenyl)-cyclopent-1
-V-yli-essigsäure- ?'-lacton aufgefangen.
Das IR-Spektrum (Chluroform) beider Produkte zeigt starke
Absorption bei 177o cm~ (Lactoncarbonyl) und 17o5 cm"
(Estercarbonyl) und mittlere Absorption bei 97o cm"" (trans-Olefin).
0 9 82 1V-It 8 3
Weitere Verbind ungen_...de.r Forme 1-
(CH2)nA
** A
O ~~
Q0 2- (5,6 -öiitiethoxy indanyl)
—» 2- (5 ,6-Ditr.ethoxyindanyl)
*~* Cyclohexyl
—» 2- (5 ,6-Ditr.ethoxyindanyl)
*~* Cyclohexyl
Cyclohexyl
1-Ad anon ty 1
l-A'darrAntyl
1-Adattiontyl
•Ο O 1 1 1 1 2 2
Hc(a)
LP
MP
LP
MP
LP
MP
LP
MP
ss(b) C C A A A A B B
p(°c)
154-156°
öl ,-■
öl
Öl
185-187°
J311
öl .-·
1775, 1710, 970
1775, 1710, 970
1770, 1715, 97C
1770, 1715, 970
1775, 1715, 975
1775, 1715, 9>3 1775,1715,970
1775, 1715, 970
a)i dünnschichtenchromatograph. Mobilität. LP = weniger polar, MP = stärker polar
b) Lösungsmittelsystem bei der säulerichromatographischen Epimerentrennung:
A) 9:1 Äther:Cyclohexan B) Äther C) 3:1 Benzol:Äthylacetat
tv) UJ
2-/~3 <X , 5 C\" -Dihydroxy-2i-(31^ -hydroxy-3- (2-indanyl) -trans-1-propen-l-yl)-cyclopent-1
(X-yl7-essigsäure- ^-lact
Ein heterogenes Gemisch aus 2,21 g (4,46 Millimol) 2-/~3# -p-Phenylbenzoyloxy-5^
-hydroxy-2fi-( 3CX. -hydroxy-3-(2-indanyl)-trans-i-propen-l-ylj-cyclopent-i
(X -yl^-essigsäure-^-lacton,
4o ml trockenen Tetrahydrofurans, 4o ml absoluten Methanols und o,61 g feinteiligen wasserfreien Kaliumcarbonats wird
bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann auf O0C abgekühlt.
Der abgekühlten Lösung werden 4,46 ml 1n-wäesrige Salzsäure zugegeben* Dann wird noch 1o Minuten bei O0O gerührt, danach
werden 75 ml Wasser zugegeben, wobei sich das Methyl-pphenylbenzoat
abscheidet, das abfiltriert wird. Das filtrat wird auf einem Kotationsverdampf er eingeengt und dann 3 ac
mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergeben
924 mg (6656) 2-/"3CXf5r^-Mhydroxy-2fi-(3Oi-hydroxy-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)-cyclopent-1
rS. -ylj-essigsäure-T'-lacton,
in Form einer viskosen öligen Substanz.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorption bei
177o W für das Lactoncarbonyl und mittlere Absorption bei 97o cm für die trans-Doppelbindung.
4 0 9 8 2 1 / 1 183
---■ -"·:-· 'Weitere "Verbindungen der. Formel
Hd*
2-Jndanyl
2-(5,6-Dimethoxyindanyl)
Cyclohexyl
Cyclohexyl
l-Adatnar.tyl
1-Adamanty1
1-Adaraantyl
ri 0
0 1 1 1 1 2 2
OH
Hc (a)
MP LP LP
MP LP MP LP MP FJ0C)
172-173°
Öl
Öl
IR-J at en (cm" )
(a) dünnschichtenchromatographiscbe·Mobilität des Ester-Alkohols.— LP-.-^== weniger polar,
MP = stärker polar
| 1770, | 970 j 1 A OCz |
| 1775, | 970 |
| 1775, | 975 |
| 1770, | 975 |
| 1770, | 975 |
| 1775, | 975 |
| 1775, | 975 |
| 2355731 |
■ ?355731
^51X -Hydroxy-3 ^-(tetrahydropvran-2-yloxy)-2e-(3^-tet rahydropyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl)-t
rans-lrpropen-1-yl)-cyclopent-1^-ylT-essigsäure-
-Y'-lacton.
Zu einer Lösung yon 0,924 g (2,94 Millimol) 2-/~3 Cy, 5^-
Dihydroxy-2fi-(3 r\-hydroxy-3^( 2-indanyl )-trans-l-proρβη-1-yl)-cyclopent-1
r^-y^-essigsäure- ?^-lacton in 49 ml wasserfreien
Methylenchlorids und 0,86 ml 2,3-Dihydropyran in trockener
Stickstoffatmosphäre werden bei O0G wenige Kristalle p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit too ml Äther rereinigt,
die Ätherlösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
1t38 g (97,8$) rohes 2-^5 J-Hydroxy-30^(tetrahydropyran-2-yloxy
)-2β-( 3 fA -/~tetrahydropyran-2-ylo3^7-3-( 2-indanyl) -t rans-1-propen-l-yl)-eyclopent-1'A-yl^-essigsäurecV-lacton
erhalten werden, welches ohne weitere Heinigung weiterrerwendet
wird. -
Das Iß-Spektrum des Produkts in Chloroform zeigt eine starke
Absorption bei 1755 cm für das Lactoncarbonyl und eine
mittlere Absorption bei 965 em für die trans-Doppelbindung.
INSPECTED
409821/1183
Weitere Verbindungen der Formel
THPO
OTHP
Hc'(a)
' MP LP 'LP MP LP MP LP MP
(a) dunnschichtenchromatograpH,' Mobilität· des Ester'-Alkohols .
. LP = weniger polar, MP = stärker polar
| 40982 | A 2-.Indanyl 2- (5, o-Iiimethoxylndanyl) |
η O O |
| 1/1 | Cyclohexyl | 1 |
| OO | Cyclohexyl | 1 |
| co | l-<4dam2ntyl | ■ ι |
| 1-Adaroantyl | 1 | |
| l-^damantyl | 2 | |
| l-^damantyl | ; 2 |
1765i 970
1770, 970
1770, 970
1770, 970
1770, 970
1770, 970
. 1775, 975
1775, 975
N3 CO
cn
cn
CO
2-/~5 ^ -Hydroxy-3 Λ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2β-(3 ^ /t«trahydiOpyran-2-ylox27-3-(2-indanylj-trans-l-propen-lyl)-cyclopent-1
?< -yl/-acetaldehyd- -^faiaoetal
Eine Lö sung von 1,39 g (2,9 Millimol) 2-/~5 <X -Hydroxy-3 #-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3 ^ -£~"tetrahydropyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl)-trane-l-propen-l-yl)-cyclopent-1
c/ -yl7~ essigsäure-
if"-lacton in 2o ml trockenen Toluole wird in trockener
Stickstoffatmosphäre auf -780G abgekühlt. Zu der kalten
Lösung werden 4t2 ml 2obiges Diisobuty!aluminiumhydrid
in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, da§ die Innentemperatur nie Über -650C ansteigt
(15 Minuten)· Nach weiterem 1/2-stündigem Rühren bei
-780C wird wasserfreies Methanol !zugegeben, bis die
Gasentwicklung aufhört, dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf auf einem Rotationsverdampfer
eingeengt wird. Das resultierende Öl wird in Methanol aufgeschlämmt, dann werden die Aluminiumsalze abfiltriert·
Beim Einengen des Piltrats erhält man das Rohprodukt,
welches an Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße
o,25-o,o74 mm) eäulenchromatographiert wird unter Verwendung
von Benzol/Äthylacetat-Gemischen als üiluierungamittel.
Mach Entfernung weniger polarerer Verunreinigungen wird das gewünschte 2-/~50^-Hydroxy-3X-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2il-(
3 ä-/f"tetrahydropyran-2-yloxy7-3-( 2-indanyl)-trans-l-propen-l-yli-cyclopent-i
oC-yl/acetaldehyd- ^-
acetal in Form eines viskosen Öls, Ausbeute 1,17 g erhalten.
Das IR-Spektrum des gereinigten Produkts in Chloroform
zeigt eine mittlere Absorption bei 975 cm für die tr« Doppelbindung und keine Carbonylabsoprtiono
409821/1 183
Weitere Verbindungen -der Formel
THPO
OTHP
|
CD
CO |
A | η | • .' .\ Hc(a) |
| OO ro |
2-Undanyl | 0 | MP |
| ϊΓ' | 2- (5,6-JHmethoxyindanyl) | ο · | LP |
| co | Cyclohexyl | .1 | " . LP |
| co | Cyclohexyl | 1 | MP |
| l-ztdarrantyl | 1 | LP' | |
| 1-Adamantyl | 1 | MP | |
| l-4damantyl | 2 | LP | |
| 1-Adamantyl | 2 | MP |
| IR-Daten | (cm" ) | I |
| 975 | ■f* | |
| 970 | I | |
| 975, 975 975 |
235573 | |
| 975 | -·* | |
| 975 | ||
| 975 | ||
dünnschichtenchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols. LP = weniger polai
"■ MP = stärker polar
9^ -Hydroxy-11 C^ , 15 ^ -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -15-(2-indanyl)-cis-5-trans-i3-w-pentanorprostar
-dieünsäure.
Zu einer Lösung von 3,21 g (7,24 Millimol) (4-Carbohydroxyn-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 6,0 ml trockenen Dimethylsulfoxyds werden in trockener Stickstoffatmosphäre
6,96 ml (14,0 Milliinol) einer 2,ο 1-molaren Lösung von
Natriummetb.ylsulfinylmetb.id in Dimethylsulfoxyd zugegeben.
Zcu dieser roten Ylid-Lösung wird eine Lösung von 1,16 g
(2,41 Millimol) 2-/~5^-Hydroxy-3^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2Ä-(3^
-/"tetrahydropyran-2-yloxy7-3-(2-indanyl)-trans-1-propen-l-yl)-cyclopent-1N-y]7ace*aldeayd-"^-hemiacetal
in 2,ο ml trockenen Dimethylsulfoxyds im Verlauf
von 2o Minuten zugetropft« Nach 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasaer gegossen. Die wässrig-basische Lösung wird mit 1 obiger
wässriger Salzsäure auf pH ca. 3 angesäuert. Die saure Lösung wird 3 x mit Äthylacetat extrahiert und die organischen
Extrakte werden 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert,
das Filtrat wird eingeengt und ergibt 1,99 g (
>1οο?έ) 9a-Hydroxy-11^
, 15^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-iiidanyl)-cis^-trans-^-V-pentanorprostadiensäure,
die ohne. Reinigung weiterverwendet wird.
Das IR-Spektrum des gereinigten Produkts in Chloroform zeigt
eine starke Absorption bei 171Q cm für das Säurecarbonyl
und eine mittlere Absorption bei 97o cm für die transaoppelbindung.
409 82 1 / 1'1 8 3
Weitere Verbindungen -der.-Formel
OH
0 "ti ΠΙ
m ö
2-3-ndaayl
2- (5, 6 JD iir.ethoxyindanyl)
Cyclohexyl
Cyclohexyl
1-Aiamantyl
1-^damantyl
l-Adaraantyl
l-4damantyl
THPO*
n. 0 0 1 1 1 1 2 2
V· (CH2)nA
HC (a)
MP LP LP MP LP MP LP MP
| IR-Daten | ( | cm"1) |
| 1705, | 970 | |
| 1708, | 970 | I |
| 1710, | 970 | |
| 1710, | 970 | |
| 1700, | 970 | |
| 1700, | 970, | |
| 1710, | 970 | |
| 1710, | 970 |
(,a) dünnschichtenchromatographis.che Mobilität des Ester-Alkohols.
co
LP = weniger polar cn
cn
MP = stärker polar ^j
CO
9 Ol, 11Ο( , 15Oi -Trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-i3-lAT-pentanorprostadiensäure.
Eine Lösung von 6o2 mg 9& -Hydroxy-11 Di, I5b<-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-121·
pentanorprostadiensäure in 1 ο ml eines 65i35-Gemischs aus
Eisessig und Wasser wird in Stickstoffatmosphäre bei Baumtemperatur
18 Stunden gerührt und dann auf einem Irommelyerdampfer
eingeengt. Das resultierende rohe Öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-7*
Teilchengröße o,i5-o,76 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen erhält man die 9 o(, 11 d , 15CX -Trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-l>^-trinorprostadiensäure
in iOrm eines weiÄen Peststoffs vom Schmelzpunkt 114-1150C (aus Äthylacetat), Ausbeute 156 mg
(3996).
