DE2630879A1 - Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., Y.St.A.

Neue Prostaglandin-Analoga und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den entsprechenden bekannten Verbindungen darin unterscheiden, daß sie eine Doppelbindung zwischen C-13 und C-14 von cis-Konfiguration besitzen.

In den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in O^-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Sub-

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stituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Durch, eine Wellenlinie (<yj) wird die Bindung der Substituenten in Of- oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines G-emischs aus (X - und ß-Konfiguration bezeichnet.

Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in den Pro= staglandinen liegt in S—Konfiguration vor· Bezüglich der Stereo= chemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14» C-15 und dergleichen beziehen sich auf die Kohlenstoffatome im Prostaglandin-Analogen, die sich in einer Stellung befinden, die der entsprechenden Stellung in der Prostansäure entspricht.

Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in ,razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von 2 önantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere dieses Prosta= glandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung "PG-" die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGrE₁ aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, 30 werden

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das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Die verschiedenen bekannten Prostaglandine, ihre Ester, Acy= late und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Herabsetzung des Blutdrucks^gernessen zum Beispiel an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, (b)die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgel|wesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(d) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(e) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(f)-das Abschwellen der Nasenräume,

(g) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachge-wiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, (h) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Y/ehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua=

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tionszyklus, und

(j) die Beschleunigung des W_achsturns von Epidermiszeilen und Keratin bei Tieren.

Bei den PG3?o( -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen—Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitorenr aie Bekämpfung von Krämpfen und -Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e.) das Abschwellen der Uasenräume,

(f ) die Verminderung der Blutplattehen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Intlbierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten BM= plättchenäggregation und Thrombusbildung, und (ε) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PGP_ß-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anäasthe= tisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

(b) die Stimulierung der glatten Muskulator (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen—Ileum, Kaninchen—Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

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(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen}

(e) das Abschwellen der Nasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arte= rienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und ThrombusMldung, und

(g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus.

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhe= tisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten,

(b) die Stimulierung der glatten Muskulator (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KaninchenDuodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gaatrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Nasenräume und

(f) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

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(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum_s Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie zum Beispiel Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Verschiedene cis-13-Prostaglandin-Analoge sind bekannt, s. Kluge, A. i¹., et al., Journal of the American Chemical Society 24, 9256 (I972)jder cis-13- und 11 -Deoxy-cis-13-PGE.,-Verbindungen beschreibt. Von Bernady, K.i¹., et al., Prostaglandins III, 505 (1973) sind razemische 11-Deoxy-cis-13-PG-E₁-Verbindungen beschrieben worden. Ferner wird, auf die US-PS 3 873 verwiesen, die bestimmte 11-Deoxy-Verbindungen offenbart, die den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt sind. Die US-PS 3 867 377 beschreibt ferner ein Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Prostaglandinderivaten.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Analoga, deren Ester und pharmakologisch zulässigen Salze, ferner die niederen Alkanoate dieser Analoga.

Weiterhin betrifft die Erfindung neue Verfahren zur Herstellung dieser Analoga und bei dieser Herstellung auftretende Zwischenprodukte.

Die Erfindung betrifft insbesondere

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(a) eine Verbindung der Formel

TV

CH₂-Z₁-COORi

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren,

worin Π

HO *& _n

oder

Rs

worin R_Q Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, ^Z

(1) ciB-CH=CH-(CH₂)_g-0(R₂)₂-,

(2) cis-CH₂-CH=CH-(CH₂)

(3) -(CH₂)_q-C(R₂)₂-,

(4) -CH₂-0-(CH₂)_g-CH₂-,

(5) -(CH₂)2-0-

- oder

worin g die Zahl 2, 3 oder 4, h die Zahl 1, 2 oder 3» q. die Zahl 4, 5 oder 6 und R₂ Wasserstoff oder Fluor bedeuten,

R₅

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OR

₆,

worin R^ und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

/\
R₃ .R4,

R₃ R4 -3

oder ein Gemisch aus

Rs R4

R₃ F

worin R, und R. ψ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten unter der Maßgabe, daß einer der Reste R und R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

(l) -(CHa)_1n-CH₃,

oder

CiS-CH=CH-CH₂-CH₃,

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—Q—

worin m eine Zahl von 1 bis 5» T Chlor, Fluor, den Trifluor= methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und mit der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

bedeutet, wenn R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Ϋ/asserstoff oder Methyl sind, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen,
unter den weiteren Maßgaben, daß

(1) nur dann R₇ -(CHg)_1n-CH₃ und Z₁ cis-CH=CH-(CH₂) -CH₂- oder -(CHg)-CH₂- darstellen, worin m, g und q. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wenn mindestens einer der Reste R-z und R₄ Methyl oder Fluor oder Rg Methyl bedeutet, und

(2) nur dann Z₁ -(CHg)-CH₂-, -(CHg)₅-O-CH₂*- oder cis-CH₂~ CH-CH-(CH₂)_h-CH₂-, R₇ -(CH₂J_1n-CH₃ oder CiS-CH=CH-CH₂CH₃,

worin W

oder

H OH,

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und R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wenn· Rg Methyl istj (b) eine Verbindung der Formel

II

-(CH₂)_m-CHs

oder ein Gemisch aus dieser Verminderung und ihrem Enantio= meren, worin g, m, R- und W die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die obigen -üOrmeln I und II können in verschiedener Weise dargestellt werden» und diese Darstellungen beeinflussen den Namen bezüglich der Konfiguration der C-15-Hydroxyl- oder Meth= oxygruppe bei Verwendung der Qf- und ß-Nomenklatur. Bei der Darstellung vorliegender Erfindung wurden sämtliche Pormeln nach dem cis-13-PGB^ gezeichnet, das wie folgt aussieht:

COOH

in

Dementsprechend besitzen die vorliegenden cis-13-Prostaglandin-Analoga, die gleiche relative Konfiguration am C-15 wie PGE.. aus Säugetiergewebe (z.B. die vorstehend diskutierte S-Konfiguration) aufweisen, die 15ß-Hydroxy-Konfiguration. Entsprechend haben die 15-Epimeren 15Of -Hydroxy-Konfiguration.

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Innerhalb des Rahmens vorliegender Erfindung werden durch obige Formel wiedergegeben:

(a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanrest aus

besteht;

HO¹

-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus

HO

besteht;

(c) PGP -artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus

Hd

ung HO

besteht;

HO'

(d) PGA-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus

besteht;

(e) PGB-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus

besteht;

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(f) 11-Deoxy-PGE-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus

besteht;

(g) 11-Deoxy-PGFtf-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest aus

besteht;

(h) 11-Deoxy-PGr]?_ß-artige Verbindung, wenn der Cyclopentanrest

HO

besteht.

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, bei welchen Z- cis-CH=CH-(CH₂) -C (R )₂- bedeutet, werden als "PG^-Verbindungen bezeichnet. Ist IL Fluor, so heißen diese Verbindungen außerdem "2,2~Difluor"-PG-Verbindungen. Ist g die Zahl 3 oder 4» so handelt es sich um^t12a-homo^fl- oder ^H2a_t2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette 8 oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGE₁ besitzt. Die zusätzlichen Kohlens tof fat ome werden als zwischen die C-2- und C-3-Stellung eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2B beziffert, wobei man von der Stellung C-2 nach C-3 zählt.

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Bedeutet Z- -(CHp) -C(R₂)-, worin q. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so handelt es sich um "PG.."-Verbindungen. Ist q. die Zahl 5 oder 6, so liegen "2a-homo" und "2a,2b-dihomo" Verbindungen vor.

Bedeutet Z- -CHp-O-(CHp)-CH₂-, so werden die entsprechenden Verbindungen als "5-Oxa-PGr.j"-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 3 oder 4» so handelt es sich wiederum um '^a oder ^1l2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Bedeutet Z- -(CHp)₂-O-(CH₂)I₁-⁰H₂-, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so liegen"4--0Xa-PG-"-Verbindungen vor. Ist h die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um die "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Bedeutet Z- -(CH₂)^-O-(CH₂').--, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden Verbindungen als "3-Oxa-PGr ''-Verbindungen bezeichnet. Ist h die Zahl 2 oder 31 so enthält der Name außerdem die Bezeichnung "2ahomo" oder "2a,2b-dihomo".

Bedeutet Z₁ CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂)^-CH₂-, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so sind die entsprechenden Derivate "cis-4,5-Didehydro-PGr.j"-Verbindungen. Ist h die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen bezeichnet.

Sämtliche erfindungsgemäßen Prostaglandine enthalten einen CiS-CH=CH- Rest in C-13/C-H-Steilung. Die erfindungsgemäßen prostaglandinartigen Verbindungen werden daher als "cis-13"-Verbindungen bezeichnet.

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Bedeutet IL, -(CHp)-CH,, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die Verbindungen als "19,20-dinor", "20-nor", "20-Methyl" oder "20-Äthyl"-Verbindungen, wenn m die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 beträgt» Bedeutet einen Rest

-CH₂

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so werden die entsprechenden Verbindungen als "17-Phenyl-18,-19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl O ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3» so handelt es sich um die entsprechenden "17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen.
Bedeutet IU einen Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, wobei weder R, noch R. Methyl sind, so werden die Verbindungen als ^M16-Phenoxy-17»18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl O iet. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3» so handelt es sich um "i6-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"—Verbindungen. Ist nur einer der Reste R, und R. Methyl oder sind beide Reste R, und R. Methyl, so werden die Verbindungen mit R„ gemäß obiger Definition als "16-Phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinorⁿ- oder "16-Methyl-i6-phenoxy- oder 16-(substituiertes Phenoxy)-18,19»20-trinor" -Verbindungen bezeichnet.

Bedeutet R_? CiS-CH=CH-CHp-CH₅, so sind die resultierenden Ver-

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bindung en "PG₅'¹- oder "17,18-Didehydro-PG.j "-Verbindungen, je nach dem ob Z₁ cis-CH=CH-(CH₂) -C(Rg)₂ oder einen anderen Eest bedeutet.

Ist mindestens einer der Reste R-* und R. kein Wasserstoff, dann liegen (mit Ausnahme der obigen 16-Phenoxyverbindungen) die "16-Methyl"-Verbindungen (bei nur einem Rest R, oder R. = Methyl), die "16,16-Dimeth_yl"-Verbindungen (R, und E. bedeuten beide Methyl), die "16—Fluor"-Verbindungen (einer der Reste R, und R. = Fluor) oder die "16,16-Difluor"-Verbindungen (R, und R* bedeuten beide Fluor) vor. Sind R, und R. verschieden voneinander, so enthalten die entsprechenden Pro= staglandin-Analoga ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Dementsprechend sind 2 Spimere Konfigurationen, nämlich ^H(16S)" und "(16R)", möglich. Ferner betrifft die Erfindung die C-16 Epimerengemische "(16RS)".

Bedeutet R,- den Methylrest, so werden die entsprechenden Verbindungen als "15-Methylⁿ-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet Rg den Methylrest, so handelt es sich um die "15-Methyläther"-Verbindungen.

Einige der nachstehend beschriebenen 13-cis-Cyclopentanderi= vate weisen einen Rest der Formel auf:

Il Hv:

worin der Cyclopentanring verschieden substituiert sein kann, M den folgenden Angaben entspricht, L₁ und Ry die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y CiS-CH=CH- darstellt. Die obige Formel kann auch so dargestellt werden, daß einer oder

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beide der Reste L- und M oberhalb dem betreffenden Kohlenstoffatom erscheinen, z.B. wie folgt:

CLi

Wird eine der beiden obigen Darstellungen verwendet, so wird hiermit bezüglich der Darstellung der cis-13-Doppelbindung folgende Übereinkunft festgelegt:

Ck

M Il

C=C

v,

II L₁

Ist M beispielsweise

Rs OR₆

R₅ OR₆

so sieht die Wiedergabe der Formeln entsprechend wie folgt

s.

H ^H

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Sämtliche Formeln vorliegender Beschreibung, die 13-cis-Cyclo= pentanderivate wiedergeben, werden daher gemäß der gleichen Übereinkunft gezeichnet wie das cis-13-PGE,.

COOH

Dementsprechend· liegt die (15S)-Hydroxylgruppe von cis-13-PGE-in ß-Konfiguration vor.

cis-13-PGr-artige Verbindungen gemäß obiger Darstellung, die eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15 in Qf-Konfiguration enthalten, sind von umgekehrter relativer stereochemischer Konfiguration am C-15 als das cis-13-PGE₁ und werden daher als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Liegen eine ß— Hydroxy- oder ß-Methoxygruppe vor, so wird diese stereochemische Anordnung mit keiner speziellen Bezeichnung gekennzeichnet.

Die Verbindung 15-epi-16,16-gemäß wie folgt dargestellt:

HO >C„

H"^ZHK *

Us₀=Al

iirf u/ ^U

wird dem

Andere Darstellungen von cis-13-PGB₁ beeinträchtigen die Wiedergabe einer C^- oder ß-Hydroxylgruppe am C-15· Bei einer von der vorliegenden Übereinkunft verschiedenen Darstellung sieht

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das cis-13-

wie folgt aus:

Es muß daher darauf geachtet werden, daß die Formeln stets so gezeichnet werden, daß das C-15-Kohlenstoffatom entsprechend dargestellt wird, das heißt daß alle 15-epi-PGr-Verbindungen mit 153 -OH erscheinen.

Die 15-epi-Verbindungen werden von dem anderen C-15-Epimer durch konventionelle Verfahren zur Bestimmung der absoluten Konfiguration an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom unterschieden. Zum Beispiel unterscheiden sich 15-epi-16,16-Di= methyl-cis-i^-PGEg-methylester und 15-epi-16,16-Difluor-Cis-13-PGrEp-methylester von den betreffenden 15ß-Hydroxy-Epimeren darin, daß die 15-epi-Verbindungen bei der dünnschichtenchro= matographischen Untersuchung an Silikagel stärker polar sind.

Beispiele ffür Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo= propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclo= butyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3_f4-Iriäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2—^imethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, ^tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethyl= cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl, Cyclononyl- und Cyclo= decylrest.

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Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(i-Naphthyläthyl)- und 1-(2-Nap h t hylme t hylQre st.

Beispiele für durch. 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl--, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Irichlorphenyl-, p-Iolyl-, m-Iolyl-, o-iEolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylpnenyl-, 2,5-Mmethylphenyl-, 4-Chlor-2-meth.ylphe= nyl- und 2,4-Dichlor-3-meth,ylph.enylrest.

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 dar-

T" stellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)-Tol_vl-, (o-, m- oder p-)lthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, · (o-, m- oder p-)Propyl= phenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl,-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-Xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlor= phenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlOΓphenyl-, 4-^chlor«

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3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlflir= phenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluor= phenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)-Ghlor~2-methoxyphenyl~ und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxy= phenylrest.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

Insbesondere die erfindungsgemäßen PG-E- und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen pbigen PGE-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke wie diese PGE-Verbindungen und in gleicher Weise wie diese verwendbar sind.

Die erfindungsgemäßen PGFo( ~ und 11-Deoxy-PGF <^ -artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGi¹Of -Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese —Verbindungen verwendbar sind.

Die erfindungsgemäßen ^^q" ^u&d- 11-Deoxy-PG3?_ß-artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGF^-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese verwendbar sind.

Die erfindungsgemäßen PGA-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen insofern, als sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese verwendbar sind.

Die erfindungsgemäßen PQ-B-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PS-B-Ve rbin dung en insofern, als sie für die gleichen Zwecke und in gleicher Weise wie diese anwendbar sind,

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Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise für mindestens einen der obigen genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer Wirkung spezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Hebeneffekte erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu dan entsprechenden Prostaglandinen darin, daß die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, in= travaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intra= muskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Bösen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga können da-

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her für verschiedene Zwecke auf verschiedenen. Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, sub= kutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch, und in ϊΌπα steriler Implantate zur verlängerten Wir-^ kung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen !"allen R₁ vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen !Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile tablette oder Silikonkautschuk= kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den YTirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die chemische Struktur der erfindungsgemäßen neuen 11-Deoxy-13-eis-PGrE-artigen Verbindungen macht sie weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerung als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb der Definition von R₁-Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen besonders der Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen

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durch, den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.

Pharmakologiecn zulässige Salze der erfindungsgemäßen Pro= staglandin-Analoga, die für die obigen Zwecke brauchbar sind, sind Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metellkationen sind diejenigen der Al= kalimetalle, zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, zum Beispiel Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie AIu= minium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Cf-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und dergleichen, aliphatische, cycloaliphatische undaraliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyc= lische Amine, zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkylsubstituierte Derivate wie zum Beispiel 1-Methylpiperazin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropyl= pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Ä'thyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Iris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyl=

809885/1166

äthanolamin, ÜT-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthyl= ammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analogen werden für die obigen Zwecke in Porm der freien Hydroxylverbindung oder als niedrige Alkanoate eingesetzt. Beispiele für niedrige Alkanoat*» reste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryl= oxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Octanoyloxyrest und die verzweigtkettigen Alkanoyloxy-Isomeren dieser Reste. Besonders bevorzugt werden unter den Alkanoaten die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxy!verbindungen und die Alkanoyl= oxyverbindungen werden " wie vorstehend beschrieben als freie Säuren, Ester oder Salze verwendet.

Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen aus dem Rahmen vorliegender Erfindung bevorzugt.

Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 Kohlenstoffatome (oder Kohlenstoff- und Sauerstoffatome), besonders bevorzugt 7» das heißt sie· bestitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Weist die andere Seitenkette den Rest -(CHp)-CH, auf, so ist darin m vorzugsweise die Zahl 3· In. Verbindungen, in denen

oder

609885/1166

T).

bedeutet, ist s vorzugsweise O oder die Zahl 1 und T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl.

In Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R, und R. Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise R,- und Rg beide Wasserstoff. In Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste R₅ und Rg Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R, und ί, beide Wasserstoff. In Verbindungen, bei denen

-CH₂//

bedeutet, sind vorzugsweise R,, R., R₅ und Rg sämtlich Wasserstoff.

Verbindungen, bei denen eine Methylengruppe durch eine Oxa= gruppe ersetzt ist (das heißt -O- statt -CHp-) weisen diesen Ersatz vorzugsweise am C-5 auf.

Ferner ist vorzugsweise die 15-Hydroxy- oder 15-Methoxy-Verbindung von 15-epi-Konfiguration, das heißt die Hydroxylgruppe befindet sich in cf-Konfiguration, wenn die Formeln der neuen cis-13-PGr-Analogen wie vorliegend gezeichnet werden.

Die folgenden Schemata beschrieben Methoden, nach denen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.

609885/1166

Schema A

XXI CHO

.Ct Rie

■A

CC

R U W ^xc—c

ι "^s

XXII H

il i

O L₁

α.

Y-C- C-Rt R'ie H il

0 Li

CC

XXIII XXIV

Y~C~~C-R^-7ⁱ ' .

π Ji

M₅ L₁

609885/1166

Schema A (Portsetzung)

•1

V^Y-C-C-F

II Il

Rs M₅ L₁

"» IS

OH

Y-C-C-R₇

Il Il

Rie Me Li

XXV XXVI

Y-P.-P.-Rr

£■■■■■■

609885/1166

Schema B

^Rie Me L₁

ho ^

^ ^COOR₂₂

V^y__c__c__r

\ CH₂-(CHa)₂-COOR₂₂

-C-C

Il Il

Rie M₀ L₁

Hq

OC

-C- C-R₇

'IMI ₁₈ Me L₁

HO.

Y-C-C-Rt

IMI

Rib M₆ L₁

609885/1 XXXl

XXXII XXXIIl

-Rr ■■;."■

^CH₂-(CHa)₃-OH XXXIV

Schema G

cc

Y-C-C-R₇ Ri8 Il Ii

M₆ L_x

* ^CH₂-CH₂OH

/ Y-C-C-Rr

Ria II Il

Me L₁

XLI

XLII

* CH₂-CH₂-O-(CH₂).-CH₂-COOR₁

• y

Y-C-C-Rr XLH!

H II M₆ L₁

609885/1166

Schema D

LI

Y-C-C-R₇

Ui!

Rial Me L₁

H H

HO. ^c=

ib

-C —C -R₇ Me L₁

CC ^Rie ,

M₅ Li

Y-C-C-R₇

Il Il j He Li

609885/1166

^u"

LV

	D Fortsetzung)	263087S	LVl
Schema
HO fr	Y-C-C-R7 Il Il M6 L1		LVII
α *1β I	!CHa)2CHaOH
HO
	y1mi~Rt M6L1
R'ia

HO

■<x

^(CH₂)s-O-(CH₂)_h-CHa-COOR₁

LViII

Y-C-C-R₇ Rib I Il

M₆ L₁

H^ /H .C=C

(CH₂) J₁-CH₂-COOR₁

R₁S

Y-C-C-R₇

Il Il

Me L₁

LIX

609885/1166

2630873

Schema E

OH

CC

/ Y-C—C-R

Ria (ί !

I! Me L₁

H0_v ,^XC=C

VA. '18

609885/1166

LXI

Ml ^LXM

Me L₁

LXlIl

1T^T

cc

-33-

S§hema

CH₂-Z₁-COORi

Ria II Il

M₆ L₁

CH₂-Z₁-COOR₁

M₆ L₁

18

ia

CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C —C-

Il H

M₅ L₁

M₁₈ CH₂-Z₁-COOCH₃

CC

Il Il

Mu L₁

Mia CH₂-Z₁-COOCH₃

Y -C C -R

Il Ii

Mi₂L₁ 609885/1162

LXXl

LXXII

LXX11 I

LXXIV

LXXV

I, C'-;'" LXXVI

263Ü879

Schema F (Fortsetzung)

^CH₂-Z₁-COOR₁

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

(I Il

M₁ L₁

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-Rt

ίί Il Mi Li

CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C—C-R_T

ΊΙ I! M₁ L₁

LXXVI

LXXVII LXXVI 11

LXXlX

609885/1166

Schema G-

CH₂-Z₁-COORi

Y-C-C-Rt Il Κ M₉ L₁

Cl

HO

CH₂-Z₁-COOR₁

'-C-C-R₇

H I!

M₈ L₁

CII

HO

CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

-IMI
0 L₁

CiII

(G)₃-Si-O

CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

' - Il Il

R_3B ο L₁

(G)₃-Si-O

CH₂-Z₁-COORi

/ Y-C-C-R₇

Il Il

M₁₁ L₁

609885/1166

CIV

cv

Schema G (Portsetzung)

HOL

? ^CH₂-Z₁-COOR₁

' Y-C-C-R₇

Re Il II

Mn Li

^CH₂-Z₁-COOCHs

Y-C C-R₇

,11 Il

M₁₁ L₁

HO,

^CH₂-Z₁-COOCH₃

, Y-C C-Rt

R₈ II Il

I M₁₂ L₁

CVI CVII

Y-C-C-R₇ R₈

cvni

HC

-CH₂-Z₁-COOR₁ CIX

. Y-C C-Rt

l4 Il Ü

M₁₂ L₁

609885/1166

Schema H

HO

* ^CH₂-Zi-COORi

CC

CXXI Y-C-C-Rt

Ra Il H

Mi Li

HO

ν ^CH₂-Z₁-COORi

CXXII

Y-

R 38

Mis Li

Y-C C-Rt

Rse H H

Mis Li

CH₂-Zi-COORi

r's Mi

609885/1186

CXXlU

CXXIV _ C-Rt

Il Il

-38-Schema I

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇ H Il M₁ L₁

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-Rt Il Il ₁ L₁

C Il M

CH₂-Z₁-COOR₁

CXXXI CXXX11 CXXXI If

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

Il H

M₇ L₁

CXXXIV

60 9885/1186

~³⁹~

Schema I (Fortsetzung)

,JCH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

II Il

M₇ L₁

CH₂-Z₁-COOR₁

-C-C-R₇

II Il

M₁ L₁

CXXXVI

609885/11Θ6

Schems J

HO

CH₂-Z₁-COOR₁

R₈

c=c:

C-C-Rt II H M₉ L₁

HO

^CH₂-Z₁-COOR₁

C=C

R₈

>Q-<5-Rt Il Ii O L₁

CLI

CLII

HQ

,■ CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R_T

Il H
O L₁

CLIlI

(Gl₃-Si-O

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-Rt

Il Μ R₃₈ 0 L₁

CLIV

609885/1166

Scfaema J (Fortsetzung)

(G)₃-Si-O

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C-C-R₇

II. II: M₁ L₁

CLV

HO

Re

^CH₂-Z₁-COOR₁

Y-C- C-R₇ H Il M₁ L₁

CLVl

609885/1186

Ia den Schemata besitzen R-, Rp, R₇, M-, L-, Z-, h und g die vorstellend angegebene Bedeutung. Y bedeutet cis-CH=CH-, S/U

H OH, H

	-	H	OCH3,
oder ein Gemisch aus
		CH3	V0H
und
	CH3 ■	OH.
Mg bedeutet
	H	NQRio,
H	OR1O,
H	OCH3,
H	OCH3,

oder ein Gemisch aus

60988571166

CH

CH₃

worin R₁₀ eine Schutzgruppe darstellt bedeutet

H OK31,

H OR31, CH₃ ORsi, CH₃ ORsi,

H OCH₃, H OCH₃,

worin R^₁ eine Schutzgruppe gemäß der nachstehend in Verbindung mit Schema I gegebenen Definition darstellt. Mg bedeutet

H OH

,'Y

H OH,

609885/1

bedeutet ein Gemisch aus

bedeutet

CH₃

CH₃ OH.

bedeutet

oder

CH₃ ^S OH

CH₃ OH

H ^V

bedeutet

R₅ ORe,

Rs OR₆ wenn R₆ Methyl ist, und

R₃₉ ^N 0-Si-(G)₃ oder

R₃₉ 0-Si-(G)₃

wenn Rg Wasserstoff ist, ·... wobei« R,_g die gleiche Bedeutung R₅ hat, das heißt Wasserstoff oder Methyl ist.R_Q lasierstoff oder die Hydroxylgruppe « r,,

R₁/- bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR_n, worin R_Q eine id. y y

Acyl-Schutzgruppe darstellt. R.g bedeutet Wasserstoff oder

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einen Rest -OE₁₀, worin ILq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Ep₂ bedeutet Methyl oder Äthyl und E₂g einen Hydrocarbylrest einschließlich eines Alkyl-, Aralkyl-, Cyclo= alkylrests oder dergleichen. Beispiele für derartige Hydro= carbylreste sind etwa der 2-Methylbutyl—, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, Benzyl_, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.

G bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aral= kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch .1- oder 2 Pluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Maßgabe, daß im Rest -Si-(G)^ die einzelnen Reste Gf gleich oder verschieden sein können. R,g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -0-Si-(G)^, worin G die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

Rq bedeutet eine Acylschutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppen Rg gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Ni= trogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzpylreste,

(d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder.die Ni= trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten in jedem der nellierten

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aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind,und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
(f> Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate eines hydroxylgruppenhaltigen bicyclischen lactone werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Pormel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (zum Beispiel Benzoesäure) mit dem hydroxylgruppenhaltigen bicyclischen Lacton in Gegenwart eines Dehydratisierungsmiatels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)₂O (z.B. Benzoesäureanhydrid).

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids RqHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit dem hydroxylgruppenhaltigen bicyclischen lacton in Gegenwart eines Chlorwasserstofffängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60⁰C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiomeirischer Menge oder in wesentlichem stöchio= metrischem Überschuß eingesetzt.

Säuren.
Beispiele für Reste R₉, die in (RqOH), Anhydriden ((Rg)₂O) oder

Acylchloriden (RgCl) zur Verfügung stehen, sind: der Benzoyl=

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rest, substituierte Benzoylreste, ζ.B.(2-, 3- oder 4~)Methyl= benzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3»5—Dimethylbenzoyl, 2—Isopropyltoluyl, 2,4,6-Irimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, O(-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nit ro benzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2, 3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4» 5-I⁾imethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-pb.enäth.ylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäth.ylbenzoyi; mono= veresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Kapb.th.oylrest, substituierte Naphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Metb.yl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-i-napb.thoyl, 4,5-Di= methyl-1-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-1-napb.tb.oyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 4-5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-» 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und der Acetylrest.