Das IR-Spektrum (in Kaliumbromid) zeigt eine starke
Absorption bei 5,77/U für das Säurecarbonyl und eine mittlere
Absorption bei iof25/u für die trans-Doppelbindung·
1/11
Weif ere" Verbindungen_ der ' Formel
^ 2-Zndanyl
O
O
cd 2-(5, 6-J)imethoxyindanyl)
oo
oo
[^ Cyclohexyl
__» Cyclohexyl
__» Cyclohexyl
l-zldamantyl
l-ddamanfcyl
1-ft damantyI
1-Ädamantyl
He (a)
MP LP LP MP LP MP LP MP
P(0C)
- öl
90-93°
"Öl 7
"Öl 7
133,5-135°
öl "
167.5-168°
•■■43-1
•■■43-1
Ca) -dünnschicht enchr omat ograpli. Mobilität des--Ester-Alkohols ;■'
LP = weniger polar, MP = stärker polar
IR^Daten (cm" )
1712, 975 (CHCl3) 1705, 970 (CHCI3)
1710, 970 (CHCI3) 1710, 970 (CHCI3) 5,84, 10,25Zi(KBr)
1710, 970 (CHCl3) 5,84, 10,25/« (KBr) 5,84,'lOj 25/» (CHCl3)
9-Qxo-i 1 Cx , 15N -bia-(tetrahydropyran.-2-yloxy)-i5-(2-iadanyl)-cis-5-trans-13-Ί^·Ϊ
Zu einer auf -io°C abgekühlten Lösung von 1,32 g (2,34 Millimol)
91^ -Hydroxy-11 'X , 15 'X-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)~15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-'&?-pentanorprostadiensäure
in 15 ml Aceton werden unter Stickstoff 1,17 ml Jones-Reagens zugetropft.Uaeh 15 Minuten bei -1O°C werden 1,17 ml
2-Propanol zugegeben und das £eaktionsgemisch wird noch
5 Minuten gerührt, dann mit Äthylacetat vereinigt, 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei 1,11 g (84,2$) 9-0xo-11W ,15^ -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-15-( 2-indanyl)-eis-5-trans-13- "^^-pentanorprostadiensäure
erhalten werden, die ohne Reinigung weiterverwendet wird»
409821/1183
Weitere Verbindungen der Formel
THP O^ '"^
ÖTHP
A ■ _
** 2-lndanyl · 0 ' - MP
^ 2-(5,6-öimethoxyindanyl) 0 ' LP
_* Cyclohexyl ■ 1 LP ' ι
-> Cyclohexyl I ,· MP , ο
2 1-Adamantyl I LP
1-Adamantyl 1 ■ MP
1-Adarnantyl ' 2 . LP
O
^ l-Adaniantyl 2 MP
^ l-Adaniantyl 2 MP
S ■ ■
;- , O) dünnschichtenchromatograph. Mobilität deTEster-~Aikohols. ν "~~ - "-
% LP = weniger polar, MP = stärker polar ■ 1^ , '
χα
■
■
co
Ώ ' ' ■ ' ■ " ■' οί
9-0x0-11C* ,15ö( -dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-'^::·
pentanorprostadiensäure·
Eine Lösung τοη 1,11 g 9-0xo-i 1 -X , 15'X -bis-(tetrahydropyran?2·
yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trane-13-'fo-pentanorprostadiensäure
in 15 ml eines 65~s35-Gremischs aus Eisessig und Wasser
wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Stunden gerührt und dann auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Das
resultierende rohe Öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt Cü-4, Seilchengröfle o,i5-o,o74 mm)
unter Verwendung von ChloroformiÄthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen
wird die 9-0χο-11 λ,15 *-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13—^-pentanorprostadiensäure
in i?orm eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 11o-112°C (aus ÄthylacetatsHexan)
in einer Ausbeute von 288 mg (37^) erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen
bei 5,68/U für das Ketoncarbonyl und bei 5,84·/U für das
Säurecarbonyl, mittlere Absorption bei 1o,25/u für die
trans-Doppelbindungo
21/118 3-
Weitere Verbindungen der_Formel
'CO2H
CD
CO
OO
2-lndanyl
2-(5,6-Diinethoxy)
Cyclohexyl
Cyclohexyl
1-Adaniantyl
1-Adaroantyl
1-Adamantyl
1-AdamanCyl
HO ^
(CH2)nA
| He(a) | P(C) | .' IR-Daten (cm | ) |
| MP | Öl | 1740, 1710, | 970 |
| LP | 125-126° | 1740, 170O5 | 970 |
| LP | " öl. | 1735, 1710, | 970 |
| MP | öl | 1735, 1710, | 970 |
| LP | Öl' | 1735, 1710, | 970 |
| MP | Öl | 1735, 1710, | 970 |
| LP | öl | 1735, 1700, | 970 |
| MP | - Öl | 1735, 1710, | 970 |
dünnschichtenchromatograph. Mobilität' des Ester-Alkohols.'
LP = weniger polar, MP = stärker polar
CXI
cn
p-Bip^hnyl-9-oxo-11 α,15 Ot -dinydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-^-peiitanorprostadienoat.
Zu einem Gemisch aus 6o mg (ο,15 Millimol) 9-Oxo-HCX ,150/.-dihydroxy-15-(
2-indanyl) -cis-5-trans-i 3-^*r-pentanorprostadiensäure
und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in
6 ml trockenen Methylenchlorids werden 1,65 ml einer o,1-molaren
lösung von Dieyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben. Das G-emisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff
16 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der feste Rückstand wird an Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße
ο,25-ο,ο74 mm) ehromatographisoh gereinigt, wobei man Gemische
aus Ohloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel
verwendet. Nach Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen
wird das feste p-Biphenyl-9-oxo-11 o(, 15 Ql -dihydroxy-15-(2-indanyl
J-cis-S-trans-^-^-pentanorprostadienoat aufgefangen,
welches bei 1o3-to4,5°C schmilzt (aus Methyü/c'hlorid:
Hexan), Ausbeute 43 mg.
Das IR-Spektrum des Produkts in Kaliumbromid zeigt starke
Absorptionen bei 5,65/u für das Ketoncarbonyl und bei 5»7oyu
für das Estercarbonyl, mittlere Absorption bei io,35/u
für die trans-Doppelbindung.
409821/1 183
p-Biphenyl-9-oxo-i1.:tf , i5ö-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-"^-pentanorprostadienoat.
Zu einem Gemisch aus 60 mg (o,15 Millimol) 9-Oxo-11^,15idihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-'^-pentanorprostadien~Sa}"uiid
255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenen Methylenchlorids werden 1,65 ml einer o,1-molaren
Lösung yon Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben.
Pas Gemisch, wird unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt· Die Reinigung
des festen Rückstands erfolgt chromatographisch mit Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße o,25-o,o74 mm) unter
Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat ala Eluierungsmittel. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen
werden 34 ng festeg p-Biphenyl-9-oxo-H o<, I5ßdihydroxy-15-(
2-indanyl )-eia-5-trans-13-'^r-pentanorprostadienoat
vom Schmelzpunkt 98-1oo°C (aus Methylenchlorid:Hexan)
erhalten·
Bas IS-Spektrum in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen
bei 5 »66/u für das Ketonearbonyl und bei 5»77/u für das
Estercarbonyl und eine mittlere Absorption bei 1o,35/U
für die trans-Doppelbindung·
409821/1 183
p-Biphenyl-9 «*,11 Ol,15^ -trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trana-13-t^-pen.tanorpros
tadienoat ·
Zu einem Gemisch aus 6o mg (of15 Millimol) 9
säure und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml
trockenen Methylenchlorids werden 1,65 ml einer o,1-molareη
Lösung Ton Dicyclohexylcarbadiimid in Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des festen Rückstands erfolgt chromatographisch an Silikagel
(Baker "Analyzed", Teilchengröße o,25-o,o74 mm) unter Verwendung
von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat ala Eluierungsmittel· Nach Entfernung der weniger polaren
Verunreinigungen erhält man 41 mg festes p-Biphenyl-9X,110<
, trihydroxy-i5-(2-indanyl)-cie-5-trans-13-'^pentanorprostadienoat,
welches bei 134-1350C schmilzt (aus Methylenchlorid: Hexan)·
Das IR-Spektrum des Produkts in Kaliumbromid zeigt eine
starke Absorption bei 5,68/U für das Estercarbonyl und eine
mittlere Absorption bei 1o,35/u für die trans-Doppelbindung.
p-Biphenyl-9 ^v,11^,15e-trihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-XCJ^pentanorprostadienoat.
Zu einem Gemisch aus 6o mg (o,i5 Millimol) 9 ^, 11 1^l, 15Oi-Sri·
hydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13- t<7lpentanorprosta-
A09821/1183
dien und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml
trockenen Methylenchlorids werden 1,65 ml einer o,1-molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben.
Das Gremiscia wird unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des
festen Rückstands erfolgt chromatographisch an Silikagel (Baker "Analyzed", Teilchengröße o,25-o,o74 mm) unter
Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Sluierungsmittel. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen
wird das feste p-Biphenyl-99<,11Oi ,15ßtrihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-^"-pentanorprostadienoat
vom Schmelzpunkt 98-1oo°C (aus Methylenchlorid: Hexan) in einer Ausbeute von 4o mg erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt eine starke Absorption
bei 5,65/u für das Estercarbonyl und eine mittlere Absorption
bei 1o,2o/u für die trans-Doppelbindung.
2-Carbäthoxy-2-earbo-tr-butoxy-5,6-dime t hoxyindan«
Zu einer Suspension aus 12,9 g (3o6 Millimol) einer 57#igen
Natriumhydridsuspension in 28ο ml trockenen Tetrahydrofurans
werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 28,8 g (153
Millimol) Äthyl-tert.-butylmalonat zugetropft. Nach beendeter
Zugabe wird die lösung noch 2o Minuten gerührt, dann werden 2,49 g (15 Millimol) Kaliumiodid und anschlieSend eine Lösung
von 36,o g (153 Millimol) 1,2-Dimethoxy-4,5-bis-chlormethylbenzol
in I8o ml trockenen Tetrahydrofurans zugesetzt · Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden am RückfluB gekocht, abkühlen
gelassen und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt»
409821/1 183
Die resultierende Aufschlämmung wird in 3oo ml Methylenchlorid gelöst, 2 x mit je 1oo ml Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt» wobei man dae kristalline 2-Carbäthoxy-2-carbo-t-bu.toxy-5»6-dimethoxyindan
vom Schmelzpunkt 7o-73°C (aus Äther) in einer Menge von 46,2 g (86,2$) erhält.
Das IR-Spektrum des umkristallisierten Produkts in Kaliumbromid zeigt eine starke Absorption bei 5,77/u für die
Carbonylgruppen.
2-Carbäthoxy-5,6-dimethoxyindan-2-carbonsäure·
Eine Lösung von 46,2 g (132 Millimol) 2-Carbäthoxy-2-carbot-butoxy-5,6-dimethoxyindan
und 2,25 g (13,2 Millimol) p-Ioluolsulfonsäuremonohydrat in 46o ml Benzol wird unter
Verwendung einer Deans-Stark-Falle 4 Stunden am Rückfluß
gekocht. Dann läßt man die Lösung abkühlen, wäscht 3 x mit je 5o ml Wasser, trocknet über·wasserfreiem Magnesiumsulfat
und engt ein, wobei man die kristalline 2-Carbäthoxy-5,6-dimethoxyindan-2-carbonsäure
in einer Menge von 38,9 g (loojb) erhält, Schmelzpunkt 146-148°C (aus Äthylacetat: .
Cyclohexan). '
Das IR-Spektrum des umkristallisierten Produkts in Kaliumbromid
zeigt starke Absorption bei 5,77/u für das Estercarbonyl
und bei 5,67/u für das Säurecarbonyl.
AO.9821/1 183
46,8 g (159 Millimol) 2-Carbäthoxy-5,6-dimethoxy-indan-2-carbonsäure werden auf einem Ölbad von 2oo-21o°C bei vermindertem Druck (ölpumpe) erhitzt. Die Titelverbindung wird
durch Destillation gewonnen, Auebeute 29,6 g (74»6#,
Kp- Λ - 17O-176°C, F. 46-480C).
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt eine starke Absorption
bei 5,75/U für das Estercarbonyl·
N-Met^nsulfonyl-9i?C -hydroxy-11 0<, 15oC -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-( 2-indanyl)-cis-5-trans-i 3-^-pentanorprostadienamid.
Zu einer Lösung von 2,37 g (4,56 Millimol) (Methansulfonylamino carb onyl-n-butyl) -1 ri phenylpho s phoniumb romi d in
5,o ml trockenem Dirnethylsulfoxyd werden in trockener
Stickstoffatmosphäre 4,5o ml (3,62 Millimol) einer 1,9omolaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dirne thylsulfoxyd zugegeben· Zu dieser roten Ylid-Lösung wird
eine Lösung von 735 mg (1,52 Millimol) 2-/~5O<
-Hydroxy-3 CX -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2I-( 3 # -/ftetrahydropyran-2-yloxv7-3-(2-indanyl)-trans-l-propen-l-yl)-cyclopent-10( -yl/-acetaldehyd-^-hemiacetal in 6, ο ml trockenen Dime thy 1-sulfoxyds augetropft. Nach 1-etündigem weiteren Rühren bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen« Die wässrig-basische Lösung wird mit 1obiger
wässriger Salssäure auf pH ca. 3 angesäuert, dann wird di·
409 8 21/1183
saure Lösung 3 x mit Athylacetat extrahiert, die vereinigten
organischen Extrakte werden 1 x mit 1o ml Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein
fester Rückstand erhalten wird. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker "Analyzed":Reagent,
Teilchengröße o,25-o,o74 mm)unter Verwendung von Gemischen
aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Nach Entfernung der Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert erhält man 899 mg (81,5$) K-Methansulfonyl-9X hydroxy-11C*,15Di-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)
■ cxS_5-trans-13-*^'-pentanorprostadienamid.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt mittlere Absorptionen
bei 171o cm"1 für die Ca:
die trans-Doppelbindung·
die trans-Doppelbindung·
bei 171o cm für die Carbonylgruppe und bei 97o cm" für
Die Behandlung des obigen Halbacetals mit dem Ylid aus
(4-(rüetrazol-5-yl)-n~butyl)-triphenylphosphoniumbromid
liefert ein Produkt, welches nach der Vorschrift der Beispiele
19 bis 21 in 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-prostaglandine
überführt werden kann.