Man kann somit z. B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel Rq^g1 ^mi* entsprechendem Rest Rg, verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Yu'eise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)₂O oder RqCl keine raumfüllenden Hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acylschutzgruppen R« werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25⁰C·

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Schutzgruppen R₁₀ sind solche, die den Wasserstoff einer Hy= droxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxyl= gruppe, und die anschließend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranyl= reste, vergleiche E. J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) derTetrahydropyranylrest,.. r .v>

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Pormel

worin R-- einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R-« und R₁3» die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom men substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH₂)_a- oder -(CH₂)_b~0-(CH₂)_Q, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R₁₄ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Bihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Ge-

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genwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon= säure oder PyridinhydroChlorid. Das Dihydropyran wird in gros sem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50⁰C beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

worin R-i-j» ^Ri2» ^13 ^⁰-^ ^14. ^^ie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyläther der Formel

worin R₁.., E^» ^13 ^{und R}i4 ^^{ie vors}tek^eBd. angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero= cyclischen Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-1-ylmethyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 8£, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R₁Q werden durch mildpaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran

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bei Temperaturen unterhalb 55⁰C.

Die Verbindung XXI von Schema A ist bekannt und steht in optisch aktiver oder razemischer Form zur Verfügung. Die razemische Form der Verbindung XXI kann in bekannter Weise in die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen zerlegt werden.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch Wittig-Alkylierung dargestellt, wobei man bekannte oder nach bekannten Methoden dargestellte Beagentien verwendet. Das trans-enon-Lacton wird stereospezifisch erhalten, vergleiche D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry JO, 680 (1965).

Zur Herstellung der Verbindung XXII werden bestimmte Phospho= nate der allgemeinen Formel

eingesetzt, worin L- und E™ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und E₁₅ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Phosphoinate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit.

Zweckmäßig wird der entsprechende Ester der aliphatischen Säure mit dem Anion aus Methylphosphonsäuredimethylester, das unter Verwendung von n-Butyllithium erhalten wird, kondensiert« Man geht aus von Säuren der allgemeinen Formel

HOOC-C-Rr .

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die in Form der niederen Alkylester, vorzugsweise der Methyloder Äthylester, eingesetzt werden. Die Methylester können leicht durch Umsetzung der Säure mit Diazomethan dargestellt werden.

Bedeutet R₇ den Rest

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R, und R. des Rests L. aus Wasserstoff bestehen, so liegen Phenoxy- oder substituierte Phenoxyessigsäuren vor, die bekannt oder leicht auf bekannte Weise herstellbar sind. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen entsprechend dem Rest R₇: Phenoxy,(ö-, m- oder p-'OIolyloxy-, (0-, m- oder p-)-Ä'thylphenoxy-, 4-Athyl-o-tolyloxy-, (0-, m- oder p~)Propyl= phenoxy-, (ο-, m- oder p-J-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-Fluorphenoxy-, 4-PIuOr-2,5-xylyloxy-, (ο-, m- oder p-)Chlor*v phenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor= phenoxy-, (0-, m- oder p-)Trifluonnethylphenoxy- und (o-, Blöder p-)Methoxyphenoxy,

Auch zahlreiche 2—Phenoxy— bezw. 2-(substituiert-Phenoxy)— propionsäure sind leicht zugänglich und daher brauchbar zur Herstellung von Säuren der obigen Formel, worin dann einer der Rest R- und R, aus L-. Methyl bedeutet, und R₇ ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substitutert-Phenoxy)-propionsäuren gehören solche mit folgenden Resten R₇: p-Pluorphenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (4- oder 6)-Ghlor-o-rtolyloxy-, Phenoxy, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy oder m-Trifluormethylphenoxy.

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Schließlich gibt es zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- bezw. (2-substituiert-Phenoxy)-propionsäuren, die zur Herstellung von Säuren brauchbar sind, bei welchen R, und R. des Rests L₁ Methyl bedeuten, während R₇ der Phenoxy- oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Hethyl~2-phenoxy- oder ^-substituiert—Phenoxy)-propionsäuren gehören solche mit folgenden Resten R-: Phenoxy, (0-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Diehlorphenoxy.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, zum Beispiel durch Williamson-Synthe= se von Äthern unter Verwendung einer Of-ßalogensubstituierten aliphatischen Säure oder deren Ester und Natriumphenylat oder substituiertem Natriumphenylat. So wird zum Beispiel ein (T) substituiertes Natriumphenylat mit beispielsweise der Ofchlorsubstituierten aliphatischen Säure oder deren Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen allgemeinen Pormel gewinnt, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Weiterhin stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, worin Ry den Benzyl- oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.

Beispielsweise sind.für den Fall, daß R, und R. im Rest L^ beide Wasserstoff bedeuten, folgende Phenyl- oder substituierten Phenylpropioneäuren verfügbar: £0-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-) Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-. 2,5- oder 3,4-)Dichlorphenyl-, (2,3-1 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4)-Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3|5)-Dimethoxyphenylpropionßäure.

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Pur den Pall, daß einer der Reste R, oder R. aua L. Methyl ist, stehen folgende 2-Methyl-3-phenyl- oder 3-^ubstituiertes Phenyl)-propionsäuren zur Verfügung: Phenyl-, o-Chlor= phenyl-, (ο-, oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Meth= oxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5~)Dimethoxyphenylpropionsäure.

Sind R, und R, beide Methylgruppen, so stehen zum Beispiel die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- und -3-(p-methylphenyl)-propionsäure zur Verfügung.

den Pail, daß einer der Reste R, und R. Pluor bedeutet, ist zum Beispiel die 2-Pluor-3-phenylpropionsäure verfügbar.

Phenylsubstituierte Säuren (siehe obige Pormel, worin R₇ den Benzylrest bedeutet) sind nach bekannten Methoden zugänglich, beispielsweise indem man ein Gemisch aus der entsprechenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z,B. Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzylchlorid umsetzt. Obige Säure wird durch folgende Reaktion erhaltenl

HC-COOH

CH₂C!

CH₂-C-COOH

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Bisse Umsetzung verläuft glatt, gewöhnlich bei O⁰C. Das Produkt wird in konventioneller "Weise aufgearbeitet.

Für den Pail, daß R„ einen n-Alkylrest bedeutet, stehen zahlreiche Säuren zur Verfugung, beispielsweise wenn iU und R. des Rests L. Wasserstoff bedeuten die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Ist einer der Reste R, und R. aus I- ein Methylrest, so stehen folgende 2-Methylalkansäuren zur Verfügung: die 2-Methyi-Butteraäure, -pentan-, -hexan-, -heptan- und -octansäure.

Sind beide Reste R, und R. aus I^ Fluor, so sind die folgenden 2-fluorsubstituierten Alkansäuren verfügbar: die 2-fluorsubstituierte Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. . .

Säuren der obigen formel, worin R^ einen Alkylrest bedeutet und R-z und R. aus dem Rest L₁ Fluor darstellen, werden zweckmäßig aus den entsprechenden 2-Oxoalkancarbonsäuren hergestellt, das heißt aus 2-Oxo-Buttersäure, -pentansäure, -hexan= säure, -heptansäure oder -octansäure. Die Umwandlung der 2-Oxoalkancarbonsäuren in die 2,2-Difluoralkancarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden, wobei man Fluorierungsmittel für Ketone verwendet, z.B. zweckmäßig das Reagens

Zahlreiche Säuren der obigen Formel, worin R™ den Butenylrest bedeutet, sind verfügbar, beispielsweise die cis-3-Hexensäure und 2-Hethyl-cis-3-hexensäure. Die verschiedenen cis-3-Hexen= säuren der obigen Formel können nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden.

Sind beispielsweise R, und R. aus dem Rest I- beide Fluoratome, so erhält man die entsprechende 2,2-Difluor-cis-3-hexensäure

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aus der 2-Oxo-cis-3-hexensäure durcti Umsetzung mit bekannten Fluorierungsmitteln für ketonisehe Verbindungen (z.B.

Die obigen Alkensäuren werden erhalten, indem man ein Gemisch aus der entsprechend 2-methyl- oder 2-fluorsubstituierten Essigsäure oder Propionsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n-Butyllithium und einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel (Tetrahydrofuran) mit 1-Brom-eis-3-penten umsetzt. Die Umsetzung verläuft glatt bei etwa O⁰G unfi das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet.

Die Verbindung der Formel XXIII wird aus der Verbindung XXII durch Photoisomerisierung und anschließende Trennung des resultierenden Gemische aus cis-trans-Isomeren hergestellt. Di© Photoisomerisierung verwendet eine konventionelle, LichtquaE-ten erzeugende Quelle, die Photonen mit Wellenlängen zwischen etwa 2800 und 4000 Angström produzieren kann. Vorzugsweise arbeitet man mit einer Lichtquelle, die Photonen mit einer Wellenlänge von etwa 3500 Angström produziert . Die Bestrahlung erfolgt solang, bis man ein Gleichgewichtsgemisch aus eis- und trans-Isomer erhalten hat. Der Fortschritt der Pho= toisomerisierung wird zweckmäßig in konventioneller Weise verfolgt, zum Beispiel durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie. Das resultierende Gleichgewichtsgemisch wird dann in konventioneller Weise zerlegt, beispielsweise mit Erfolg durch Silikagelctiromatographie.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicyclischen 3-Oxolacton XXIII hergestellt, indem man die 3-Oxogruppe in einen Rest Mr umwandelt.

Das obige bicyclische 3-Oxo-Lacton wird in das entsprechende 3Cf- oder 3ß-Hydroxylacton, worin

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-56-5

oder

if OH,

bedeutet, durch. Reduktion der 3-Oxogruppe und anschließende trennung der 3°( - und 3ß-Hydroxy-Epimeren hergestellt. Zu dieser Reduktion verwendet man Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die Ester- oder Säuregruppen oder Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls letzteres unerwünscht ist) nicht reduzieren. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkylborhydride, Natriumtrimethoxy= borhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Muß die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht verhindert werden, so kann man auch Borane, wie zum Beispiel Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran) verwenden.

Zur Herstellung der reinen C-15-epimeren Prostaglandine wird die -15-epi—Verbindung in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abgesondert, beispielsweise durch Silikagelchromatographie.

Zur Umwandlung des obigen bicyclischen 3-Oxolactons in das 3-Methoxylacton wird die 3-Hydroxylgruppe des 3-Hydroxylactons unter Anwendung bekannter Methoden alkyliert.

Diese Alkylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung des 3-Hydroxylactons mit Diazomethan, vorzugsweise in G-egenwart einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid

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~⁵⁷~ 2&0879"

oder Fluoborsäure), vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., (1967), insbesondere S. 191· Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man eine Lösung von Diazomethan in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit dem obigen 3-Hydroxylacton vermischt. Die Umsetzung läuft bei etwa 25⁰C ab.

Eine weitere Methode zur Alkylierung der 3-Hydroxylverbindung besteht in der Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Bortri= fluorid-ätherat. Dabei werden Methanol und Bortrifluoridetherat mit der 3-Hydroxyverbind.ung bei 25⁰C umgesetzt, wobei die Umsetzung zweckmäßig durch Dünnschichtenchromatographie verfolgt wird.

Das 3-Oxolacton wird in das entsprechende (3RS)-3-Methyl-lacton,

LS

CH, "OH

worin M_c ein Gemisch aus
5

CH₃ OH,

bedeutet, umgewandelt, indem man es mit einem Grignard-Reagens der Formel CELMgHaI;worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt. Der Gj/rgnard-Komplex wird dann hydrolysiert, beispielsweise in an sich bekannter Weise mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Eine weitere Methode zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in deren Umsetzung mit Trimethylaluminium.

Die bevorzugte Methode zur Trennung der (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der entsprechenden PG-artigen C-15-epimeren Methylester unter Anwendung der Silikagelchromatogra= phie oder einer Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die Ver-

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bindung der Formel XXY wird aus der Verbindung XXIV durch. Deacylierung gemäß vorstehender Beschreibung hergestellt. Die Verbindung XXVI wird dann aus der Verbindung XXV erhalten, indem man freie Hydroxylgruppen auf vorstehend beschriebene Weise durch Schutzgruppen R-q ersetzt. Dann wird die Verbindung der Pormel XXVII aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet, beispielsweise die Umsetzung mit Diisobutyl= aluminiumhydrid bei -60 bis -70⁰C.

Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung des gemäß Schema , hergestellten Lactols der Formel XXXI in eine 3-0Xa-PGF₁^-artige Verbindung der Formel XXXV.

Die Verbindung XXXII wird, aus dem Lactol XXXI durch Wittig-Reaktion mit einem (Alkoxymethylen)triphenylphosphoran, R₂₂ ⁰OC-CH=P(CgHc)₅, worin Rp₂ ^die obige Bedeutung besitzt, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei 25⁰C unter Anwendung bekannter Methoden und Reagentien.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird dann durch Reduktion der Äthylengruppe in der Carboxyl-terminierten Seitenkette gebildet. Zu diesem Zweck verwendet man ein Reduktionsmittel, welches den Rest Y nicht reduziert, zum Beispiel Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Iris(triphenylphosphin)rhodium (I)-chlorid. Es genügen milde Bedingungen wie z.B. ein Druck von 1 bis 3 Atmosphären und lemperaturen von 0 bis 4O⁰C.

Der Alkohol der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIII durch Reduktion gewonnen, beispielsweise mit Lithiumalumium= hydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid. Zweckmäßig verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahy= drofuran.

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Die Verbindung der Formel XXXV wird durch Williamsοn-Synthese hergestellt, bei der man den Alkohol der Formel XXXIV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CHp)I₁-GOOR-, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und h und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base kondensiert. Als Base verwendet man z.B. n-Butyllithium, Phenyllithium, Iriphenylmethyllithium, Natriumhydrid, oder Kalium-t-butylat. Vorzugsweise wird nur 1 Moläquivalent Base eingesetzt. Der Alkancarbonsäureester wird in etwa 100$ igem stöchiometrischem Überschuß verwendet. Anstelle eines Halogen= alkancarbonsäureesters kann man auch ein Salz verwenden, so daß beispielsweise Lithiumchloracetat ebenfalls brauchbar ist. Nach der Kondensation wird das Salz in bekannter Weise in die Verbindung XXXV überführt. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid ausgeführt.

Schema C zeigt ein Verfahren, bei welchem das Lactol der Formel XLI in die entsprechende 5-0xo-PGF,.~ -artige Verbindung XLIII umgewandelt wird. Der Alkohol XLII wird durch Reduktion des Lactols XLI gewonnen, beispielsweise mit wässrig-rmethanoiischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Gemäß einer bevorzugten Alternative wird die Verbindung XLII in einstufiger Reduktion aus dem LactonXXVI hergestellt, zum Beispiel mit Lithiumalu= miniumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer !Temperatur von 0 bis 35⁰C. Zur Herstellung der Verbindung XLIIlwendetjman eine Williamson-Synthese an. Zum Beispiel wird die Verbindung der Formel XLII mit einem Halogenalkancarbonsäure= ester der Formel

Hai-(CH₂) -CH₂-COOR₁,

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium,

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Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumt-butylat ausgeführt.

Gemäß einer bevorzugten Alternative setzt man einen"..A-Bromalkansäure orthoester¹^ in. Derart&ge Reagentien sind verfügbar oder können nacn bekannten Methoden dargestellt werden, z.B. aus dem entsprechenden Halogennitril mit dem betreffenden Imino= ester-hydrohalogenid, wie nachstehend näher erläutert. Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Di= methylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion verläuft glatt bei -20 bis 50⁰C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung der lOrmel XLIII nach bekannten Methoden erhalten, beispielsweise durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineral= säure.

Schema D liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung LI in die entsprechende 4-0Xa-PG-F-J₀,-artige Verbindung LVIII oder die cis-4,5-Didehydro-PG5^l ₁ ^-artige Verbindung LIX.

Die Verbindung der Formel LI wird zum Enol LII kondensiert. Zu diesem Zweck eignet sich ein Hydrocarbyloxy— und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhaiigenid in einer Base wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium bei niedriger Temperatur, vorzugsweise z.B. unterhalb -10⁰C, hergestellt. Das Lactol LI wird mit dem obigen Reagens vermischt und die Kondensation verläuft im Temperaturbereich von -30 bis +30⁰C glatt. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Tempera-

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türen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für bevorzugte Alkoxymethylentriphenylphos= phorane sind das Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-methylentri= phenylphosphoran. Weitere Hydrocarbyloxymethylentriphenyl= phosphorane, die anstelle der Alkoxymethylentriphenylphos= phorane verwendet werden können und zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel LII, in der Rpg einen Hydrocarbyl= rest bedeutet, geeignet sind, sind Alkoxy-, Aralkoxy-, Cyclo= alkoxy— und Aryloxymethylentriphenylphosphorane, wie z.B. 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-,* Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phen= äthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, i-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphe= nylphosphoran; vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, .New York, New York, (1965). Die Enole LII werden dann zu den Lactolen LlII hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, zum Beispiel mit Perchlorsäure oder Essigsäure, wobei Tetrahydrofuran ein für dieses Reaktionsgemisch geeignetes Verdünnungsmittel ist. Man verwendet Reaktionstemperatüren von 10 bis 100⁰C. Die zur Hydrolyse erforderliche Zeit hängt zum Teil von der Hydroly= sentemperatur ab. Bei Verwendung von Essigsäure/Wasser/Tetra= hydrofuran bei etwa 6O⁰C benötigt man zur Hydrolyse mehrere Stunden.

Die Verbindung der Formel LIV wird aus dem Lactol LIII durch Oxidation zum Lacton hergestellt. Diese Oxidation erfolgt zum Beispiel mit Silberoxid als Oxidationsmittel, wobei sich der Oxidation eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid anschließt.

Das Lacton LIV kann dann in den lther LV überführt werden, in-

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dem man sämtliche freien Hydroxylgruppen mit Schutzgruppen R^q nach den vorstehend beschriebenen Verfahren versieht.

Dann wird die Verbindung der Formel LVI durch Reduktion des Lactons LV zum Lactol hergestellt. Hierzu verwendet man beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, wie vorstehend bei der Beschreibung der Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben. Das so erhaltene Lactol LVI wird dann entweder zur Herstellung der Verbindung LVIII oder LIX eingesetzt.

Zur Herstellung der Verbindung LVIII wird das Lacton LVI zunächst zur Verbindung LVII reduziert. Die Verbindung LVII wird dann durch Williamson-Synthese in die Verbindung LVIII überführt. Die Methoden und Reagentien, die man bei der Umwandlung LVI > LVII ^ LVIII anwendet sind analog den

Methoden, die am Beispiel XLI > XLII =» XLIII beschrieben wurden.

Auf diese Weise erhält man somit die 4-OxO-PG-F₁₀^-artige Verbindung der Formel LVIII.

Die Verbindung der Formel LIX wird aus der Verbindung LVI durch Wi"t±ig-Alkylierung mit dem entsprechenden (θ) -Carboxyl= alkyl)triphenylph°sphoniumbromid der Formel HOOC-CH₂-(CH₂) _h~ CHp-P-(CgH,-),, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestelltj Die Umsetzung verläuft wie an sich bekannt, wobei man zunächst das (ω -Carboxyalkyl)triphenyl= phosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol LVI zu... diesem Semisch zusetzt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe gemäß den nachstehenden Methoden in einen Rest R₁ überführt. Dabei erhält man die cis-4,5-Didehydro-PGF_1c^-Verbindung LIX.

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Schema E liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung IXI in eine PGP₂^- oder 11-Deoxy-PGP_2C£-artige Verbindung IXII oder eine PGP-^ - oder 11-DeOXy-PGP₁ -artige Verbindung IXIII.

Die Verbindung der Ponnel IXII wird aus der Verbindung IXI wie vorstehend beschrieben mit dem entsprechenden (CJ -Carboxy= alkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC-(CH₂) -CHg-P-C CgH₅)-Br und anschließendem Austausch des Wasserstoffs der Carboxyl= gruppe durch einen Rest E₁ hergestellt. Die Verbindung IXIII wird dann aus der Verbindung IXII durch katalytisch^ Hydrierung der cis-5,6-Doppelbindung erhalten, wobei man an sich bekannte Hydrierungsverfahren anwendet und beispielsweise mit lietallkatalysatoren in Wasserstoffatmosphäre arbeitet. Die Reaktion ist beendet, sobald 1 Äquivalent Y/asserstoff pro Äquivalent pTostaglandinartiger Verbindung absorbiert wurde. Auf diese Y/eise erhaltene Produktgemische werden zweckmäßig durch Silikagelchromatographie getrennt.

Schema P liefert ein Verfahren zur Umwandlung der prostaglandinartigen Zwischenprodukte der Schemata B, C, D und E in die entsprechenden PGP-, 11-Deoxy-PGP-, 11-Deoxy-PGE-, PGA- oder PGB-Analogen.

Die Verbindung der Pormel IXXI wird wie vorstehend beschrieben hergestellt. Die PGE-artige Verbindung IXXII wird aus der Verbindung IXXI durch an sich bekannte Oxidationsverfahren erzeugt. Beispielsweise kann man zu dieser Oxidation Jones-Reagens verwenden. Die Verbindung der Pormel IXXIII wird aus der Verbindung IXXI oder aus der Verbindung IXXII durch Hydro= lyse der Schutzgruppen hergestellt. Diese Hydrolyse erfolgt, wenn man das Ausgangsmaterial zum Beispiel mit Y/asser, letra= hydrofuran und Essigsäure vermischt.

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Die Verbindung der Formel LXXIV entsteht aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests R- in die Methylgruppe. Dabei wendet man die vorstehend beschriebenen Methoden an. Dann werden die C—15-Epimeren getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.

Die Verbindung der Formel LXXVI, die der Formel LXXIII entspricht, wenn M^ aus den einzelnen C-15-Epimeren besteht, kann aus der Verbindung LXXV durch Umwandlung der Methylester= gruppe in einen Rest R-. hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbindung LXXVI, worin M-q « O bedeutet, durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die Verbindungen LXXVIII und LXXIX werden aus der Verbindung LXXVI, worin M₁Q O bedeutet, durch saure bezw. basische Dehydratisierung hergestellt, wobei ebenfalls die nachstehend beschriebenen Methoden zur Anwendung gelangen.

Die Verbindung der Formel LXXVIII kanpifauch aus der Verbindung LXXVI, worin Rq die Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden, indem man mit Acetanhydrid acetyliert, wobei man ein sehr instabiles P&E-artiges 11,15-Diacetat erhält, und eine Silika= gelChromatographie anschließt. Das PG-E-artige 11,15-Diacetat zersetzt sich dabei spontan zum PG-A-artigen 15-Acetat, das hydrolysiert wird unter Bildung des PGA-artigen Produkts LXXVIII. Man kann jedoch auch das 11,15-Diacetat bei Raumtemperatur stehen lassen, wobei eine spontane Zersetzung gewöhnlich innerhalb 1 bis 5 Tagen stattfindet.

Die vorstehenden sauren Dehydratisierungen werden nach bekannten Methoden zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe Pike, et al., Proceedings of the

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Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162-163 (1967) und GB-PS 1 097 533. Zu diesen sauren Dehydratisierungen verwendet man Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure sind brauchbar, insbesondere in Gegenwart eines Lösliehkeitsvermitters wie z.B. Tetrahydrofuran. Bei der Verwendung von Mineralsäuren kann jedoch teilweise Hydrolyse der Estergruppe eintreten.

Die vorstehenden basischen Dehydratisierungen oder Doppelbindung swanderungen (das heißt Umwandlung von PGA-Verbindungen in PGB-Verbindungen) erfolgen nach bekannten Methoden zur Dehy= dratisierung bezw. Doppelbindungswanderung bei bekannten Pro= stansäurederivaten, siehe Bergstrom, et al., Journal of Biolo= gicalChemistry 238, 3555 (1963). Als Basen verwendet man solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von mehr als 10 besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Die Umsetzung in diesem Reaktionsmedium wird solange fortgesetzt, bis das Ausgangsmaterial vollständig reagiert hat, was man an der charakteristischen UV-Absorption der PGB-artigen Verbindung bei 278 mu. erkennt.

Bei den obigen Verfahren, die zu C-15-tertiären Alkoholen führen (Rc = Methyl), ist die Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. In diesen Fällen wird daher vorzugsweise die Einführung und Hydrolyse der Schutzgruppen unterlassen. Bestimmte (3RS)-3-Methyllactone gemäß Schema A können durch Si= likagelchromatographie in die (3S) oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Ist eine solche Trennung möglich, so wird dieser Weg bevorzugt. In den entsprechenden fällen wird also die Trennung

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durchgeführt, und
M_K bedeutet

und M,

CH, OH

CH₃ OH

CH₃

bORxi

CH₃

worin R-q eine Schutzgruppe darstellt. Das Trennverfahren

von Schema P (IXIII >· LXXV) entfällt daher, wenn man die

fakultative.Trennung der Lactone durchführt.

Wird eine cis_4»5-^;Diäehydro-cis-13-PGrP_1c;^- oder cis-4-,5-Didehydro-11-deoxy-cis-i3-PGF₁^ -artige Verbindung im Verfahren von Schema D angestrebt, so kann man die Wittig-Alkylierung LVI —> LIX statt mit dem Lactol LVI mit dem Lactol LIII durchführen, wobei man Oxidation, Verätherung und. Reduktion gemäß Schema D (LIII —> LVI) spart.

Schema G zeigt ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 15-Methyl-PG—Verbindungen aus einem Ausgangsmaterial der Formel CT.

Die Verbindung der Formel CI wird wie vorstehend beschrieben dargestellt, und die Verbindung CII wird daraus durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe unter Anwendung an sich bekannter Methoden erzeugt.

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Derartige Reduktionen werden nach bekannten Methoden zur Reduktion ringatändiger Carbonylgruppen von bekannten Prostan= - säurederivaten ausgeführt, siehe zum Beispiel Bergstrom, et al., Arkiv. Kemi. 19,563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962) und GB-PS 1 097 533. Man verwendet ein beliebiges Reduktionsmittel, das mit Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen und Estergruppen nicht reagiert. Bevorzugt werden Lithium-(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhy= dride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, und die Metalltrialkoxyborhydride, zum Beispiel Natriumtrimethoxy= borhydrid.

Falls erwünscht, v/erden die Gemische ausCSt- und ß-Hydroxy-Isomeren am C-9 nach bekannten Methoden zur !rennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate (siehe zum Beispiel Bergstrom,et al., Arkiv. Kemi 19,563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962), Granstrom, et al., Journal of Biological Chemistry 240, 4-57 (1965) und Green et al., Journal of Lipid Research 5, 117 (1964) in die einzelnen Q£- und J3-Isomeren zerlegt. Besonders bevorzugte Trennverfahren sind die Verteilungschromatographie (sowohl mit normaler wie umgekehrter Phase), die präparative Dünnschichtenchromatographie und die Gegen= stromverteilung.

Die Verbindung der Formel CIII wird aus der Verbindung CII durch Oxidation der C-15-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe erzeugt, wobei man für diese Oxidation bekanntlich selektive Reagentien verwendet. Mit Vorteil werden 2,3-Dichlor-5»6~ dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickel= peroxid (vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons, New York, N. Ϊ. S. 215, 637 und 731) eingesetzt.

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Die Verbindung der Formel CIY wird aus der Verbindung CIII durch Umwandlung der freien Hydroxylgruppen in Silylderivate hergestellt, wobei man bekannte Methoden anwendet, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). Bei dieser Silylierung werden sämtliche Wasse rs toff atome von Carboxyl— und Hydroxylgruppen durch Reste -Si(Cr):* ersetzt. Man muß somit ausreichend -Silylierungsmittel verwenden, damit die Reaktion vollständig abläuft. Palis ein Wasserstoffatom an der Carboxylgruppe vorliegt (das heißt R₁ = Wasserstoff), empfiehlt sich die Verwendung eines großen stöchiomeirischen Überschußes an Silylierungsmittel und verlängerte Behandlung mit dem Silylierungsmittel. Die zur obigen Reaktion erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nacbybekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B, Post, "Silicones and Other Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949).