409821/1183
Weitere-Verbindungen der Formel
THPO
OH
OTHP
■ 2-Undany1
2-(5,6- iroethoxyindanyl)
to 2-(5,6-DLmethoxyindanyl)
| χ | Hc (a) | IR-_Daten(cin"1l |
| N-N' -< TI IT-N ■ ' |
LP | 970 |
| CONHS O2 CH3 | LP | 1710, 970 |
LP
(a) dunnschichtenchrpraatpgraph..Mobilität des Ester-Alkohols.
LP.= '"eniger polar, MP = stärker polar
979
Beispiel 19 . -
N-Methansulfonyl-9X -11 ύί , 15^ -trihydroxy-15-(2-indanyl)-eis-5-trans-13-"lC-pentaQorprostadienaiiiid.
·
Eine.Lösung von 5oo mg N-Methansulfonyl-9^-hydroxy-11 C^
bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-■t^-pentanorprostadienamid
in Io ml eines 65i35-Gremischs
aus Eisessig und Wasser wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmospnäre
18 Stunden gerührt und dann durch. Rotationsrerdampfung
eingeengt· Das resultierende rohe Öl wird chroma— tographisch an Silikagel (Mallinckrodt CC7, Teilchengröße
o,i5-o,o74 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform
und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Uach Bluierung
der weniger polaren Verunreinigungen wird das N-Methansulfonyl-9
5t, 11 ίλ, 15Oi -trihydroxy-15-( 2-indanyl)-cis-5-trans-i 3-~^~
pentanorprostadienamid als viskoses Öl erhalten, Ausbeute 257 mg '(69,6Ji).
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt eine starke Absoprtion
bei 17o5 cm" für die Carbonylgruppe und eine mittlere
Absorption bei 965 cm"*1 für die trans-Dqppelbindung.
4 0 9 8 21/118 3
-Weitere -Verbindungen.' der Formel
2-Jndanyl
ti
2- (5,6-J>imethoxyi.ndariyl)
2- (5,6-ti.lttie thoxyindanyl)
-N
Il
-N
H'
Hc (a) LP
(a) ' ■ . dünnschichtenchromatograph.-Mopll-ität des Ester-Alkqhöls.'.
LP = weniger polar, MP = stärker polar
fr
X CJ
IR-Daten(crn"
125-126° .10,25/< (KBr)
.-Öl . 1705, 970
-Öl ' 970 (Öl);·
K)
CO
cn cn
CO
N-Methansulfonyl-9-oxo-11O<
, 15 öi -bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-i5-(2-indanyl)-cis-5-trans-i3-^-pentanorproetadienamid.
Zu einer auf- -1o°C abgekühlten Lösung von 399 mg (o,62 Millimol)
N-Methansulf ony 1-9©< -hydroxy-11 o(, 15CX -bis-{ tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-'^=r-pentanorproetadienamid
in 15 ml Aceton werden in Stickstoffatmosphäre
o,31 ml Jones-iteagens zugetropft. Nach 15 Minuten bei -1o°C
erfolgt Zusatz von o,31 ml 2-Propanol, dann wird das Eeaktionsgemisch noch 5 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat
rereinigt, 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei-371 mg (93$) N-Methansulfonyl-9-oxo-11C>(
, 15ö< -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(
2-indanyl)-cis-5-trans-13-1·τ-ρβηΐαηοΓρΓθ8ίβάίβηβΑΐά
erhalten werden. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterrerwendet.
409821 /1183
Weitere Verbindungen der Formel
OTHP
2-Ihdanyl ·
dünns chi cht e-nchromat ograph-. Mobilität ,des Ester-Alkohols
L? = weniger polar, MP = stärker polar
' CO
cn cn «-j
CO
- 65 -
N-Methansulf onyl-9-oxo-i 1 ot, 15 d -dihydroxy-15-(2-indanyl)-eis-5-trans-i3-^-pentanorprostadienamid·
Eine Lösung von 371 mg Η-Methansulfonyl-9-oxo-110i ,15Oi -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-15-( 2-indanyl) -cis-5-trans-i 3-"icrpentanorprostadienamid
in 1 ο ml eines 65:35-Gemisehs aus Eisessig und Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur
16 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das resultierende rohe Öl wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel (Mallinckrodt CG-7, Teilchengröle o,15-o,o74 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform
und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach
Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird das N-Methansulfonyl-9-oxo-11 CX,15$ -dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis^-trans-^-T^-fentanorprostadienamid
in Form eines viskosen Öls in einer Ausbeute von 65 mg (23,8$) erhalten·
Das ΙΕ-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorptionen
bei 174o cm"1 für das Ketonearbonyl, 1 72o cm ~1 für das
SuIfonimidcarbonyl und bei 97o cm"*1 für die trans-Doppelbindung·
409821/1
Weitere 'Verbindungen der"" Formel 0
^X
co 2-Ihdanyl
Hc (a)
IR-Da ten (
1740, 970
00 (a) ' dünns chicht"enchruDmatogEa-i^^ÄQbilität''des--ilster-· Alkohols
1^, LP = weniger polar, MP = stärker polar
1^, LP = weniger polar, MP = stärker polar
Dime t hyl-2-oxo-3- (2-indanyl) -propylpho sphonat ·
Eine Lösung ron 2o,4 g (164 Millimol) Dunethylmethylphosphonat
in 2oo ml trockenen tetrahydrofurans wird in trockener
Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Unter Rühren werden
der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molaren n-ButyllithiumSin
Hexanlösung im Verlauf τοη 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daS die Reaktionstemperatur nie über
-650C ansteigt· Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei -780C
werden 14,ο g (73,5 Millimol) (2-Indanyl)-essigeäuremethylester
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur unterhalb -7O0C bleibt (2o Minuten)· Nach 1 Stunde
bei -780C läÄt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur
erwärmen, dann wird mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsrerdampfer unter Bildung eines weiSen
Greis eingeengt. Das gelartige Material wird in 5ο ml
Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird 4 x mit je
75 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt^(Wasserstrahlpumpe) unter Bildung
eines rohen Rückstands, der nach der Destillation das Dimethyl-2-oxo-3-(2-indanyl)-propylphosphonat ergibte
Das Produkt dieser Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 16-(2-Indanyl)-"U^-tetranorprostaglandine der
A-, E- oder F-Reihen über die Verfahren der Beispiele2 bis 1o,
18 bis 21, 29 und 4o bis 48. Weitere, zur Synthese τοη
17t bis 2o-substituierten erfindungsgemääen Prostaglandin*-
Analogen erforderliche Vorprodukte werden analog aus den entsprechenden Methylestern dargestellto
409821/11 8.3
Beispiel 23 '*"
J3imethyl-2-oxo-2-(2-( 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-äthylphosphonat
Eine lösung von 2o,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 2oo ml trockenen i'etrahydrofurans wird in trockener Stickst
offatmosphäre auf -780G abgekühlt. Unter Rühren werden
zur Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molarea n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über
-650C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei -780C
werden 14,ο g (73,5 Millimol) Methyl-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthylcarboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, da£ die fieaktionstemperatur unter -7o°ö bleibt (2o Minuten)·
Nach einer Stunde bei -780G läiit man das Reaktionsgemisch
sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 2ο ml
Essigsäure neutralisiert und auf einem Hotationsverdampfer
eingedampft, wobei man ein weißes Gel erhält. Pas gelartige Produkt wird in 5o ml Wasser aufgenommen, die wässrige
Phase wird 4 x mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert,
die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt
(Wasserstrahlpumpe), wobei man einen rohen Rückstand erhält, der bei der. Destillation das Dimethyl-2-OXO-2-(2-(i,2,3»4-tetrahydronaphthyl)
)-äthylphosphonat ergibt.
Das Produkt der obigen Reaktion stellt das Ausgangsmaterial zur Synthese von 15-(2-(i, 2,3,4-1^rahydronaphthyl)-1lT-tetranorprostaglandinen
der A-, E- oder F-Reihe über di· Verfahren der Beispiel 2 bis 1o, 18 bis 21, 29 und 4o bis
48 dar. Andere, zur Synthese der 16- bis 2o-substituierten erfindungsgemäien Prostaglandin-Analoga erforderlichen
Vorprodukte werden in gleicher Meise aus den entsprechenden Methylestern dargestellt.
409821/118 3
Dimethyl-2-oxo-2-(2-(R-1,2,3, 4-tetrahydronaphthyl)-äthylphosphonat.
Eine Lösung von 2o,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 2oo ml trockenen Tetrahydrofurans wird in trockener Stickstoff
atmosphäre auf -780C abgekühlt. Unter Eühren werden
der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie
über -650C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei
-780C werden 14,ο g (73,5 Millimol) Methyl-2-(R-1,2,3,4-tetrahydronaphthylcarboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb. -7O0C
bleibt (2o Minuten). Nach 1 Stunde bei -780C läßt man das
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird
mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man ein weiies Gel erhält.
Das gelartige Produkt wird in 5o ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird 4 x mit je 75 ml Methylenchlorid
extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt (Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines rohen Rückstands, der nach Reinigung durch Säulenchromatographie
das Dimethyl-2-oxo-2-(2-(R-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) )-äthylphosphonat
ergibt;
Das Produkt der obigen Reaktion stellt das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-(2-(R-i,2,3,4-2etrahydronaphthyl) )-VT-tetranorprostaglandine
der A-, E- oder F-Reihe über die Verfahren der Beispiel 2, 18 bis 21, 29 und 4o bis 48 daro
Weitere, zur Synthese der erfindungsgemäßen, 16- bis 2osubstituierten
Prostaglandin-Analoga erforderliche Vor-
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- 7ο -
produkte werden in gleicher Weise aus den entsprechenden
Methylestern dargestellt.
Dimethyl-2-oxo-2-(2-(S-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) )-äthylphoaphonat.
Eine lösung von 2o,4 g (164 Millimol) Dimethylmetnylphosphonat
in 2oo ml trockenen Tetrahydrofurans wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt. Unter Rühren werden
dieser Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 2o' Minuten mit solcher Geschwindigkeit
zugetropft, daß die Reakt ions temperatur nie über -650C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei
-780C werden H,ο g (75,5 Millimol) Methyl-2-(S-1,2t3,4-tetrahydronaphthyl-carboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -7o°C
bleibt (2o Minuten ). Nach 1 Stunde bei -780C läßt man das
Reaktionsgeiaiseh sich auf Baumtemperatur erwärmen, dann
wird mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man ein weißes Gel erhält. Das gelartige Material wird in 5o ml Wasser aufgenommen,
die wässrige Phase wird 4 x mit je 75 ml Methylenchlorid
extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt,(Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines rohen Rückstands, der nach Reinigung durch Säulenchromatographie
das Dimethyl-2-oxo-2-(2-(S-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl) )-äthylphosphonat
ergibt.
Das Produkt obiger Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-(2-(S~1,2,3,4-Setrahydronaphthyl)-*u7-tetra-
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norprostaglandine der A-, E- oder F-Reihe nach den Verfahren
der Beispiele 2 bis io, 18 bis 21, 29 und 4-0 bis 48.
Weitere, zur Synthese der erfindungsgemäßen 16- bis 2osubstituierten
Prostaglandin-Analoga erforderliche Vorprodukte werden in gleicher Weise aus den entsprechenden Methylestern
dargestellt.
Beispiel 26 ·
Dimethyl^-oxo^-cyclopentylheptylphosphonat.
Dimethyl^-oxo^-cyclopentylheptylphosphonat.
Sine Lösung von 2o,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 2oo ml trockenen Tetrahydrofurans wird in trockener Stickstoff
atmosphäre auf -780C abgekühlt. Unter Rühren werden der Phoβphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dati die Reaktionstemperatur
nie über -650C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren
bei -780C werden 14,5 g (73,5 Millimol) 6-Cyclopentylhexansäuremethylester
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -7o°C bleibt»
(2o Minuten). Nach einer Stunde bei -780C läßt man ,das
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem
Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingeengt. Bas gelartige
Produkt wird in 5o ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird 4 x mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert,
die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe)
unter Bildung eines Rückstands, der . bei der Destillation das Dimethyl^-oxo^-cyelopentylheptylphosphonat
ergibt·
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Das Produkt obiger Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 2o-Cyclopentyl-'^tetranorprostaglandine der
A-, E- oder F-Heihe nach dem Verfahren der Beispiele 2 bis 1o,
18 bis 21, 29 und 4o bis 48. Weitere, zur Synthese der
15- bis 19-substituierten, erfindungsgemäßen Prostaglandin-
Analogen erforderlichen Vorprodukte werden auf gleiche Weise aus den entsprechenden Methylestern gebildet.
Dimethyl^-oxo^-cyclodecyläthylphosphonat.
Eine Lösung ron 2o,4 g (164 Millimol) Dimethy!methylρhosphonat
in 2oo ml trockenen Tetrahydrofurans wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt. Unter Rühren
werden der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf τοη 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dafl die Reaktionstemperatur nie
über -650G ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei
-78°G werden 14»5 g (73»5 Millimol) Cyclodeeancarbonsäuremethylester
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -7o°C bleibt (2o Minuten).
Nach einer Stunde bei -780C läßt man das Reaktionsgemisch
sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsrerdampfer eingeengt,
wobei man ein weißes Gel erhält. Das gelartige Produkt wird in 5o ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird 4 x
mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die rereinigten
organischen Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen
Rückstand eingeengt (Wasserstrahlpumpe), der bei der Destillation das Dimethyl-2-oxo-2-cyclodecyläthylphosphonat ergibt.
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Das Produkt obiger Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-Gyclodecyl-l^tetranorprostaglandine
der A-, E- oder ϊ-Reihe nach den Verfahren der Beispiel-e
bis 1o, 18 bis 21, 29 und 4o' bis 48. Weitere, zur Synthese der 16- bis 2o-substituierten erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analogen
erforderlichen Vorprodukte werden in gleicher Weise aus den entsprechenden Methylestern gebildet.
Dimethyl^-oxo-e-cyclopropylhexylphosphonat,
Eine Lösung von 2o,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylpho.sphonat
in 2oo ml trockenen Tetrahydrofurans wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt. Unter Rühren werden
der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium
in Hexanlösung im Verlauf von 2o Minuten mit solcher Geschwindigkeit
zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über -650C ansteigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei
-780O werden 11,5 g (73,5 Millimol) 5-Cyclopropylvaleria-nsäuremethylester
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, datf die Reaktionstemperatur unterhalb -7o°0 bleibt
(2a Minuten). üTach einer Stunde bei -780C läJit man das
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 2o ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer
unter Bildung eines weißen Gels eingedampft.
Das gelartige Produkt wird in 5o ml Wasser aufgenommen, die wässrige Phase wird 4 x mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert,
die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt
(Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines rohen Rückstands, der bei der Destillation das Dirnethyl^-oxo-e-cyclopropylhexylphbsphOnat
ergibt.
A O 9 8 2 1 / 1 1 8 3
Das Produkt obiger·!Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur
Synthese der ig-Cyclopropyl-'^tetranorprostaglandine der
A-, E- oder F-Reihe nach den Verfahren der Beispiele 2 bis 1O,
18 bis 21, 29 und 4o bis 48. Weitere, zur Synthese der erfindungsgemäßen
15- bis 18- und 2o- substituierten Prostaglandin-Analoga erforderliche Vorprodukte werden in gleicher
Weise aus den entsprechenden Methylestern dargestellt.
16-(1-Ädamantyl)-tOit etranorprostaglandin F2g·
Zu einer in Isisjgekühlten Lösung von 1oo mg (o,233 Millimol)
lö-Cl-AdamantylJ-tJ^-tetranorprostaglandin E„
in 1o ml absoluten Methanols wird tint er Stickstoff eine
eiskalte Lösung von 3oo mg Natriumborhydrid in Methanol
zugegeben· Die Lösung wird bei 0 C 2o Minuten und dann
bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Sann werden 2,ο ml
Wasser zugegeben und das Methanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Die resultierende wässrige Lösung wird
mit 1o ml Äthylaeetat iiberschichtet, mit lo^iger Salzsäure
angesäuert und 4 χ mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert9 Me
vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Bückstands durch Silikagelchromatographie
unter Verwendung von Cremischen aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel ergibt das 16-(1-Adamantyl)-V-tetranorprostaglandin
F2^ (*9 mg) und das 16-(1 -Adamantyl)-tJ^-t
et ranorpro st aglandin 3?2g (39 mg).
Weitere Prostaglandin Fg-Analoge gemäß vorliegender Erfindung
werden analog aus den entsprechenden Prostaglandin E-Aus-
409821/1183
gangsmaterialien erhalten.
Beispiel 3o IT-d-AdamantylJ-lC'-trisnorprostaglandin ^2B*
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1oo mg (ο,225 Millimol)
17-(i-Adamantyl)-'^v^trianorprostaglandin E2 in 1ο ml
absoluten Methanole wird unter Stickstoff eine eiskalte Lösung Ton 3oo mg Natriumborhydrid in Methanol zugegeben·
Die Lösung wird bei 00C 2o Minuten und dann bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt. Sann erfolgt Zusatz τοη 2,ο ml Wasser und
das Methanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt.
Die resultierende wässrige Lösung wird mit 1ο ml Äthylacetat überschichtet, mit 1obiger Salzsäure angesäuert und 4 x
mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Silikagelchromatographie unter Verwendung
von Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel
ergibt das 17-(i-Adamantyl)-V-trisnorprostaglandin
1*2^(28 mg) und das 17-(i-Adamantyl)-TJ"-trisnorprostaglandin
F2U (28 mg).
Andere Prostaglandin S^-Analoge gemäi vorliegender Erfindung
werden auf gleiche Weise aus den entsprechenden Prostaglandin Ε-Verbindungen erhalten·
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Cyclooctyl-9 X,11 χ,15 ;A-trihydroxy-17-(1-adamantyl)-5-cis·
13-trans-U^trisnorprostadienoat.
Zu einer Lösung τοη 13o mg (o,3o Millimol) 9 >· , 11 .X , 15^-
Tri hydroxy-17-(1-adamantyl)-5-018-13-1; rans-^^-trieiio rprostadiensäure
in 7 ml trockenen Methylenchlorid werden 33 mg (o,33 Millimol) 'iriäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird
5 Minuten gerührt, dann werden 36 mg (o,33 Millimol)
Piraloylchlorid zugesetzt. Die Lösung wird 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff.gerührt, dann erfolgt
Zusatz τοη 192 mg (1,5 Millimol) Cyclooctylalkohol und
225 /ul Pyridin. Das Gemisch wird bei Eaumtemperatür
noch 2 Stunden gerührt und dann mit Äthylacetat rerdünnt. Die rerdünnte Lösung wird 2 χ mit Wasser und 1 χ mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen» über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung
des rohen Rückstands durch Silikagelchromatographie liefert
das Cyclooctyl-9 OC f 11 Ot, 15Oi -trihydroxy~17-( 1-adamantyl)-5-cis-^-trans-t'Ptrisnorprosta
-die .noat.
Andere Prostaglandin-cyclooctylester gemäß vorliegender Erfindung werden analog aus den entsprechenden E-, A- oder
!»-Verbindungen dargestellt.
15-epi-i6-(i-Adamantyl)-"urLtetranorprostaglandin E2-äthylester.
Zu einer Lösung τοη 25 mg IS
tetranorprostaglandin Ep in 5 ml Äther wird eine Lösung von
Diazoäthan in Äther zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch 5
ORJGiNAL IN
409821 /1 183
Minuten lang gelb bleibt. Durch. Einengen des Reaktionsgemische
und anschließende Säulenchromatographie des-Rückstands an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eiuierungsmittel
erhält man den 15^epi-i6-'-(i-Adamantyl)-'V:-te.tranorprostaglandin
Ep-äthylester in einer Menge von 22 mg.
Andere erfindungsgemäße Prostaglandin-äthylester werden analog aus den entsprechenden E-, A- oder F-Verbindungen
erhalten.
Methyl-9 ^, 11 oi. , 15^ -trihydroxy-i6-(2-indanyl)-5-013-13-trans-~üi-tetranorprostadienoat.
Zu einer Lösung von 75 mg 9 X , 1T«X , 15^ -Trihydroxy-16-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-listetranorprostadiensäure
in 1o ml Äther wird eine gelbe Lösung von Diazomethan in
Ä'ther (hergestellt aus IT-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin)
zugetropft, bis die gelbe Färbung 5 Minuten erhalten bleibt, Durch Einengen der Lösung und Reinigung des Rückstands
durch Silikagelchromatographie erhält man das Methyl-9 <X,
11 &,15^-trihydroxy-i6-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-1^
tetranorprostadienoat.
Die anderen erfindungsgemäßen Prostaglandin-methylester
werden analog aus den entsprechenden E-, A- oder F-Verbindungen
hergestellt·
Dodecyl-9 X * 11Λ »15>
Λ-trihydroxy-1 13—trans— Xi^-norprosta^ — dieLnoat·
. ' ■ ■ ORIGINAL INS
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Zu einer Lösung von 31 mg 9 #-, 11:Dt 1 15:%-Srihydroxy-15-cyclododecyl-iu-cis-^-trans-^^pentanorprostadiensaure
in 5 ml Äther wird eine gelte Diazododecanlösung (hergestellt durch Oxydation von Dodecylhydrazin) zugetropft,
bis die gelbe .Färbung 5 Minuten anhält. Durch Einengen der Lösung und ehromatographische Reinigung des Rückstands
an Silikagel erhält man das Dodeeyl-9 Λ» 11.X , 15 X-trihydroxyig-d-adamantyli-S-cis-^-trans-^-norprostadienoat·
Die anderen erfindungsgemäßen Prostaglandin-dodecylester
werden analog aus den entsprechenden E-, A- oder ]?—Verbindungen
hergestellt.
Phenäthyl-9-oxo-11 DC, 15 .^X-dihydroxy-19-(cyelopropyl)-5-eis—
15-t rans-"U"-norprostadienoat.
Zu einer Lösung τοη 31 mg 9-0xo-11 C<, i5^-dihydro3y-19-cyclopropyl-S-cis-IS-trans-^^norprostadiensaure
in 5 ml Äther wird eine gelbe Lösung von 1-Mazo-2-phenyläthan
(hergestellt durch Oxydation von Phenäthylhydrazin) zugetropft, bis die gelbe färbung 5 Minuten anhält. Durch Einengen
der Lösung und Chromatographieren des rohen Rückstands an Silikagel erhält man das Phenäthyl-9-oxo-ii .X,15Oi-dihydro
xy-ig-cyclopropyl^-cis-i 3-trana-~k^-norprostadienoat.
Die anderen erfindungsgemäßen Prostaglandin-phenäthylester
werden analog aus den entsprechenden E-, A— oder F-Ver—
bindungen hergestellt.
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- .79 -
Cyclopropyl-9 ·* 111 IVt f 15T>(-trihydroxy-15-(2-( 1,2,3»4-tetrahydronaphthyl))
-5-cis-13-trans-V^pentanorprostadienoat.
Zu einer Lösung von 82 mg (o,2o Millimol) 9tf#11# , iSV-Trihydroxy-iS-^-Ci
,2,3,4-tetrahydronaphthyl) )~5-eis-13-trans-U^.pentanorprostadiensäure
(12a) in 5 ml trockenen Methylenchloride
werden 22 mg (o,22 Millimol) Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, dann «erden 24 mg (o,22
Millimol) PivaloylChlorid zugesetzt. Die Lösung wird bei
Raumtemperatur 4-5 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann werden 58 mg (i,o Millimol) Cyclopropylalkohol und I5o/ul
Pyridin zugegeben· Das Gemisch wird bei Kaumtemperatur noch 2 Stunden gerührt und dann mit Äthylacetat Terdünnt» Die
verdünnte Lösung wird 2 χ mit Wasser und 1 χ mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen
Rückstands durch Silikagelchromatographie ergibt dann das Cyclopropyl-9 ei , 111^, 15X -trihydroxy-15-(112,3» 4-tetrahydro»
naphthyl) )-5-cis-13-trans-tin-pentanorprostadienoat.
Auf gleiche Weise können die anderen erfindungsgemäeen
Prostaglandin-cyclopropylester aus den entsprechenden E-,
A- oder ^-Verbindungen hergestellt werden.
9B, 1 io<
, 15Qt-Trihydro3y-i7-(i-y
trisnorprostadiensäure-Sris-hydroxymethylaminomethansals:
Zu einer Lösung von 319 mg (o,7o Millimol) 9Ä,11o(.
2rihydroxy-i7-( 1-adamantyl)-5-cis-13-trans-1<r'-trisnorprosta-
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- 8ο -
diensäure (I2b) in 35 ml trockenen Acetonitrile von 8o°G
wird unter kräftigem Hühren eine lösung τοη 86 mg (o,68 Millimol)
Tris-hydroxymethylaminomethan in o,15 ml Wasser gegeben.