Die Verbindung der Formel CV wird aus der Verbindung CIV hergestellt, indem man diese zunächst mit einem G-rignard-Reagens der Formel CH^MgHaI worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, umsetzt und dann den Grignard-Komplex hydrolysiert, z.B. mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung.

Die Verbindung der Formel CVI wird dann aus der Verbindung CV hergestellt durch Hydrolyse der Silylgruppen mit Yiasser oder verdünnter wässriger Essigsäure. Zweckmäßig verwendet man ein Gemisch aus V/asser oder verdünnter wässriger Essigsäure und einer zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichendem Menge eines mit V/asser mischbaren Lösungsmittels wie zum Beispiel Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich innerhalb 2 bis 12 Stunden bei 25°G beendet. Vorzugsweise arbeitet man in inerter Atmosphäre, zum Beispiel in Stickstoff oder Argon.

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Die Verbindung der Formel CVII wird aus der Verbindung CVI durch. Umwandlung des Rests E- in eine Methylgruppe erzeugt. Hierzu wendet man die nachstehend beschriebenen Methoden und Verfahren an.

Die Verbindung der Formel CVIII wird aus der Verbindung CVII durch trennung der C-15~Epimeren gewonnen» wobei man bekannte Methoden zur Trennung vom C-15-Prostansäureisomeren anwendet, beispielsweise Chromatographie an neutralem Silikagel oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Die Verbindung der Formel CIX wird aus der Verbindung CVIII durch Umwandlung der Methylestergruppe in einen Rest R₁ hergestellt, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung eines PG-Fq^ - oder 11-Deoxy-PG-Fcu -artigen Ausgangsmaterials CXXI indie entsprechende PGEp-artige Verbindung durch selektive Silylierung sämtlicher Hydroxylgruppen mit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe.

Die Verbindung der Formel CXXII wird aus der Verbindung CXZI durch selektive Silylierung der verschiedenen Hydroxylgruppen mit Ausnahme der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Dabei verwendet man Silylgruppen der Formel -Si(G-),, worin G- einen Alkyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylkylrest mit 7 bis Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelmen . Reste G gleich oder verschieden sein können. Entsprechende Reagentien und deren Verwendung sind bekannt .

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Zur selektiven Silylierung gemäß Schema H werden bekannte Verfahren zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäure= derivate angewandt, siehe zum Beispiel TJS-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B) und NL-PS 7 214 142 (Derwerit Farmdoc CPI 26221U-B).

Beispiele für Reste -Si(G)^ sind der Trimethylsilyl-, Dimethyl= (tert-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl-und Methylphenylsilyl= rest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und Phenyl- oder substituierte Phenylreste. finden sich in vorstehender Beschreibung.

Die Verbindung der Formel CXXIII wird aus der Verbindung CXXII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man bekannte Oxidationsmittel und —verfahren anwendet, z.B. Jones-Reagens.

Die Verbindung der Formel CXXIV wird aus der Verbindung CXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppen gewonnen. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich bei 25⁰C nach 2 bis 12 Stunden beendet und wird vorzugsweise in einer Atmosphäre aus Inertgas wie Stickstoff oder Argon ausgeführt.

Schema I liefert ein Verfahren zur Umwandlung PGA-artiger Verbindungen in die entsprechenden 11-Deoxy PGE-artigen Verbindungen der Formeln CXXXII und CXXXVI.

Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI durch selektive katalytisch^ Hydrierung der Doppelbin-

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dung im Cyclopentenring hergestellt. Diese Reaktion wird selektiv ohne Beeinflussung der seitenkettenständigen ■doppelbindung ausgeführt. Man verwendet einen 5- bis 10-$ igen PaI= ladium- oder Rhodiumkatalysator auf Kohle, Tonerde oder eineja anderen geeigneten Träger. Die Umsetzung erfolgt in jedem beliebigen geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthyl= acetat, Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, bei Temperaturen von -30 bis +5O⁰C und Drucken von Normaldruck oder darüber,
die jedoch einige Atmosphären nicht überschreiten.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Verbindung
CXXXI durch Ersatz der freien Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe IU₁ hergestellt.

Diese Schutzgruppe verhinert den Angriff der Hydroxylgruppe
durch nachfolgend verwendete Reagentien, insbesondere Reagentien zur Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe. Die Schutzgruppe ist ferner in späterer Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzbar.
Zu den als Schutzgruppen R-Z₁ geeigneten Resten gehören Alka= noylreste mit 2 bis 12"Kohlenstoffatomen, der Tetrahydropyra= nyl-'und Tetrahy.drofuranylrest, iieste der Formel .

worin R₁₁, R-₂» ^13 ^υη^ ^ria ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sowie Silylreste der Formel -Si(G), worin G
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Umwandlungen von Schema I, die den Ersatz eines Hydroxyl-Wasserstoffs durch eine Schutzgruppe R₃₁ zum Gegenstand haben,

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werden nach bekannten Methoden ausgeführt. Auch die spätere Hydrolyse der Schutzgruppen R,.. erfolgt nach bekannten Methoden.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(R₁₁ KOR₁2J-CH(R_{13 14}

worin R-j-j» ^R-j2» ^i 3 ^{un<3 s}ia ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende !Reagens aus einem Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder einem Vinyl= äther der Formel

C(R₁₁)(OR₁₂)=C(R₁₃)(R₁₄),

worin R₁ ^, R-j₂» ^13 ^und -^i 4 ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,oder aus einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung wie' zum Beispiel 1-Cyclohexen-1-yl-me thy lather oder 5» 6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese, et al., Journal of the American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vi= nyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlieh wie vorstehend am Beispiel des Dihydropyrans beschrieben.

Die spätere Hydrolyse der Schutzgruppen IU.. erfolgt nach bekannten Methoden. Silylgruppen werden leicht nach bekannten Verfahren zur Überführung von Silyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren entfernt, siehe Pierce, loc. cit, insbesondere S. 447· Ein geeignetes Reaktionsmedium besteht in einem Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels. Durch Zusatz einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschlewaigt. Die zur Hydrolyse erforderliche Zeit wird teilweise durch die Temperatur bestimmt. Mit

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einem Gemisch aus Wasser und Methanol benötigt man bei 25 C gewöhnlich ι

forderlich.

gewöhnlich mehrere Stunden, bei O⁰G werden mehrere Tage er-

Zur Hydrolyse der verschiedenen anderen öchutzgruppen IU₁ werden mild^aure Bedingungen angewandt.

Die Verbindung der .Formel CXXXIY wird aus der Verbindung CXXXIII durch Reduktion mit Reduktionsmitteln hergestellt, die selektiv die ringständige doppelbindung und die C-9-Oxo= gruppe zur Hydroxylgruppe reduzieren, ohne Doppelbindungen der Seitenkette anzugreifen. Zn diesem Zweck verwendet man mit Erfolg ein Alkalimetallborhydrid, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid in wässriger Lösung. Die Umsetzung erfolgt bei etwa -20⁰C und ist nach wenigen. Minuten beendet.

Die Verbindung der Formel CXXXT wird aus der Verbindung CXXXIV mit einem Oxidationsmittel wie zum Beispiel Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure) hergestellt_s vergleiche Journal of the Chemical Society 39 (1946)_C Man verwendet einen geringen stöchio= metrischen Überschuß über die zur Oxidation einer einzigen Hydroxylgruppe erforderliche Menge. Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton. Die Reaktionstemperaturen sollten nicht oberhalb etwa O⁰G liegen, und der bevorzugte !Temperaturbereich liegt bei -10 bis -50°C_e EiE ζώ obigem Zweck besonders geeignetes fieagens ist Collins-Hsagens (Chromtrioxid in Pyridin)₉ vergleiche J. 0. Collins, et al., Seti^ahedron Letters 3363» (1968)* Als Verdünnungsmittel eigaet sich Methylenchlorid, die Reaktionstemperaturen lieges vorzugsweise unterhalb 30⁰C₀ Besonders bevorzugt werden Eeaktions'csmperaturen im Bereich von -10 bis -4-10⁰Gs Die Oxidation verläuft rasch und ist innerhalb einiger Minuten beendete Die Verbindung C]-[XXV kann

dann in konventioneller Weise isoliert v/erden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Beispiele für weitere, zu obiger Umwandlung geeigneter Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf Celite (Chemical Communi= cations 1102 (1969)), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin ■ (Journal of the American Chemical Society 75_s 422 (1953) und Tetrahedron Letters, 18, 1351 (1962)), tert.-Butylchromat in Pyridin (Biological Chemical Journal, 84, 195 (1962)}, Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 89, 5505 (196?)) und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965)).

Die Verbindung der formel CXXXYI wird dann aus der Verbindung

wie CXXXV durch Hydrolyse der Schutζgruppen R^₁, die vorstehend

beschrieben durchgeführt wird, hergestellt.

öctiema J liefert ein Verfahren zur Umwandlung von 15-Hydroxy-13-trans—PG-artigen VerbiiiducgsE in 13-cis-PG-artige Verbindungen=

Die 13—trans-JS-artige Verbindung der iPormel CLI ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden dargestellt werden. So eignen sich z.B₁ die Methoden der vorangehenden Schemata zur Herstellung der Verbindung CLl₅ wenn man die Photoisomerisierung äea bicyolisches. 3-OxolactoES wegläßt,,

Die Verbindung der JBOrmel CLlI wird aus der Verbindung CLI d.yrch selektiv® Oxidation der C-15-Hyäroxylgruppe zur Oxo= gruppe hergestellt, wobei man die in Verbindung mit Schema G

Listhoden.

Die Verbindung der Formel CLIII wird dann aus der Verbindung CLII durch Photoiaomerisierung der 13-trans-Bindung zur 13-cis-Bindung erhalten, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Photoisomerisierung der bicyclischen 3-Oxolac= tone verwendet.

Die Verbindung der Formel CLIV wird aus der Verbindung CLIII durch Silylierung der freien. Hydroxylgruppen hergestellt, wobei man z.B. die vorstehend, beschriebenen Silylierungsmittel verwenden kann und noch bekannten Verfahren vorgeht, vergleiche den obigen Literaturnachweis.

Die Verbindung der Formel CLV wird aus der Verbindung CLIV nach den bereits beschriebenen Verfahren zur Umwandlung einer Oxogruppe in einen Rest M^ und Umwandlung des Rests M,- in einen Rest M- hergestellt. Dementsprechend wendet man die vorstehend beschriebenen Reduktionsverfahren an zur Umwandlung der 15-Oxoverbindung CLIV zur 15-Hydroxyverbindung CLV, Hydroxyalky= lierungsverfahren zur Umwandlung der 15-Hydroxyverbindung in die 15-Methoxyverbindung und Oxoalkylierung in der Seitenkette zur Umwandlung der Verbindung CLIV in die 15-Methylverbindüng CLV (z.B. mit einem Grignard-Reagens oder.Irimethyl= aluminium).

Die Verbindung der Formel CLVI wird aus der Verbindung CLV durch Hydrolyse der Silylgruppen hergestellt, wobei man die in Verbindung mit Schema H beschriebenen Methoden anwendet.

Nach den Verfahrensstufen der obigen Schemata erhält man aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-artige Produkte. Werden razemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese können als Razemate verwendet werden oder gegebenenfalls nach bekannten Methoden

+) z.B. in Schema G

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in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Die razemische J?onn einer PG-artigen freien Säure wird beispielsweise in die d- und 1-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diaste= reomeren erhält, die in bekannter Weise (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der einzelnen diastereomeren Salze) getrennt werden können. Die optisch aktive Säure kann dann in an sich bekannter Weise aus dem Salz zurückgewonnen werden.

Bei sämtlichen obigen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller V/eise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit· Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen der obigen Schemata von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagelchromatographie abgesondert.

Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich zu Säuren (R₁ » Wasserstoff) oder zu Estern.

Hat man ein Alkylester-erhalten und wünscht eine Säure, so werden bekannte Verseifungsverfahren für PGP-artige Verbindungen eingesetzt.

Bei den Alkylestern von PGB-artigen Verbindungen können enzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die Säuren angewandt werden, falls die Verseifungsverfahren eine Dehydratisierung des Prostaglandin-Analogen verursachen würden, siehe die US-PS 3" 761 556.

Hat man eine Säure erzeugt 12nd wünscht einen Alkyl-, Gyelo= alkyl- oder Aralkylester, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der- Säisre sait deia bet reff se Gen Diazo=

Ö3:

kohlenwasserstoff. Mit Diazomethan beispielsweise werden die Methylester erhalten. Analog erhält man beispielsweise mit Diazoäthan, Diazobutan, i-Diazo-2-äthylhexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl-., 2-Athylhexyl- und Decylester. Diazocyclo= hexan und Phenyldiazomethan ergeben die Cyclohexyl- und Ben= zylester.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure umsetzt, die zweckmäßig im gleichen oder in einem ande-. ren inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte vorzugsweise nicht langer als zur gewünschten Veresterung nötig dauern, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Eine weitere Methode zur Herstellung von Alkyl-, üycloalkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyl= jodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyl= jodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchiometrische

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Menge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenylester stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, die vom jeweiligen aromatischen Alkohol und der freien PG-artigen Säure ausgehen, wobei sich diese Verfahren hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.

Gemäß einem Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, dieses wird mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt und letzteres wird mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid wie z.B. p-Soluolsulfonylchlorid verwenden, vergleiche die BE-PSS 775 106 und 776 294 (Derwent Farmdoc Nos. 337O5T und 59011T.

Ein weiteres Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclohe= xylcarbodiimid, vergleiche ffieser et al., "Reagents for Or= ganic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die PG-artige Verbindung wird mit 1 bis 10 MoI= äquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen:

(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der Pg-artigen Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem betreffenden aromatischen Alkohol.