Beim Abkühlen des Gemische auf Haumtemperatur wird das
9ü»110^ ,15ci -'Irihydroxy-I7-(1-adamantyl) -5-cie-15-trans-
^-trisnorprostadiensäure-tris-hydroxymethylaminomethansalz
erhalten.
f , -TrispiYalo^yloxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-'
trans-V-pentanorprostadiensäure.
Zu einer Lösung ron 8o mg (o,2 Millimol) 9^,11^,15^-
Irihydroxy-i5-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-~UT--pentanorproetadiensäure
in 1 ml Pyridin werden 12o mg (1 Millimol) Pivaloyl-Chlorid
zugesetzt. Die Lösung wird unter Stickstoff 4 Stunden bei 450O gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann
werden 36 mg (2 Millimol) Wasser zugesetzt. Me Lösung wird sodann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und danach mit
Äthylacetat Terdünnt. Die verdünnte Lösung wird 2 χ mit o,1n-Salzsäure, 1 χ mit Wasser und 1 χ mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen
Rückstands durch SilikagelChromatographie ergibt die
9 ^ f 11 c<
f 15C\-[Llrispivaloyloxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-"^pentanorprostadiensäure.
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-bis-fo:nnyloxy-15-(2-(5t6-dimethoxyindanyl))-5-CXS-13-transtt^-pentanorprostadiensäure.
Zu einer Lösung von 46 mg (o,i killimol) 9-ϋχο-11Οί ,
dihydroxy-15-( 2-(5, 6>-dimet noxyindanyl))-5-cis-i 3-pentanorprostadiensäure
in o,5 ml trockenen Tetrahydrofurans werden 29 mg (o,33 Millimol) Ameisensäure/Essigsäure-anhydrid
und 35 mg (o,33 Millimol) 2,6-Lutidin zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
gerührt, dann werden 36 mg (2 Millimol) Wasser zugesetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur noch 1 Stunde gerührt
und dann mit Äthylacetat verdünnt, die verdünnte Lösung wird 1 χ mit o, In-Salzsäure, 1 χ mit Y/asser und 1 χ mit
gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Silikagelchromatographie liefert
die 9-0x0-1T0( *15<^-bis-formyloxy-15-(2-(5,6-dimethoxyindanyl))
-5-ois-1 3-tTans-^-pentanorprostadiensäure.
9 <X -Hydroxy-110* ,15^ -bis-( tetrahydro pyran- 2-yloxy) -16-cyclohexyl-13-trans-1*'-tetranorprostensäure.
Eine heterogenes G-emisch aus 965 mg 9oi -Hydroxy-11 O<
, 15 O^ bis-(tetrahydropyren-2-yloxy)-i6-rcyclohexyl-5-cis-13-transt<r-tetranorprostensäure
und 96 mg 5cß> Palladium/Kohle in
10 ml absoluten Methanols wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff
bei -220C 5 Std. gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert
("Gelite") und das IPiltrat wird eingeengt, wobei man die
9 Ol -Hydroxy-11 α,15 ^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-cyclohexyl-^-trans-t^-tetranorprostensäure
erhält.
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Nach obigem Verfahren können auch andere erfindungsgemäße
Prostaglandin-Analoga der E2-, F^ - oder i'^-Eeihe in
die entsprechenden Analogen der 1-Reihe umgewandelt werden·
9-Oxo-Ho* ,15Ot -dihydroxy-i6-(2-indanyl)-13-trans-"^-tetranorprostensäure.
Eine Lösung von 74 mg (o,i8 Millimol) 9-Oxo-H^ ,
hydroxy-16-( 2-indanyl) -cis-5-trans-i 3-^-tet ranorprostadiensäure.in
6 ml wasserfreien Äthers wird mit 448 mg (3»6 Millimol) Dlmethylisopropylchlorsilan und 36,ο mg (3»6 Millimol)
Triethylamin bei Raumtemperatur unter Stickstoff 48 Stunden behandelt. Das Heaktionsgemisch wird dann auf O°C abgekühlt
und mit Methanol yeraetzt, die resultierende Lösung wird
»it Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 6 ml Methanol gelöst, dann werden 3o mg 5% Palladium/Kohle zugesetzt und
das resultierende heterogene Gemisch wird unter einer Atmosphäre
Wasserstoff 4 Std. bei -22°C gerührt. Nach Filtration ( Gelite) und Einengen des Filtrate wird der Rückstand in einem 65:35-G-emisch
aus Essigsäure und Wasser gelöst. Die Lösung wird 1o Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser rerdünnt
und 4 x mit Äthylaoetat extrahiert. Die rereinigten
Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt und ergeben nach Reinigung durch Silikagelohromatographie die 9-0xo-i1 öl,15^-dihydroxy-i6-(2-indanyl)-13-trans-ti-r-t
etranorprost ensäure.
Die anderen erfindungsgemäßen Prostaglandin-E^-Analogen
409821/1183
werden in gleicher Weise aus den entsprechenden Eg-Verbindungen
dargestellt.
9-Oxo-i5ci -hydroxy-io-cyclohexyl- Δ *
tetranorprostatriensäure·
Eine Lösung τοη 75 mg 9-0xo-11 0( , 15«^-dihydroxy-16-cyclohexyl-5-ois-i3-trans-'^*-tetranorprostadiensäure
(11c) in 15 ml Essigsäure wird 17 Stunden bei 7o°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Xylol verdünnt und eingeengt, wobei
man nach chromatographischer Reinigung die 9-Oxo-15&-
hydroxy-16-cyclohexyl-^ · -S-cis-^-trans-to^tetranorprostatriensäure
erhält.
Nach obigem Verfahren können die anderen erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analogen der Ε-Reihe in die entsprechenden
Verbindungen der Α-Reihe umgewandelt werden.
N-Methansulfonyl-9C<,11 ctf ,15B-trihydroxy-i5-(2-(5,6-dimethoxyindanyl))-13-trans-"tfc"-pentanorprostenamid.
>
Eine Lösung τοη 58 mg H-Methansulfonyl-9Cy ,11O( ,i5B-trihydroxy-15-(2-(
5,6-dime t hoxyindanyl))-5-cis-i 3-t rans-t*^-
pentanorprostadienamid in 6 ml wasserfreien Äthers wird mit
443 mg (3»6 Millimol) Dimethylisopropylchlorsilan und 36j ο
mg (3,6 Millimol) !Driäthylamin 48 Stunden bei 250C behandelt«
Dann wird das Heaktionsgemisch auf O0C abgekühlt, mit Methanol
versetzt und die resultierende lösung wird mit Wasser
409821
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wird in 6 ml Methanol gelöst, dann erfolgt Zusatz von 3o mg 57<>
Pailadium/Kohle und die resultierende Aufschlämmung wird 4 Stunden bei -22°C hydriert. Hach
Filtration (Celite) und Einengen des Filtrats wird das Produkt in 2 ml eines 65:35-Gemischs aus Essigsäure und
V/asser 1o Minuten hydrolysiert, dann wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit gesättigter Watriumchloridlösung
gewaschen., über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei man nach Reinigung durch SilikagelChromatographie
das N-Methansulfonyl-9 "^,11 ;* ,15Ä-trihydroxy-15-(2-(5,6-dimethoxyindanyl))-13-trans-tC-pentanorprostenamid
erhält.
Andere erfindungsgemäüe Prostaglandin P1x - oder J?.. ß-Analoge
werden auf gleiche Weise aus den entsprechenden Ι*ο>,- oder
!^-Verbindungen hergestellt.
17-(i-Adamantyl)-Tr-trisnorprostaglandin P0^·
Ein heterogenes Gemisch.aus 447 mg (i,o Millimol) 15-epi-17·
(1-Adamantyl)-"f<"-trisnorprostaglandin ^2A un^· 4>5 6
aktivem Mangandioxyd in 45 ml trockenen Methylenchlorids wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt, filtriert und
eingeengt, wobei man das 15-Keto-17-(i-adamantyl)-1irtrisnorprostaglandin
^2X erttäl<t» welches ohne Reinigung
weiterverwendet wird.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 223 mg (o,5o Millimol) 15-Keto-17-( 1-adamantyl)-V-trisnorprostaglandin F
409821 /1 18ä
in 22 ml absoluten Methanols wird eine eiskalte Lösung von
669 mg Natriumborhydrid in 85 ml absoluten Methanols zugegeben.
Nach 2o-minütigem Rühren bei O0G und 1 Stunde bei Kaumtemperatur werden 6,6 ml Wasser zugesetzt, dann wird
das Methanol auf einem Rotationsverdampfer entfernt und die resultierende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet,
mit 1obiger Salzsäure angesäuert und weiter mit Äthylacetat
extrahiert. Die.vereinigten organischen Extrakte werden mit »wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch Silikagelchromatographie
liefert das 17-(i-Adamantyl)-i/"-trisnorprostaglandin F2^ und
das 15-epi-17-(i-Adamantyl)-'Ur-trisnorprostaglandin ϊ2,^ .
Die anderen erfindungsgemäßen 15-epi-Prostaglandine ohne
niederen Alkylrest am C15 können analog dem obigen Verfahren
in die C..,--Epimeren überführt werden.
2-Desearboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-οχο-ϊ 1 Γ\', 15 ·Λ^ -dihydroxy-16-(2-indanyl)-'C-tetranorprostansäure.
Ein heterogenes Gemisch aus 12o mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-0X0-11
Cv,15 C<-dihydroxy-i6-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-^r-tetranorprostadiensäure
und 12 mg 5$> Palladium/
Kohle in 12 ml absoluten Methanols wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei O0C 3 Stunden gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch filtriert (Celite) und eingeengt. Der rohe Rückstand wird durch SilikagelLjchromatographie gereinigt,
wobei man die 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-11c<, I5ot dihydroxy-16-(2-indanyl)-V-tetranorprostansäure
erhält.
40982 1 /1
Durch obiges Verfahren können andere erfindungsgemäüe
E-, Ρλ(- oder S^-Prostaglandine der 1-, 2- oder 13,14-Dihydro-2-Reihe
in die entsprechenden Derirate der O-Reihe
überführt werden·
9-Oxo-i 1 c\ , 15fi-dihydroxy-i6-( i-adamantylJ-'V'-tetranorprostan-
Ein heterogenes Gemisch aus 15o mg 9-0xo-11 r\ ,15£-dihydroxyi6-(
1-adamantyl)-5-cia-13-trans-13- "C-^tetranorprostadiensäure
(11a) und 15 Eg 5fi Palladium/Kohle in 15 ml absoluten
Methanols wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff 3 Stunden bei 0°0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert
(Celite) und eingeengt, das Rohprodukt wird durch Silikagelchromatographie gereinigt und ergibt die 9-0xo-ii CX, 151-dihydroxy-16-(1-adamantyl)-
^~-%etranorprostansäure·
Nach obigem Verfahren können auch andere erfindungsgemäße E-, IVn- oder !^-Prostaglandine der 1-, 2- oder 13,14-Dihydro-2-Reihe
in die entsprechenden Derirate der O-Reihe
umgewandelt werden.
N-Methansulf onyl-9 o^-hydroxy-11 c*\, 15 C\-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(
2-( 1,2,3f 4-tetrahydronaphthyl)-t<T:-pentanorprostanamid.
Sin heterogenes Gemisch aus 1,52 g N-Methansulfonyl-9:X-hydroxy-11
ca , 15 \S -bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-i 3-
409821 /1183
trans-15-(2-( 1,2,3>4-tetrahydronaphthyl)-~(<~-pentanorprostadienamid
und 152 mg 5 $ Palladium/Kohle In 15 ml absoluten
Methanols wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei O0C
4 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert (Gelite) und eingeengt, wobei man das N-Methansulfonyl-9^-
hydroxy-11 *., 151V -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i5-(2-(i,2,3,4-tetrahydropnaphthyl))-7'r-pentanorprostanamid
erhält·
Das Produkt wird nach den Verfahren der Beispiele 18 bis 21 und 29 in N-Methansulfonyl-15-(2-(i,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-•V-pentanorprostaglandine
der A-, E- oder F-Reihe umgewandelt.
9-0x0-11 χ,15 3 trans-prostadiensäure·
Zu einer Lösung von 3oo mg 9 ^ , 11. ^ , 15:>l-'ürihydroxy-2o-cyclopentyl-5-cis-13-trans-prostadie^äure
in 15 ml Dioxan von 5o°C werden unter Stickstoff 22o mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
zugegeben. Das Gemisch, wird über Nacht unter Stickstoff bei 45 bis 5o°ü gerührt, abkühlen gelassen
und durch Gelite filtriert. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem
!Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts
durch Silikagelchromatographie liefert die 9o(,11ol -Dihydroxy-IS-oxo^o-cyclopentyl-S-cis-^-trans-prostadiensäure
(II).
55o mg der obigen 15-Keto-PG:]?2^ -Verbindung werden in 5o ml
trockenen Tetrahydrofurans gelöst und mit 6 ml 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisil^azan
und 1 ml irimethylchlorsilan bei Raum-
4 0 9 8 21/118
- sä -
temperatur unter Stickstoff 18 Stunden behandelt, dann wird mit Xylol verdünnt. Das Gemisch, wird filtriert und das
j?iltrat wird eingeengt, wobei man das 'ürimethylsilylderivat
der 9 ^,11 X-Dihydroxy-1S-oxo-^o-cyclopentyl-S-eis-i3-transprostadiensäure
erhält.
Zu einer Lösung von 35o mg des obigen !Trimethylsilylderivats
in 35 ml wasserfreien Äthers werden 1,5 ml einer 3-molaren Lösung von. Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Das
Gemisch wird 1 Stunde gerührt, dann werden 1oo ml gesättigte wässrige Ämmoniumchloridlösung zugesetzt. Die wässrige
Phase wird 2 χ mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand
wird in einem 65i35-Gemisch aus Essigsäure und Wasser gelöst.
Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die lösung eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie
liefert die 9,S,m, ΐ5β-ΪΓίΙιναΓοχν-15^ -methyl-20-cyclopentyl-S-eis-^-trans-VT-prostadiensäure
(epi) III und die 9C\ , 11·^ , 15 ^-Trihydroxy-iSß-methyl^o-oyclopentyl-5-cis-13-trans-prostadiensäure
(III)·
Eine auf -45°C gekühlte Lösung von I6o mg (o,35 Millimol)
der 9 DCi 11 Ol, 15Λ -Trihydroxy-^e-methyl^o-eyelopentyl-S-cis-13-trans-prostadiensäure
in 2 ml Aceton und 128 mg (o,9 Millimol)
Trimethylsilyldiäthylamin wird unter Stickstoff 24 Std.
gerührt und dann eingeengt. Der rohe Rückstand wird in 2,o ml trockenen Methylenchlorids gelöst, dann werden 3,5 ml
(o,55 Millimol) einer o,i-molaren Lösung von Collinb-Reagens
in Methylenchlorid zugegeben. Die resultierende schwarze Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann
durch eine Säule mit Silikagel filtriert. Beim Einengen des
Eluats erhält man einen rohen Rückstand, der ohne Reinigung in 2 ml eines 65:35-Gemi8cha aus Essigsäure und Wasser ge-
409821 /1183
löst wird. Nach 3-stündigem Rühren bei Kaumtemperatur wird
die Lösung eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstands durch. Säulenehromatographie liefert die 9-Oxo-H ;i ,15X dihydroxy-15ß-metliyl-2o-cyclopentyl-5-cls-13-trans-pros
tadiensäure.
Andere erfindungsgemäße 15-nieder-Alkyl-prostaglandin-Analoge
werden nach obigem Verfahren unter Verwendung des dem gewünschten Alkylrest entsprechenden Grignard-Reagens und
Verwendung des entsprechenden Prostaglandins der F-Reihe
erhalten.
2/^5S-Hydroxy-3^ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2§-(3 Λ-tetrahydropyran-2-yloxy)-8-(
i-adamantyljoct-i-ylj-cyclopent-i 0^7
essigsäure- ?f-lacton (24e)
Bin heterogenes Gemisch aus 2,39 g (4,2 Millimol) 2-Hydroxy-3
C^ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2S-(3d-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8-(1-adamantyl)-trans-1-octen-1-yl)-cyclopent-1
<S-yl7-essigsäure-^/-lacton und 239 mg 5°ß>
Palladium/Kohle in 25 ml absoluten Methanols wird unter einer Atmosphäre
Wasserstoff 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert (Gelite) und eingeengt, wobei man das
2-£~5 Oi-Hydroxy-3 C^-(t et rahydropyran-2-yloxy)-2β-(3 Tx-(te t rahydropyran-2-yloxy)-8-(1-adamantyl)-oet-1-yl)-cyelopent-1Oi -ylZ-essigsäure-
^-lacton erhält.
Dieses Produkt wird nach den Verfahren der Beispiele 6 bis 1ο,
18 bis 21, 29 und 4o bis 48 in 13,14-Dihydro-2o-(1-adamantyl)-prostaglandine
der A-, E- oder P-Reihe umgewandelt.
4 0 9 8 21/ 118
- 9ο -
Beispiel 5ο
/3tt ,5 yyO -hydroxy-4-oyelohexylbut-l-yl)-
cyclopent-1öl -y±7-essigsäure- ^-lt
Ein heterogenes Gemisch, aus 1,56 g 2-£~3 \' »5 ^-Dihydroxy-2i-(
3 ^ -hydroxy^-eyclohexyl-trans-l-buten-l-yl) -cyclopent-1
ri -y^-essigsäure- .^-lacton und 156 mg 5°J>
Palladium/Kohle in 15 ml absoluten Methanols wird unter einer Atmosphäre
Wasserstoff 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert (Celite) und eingeengt, wobei man das 2-/~3 X , 5 ot -
tt -hydroxy-4-eyclohe:xylbut-l--yl)-«cyclopent--1 ;X-
- ^"-lacton erhält.
Das Reaktionsprodukt kann nach den Verfahren der Beispiele 5 bis 10, 18 bis 21, 29 und Ao bis 48 in die 13,14-Dihydro-16-cyclohexyl-^-tetranorprostaglandine
der A-, E- und F-Reihe umgewandelt werden.
Aus den entsprechend substituierten Diol-lactonen (Herstellung
siehe Beispiele 1 bis 4) können die anderen erfindungsgemäßen 13, H-Dihydro-IS-substit.-'W-pentanorprostaglandine wie
oben beschrieben gebildet werden.
2-/~3 (X -p-Phenylbenzoyloxy-5Ck -hydroxy-2ß-(3CK -hydroxy-3Ä-methyl-5-(i-adamantyll-trans^i-penten-i-ylj-cyclopent-i
0C-y7 essigsäure- #~-lacton und 2-/~"3 ^-p-Phenylbenzoyloxy-5j<-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-3^
-methyl-5-( 1 -adamantyl)-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1
.^-yl7-ess ig säure- ^
Zu einer Lösung von 2,15 g (4,ο Millimol) 2-/~3 X-p-Phenylbenzoyloxy-5
oUhydroxy-2ß-(3-oxo-5-(i-adamantyl)-trans-1-penten-
409821 /1183
1-yl-)-cyclopent-1 ex -y^-essigsäure- ^-lacton in 21 ml
wasserfreien Äthers und 2o ml 'tetrahydrofuran werden in trockener Stickstoffatmosphäre bei -780C 4»ο ml einer 1,omolaren
Lösung von Methyllithium in Äther zugetropft.
Nach 15-minütigem Rühren bei -780C wird Eisessig zugegeben,
bis der pH-Wert des G-emischs ca. 7 beträgt. Dann wird mit
Methylenchlorid verdünnt und die verdünnte organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei man die epimeren Alkohole erhält.
Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Silikagel
gereinigt, dabei erhält man das 2-^"~3^ -p-Phenylbenzoyloxy-5ol
-hydroxy-2ß-(3^-hydroxy-3ß-methyl-5-(1-adamantyl)-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-i-<\"
-yl^-essigsäure- 3°-lacton
und das 2-/"~3 ^-p-Phenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-2ß-(3Ä- ■-hydroxy-3
^-methyl-5-(1-adamantyl)-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1o(
-ylZ-esaigsäure- ^"-lacton.
Die Produkte dieses Beispiels werden nach den Verfahren der
Beispiel A bis 1o, 18 bis 21, 29 und 4o bis 48 in die
15-Methyl-13,14-dihydro-i7-(1-adamantyl)-"^^trisnorprosta^
glandine umgewandelt. Andere 15-alkylsubstituierte Vorprodukte
können wie oben beschrieben aus den entsprechenden Lactonen hergestellt werden, wobei man das Methyllithium
durch die erforderliche Alkyllithiumverbindung ersetzt.
2-£ 3 oi -p-Phenylbenzoyloxy-5 tt-hydroxy-2ß-( 3 ei -hydroxy-3-cyclodecyl-prop-l-yl)-cyclopent-1
O^-yl^-essigsaure- ^-lact
und 2-/~3^-p-Phenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-2B-(3ä-hydroxy-3-cyclododecyl-prop-1-yl)-cyclopent-1
o(-y^-essigsäure-<f"-lacton·
4098 2 1/1183
Eine Lösung aus 5»io g (io Millimol) 2-/"~3 oc-p-Phenylbenzoyloxy-5C*.
-hydroxy-2ß-(3-oxo-5-cyclodecyl-trans-i-propen-1-yl)-cyclopent-1
"^-y^-essigsäure-ίΤ-lacton und o,5io g 5$ Palladium/Kohle
in 5o ml Methanol wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff 8 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert
(Gelite) und eingeengt, wobei man das 2-£~3O(-p-Phenylbenzoyloxy-SC*
-hydroxy-2ß-(3-oxo-3-cyelodeeyl-prop-l-yl)-cyelopent-1
Ox-ylj-essigsäure- lY'-lacton erhält.
Zu einer Lösung von 4,o7 g (8,0 Millimol) des rohen Hydrierungsproduktβ in 4o ml Methanol werden 152 mg (4»ο
Millimol) Natriumborhydrid zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann eingeengt, der
Rückstand wird mit o,In-SaIzsäure verdünnt und die wässrige
Phase wird 4 χ mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 1 χ mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, aber wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Hackstands durch Silikagelchromatographie liefert die Produkte 2-^"3 C^-p—
Phenylbenzoyloxy-5CX -hydroxy-2ß-(3^ -hydroxy^-cyclodecyl-propl-yl)-cyclopent-iot
-yl7-"essiSsäure- ^-lacton und 2-/~3^-p-Phenylbenzoyloxy-S'X
-hydroxy-2Ä-( 3-Ö-bydroxy-3-cyclodecylprop-l-yl)-cyclopent-1f^
-yl^-ess ig säure- -i^
Die Produkte des.obigen Beispiels können nach den Methoden
der Beispiel 4 bis 1O, 18 bis 21, 29 und 40 bis 48 in die
entsprechenden IS-Cyclodecyl-^» H-dihydro-^pentanorprostaglandine
umgewandelt werden·
409821/1101
N-Benzoyl-9-oxo-Hcx· ,15'* -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-(5,6-d:Lmethoxyindanyl))-5-eis-13-trans-^-pentanorprostadienamid.
Zu einer lösung von 594 mg (i,o Millimol) 9-0xo-11 :\ ,
bis-(t e t rahydropyran-2-yloxy) -15- (5»6-dime thoxyindanyl)) 5-eis-13-trans-'r-pentanorprostadiensäure
in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 1o2 mg (i,o killimol)
Triätnylamin zugegeben. Die Lösung wird 1 Minute gerührt,
dann werden 1,2 Milliliter einer 1,o-molaren Lösung von Benzoylisocyanat in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung
wird noch 1o Minuten gerührt, dann erfolgt Zusatz von Eisessig.
Die so gestoppte Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird in 2o ml Äthylacetat gelöst, die Lösung wird 1 χ mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei man das gewünschte H-Benzoyl-9-oxo-i 1 r<
, I5r\ bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-(5»6-dimethoxyindanyl))-S-cis-^-trans-^c-pentanorprostadienamid
erhält, das ohne Seinigung weiterverwendet wird.
Obiges Produkt kann nach dem Verfahren von Beispiel 1o in
das H-Benzoyl-9-oxo-11 0<, 15^>· -dihydroxy-15-(2-(5,6-dimethoxyindanyl)
)-5-cis-13-trans-^'"-pentanorprostadienamid überführt
werden. Nach der obigen Methode können auch andere erfindungsgemäöe Prostaglandin-lnaloge in die entsprechenden
Ε-substituierten öarboxamide überführt werden.
A 0 9 8 2 1 / 1 1 8 3
2~l_ 3 -X , 5 ·>! -Dihydroxy-2ß-(3 ^V -hydroxy-3-( 2-indanyl )-trans-1-propen-i-ylJ-eyclopent-'KX
-yJ^-acetaldehyd- ^"-hemiacetal.
Zu einer auf -780O abgekühlten. Lösung von 75o mg (1,5 Millimol)
2-/~3>i -p-Phenylbenzoyloxy-5 v->(-hydroxy-2ß-(3>i -hydroxy-3-(2-indanyl)-trans-1-propen-1-yl)-cyclopent-1
^-ylZ-essigsäure-
<V-lacton in 15 ml ioluol werden 7,5 ml einer 2oföigen
Lösung von Isobutylaluminiumiaydrid in Hexan zugesetzt»
Das Keaktionsgemisch wird in der Kälte 1 ötunde gerührt, dann
wird durch Zusatz von Methanol gestoppt, bis die Gasentwicklung auf hört. Sodann läßt man das Gemisch, sich auf Kaumtemperatur
erwärmen, danach wird eingeengt. Der Rückstand wird 3 x mit Methanol verrührt und eingeengt. Die Heinigung des
Rohprodukts durch Silikagelchromatographie liefert das gewünschte
2-£"3.Χ^ύί-Dihydroxy-2tf-(3 ^-hydroxy-3-(2-indanyl)-trans-i-propen-i-ylj-cyclopent-i
,X-ylZ-acetaldehyd- -^-herniacetal.