Das erwähnte gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Tempera-

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türen im Bereich von -40 bis +60⁰C, vorzugsweise bei -1ü bis +10 C, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend rasch ist und Nebenreaktionen trotzdem minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, beispielsweise in 1,2 bis 4,0 Moläquivalenten pro Mol der PG-artigen Verbindung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Me= thylenchlorid und Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. iriäthylamin. Das gleichzeitig entstehende Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Stufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhy= drid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach bekannten Methoden vom Produkt abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer katalysator der Veresterung, sondern auch als zweckmäßiges Lösungsmittel. Beispiele für weitere.brauchbare tertiäre Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diiso= propyläthylamin und Dimethylanilin. 2-Methylpyridin und Chi= nolin können ebenfalls mit Erfolg verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark behindertes Amin wie z.B. 2,6-Dimethyllutidin ist wegen des langsamen Reaktionsablaufs nicht brauchbar.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bsi 30⁰C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

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Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Feste Ester werden in eine freifließende kristalline Form überführt, indem man sie aus verschiedenen Lösungsmitteln einschließlich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton kristallisiert, eine gesättigte Lösung des Esters im Lösungsmittel abkühlt oder eindunstet oder indem man ein mischbares nicht-Lösungsmittel wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser zugibt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann sie auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch Erwärmen auf etwa 75⁰G trocknen. Die Kristalle sind für zahlreiche Verwendungen gewöhnlich rein genug, können jedoch auf gleiche weise umkristallisiert v/erden, wobei die Reinheit nach jeder Umkristallisierung erhöht wird.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren in Form der freien Säuren hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt, indem man sie mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, für die Beispiele vorstehend genannt wurden, neutralisiert. Diese Umwandlung kann nach verschiedenen bekannten Verfahren erfolgen, die zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen allgemein geeignet sind. Die Wahl des Verfahrens hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in V/asser zu lösen, welches die stöch= iometrische Menge eines Hydroxids, Karbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Mit Natriumhydro=

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xid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat beispielsweise erhält man eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder bei Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird der Lösung mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zugegeben. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich nach Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Einengen in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze mit einem quaternären Ammoniumion als Kation werden hergestellt, indem man eine erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammonium= hydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das V/asser abdunstet.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Säuren oder Ester werden in niedere Alkanoate überführt, indem man eine Verbindung mit freier Hydroxylgruppe mit einem Garboxyacylierungsmittel umsetzt, vorzugsweise dem Anhy= drid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einerAlkan= carbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Mit Essigsäurean= hydrid beispielsweise erhält man das Acetat. Entsprechend ergeben Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexan=

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säureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin miteinander vermischt. Man verwendet einen wesentlichen Überschuß des Anhydrids von vorzugsweise etwa 10 bis etwa 10000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungs- und -lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Lösungsmittel (z.B. Dioxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man genügende Mengen des tertiären Amins, um sowohl die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure wie auch in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.

Die Carboxyacylierungsreaktion wird vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids ' und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25⁰C beträgt die Reaktionszeit 12 bis 24 Stunden.

Das öarboxyacylierte Produkt wird nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Di= äthylätherextrakt durch Eindunsteö gewonnen. Es wird dann in konventioneller Weise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatogra= phieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer

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Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektro= photometer Varian A-60, A-60D oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 110B oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Palis nichts anderes angegeben, wurden Srimethylsilylderivate verwendet.

Das Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluierungsfront den Boden der Säule erreicht hat.

Das bei den Dünnschichtenchromatogrammen verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 ( M. Harn= berg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241_f 257 (1966).

Skellysolve B ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt (das heißt frei von Ausgangsmaterial und Ver unreinigungen) enthalten·

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoove r-Schmelzpunktsapparat bestimmt.

Die spezifischen Drehungen /Ö£_7wurden für Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit

ß 0 9 8 B S/1

einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

Beispiel 1 3»3-Eimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphogsäure=

CCgH₅J-CH₂-C(CH₃) 2-JL

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Te= trahydrofuran werden unter Stickstoff bei O⁰C unter Kühlung (mit einem Eis/Methanolbad) 625 ml n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Zur resultierenden Lösung werden unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft. Dieses Gemisch wird dann bei O⁰C 90 Minuten gerührt und anschließend auf -15⁰C abgekühlt. Dann' werden 60 ml Benzylchlorid unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatür unterhalb -5⁰C bleibt. Das resultierende Gemisch wird sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diäthyläther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird im Ya= kuum destilliert. Auf diese Weise erhält man die 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionsäure. *

B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäß Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, anschliessend wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, so daß sämtliche Spuren von Thio= nylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands erhält man 48,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionylchlorid.

C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredimethylester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -75⁰C

unter Rühren 312 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 55⁰C bleibt. Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -6O⁰C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 2 Stunden
bei -75⁰C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben und das resultierende Gemisch.wird im Vakuum destilliert, wobei man die
Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 3:1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, dabei erhält man 54 g der
Titelverbindung vom i¹. 48 - 50⁰C.

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Beispiel 4 3d-Benzoyloxy-5o( -hydroxy-2ß-(3-oxo-4»4-difluor-1-cis-octenyl)-10( -cyclopentanesaigsäure-γlacton (Formel XXIII: R„ *- n-Butyl, R-g = Benzoyloxy, R, und R. von L₁ = Fluor, Y = cis-CH=CH-). Vergleiche Schema A

A. Eine Lösung von 24,3 g Thalliumäthylat in 125 ml trockenem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 25f3 g 3»3-Difluor^-2-oxo-heptylphosphonsäuremethyl= " ester in 75 ml Benzol zugegeben, worauf mit 50 ml Benzol nachgespült wird. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5⁰C gerührt, dann werden 22,1 g kristallines 3<V -Benzoyloxy-50('-hydroxy-2ßcarboxaldehyd-1Qi-cyclopentanessigsäure-y-lacton rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Gelite und 500 ml Wasser werden zugegeben, dann erfolgt Zusatz von 30 ml (etwa 33 g) gesättigter Kaliungodidlösung. Das Gemisch (das einen hellgelben Niederschlag aus Thallium= jodid enthält) wird etwa 45 Minuten gerührt, dann durch eine Schicht aus Celite filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 33»6 g eines Öls erhält, das an 600 g Silikagel chromatographiert wird, welches mit 20$ Äthylacetat in Cyclohexan gepackt ist. Beim Eluieren erhält man unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen mit 2 Liter 20$ Äthylacetat in Cyclohexan, 2 1 25$'Äthylacetat in Cyclohexan und 4 1 30$ Äthylacetat in Cyclohexan 20,3 g Rohprodukt, aus dem beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in J?entan (2:1) 1313 g 3Oi-Benzoyloxy-5(X-hydroxy-2ß-(3-0x0-4,4-difluor~

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trans-1-octenyl)-1 «Y-cyclopentanessigsäure-v-lacton erhalten werden.

Dieses Produkt kann auch, hergestellt werden, indem man 3 g 3<¥-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5o( -hydroxy-IOf-cyclopentan= essigsäure-Ύ-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 2-0x0-3,3-difluorheptylphosphonsäuredimethyl= ester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml tetrahydrofuran zugibt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird eingeengt. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1) eluiert wird.

B. Eine Lösung von 16,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 1 1 Aceton (die durch HindurchleitenTOn Stickstoff bewegt wird) wird 3 Stunden in einem photochemischen Reaktor (Rayonot RPR-208., 8 Lampen), dessen Photoemissionsspektrum eine wesentliche Intensität bei einer Wellenlänge von 3500 Angström oder nahe daran zeigt, bestrahlt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 1,5 kg Silikagel chromatographiert, das in 10$ Äthylacetat in Cyclohexan gepackt ist. Eluiert wird unter Auffangen von 1,5 1-Fraktionen mit 4,5 1 10$, 15$, 20$, 25$, 30$, 35$ bezw. 40$ Äthylacetat in Cyclo= hexan. Dabei werden 12,5 g Ausgangsmaterial und 4,2 g rohes 3Pf-Benzoyloxy-5 O(-2ß-(3-oxo-4,4-difluor-cis-1-octenyl)-1 O(-cyclopentanessigsäure-'y-lacton erhalten. Die weitere chromatographische Reinigung ergibt 3,85 g röines cis-Isomer als schwachgelbes Öl, R- = 0,17 (33$ Äthylacetat in Cyclohexan); UV-Absorptionsspektrum Amax. bei 231 nm; £= 2100. Das IR-Spektrum zeigt Absorptionen bei 1775, 1720, 1620, 1600, 1585, 1495, 1450, 1315, 1275, 1225, 1175, 1115, 1075, 1045, 1025, 1000 und 715 cm" ; das NMR-Spektrum einer Deutorochloroform-

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lösung zeigt Absorptionen bei 7,79, 7,45, 6,63, 6,29, 5,32, 5,07 und 3,97& .

Die Verbindung 3O( -Benzoyloxy-5c( - hydroxy~2ß~/3-oxo-4-(pfluorphenoxy)-cis-1-butenyl7—1 Φ-cyclopentanessigsäure- Y-lacton beispielsweise zeigt NMR-Absorptionen (Deutorochloro= formlösungen) bei 3,75-4,25, 4,53, 4,8-5,5, 6,11, 6,57, 6,6-7,2 und 8,15&.Die hier beschriebenen PGF₀^-, PGE-, PGF_ß-, PGA- und PGB—Analogen werden aus der Verbindung der Formel XXIII, bei welcher die C-3-Stellung des Gyclopentanrings durch einen Benzoyloxyrest substituiert ist, wie vorstehend beschrieben (Beispiel 4) hergestellt.

Ebenso werden zur Herstellung von erfindungsgemäßen 11-Deoxy-PGi¹CIf-I 11-Deoxy-PGE und 11-Deoxy-PGF_ß-artigen Verbindungen brauchbare Zwischenprodukte nach der Vorschrift von Beispiel 4 erhalten, wobei jedoch das Ausgangsmaterial in 3-Stellung unsubstituiert ist, das heißt aus einem 5O( -Hydroxy-2ß-carboxalde= hyd-iOf-cyclopentanessigsäure-y-lacton besteht. Man erhält auf diese Weise 5öf-Hydroxy-1C< -cyclopentanessigsäure-y-lac= tone mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 2ß-Seitenketten, die in gleicher Weise wie die 3Qf-Benzoyloxyverbindungen in den Verfahren der folgenden Beispiele brauchbar sind zur Herstellung der den dortigen PGFoC-, PGE- oder PGFn-artigen Verbindungen entsprechenden 11-Deoxy-PGFq( "*» PGE- und PGF_ß-artigen Verbindungen.

Beispiel 5 3 o(-Benzoyloxy-5 0i-hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxycis-1-octenyl7-1Ctf-cyclopentanessigsäure-^y- ton (Formel XXIV: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, R₅ und R₆ von M₅ = Wasserstoff, R₇ = n-Pentyl, R₁₆ = Benzoyloxy, Y = cis-CH=CH-) oder dessen (3R)-Hydroxy-Epimer.

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2,86 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 12,6 g wasserfreiem Zinkchlorid in 78 ml Dimethyläther in Äthylenglycol (Glyme) zugegeben, während mit einem Eisbad gekühlt wird.. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -20⁰C abgekühlt. Dann wird eine lösung von 8,0 g 3Oi-Benzoyloxy—5<X -hydroxy-213-(3—oxo—cis-1-octenyl)-1 Cf-cyclopentanessigsäure- V-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 80 ml Glyme im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Sodann wird noch 24 Stunden bei -20⁰C gerührt, dann werden vorsichtig 60 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthyl= , acetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Äthyl= acetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Chromatographieren an 900 g mit 1$ Aceton in Methylen= chlorid gepacktem Silikagel unter Eluieren mit 1 bis 15$ Ace= ton in Methylenchlorid die epimerfreine Titelverbindung ergibt (2,17 g des 3S-Epimeren und 5_f1 g des 3R-Epimeren).

Das 3S-Epimer zeigt UV-Absorption bei λ max. 230 nm. (6 1300, 580);' IR-Absorptionen bei 3530, 3460, 1755, 1715, 1705, 1600, 1585, 1495, 1315, 1280, 1235, 1170, 1125, 1075, 1035, 975, 910 und 710 cm""¹; NMR-Absorptionen in CDCl₅ bei 4,2, 4,7ι· 4,86-5,82, 7,18-7,63 und 7,8-8,15£ .

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Das 3R-Epimer zeigt ^V-Absorption bei λ max. 230nm. (6 12560); NMR-Absorptionen (in CDCl₃) bei 4,2-4,7, 4,86-5,82, 7,18-7,63 und 7,8-8,155 .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5 zur Herstellung von 3G<-Benzoyloxy-5 0(~hydroxy-2ß-/~*(3R)-3-hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-cis-1-butenyl7-1o(-cyclopentanessigsäure-'Y'-lacton und dessen 3S-Epimer aus der entsprechenden 3-Oxo-Ausgangsverbindung, so findet man folgende physikalische Konstanten: 3S-Epimer: R_f « 0,52 (Äthylacetat/Skellysolve B 3:1); 3R-Epimer: R_f - 0,29 (Äthylacetat/Skellysolve B 3:1). I¹Ur jedes Epimer werden NMR-Absorptionen (in Deutorochloroform) bei 3,8-4,0, 4,5-6,0, 6,65-7,15, 7,2-7,6 und 7,85-8,15 beobachtet.

Beispiel 6 3tf-Benzoyloxy-53 -hydroxy-2ß-/*~(3R)-3-methoxy-cis-1-octenyl7-1 oi-cyclopentanessigsäure-Y-lacton (Formel XXIV: R₅ und R. von L₁ = Y/asserstoff, M₅ =

H "OCH3,

R₇ = n-Pentyl, R₁₆ = Benzoyloxy, Y = CiS-CH=CH-) oder dessen 3(S)-Epimer. Vergleiche Schema A.

Ein Gemisch aus 3,6 g des (3H)- oder (3S)-Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 5, 4,0 g Silberoxid in 50 ml Methyljodid und 150 ml Benzol wird unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das resultierende Gemisch abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird einer Silikagel= Chromatographie unterworfen, wobei diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die reine Titelverbindung enthalten, vereinigt werden. Dabei erhält man das 3R- bezw. 3S-Epimer.