Obiges Produkt kann in erfindungsgemäße 15-(2-Indanyl)-^-
PeHtBnOr-PGi1OX--^aIOgO umgewandelt werden. Nach diesem Verfahren
können auch andere erfindungsgemäße Prostaglandin-F-Analoge
hergestellt werden.
409821/1
Claims (2)
1. /Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der formel
und deren C15-Epimeren, worin A einen Cycloalkylrest mit
bis 1o Kohlenstoffatomen, den 1-Adamantyl-, 2-Norbornyl- oder
2-(i,2,3,4-!£etrahydronaphthyl)-rest, der racemisch oder
optisch aktiv sein kann, den 2-Indanyl- oder einen durch
Halogen, Trifluomethyl, niederes Alkyl oder niederes
Alkoxy substituierten 2-Indanylrest, R Wasserstoff oder
einen niederen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 5,
W eine Binfachbindung oder cis-Doppelbindung, Z eine Einfach—
bindung oder trans-Doppelbindung, M eine Ketogruppe oder
H OH
eine Gruppierung der Formel — oder -^*"^ , N und L
zusammengenommen eine Einfachbindung oder N eine ^-Hydroxylgruppe
und L Wasserstoff, X (1) einen Rest der Formel 0
-G-O-R1 , worin R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, den
Oi - oder ä-Naphthylrest, den 5-Indanylrest, den Phenylreet
oder einen durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Phenyl monosubstituierten Phenylrest bedeutet, (2)
den 5-2etrazolylrest oder (3) einen Rest der Formel „
-CNHR''
0 9 8 2 1/118
worin R11 einen Alkanoylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen,
Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aroylrest oder durch Methyl, Halogen oder Methoxy substituierten
Aroylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Arylsulfonylrest
oder einen durch Mehttyl, Halogen oder Methoxy substituierten
Arylsulfonylrest bedeutet, darstellen,
von deren niederen Alkanoyl-, Formyl- oder Benzoylesterii
mit freien Hydroxylgruppen der Gg-, C11- und O1 ,--Stellungen,
und der pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen,
bei welchen X COOH ist,
wobei L, M und N so gewählt sind, daÄ sie die Formel eines Prostaglandins der A-, E- oder F-Reihe ergänzen, dadurch
gekennzeichnet, daß
a) falls N eine .<i>-Hydroxylgruppe und L Wasserstoff sind und
A, n, M, R, W, X und Z die obige Bedeutung besitzen, die Verbindung hergestellt wird durch Behandlung der 11- sowie
11- und 15-'i'etrahydropyranyläther einer Verbindung der
Formel I mit einer geeigneten Säure,
b) falls N und L zusammen eine Einfachbindung bilden, M eine Ketogruppe ist und A, n, R, W, X und Z die obige Bedeutung
besitzen, die Verbindung hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der formel I, worin N die \-Hydroxylgruppe ,
L Wasserstoff und M die Ketogruppe darstellen und A, n, R, W, X und Z die obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten
Dehydratisierungsmittel,
c) Falls N die X-Hydroxylgruppe, L Wasserstoff und M
^H ^0H
~~ OH oder '"- η α&Γ8Ϊβ11βη ufccL A, n, R, W, X und Z
die obige Bedeutung besitzen, die Verbindung hergestellt wird
409821 /1183
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin N eine
O(-Hydroxylgruppe, L Wasserstoff und M eine Ketogruppe
darstellen und A, n, R, 'W, X und Z die obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, gegebenenfalls
unter Trennung der 9 ■-*- und 9#-Isomeren»
d) falls "ET die ^-Hydroxylgruppe, L Wasserstoff und W und. Z
eine Einfachbindung darstellen und A, R., n, M und X die obige Bedeutung besitzen, die Verbindung hergestellt wird
durch, katalytisch^ Reduktion einer Verbindung der üOrmel I,
worin A, R', n, M und X die obige Bedeutung besitzen, V/ eine Einfachbindung oder cis-Doppelbindung, wenn Z eine
trans-Doppelbindung und Z eine Einfacabindung, wenn W eine
cis-Doppelbindung ist,
e) falls IT die (^-Hydroxylgruppe, L vifasserstoff, W eine
iSinfachbindung und Z eine trans-lDoppelbindung sind und
A, R, n, M und X die obige .Bedeutung besitzen, die Verbindung
hergestellt wird durch selektive Reduktion einer Verbindung der formel I, worin A, R, n, M und X die obige Bedeutung besitzen
und W und Z Doppelbindungen sind,
und falls erforderlich diejenigen Verbindungen der J?ormel I,
worin X einen Rest der Formel COOR1 darstellt, worin R1
Wasserstoff ist, durch Umsetzung mit geeigneten Veresterungsund
Amidierungsmittein in deren Ester oder substituierte
Amide überführt werden,
und gegebenenfalls die 9^-, 11^- und 15P^ -nieder-Alkanoyl-,
lOrmyl- oder Benzoylester freier Hydroxylgruppen durch Umsetzung
mit entsprechenden Acylierungsmitteln hergestellt werden,
und gegebenenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze der
409821 /1183
Verbindungen, bei welchen X COOH ist, gebildet werden.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
HO
Ia
und deren C^-Epimeren, worin A, n, R, W, X und Z die obige
Bedeutung besitzen, von deren Alkanoyl-, Formyl- oder Benzoylestern
mit freien Hydroxylgruppen der Cq-, C^- und O^-Stellungen,
und der pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen, bei denen X QOOH ist, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(a) die 11- und IS-ietrahydropyranyläther einer Verbindung
der Formel I mit einer geeignenten Säure behandelt,
(b) eine Verbindung der Formel
409821/1183
oder deren C.,--Epimer, worin A, η, R, W, X und Z die obige
Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert und die 9^ - und 9ß-Isomeren trennt,
c) eine Verbindung der Formel Ia, worin A, R, η und X die obige Bedeutung besitzen, W eine Einfachbindung oder cis-Doppelbindung,
wenn Z eine trans-Doppelbindung ist und Z eine Einfaehbindung, wenn W eine cis-Doppelbindung ist,
katalytisch reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin A, R, η und X die obige Bedeutung besitzen
und W und Z Einfachbindungen sind,
d) das Dimethylisopropylsilylderivat einer Verbindung der
Formel Ia, worin X COOH bedeutet und A, R und η die obige Bedeutung besitzen, während W eine cis-Doppelbindung und
Z eine trans-Doppelbindung ist, katalytisch selektiv reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia,
worin A, R und η die obige Bedeutung besitzen und W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung ist,
die Verbindungen der Formel I, worin X COOH ist, durch Umsetzung
mit einem Veresterungs- oder Amidierungsmittel in ihre Ester oder substituierten Amide überführt
und gegebenenfalls die 9^-f 11-st — und 15'X -nieder-Alkanoyl-,
Formyl- oder Benzoylester durch Umsetzung freier Hydroxylgruppen mit entsprechenden Acylierungsmitteln herstellt,
und gegebenenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen, bei welchen X COOH ist, bildet.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
der Formel
409821/1183
- 1GO -
?. 3 5 5 7 3 Ί
HO
' OH
und deren C 5-Epimeren, worin A, n, R, W, X und Z die obige
Bedeutung besitzen, von deren niederen Alkanoyl-, Formyl- oder Benz oyl es tern mit freien Hydroxylgruppen der C11- xulü.
Cjc-SteHungen, und der pharmazeutisch verträglichen Salze
von Verbindungen, bei welchen X COOH ist, dadurch gekennzeichnet, daü man
a) die 11- oder 11- und 15-Tetrahydropyranyläther einer
Verbindung der i'ormel Ib, worin A, R, n, W, X und Z die
obige Bedeutung besitzen mit einer geeigneten Säure behandelt ,
b) eine Verbindung der .Formel Ib, worin A, X, R und η die
obige Bedeutung besitzen, W eine Einfachbindung oder cis-Doppelbindung,
wenn Z eine trans-Doppelbindung ist, und Z eine Einfachbindung, wenn W eine cis-Doppelbindung ist,
katalytisch reduziert unter Bildung einer Verbindung der formel Ib, worin A, X, n, und R die obige Bedeutung besitzen
und W und Z Einfachbindungen sind,
c) das Dimethylisopropylsilylderivat einer Verbindung der
Pormel Ib, worin A, H, und η die obige Bedeutung besitzen,
X COOH bedeutet, W eine cis-Doppelbindung und Z eine transDoppelbindung
ist, katalytisch selektiv reduziert unter Bildung einer Verbindung der formel Ib, worin A, R und η
die obige Bedeutung besitzen und W eine Einfachbindung und
0 9 8 2 1/118 3 · On«3fNAL
Z eine trans-Doppelbindung ist,
d) Verbindungen der Formel Ib, worin X COOH bedeutet, durch
Umsetzung mit geeigneten Veresterungs- und Amidierungsmitteln in ihre Ester und substituierten Amide umwandelt, und
gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden Acylierungsmitteln
die niederen Alkanoyl-, Formyl- oder Benzoylester freier 11- und ^-Hydroxylgruppen herstellt und gegebenenfalls
die pharmazeutisch verträglichen Salze von Verbindungen, bei denen X OOOH ist, bildet· -
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch
1 der Formel
Ic
und deren G^-ifipimeren,. worin A, n, R, W1 X und Z die obige
Bedeutung besitzen, von deren Alkanoyl-, Formyl- oder Benzoylestern
der C^-Hydroxylgruppe, und der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen, bei welchen X COOH ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Ib
Ib
9 8 21/1183
- 1o2 -
worin A, S, η, W, X-und Z die obige Bedeutung besitzen,
mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel behandelt,
b) Verbindungen der -ö'ormel Ic, worin X CQOH bedeutet,
durch Umsetzung mit geeigneten Veresterungs- und -Amidierungsmitteln
in ihre Ester und substituierten Amide überführt, und
gegebenenfalls die C.-j.-nieder-Alkanoyl-, JPormyl- oder
Benzoylester herstellt durch Umsetzung mit entsprechenden Aoylierungsmitteln, und gegebenenfalls aus Verbindungen,
bei welchen X COOH ist, die pharmazeutisch verträglichen
Salze bildet.
oe e
A -
Il
(GH2)n -C
-GH2-
OCH
OCH
worin A einen Cycloalkyl rest mit 3 bi^fo Kohlenstoffatomen,
den 1 -Adamantyl-, 2-Norbοrnyl-, 2-£-<72,3» 4-ietrabydronaphthyl) -,
2-Indanyl- oder einen durch Halogen, Srifluormethylf niederes
Alkyl oder niederes Alkoxy^substituierten 2-Indanylrest
und η eine ganze Zahl vpn 0 bis 5 darstellen, dadurch, gekennzeichnet,
daß majieinen niederen Alkylester der Formel
A -
2)n - C - 0 — Alkyl
waj?£n A und η die obige Bedeutung besitzen, mit Dimethyleose
——-■
409821/1183
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der i'ormel
III
worin A einen Cycloalkylrest mit 5 bis 1ö Kohlenstoffatomen,
den - 1-Adamantyl~s 2-Norbornyl-, 2-( 1,2,3,4-ietrahydronaphthyl)-,
2-Indanyl- oder einen durch Halogen, Trifluormethyl, niederes
Alkyl oder "niederes Alkoxy substituierten 2-Indanylrest,
Q den p-Biphenylcarbonylrest und η eine ganze Zahl von 0
bis 5 darstellen, dadurch gekennzeichnet, daü man eine Verbindung
der -HOrmal
worin Q die obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung
der Formel
A-(CH2) -C-CH-P(OGH )
0
409 821/1183
- -!04 -
worin A und η die obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
■7". Verfahren zur Herateilung einer Verbindung, der J?ormel
ι ο— L Kr^ /(0Η 2)η"Α IV
Q1O 'lV ^^
HO E
worin A einen Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen,
den 1-Adamantyl-, 2-Norborayl-, 2-( 1, 2,3,4-lietrahydronaphthyl)-,
2-Indanyl- oder einen durch Halogen, i'rifluormethyl, niederes
Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2-Indanylrest,
E Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, η eine ganze Zahl von ü bis 5, Q Wasserstoff oder den p-Biphenylcarbonylrest
und Z eine Einfach- oder trans-Doppelbindung darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel IHa
1
worin A, n, Q und Z die obige Bedeutung besitzen, reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, worin A, n, Q und Z die obige Bedeutung besitzen und ß Wasserstoff ist
worin A, n, Q und Z die obige Bedeutung besitzen, reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, worin A, n, Q und Z die obige Bedeutung besitzen und ß Wasserstoff ist
409821/118 3
- 1o5 - -
und gegebenenfalls die 8Oi-- und 8ß-Isomeren trennt,
b) eine Verbindung der Formel III mit einem geeigneten Alkylierungsmittel
behandelt unter Bildung einer Verbindung der formel IV, worin A, n, Q und Z die obige Bedeutung besitzen
und R einen niederen Alkylrest darstellt,
c) eine Verbindung der Formel IV, worin A, n, und R die
obige Bedeutung besitzen, Q Wasserstoff und Z eine transDoppelbindung
ist, katalytisch reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel IV, worin A, n, und R die obige Bedeutung
besitzen» Q Wasserstoff und Z eine Einfachbindung ist, und
gegebenenfalls eine Verbindung der ü'ormel IV, worin A, n,
Z und R die obige Bedeutung besitzen und Q den Biphenylcarbonylrest
darstellt, mit Kaliumcarbonat behandelt unter Bildung einer Verbindung der ü'ormel IV, worin Q Wasserstoff
ist, und gegebenenfalls die 8-V. - und 8ß-Isomeren trennt.
ßl·. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
:Y
worin A einen Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen,
den 1-Adamantyl-, 2-Forbornyl-, 2-(i,2,3»4-^etrahydronaphthyl)-,
2-Indanyl- oder einen durch Halogen, Trifluormethyl, niederes
Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2-Indanylrest,
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Q den Tetrahydropyranyl
rest, ή eine ganze Zahl von 0 bis 5» Z eine
0 9 8 2 1 / 1 1 83
- 1o6 -
Einfach- oder trans-Doppelbindung und Y =0 oder darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der iOrmel IVa
OH
HO ^^0H
^ Uil IVa
worin A, n, R und Z die obige Bedeutung besitzen und Y
=0 darstellt, in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,3-Mhydropyran umsetzt unter Bildung einer Verbindung
der i'ormel V, worin A, n, R und Z die obige Bedeutung besitzen,
und Y =0 ist,
b) eine Verbindung der Formel V, worin Δ, n, -R und Z$
die obige Bedeutung besitzen und Y = O ist, mit einem entsprechenden
Reduktionsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel V, worin A, n, R und Z die obige Be-
TT
deutung besitzen und Y **^ ist,
^* OH
c) eine Verbindung der Formel V, worin A,n, und R die obige Bedeutung besitzen, Z eine trans-Doppelbindung und Y
=0 ist, katalytisch reduziert unter Bildung einer Verbindung der iJOrmel V, worin A, η und R die obige Bedeutung besitzen,
Y =0 und Z eine iuinfachbindung ist.
Λ09821/1183
- 1o7 -
Verbindung der-"'ormel
und deren C ^-Epimer- , worin A einen Cycloalkylrest mit
3 bis 1o Kohlenstoffatomen, den 1-Adamantyl-, 2-Norbornyl-
oder 2-(i,2,3»4-2etrahydronaphthyl)-rest, der racemisch
oder optisch aktiv sein kann, den 2-Indanyl oder einen durch
Halogen, S rifluo methyl, niederes Alkyl oder niederes
Alkoxy substituierten 2-Indanylrest, H wasserstoff oder
einen niederen Alkylrest«, η eine ganze ^ahl von Ü bis 5,
sV eine ±iinfachbindung oder cis-Doppelbindung, Z eine üinfachbindung
oder trans-Doppelbindung, M eine Ketogruppe oder
τι OTT
eine G-ruppierung der Formeln -"""" oder -*"""
'Uli "^kL
N und L zusammengenommen eine üinfachbindung, oder N eine
©(-Hydroxylgruppe und L Wasserstoff, und X (1) einen Rest
der -ß'ormel „
-C-O-R1 , worin R1 "wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 9
Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, den CC- oder Jß-Naphthylrest, den 5-Indanylrest, den
Phenylrest oder einen durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Phenyl monosubstituierten Phenylrest bedeutet,
(2) den 5-Tetrazolylrest oder (3) einen Rest der -Formel
0
-CNHIl11, worin R" einen Alkanoylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen,
-Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Aroylrest oder durch Methyl, Halogen oder Methoxy substituierten Aroylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylrest
409821 /1183
- 1o3 -
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylsulf onylrest oder durch
.Methyl, Halogen oder Methoxy substituierten Arylsulfonylrest
bedeutet, darstellen,
und die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen X COOH ist,
wobei L, M und N so gewählt sind, daß sie die Formel eines
Prostaglandins der A-, K- oder i'-Keihe ergänzen.
dp. Verbindung nach Anspruch 9 der Formel
OH
HO
'- OH
und deren C ,.-Epimer.
Verbindung nach Anspruch 9, worin M die Gruppierung
^ OH
-- H
, L eine Jäinfachbindung und N die ot-Hydroxylgruppe
ist.
Verbindung nach Anspruch 9 der .Formel
HO
'OH
INSPECTED
409821/1183
-- "I o9 -
und deren O^-Jipimer.
Verbindung nach Anspruch 9 der J?ormel
O
E und deren Q15-Jüpimero
1£« Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
η die Zahl 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, η die Zahl 1 ist.
§ Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
η die Zahl 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß η die Zahl 3 ist.·
idf. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
η die Zahl 4 ist.,
19. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß η die Zahl 5 ist.
to ' .
2e. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß
das Prostaglandin der E^Reihe angehört.
2t". Verbindung nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß
das Prostaglandin der JP-Heihe angehört.
409821 /1183
2^. Verbindung nach Anspruch 15» dadurch, gekennzeichnet, dafi
das Prostaglandin der Ε-Reihe angehört·
23· Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daÄ
das Prostaglandin der F-Reihe angehört.
24. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daB
das Prostaglandin der E-Heihe angehört.
2f. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
das Prostaglandin der J?-Äeihe angehört.
2if. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
A einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt.
2{f. Verbindung nach Anspruch 9» worin A der 2-Norbornylrest ist,
^'. Verbindung nach Anspruch 9$ worin A der 1-Adamantylrest ist.
29· Verbindung nach Anspruch 91 worin A der 2-Indanylrest oder
ein durch Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierter 2-Indanylrest ist.
ein durch Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierter 2-Indanylrest ist.
Verbindung nach Anspruch 29? dadurch gekennzeichnet, daÄ
A der 2-(5,6-Dimethoxyindanyl)-fiest ist.
3fl. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,
da* A der Cyclohexylrest ist.
32j. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung ist.
3jji· Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
W eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfaehbindung ist.
409821/118 3
34".· Verbindung nach Anspruch 9 »dadurch gekennzeichnet, daß W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung ist.'
3%ν Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
W eine Einfachbindung und Z eine üiinf achbin dung ist.
3<5. Verbindung nach Anspruch 2o, worin A der 2-Indanylrest
und das Prostaglandin PGE2 ist.
Verbindung nach Anspruch 21, worin A der 2-Indanylrest
und das Prostaglandin PGrF2 ist.
3ψ. Verbindung nach Anspruch 2o, worin A der 2-(5,6-Dimethoxyindanyl)-Jäest
und das Prostaglandin PGE2 ist.
3&. Verbindung nach Anspruch 21, worin A der 2-(5,6-Dimethoxyindanyl)-Rest
und das Prostaglandin PGF2 , ist.
4©-. Verbindung nach Anspruch 24» worin A der 1-Adamantylrest
und das Prostaglandin PGE2 ist.
4'1. Verbindung nach Anspruch 25, worin A der 1-Adamantylrest
und das Prostaglandin PGF0„,ist. ,
42. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet,
daß X den 5-Setrazolylrest und JEL wasserstoff darstellen.
4^. Verbindung nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet,
daö X ein liest der Gruppe (3), H11 der JMethylsulfonylrest
und ή Wasserstoff ist.
4'4. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dais
x der 5-lletrazolylrest und K Wasserstoff ist.
45f. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Rest der Gruppe (3), R1' der Methylsulfonylrest und
409 8-2 1 /1 183
R Wasserstoff ist.
46. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,
daß X der 5-'letrazolylrest, W eine cis-Doppelbindung, Z
eine trans-Doppelbindung, R "Wasserstoff und A der 2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-Kest
ist ο
4*7.· "Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Rest der Gruppe (3)> H11 der Methylsulfonylrest,
W eine cis-Doppelbindung, Z eine trans-Doppelbindung, R Wasserstoff und A der 2-( 1, 2,3, 4-'i?etrahydronaphthyl)-Rest
ist.
4^-· Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß
A der Uyclohexylrest und R Wasserstoff ist X einen Rest der Gruppe (1) bedeutet, R1 Wasserstoff, w eine cis-Doppelbindung
und Z eine trans-üoppelbindung ist.
4^· Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Rest der üruppe (1) ist.
5-e". Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Rest der Gruppe (1) ist und R und R1 Wasserstoff bedeuten.
5/1· Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, da«
λ ein Rest der Gruppe (1) ist und R und R1 Wasserstoff bedeuten.
54. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Rest der Gruppe (1) ist und R und R1 Wasserstoff bedeuten·
53. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Rest der Gruppe (1) ist und R und R1 wasserstoff
INSPECTED
-.115 -
bedeuten.
5|', Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,
daü λ ein Rest der Gruppe (1) ist und R und R' wasserstoff
bedeuten.
»■■' , l
O ■ A - (CHo)-
worin A einen Gycloalkylre^tKfiLit 5 bis 1o Kohlenstoffatomen,
den 1-Adainantyl-, S^Ekrr^bopnyl-, 2~( 1,2,3,4-£etrahydronaphthyl)-,
2-Indanyl- odjwr^einen durch Halogen, Trifluormethyl, niederes
niederes Alkoxy substituierten 2-Indänylrest und
= ;"
τ
Verbindung nach Anspruch 9f worin A der
'Ietrahydronaphthyl)-Res1i ist.
Verbindung der -o
Q
lii A einen Qyeloa_lkylregt mit 3 Wa. 1 ο Kohlenstoff atomen,
lii A einen Qyeloa_lkylregt mit 3 Wa. 1 ο Kohlenstoff atomen,
den 1-Adam.antyl-i 2-IorbQrnyl-, 2»(1,2,2,4-fiietrahy4rQ-naphthyl)«,
2«lndanyl« oder einen durch Halogen, X'rifluormethyl?
niederes/Alkyl Qder niederes Alkoxy substituierten
2-^lnd.anyl» Q den p«liphenylearbonylreet und η eine ganze Zahl
von Q big 5. darstellen.
A 0IB 21/118
Verbindung der Jj'örmel
1 ^
Q1O
HO R
worin A einen Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen,
den 1 -Adamantyl-, 2-Nor bo rnyl-, 2- (1, 2,5»4-'J-1 et rahydronapht hyl) -,
2-Indanyl- oder einen durch Halogen, Trifluormethyl, niederes
Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2—Indanylrest,
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 5, Q Wasserstoff oder den p-Biphenylcarbonylrest
und Z eine Einfach- oder trans-Doppelbindung darstellen.
59'» Verbindung der formel
worin A einen Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen,
den 1-Adamantyl-, 2-Norbornyl-, 2-(1,2,3»4-2etrahydronaphthyl)-,
2-Indanyl- oder einen durch Halogen, l'rifluormethyl, niederes
Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten 2-Indanylrest,
409871/118 3
2 E Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Q den Z
'letrahydropyranylrest, η eine ganze Zahl von 0 bis 5»
Z eine Einfach- oder trans-Doppelbindung und 1=0 oder
^- H-' darstellenc
^ OH
^ OH
Für: Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Dr.F.QHr .Beil
Rechtsanwalt.
409821/1183
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012896A1 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
| US9675539B2 (en) | 2000-03-31 | 2017-06-13 | Duke University | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1431561A (en) * | 1973-01-31 | 1976-04-07 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
| US3929862A (en) * | 1974-01-08 | 1975-12-30 | Upjohn Co | Substituted tolylesters of PGF{HD 2{B {60 |
| JPS5823393B2 (ja) * | 1974-03-14 | 1983-05-14 | オノヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | プロスタグランジンルイジカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ |
| US4028396A (en) * | 1975-07-02 | 1977-06-07 | American Cyanamid Company | 16,16-Spirocycloalkyl prostaglandin derivatives |
| NZ183136A (en) * | 1976-02-11 | 1978-11-13 | Miles Lab | Monospiroalkyl derivatives of prostaclandis and pharmaceutical compositions |
| US4074063A (en) * | 1976-02-11 | 1978-02-14 | Miles Laboratories, Inc. | Bicycloalkyl derivatives of prostaglandins |
| US4404372A (en) * | 1977-06-13 | 1983-09-13 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives |
| DE2753995A1 (de) * | 1977-12-03 | 1979-06-07 | Bayer Ag | Neue bicycloalkenyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
| TR200000671T2 (tr) * | 1997-09-09 | 2000-07-21 | The Procter & Gamble Company | FP agonistleri olarak yararlı aromatik C16-C20-ikameli tetrahidro prostaglandinler. |
| DE69809268T2 (de) * | 1997-09-09 | 2003-08-28 | Procter & Gamble | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten |
| MXPA01008955A (es) | 1999-03-05 | 2002-04-24 | Procter & Gamble | Analogos de prostaglandinas selectivas de fp no saturadas de c16. |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| EP2028153B1 (de) * | 2007-11-28 | 2009-06-03 | BAUER Maschinen GmbH | Winde |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4864073A (de) * | 1971-04-30 | 1973-09-05 |
-
1973
- 1973-11-05 IL IL43571A patent/IL43571A/en unknown
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- 1973-11-06 SE SE7315074A patent/SE412229B/xx unknown
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1977
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012896A1 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
| US9675539B2 (en) | 2000-03-31 | 2017-06-13 | Duke University | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
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