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Für das 3R-Epimer werden NMR-Absorptionen bei 3,21, 3,8-4,2, 4,9-5,6, 7,25-7,7 und 7,9-8,2 δ beobachtet.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Lacton-Aüsgangsmaterials durch die im Anschluß an Beispiel 5 erwähnten 3-Hydroxylactone, so erhält man die entsprechenden 3-Methoxy-Produkte.

Beispiel 7 3°i-Benzoyloxy-SOf-hydroxy-2ß-/~(3R)-3-hydroxy-3-methyl-cis-1-octenyl7-1tf-cyclopentanessigsäurev -lacton. Vergleiche Schema A.

Eine Lösung von 18 g 3Of-Benzoyloxy-5 Q'-hydroxy-2ß-(3-oxo-cis-1-octenyl)-1Cy-cyclopentanessigsäure-γ-lacton in 890 ml trokkenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9°G abgekühlt. Dann wird eine Toluollösung von Srimethylaluminium (60 ml) im Verlauf von 4 Minuten zum resultierenden Gemisch zugegeben, anschließend wird 1 1/2 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt und dann auf 1O⁰C abgekühlt. Sodann werden langsam 370 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach .1/2 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und ¥/asser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit dem Äthylacetat/Wasser-Lösungsmittel gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 20 g eines Öls erhält, welches an 1 kg Silikagel chromatographiert wird, das mit 10$ Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 10 bis 16$ Äthylacetat in Skellysolve B (18 1) und 28$ Äthylacetat in Skellysolve B (8 1) erhält man die Titelverbindung. Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, wobei

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5,3 g ii wesentliches reines 3S-Epimer erhalten werden. Beim erneuten Chromatographieren in obiger Weise werden 3,9 g im wesentlichen reines 3R-2pimer gewonnen.

Unterläßt man die vorstehend beschriebene chromatographische Trennung, so wird das durch die Alkylierung mit Srimethyl= aluminium gewonnene ^RS-Epimerengemisch in hoher Ausbeute als prostaglandinartiges Produkt erhalten.

Beispiel 8 5<*-Hydroxy-2fi-/~(3R)-3-hydroxy-eis-1-octenyl7-1Ql —cyclopentanessigsäure-y-lactol-Bis-tetrahydro= pyranyläther (Formel XXVII: iU und ..Ε. von L^ =' Wasserstoff, Mg =

H " OTHP,

R- = η-Butyl, R-.g = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y = CiS-CH=GH-) und dessen 3S-Epimer. Vergleiche Schema A.

A. Eine Lösung von 5 g des ReaktionsProdukts gemäß Beispiel 5 in 150 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült. Dann werden 2,02 g Kaliumcarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtenchroma= tographische Analyse angibt, daß die Solvolyse beendet ist (etwa 1 i/2 Stunden). Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck abgedunstet. Der Rückstand wird mit 250 ml Äthylacetat, 25U ml gesättigter Natriumchloridlösung und 8 g Kaliumbisulfat geschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 125 ml Äthyl= acetat extrahiert und die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem 01 eingeengt. Dieses öl wird in Chloroform gelöst; und mit wenigen Kristallen püoluolsulfonsäure versetzt» Sobald die Dünnschichtenchromato= graphie die Beendigung der Reaktion anzeigt (etwa 2 Stunden),

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wird das Gemisch mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches an Siükagel chromatographiert wird, das mit 1$ Äthanol in Methylenchlorid gepackt ist. Dabei werden .3 g des deacylierten Lactons erhalten.

Bo Eine lösung von 1,57 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A in 38 ml Methylenchlorid (das 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridinhydrochlorid enthält) wird 23 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Magne= , siumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das sodann an 200 g Silikagel chromatographiert wird, welches mit Ι/» Aceton in Methylenchlorid gepackt ist. Beim EIu= ieren mit 1 bis 10$ Aceton in Methylenchlorid erhält man 1,7 g des Bis-tetrahydropyranylderivats des Lactons gemäß Seil A.

G. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 20 ml Toluol wird auf -70⁰C abgekühlt, dann werden langsam 10 ml 10$ ige Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -70⁰G gerührt, bis die dünnschicht enchromatographis ehe Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 30 Minuten). Dann wird das Kühlbad entfernt und langsam werden 9 ml eines G-emischs aus Tetrahydro= furan und Wasser (2:1) zugesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wird durch Gelite filtriert. Der U¹Uterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,57 g der Titelverbindung erhält, R_f = 0,27 (Äthylacetat in Cyclohexan 1:1).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit

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Benzoyloxy-5°l-hydroxy-2S-/ (3R) oder (3S)-3-hydroxy-3-methylcis-1-octenyl7-1 Of-cyclopentanessigsäure-y-lacton als Ausgangsmaterial, so erhält man den entsprechenden Bis-tetrahy= dropyranyläther.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit 1,47 g 3cs?-Benzoyloxy-5 Q?-hydroxy-2ß-/4-(p-fluorphenoxy)-(3S)-hydroxy cis-1-butenyl/~1 Of-cyclopentanessigsäure-y-lacton als ausgangsmaterial, so erhält man 0,64 g des entsprechenden Bistetrahydropyranyläthers.

Wiederholt man das Verfahren -von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der Titelverbindung von Beispiel 4 als Ausgangsmaterial, so erhält man das 30( -Benzoyloxy-5o(-hydroxy-2ß-/~(3S) 4,4—difluor-3-hydroxy-cis-1-octenyl7-1 Qf-cyclopentanessigsäure lacton und dessen (3R)-Epimer.

Nach der Vorschrift von Beispiel 8 wird ferner der 3 Ol»5CX-Dihydro-2ß-/"(3S)-3-hydroxy-4,4-difluor-cis-1-octenyl/-1Oicyclopentanesaigsäure-v-lactol-Bis-tetrahydropyranyläther aus dem entsprechena^cylierten Lacton hergestellt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6, so erhält man

(a) 2,36 g 3&,5Ctf-Dihydroxy-2ß-/~(3R)-3-methoxy-eis-1-oetenyl7-IQtf-cyclopentanessigsäure-γ-lacton aus 3»95 g Ausgangsmaterial, HMR-Absorptionen bei 3,31, 3,7-4,25, 4,81-5,15 und 5,15-5,756 ;

(b) 2,98 g 5O(-Dihydroxy-2ß-/~(3R)-3-methoxy-cis-1-octenyl7-

1 Of -cyclopentanessigsäure-f-lacton-tetrahydropyranyläther aus 2,36 g des Produkts gemäß Teil (a) und

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(c) 3,12 g 3tf_t5tf-Dihydroxy-2ß-/~(3R)-3-methGxy-cis-i-octenyl7-1 Of-cyclopentanessigsäure-'y -lactol-tetrahydropyranyläther aus 2,98 g des Produkts gemäß Teil (b).

Beispiel 9 3-0xa-cis-13-P&F., $-11,15-bis-(tetrahydro= pyranyl)äther methylester (Formel XXXV: h = 1, IU und R. von L^ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP, R₁ = Methyl,

R^ = η-Butyl, R^g = Tetrahydropyranyloxy, Y = cis-CH=CH-) oder dessen 15-Epimer, Vergleiche Schema B.

A. 10,0 g der Titelverbindung von Beispiel 8 werden in 150 ml absolutem Äthanol (das 3 Tropfen Essigsäure enthält) gelöst.

Zu dieser Lösung werden 1U g Carbäthoxymethylen-triphenylphos= phoran zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck auf etwa 35 ml eingeengt, mit Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Piltrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der einer Silikagelchromatographie unterworfen wird, wobei man mit 20 bis 4-0$ Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man den 2, 3, 4-trinor-cis-13-PGF₂₀^ -äthylester-bis('te= trahydropyranyl)äther.

B. Das Reaktionsprodukt der Stufe A wird mit 0,3 g 5$ igem Palladium/Kohle-Katalysator in 30 ml Äthylacetat vermischt und bei Kormaldruck hydriert. Sobald etwa 41 ml Wasserstoff

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verbraucht wurden, wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2,3,4-trinor-cis-15-P&i^l ₁₀i -äthylester-bis(tetrahydropyranylether erhält.

C. 1,1 g des Reaktionsprodukt gemäß Stufe B in 30 ml Diäthyl= äther werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,3 g Lithium= aluminiumhydrid in 60 ml Diäthyläther zugegeben. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 10 Minuten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht und danach abgekühlt und vorsichtig mit 0,35 ml Wasser zersetzt. Dann werden 0,35 _mi 15^ i_ge ., wässrige Natriumhydroxidlösung und anschließend'1 ml Wasser zugegeben. Die Feststoffe werden abfiltriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-De= carboxy-2-hydroxyme thyl-2,3,4-trinor-cis-i 3-PGF.. ^ -bis-tetra= hydropyranyläther erhält.

D. 1,7 g des Reaktionsprodukt gemäß Teil C in 15 ml Dimethyl= sulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,28 ml 1,6-molarer n—Butyllithiumlösung in Hexan unter Rühren und Kühlung versetzt. Nach 5 Minuten werden -5 ml Dimethylformamid zugegeben. Die resultierende Lösung wird unter Rühren auf 0⁰C abgekühlt, dann werden 0,7 g Lithiumchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O⁰C und 22 Stunden bei etwa 25⁰C gerührt, dann wird die resultierende Lösung mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit einer kalten Lösung aus 3 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser angesäuert und sofort mit Methy= lenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kaltem Yfasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Auf diese V/eise erhält man den 3-Oxa-cis-13-PGF_lo/-11,15-bis-tetrahydropyranyläther.

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E. Ztr obigen lösung wird Diazomethan in Äther im Überschuß zugegeben und nach wenigen Minuten wird überschüssiges Rea= gens mit Essigsäure zerstört. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit gesättigter Natriumchlorid= lösung gewaschen. Die resultierende Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wild einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthyl= acetat und Skellysolve B eluiert. Dabei werden die Titelverbindungen erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung des (3S)-Ausgangsmaterials, so erhält man das entsprechende 15-epi-Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so werden die entsprechenden Produkte erhalten. Bei denjenigen im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen, deren C-3-Stellung im Cyclopentanring unsubstituiert ist, erhält man die 11-Deoxy-Produkte mit nicht verätherter C-11-Stellung. Verwendet man die im Anschluß an Beispiel 8beschriebenen j>-Methoxylactone, so erhält man die entsprechenden prostaglandinartigen Produkte mit Methoxy-substituierter C-15-Stellung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Auslassen der Verätherungsstufe (Teil E), so erhält man die obigen Verbindungen in Form der freien Säure.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Ersatz des Lithiumchloracetats in Teil D durch Lithiumchlor= propionat oder Lithiumchlorbutyrat, so erhält man die ent-

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a?

sprechenden 3-Oxo-PGi¹^ -artigenProdukte, worin h die Zahl 2 oder 3 bedeutet. Ferner erhält man mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen bei Verwendung obiger Chloralkanoate anstelle des Lithiumchloracetats die entsprechenden 3-0xa-cis-13-PG-F₁Q* -artigen Produkte, worin h die Bedeutung 2 oder 3 hat.

Beispiel 10 5-0xa-cis-13-PGF_1Q,-methylester-11,15-bis-(tetrahydropyranylether (Formel XLIII: g = 2, L und R^ von Wasserstoff, Mg =

h' othp.

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R-, g = Tetrahydro= pyranyloxy, Y = cis-CH=CH-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema C.

A. Sin Gemisch aus 6,3 g der Titelverbindung gemäß Beispiel 8 und 5^ ml 95$ igem Äthanol wird bei O⁰C mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser, die im Verlauf von 1 Minute zugegeben wird, behandelt. Das resultierende Gemisch wird dann 1Ü Minuten bei O⁰C gerührt und anschließend mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 15O ml gesättigter Natrium= Chloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4,5, 6-pentanor-cis-i3-PGF₁ #-11,15-bistetrahydropyranyläther erhält.

B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-Butylat in 30 ml Tetra= hydrofuran wird bei O⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei O⁰G gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombuttersäure-trimethylortho= ester zugesetzt. Sodann wird noch 2 Stunden bei 0 C und 16

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Stunden bei etwa 25⁰C gerührt. Zu diesem Gemisch werden 30 ml

be/ Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tert.-Butylat zugegen und das resultierende Gemisch wird 20 Stunden gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird dann bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther/Methylen= fluorid (3:1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 6 ml Methanol von O⁰C gelöst und die Lösung wird mit 15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthält, behandelt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei· O⁰C gerührt, d_ann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlo= rid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird . einer ^ilikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindungen erhält.

C. Der 4-Brombuttersäure-trimethylorthoester wird wie folgt dargestellt (siehe S. M. McEldian, et al., Journal of the American Chemical Society 64, 1825 (1942): Ein Gemisch aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 150 ml Diäthyl= äther wird bei O⁰C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Dann wird das Gemisch weitere 4 Stunden bei 0 C gerührt und mit 100 ml Hexan versetzt. Das ausgefällte Imino= ester-hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyläther/ Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther mit 150 ml Methanol und 25 ml Orthoameisensäure= ester unter Rühren bei etwa 25⁰C 24 Stunden behandelt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 1O⁰C abgekühlt und die organische Lösung wird vom dabei entstandenen Ammoniumbromid abgesondert. Dann werden 100 ml Diäthyläther zugegeben, die resultierende Lösung wird sofort und rasch mit einer eiskalten

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Lösung aus 20 g Kaliumcarbonat und 300 ml gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Py« ridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit 150 ml Benzol verdünnt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei man den 4~Brombuttersäure= orthoester erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Teil C, jedoch unter Verwendung von 5-Brompentanonitril oder 6-Bromhexanonitril, so erhält man die Trimethylorthoester der 5-Brompentansäure oder 6—Bromhexansäure.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem entsprechenden (3R)-LaCtOl., so wird das 15-epi-PGF₁₍y -artige Produkt erhalten.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 10 mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Laetolen, so erhält man die entsprechenden 5-Oxa-cie-i3-

₁ artigen Produkte. Bei den Laetolen, deren C-3-Stellung im Cyclopentanring unsubatituiert ist, erhält man ein artiges Produkt, das in C-11-Stellung nicht veräthert ist. Aue Laetolen, deren C-3-Stellung der Seitenkette eine Meth= oxygruppe aufweist, entstehen 3-0xa-cis-13-PGF-J₁V -artige Produkte,, die keine Tetrahydropyranyläthergruppe in C-15~Steilung enthalten.

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 10 bei Verwendung der Orthoester der 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexan= säure die entsprechenden 5-0xa-cie-13-PGP-J₀/ -artigen Produkte erhalten, bei welchen g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

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Beispiel 11 4-0xa-cie-13-PGF₁₀/ -11,15-bis(tetrahydropyranyl)-äther (Formel LVIII: h » 1, B₅ und E. von L₁ » Wasserstoff, Hg =

V\

H OTHP,

E₁ « Wasserstoff, E₇ » η-Butyl, B₁₈ = Tetrahydro» pyranyloxy, Y * CiS-CH=CH-). Vergleiche Schema D.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyl-triphenylphosphonium= Chlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15⁰C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1 lar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben· Nach 3O Minuten erfolgt Zusatz einer Lösung von 10 g 3CV,5 Q(-Dihydroxy-2ß-/~(3E)-3-hydroxy-cis-1-octenyl/-1 Of-cyclopentanacetaldehyd-Y-lactolbis-(tetrahydropyranylether (siehe Beispiel 8) in 90 ml Te= trahydrofuran. Das Gemisch wird unter Erwärmen auf 25*0 1 1/2 Stunden gerührt, dann wird die resultierende Lösung bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methy= lenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt· Der getrocknete Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan/ Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnechichtenchromatogramm das reine Produkt der Formel LII enthalten, werden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66$ iger wässriger Essigsäure bei etwa 57⁰C 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Dann wird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Bückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und Methanol (6:1). Die-jenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben das © -LactoJ. der Formel LIII.

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C. Silberoxid wird zubereitet, indem man 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml einer 2n-Natriumhydroxidlösung zutropft, wobei sieb, ein Niederschlag bildet. In einem Eiswasserbad wird zu dem Niederschlag 1 g des ί -Lactols gemäß Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Eeaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Reaktion gemäß Dünnschicht enchromatogramm (Chloroform und Methanol 9*1) beendet ist, wird das reine Produkt abfiltriert, das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phae wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10$ iger Kaliumbisulfatlösung auf einen. pH-Wert von weniger als 2 angesäuert. Dann wird"das wässrige Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton der Formel LIV erhält.

D. Das gemäß Teil C erhaltene Lacton LIV wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil B in den Bis-tetrahydropyranyläther überführt.

E. Die gemäß Teil D erhaltene Verbindung der Formel LV wird dann gemäß dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C zum entsprechenden <S -Lactol-bis-tetrahydropyranyläther reduziert.

F. Das gemäß Teil E erhaltene Lactol LVI wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil A in den primären Alkohol der Formel LVII . umgewandelt.

G. Die Verbindung der Formel LVIII wird aus der Verbindung LVII durch Veräthern der primären Hydroxylgruppe nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil B hergestellt, wobei man jedoch den 4-Brombuttersäure-trimethylorthoester durch 3-Brompropion= säure-Sßrimethylorthoester ersetzt.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch mit dem entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man das entsprechende 15—epi-Pol?..^ -artige Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung der Orthoester der 4-Brombuttersäure oder 5-Brom= pentansäure anstelle des 5-Brompropionsäureesters, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel LVIII, worin h die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Beispiel 12 eis-4,5-Didehydro-cis-13-PGF₁Q, -11,15-bis-

(tetrahydropyranylether (Formel LIX: h » 1_t Ii, und R. von L.. » Wasserstoff, Mg »

H OTHP,

E₁ = Wasserstoff, R„ « η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydro« pyranyloxy, Y « cis-CH-CH-) und dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema D.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil A, B, C, D und E erhält man das Lactol LVI, worin L₁, Mg,' R™, R..Q und Ϊ die für die Titelverbindung angegebene Bedeutung besitzen.

B. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und ^ri* phenylphosphin in Benzol am Rückfluß und anschließende Reinigung) werden zu aus Natriumhydrid (2,08 g, 57$ ig# und 30 ml Dirnethylsulfoxid hergestelltem Natriummethylsulfinylcarbanid zugegeben. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dom Lac= toi der Formel LVI gemäß Teil A und 20 ml Dirne thylsulf oxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die orga-

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nischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natrium* Chloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem ^üili» kagel chromatographiert unter Eluieren mit -^-thylacetat und isomeren Üexanen (3s1)· Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatographie die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben reines Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechende 15-epi-13-PGF.j^ -Verbindung.

Beispiel 13 cis-13--PGF_2<^ -methylester-11,15-bis-tetra=

hydropyranyläther (Formel LXIII: g = 2, R- und R- von L₁ = Wasserstoff, Mg =

H OTHP,

R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff, R„ = η-Butyl, R₁₈ = Tetrahydropyranyloxy, Y * eis-CH=CH~), und dessen 15—Epimer. Vergleiche Schema E.

A. Natriumhydrid (0,57 g, 57$ ig in Mineralöl) in 25 ml Dirne= thylsulfoxid wird zu 3 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20⁰C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,57 g der Titelverbindung gemäß Beispiel 8 in 10 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Re= aktionegemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 50 ml Benzol verdünnt. Dann werden 2,7 g Kaliumbi« sulfat in 30 ml Wasser langsam zugegeben, wobei man die Reaktionstemperatur unterhalb oder bei 10⁰C hält. Die wässrige Phase wird mit 5^ ml Benzol extrahiert und die organischen Ex» trakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann vereinigt, getrocknet

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und eingeengt. Dafcei erhält man ein Öl, das an 100 g mit Sau= re gewaschenem Silikagel chromatographiert. wird, welches in 20$ Äthylacetat/Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 20 bis 75$ Ithylacetat in Skellysolve B erhält man 1,68 g des rohen 13-cis-PGF_2Cy -11,15-bis-tetrahydropyranyläthers·

B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in Lösung in 15 ml Diäthyläther mit Diazomethan, das in stöchiometrischem Überschuß eingesetzt wird, verestert· Der rohe Methylester wird an 100 g Silikagel chromatographiert, welches in 2$ Ace» ton/Methylenchlorid gepackt ist. Beim Eluieren mit 2 bis 12$ Aceton in Methylenchlorid erhält man 1,2 g der Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung des (3R)-Laetols, so erhält man den 15-epi-cis-13- -methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispieli3 aus 3,12 g 3 (V, 5 (V-Dihydroxy-2ß-/~(3R)-5-methoxy-cis-1-octenyl7'-iCycyclopentanacetaldehyd-'y-lactol-bis-tetrahydropyranyläther 3»515ö15~epi-eis-13-PGF_2of-11-tetrahydropyranyläther-15-methyläther, der gegebenenfalls methylverestert werden kann unter Bildung von 3,134 g 15~epi-eis-13-PGF_2C( -11-tetrahydro= pyranyläther-15-methyläther-methylester; (NMR-Absorptionen bei 3,35, 3,67, 3,2-4,4, 4,6-4,8 und 5,15-5,8<S;.

Ζ·Β. werden 0,28 g 15-epi-16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-PGF₂₀^-methylester-13,15-bis-tetrahydropyranyl» äther aus 0,64 g des entsprechenden Lactols erhalten.

Beispiel 14 15-Methyl-cis-13-PGF_2crtnethylester

(Formel LXXVI: R, und R. von L^ = Wasserstoff,

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^M18 =

H OH,

R₁ = Methyl, R„ = η-Butyl, Rg = Wasserstoff, Y « CiS-CH=CH-, Z₁ = CiS-CH=CH(CH₂)₃-) oder dessen 15-Epimer.

A. Eines Lösung von 5>7 g 3®i ~Benzoyloxy-5 Q*-hydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-3-methyl-cis-1-octeny§7**1 °i -cyclopentane ssigsäure—γ-lacton (siehe Beispiel 7) in 150 ml Methanol wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A deacyliert, wobei man 3,7 g 3 °l 15 Of -Dihydroxy-2ß-/~( 3S)-3-hydroxy~3-met hyl-cis-t-octenylj-1CY —cyclopentanes sigsäure-HT- lacton erhält.

3»9 g des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials werden in gleicher Weise deacyliert, wobei 2,6 g des (3R)-Produkts erhalten werden.

B· Eine Lösung von 3>65 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -6Q⁰G abgekühlt, darm werden Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei einer Temperatur von —70⁰C zugesetzt, Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 24 Minuten gerührt, dann ■ werden langsam bei -60⁰C 100 ml gesättigter wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei man eine Gelatine als Niederschlag erhält. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen» die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 3»9 g des entsprechenden Lactols in form eines trüben Öls erhält.

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C» Nach, der Vorschrift von Beispiel 13 wird mit dem Reaktionsprodukt aus Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxid und 4-Carboxy= butyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Säure erhält.

D. Das in Teil G resultierende Reaktionsprodukt wird nach vorstehendem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei man 2,65 g der Titelverbindung in 3?orm eines gelben Öls erhält. Das Massenspektrum zeigt eine Grundpeak-Absorption bei 598,3913 und weitere Peaks bei 583, 527, 508, 593, 477, 418, und 137; IR-Absorptionen (cm"*¹) bei 3360, 3000, 2940, 2860, 1740, 1725, 1655, 1460, 1435, 1365, 1315, 1245, 1220, 1165, 1150, 1125, 1085 und 1035; NMR-Absorptionen (CDCl₅-Losung) bei 1,31, 3,66, und 4»85-5,8<S ·

Wiederholt man das Verfahren der Stufen B bis D, jedoch unter Verwendung von 2,6 g des deacylierten (3R)-Lacton?, so erhält man 1,25 g 15-epi-15-methyl-eis-13-I⁾Gi^l2_C^-"methylester. ^^{as Mas}"~ senspektrum zeigt eine Grundpeak-Absorption bei 598,3907 und weitere Peaks bei 585, 567, 527, 508, 493, 477, 418, 328 und 317; IR-Absorptionen (cm*"¹) bei 3340, 3000, 1740, 1650, 1350, 1300, 1285, 1240, 1175, 1140, 1125, 1055, 1030, 995, 935 und 745; NMB?-Absorptionen (GDCl₅-Losung) bei 1,35, 3,68 und 4,95-

Die Herstellung der Titelverbindung oder dessen 15-Epimer kann auch nach dem Verfahren von Schema ]? erfolgen. Demzufolge wird das 3'CRS)-3--Methyl-laeton gemäß Beispiel 7 hergestellt, wobei man die ehromatographische Trennungsstufe unterläßt. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 8 das 3;(-RS)-3-Methyllactol ge» bildet, danach nach dem ^erfahren von Beispiel 13 der (15RS)-15-Methyl-cis-13-PGi¹P₀,-bis-tetrahydropyranyläther-methylester durch Methylveresterung der so erhaltenen freien Säure. Die Tetrahydropyranylätherreste können dann hydrolysiert werden

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¹XU I

MS

und das C-15-Epimer wird chromatographisch abgetrennt.

Wiederholt man die Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 9, 10, 11, 12 oder 13, so können auch die entsprechenden 3-Oxa-, lJ-Oxa-, 5-Oxa- oder cis-4,5-Didehydro-15-methyl- oder -15-epi-15-methyl-cis-13-PGF_2(i:- artigen Verbindungen dargestellt werden.

Beispiel 15 15-Methyl-cis-i3-PGF₂ ^ -

(Formel LXKKE: E, und E. von L^ * Wasserstoff,

CH₃ OH

^M18

H OH,

E- * Wasserstoff, E™ « η-Butyl, Eg » Hydroxy, Y » CiS-CH=CH-, Z « CiS-CH=CH-{CH₂)₃-) oder dessen 15-Epimer.

. Eine Lösung von 2,0 g des Eeaktionsprodukts gemäß Beispiel 14 oder dessen 15-Epimer in 20 ml Methanol wird auf O⁰C abgekühlt. Dann werden zum resultierenden Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 12 ml 10$ ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Das Gemisch wird auf Eaumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck abgedunstet, der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das fiohprodukt kann dann an 150 g SiIi= kagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung

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oder deren 15—Epimer erhä3lt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit einem 15-Methyl-cis-15-PGP₂₀^-⁰I^Deoxy-15-methyl-cis-1 3-PGF₂₀^ -artigen Methylester, so werden die entsprechenden freien Säuren gebildet.

Beispiel 16 eis-13-PGF₉-J(Formel LXXVI: R, und R_A von L₁ = Wasserstoff, M₁ =

18

H OH,

R₁ = Wasserstoff, R„ = η-Butyl, R_Q = Hydroxy - Y = cis-CH=CH-, Z₁ = cis-CH=CH-(CH ),-) oder dessen 15-Epimer·

0,60 g cis-13-PGF₂(^ ~bis-tetrahyd.ro pyranyläther werden mit JO ml Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (1:3:6) bei 40⁰C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt wird mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlorid= lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das unter Bildung des reinen Produkts chromatographiert wird.

Aus dem 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das entsprechende 15-epimere ^rodukt vom P. 109 - 11O,8°C gewonnen.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung des entsprechenden 16,16-Difluor-cis—13-PGP₂^ -methyl=

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ester-.bis-tetrahydropyranylath.ers oder dessen 15-Epimer, so erhält man die entsprechenden PGF₂₀, -artigen Produkte· Für die 15-epi-Verbindung wurden Infrarot-Absorptionen bei 3360, 1735, 1720, 1655, 1435, 1315, 1240, 1205, 1165, 1120, 1085, 1050, 1010, 915, 840 und 770 cm"*¹ beobachtet, HMR-AbSorptionen in CDC1_ bei 3,65, 3,6-5,0 und 5,25-6,05£ . Grundpeak im Maesenspektrum für das Irimethylsilylderivat bei 585,3152. Für die 15ß-Verbindung wurden Infrarot-Absorptionen bei 3420, 3000, 1725, 1655, 1435, 1315, 1245, 1220, 1205, 1180, 1115, 1085, 1045, 1005, 910, 835 und 760 cm"¹ beobachtet, Grundpeak-Absorption für das Irimethylsilylderivat im Massenspektrum bei 620,3535. Weitere Peaks bei 605, 600, 530, 513, 510, 440, 423 und 363.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit dem Methylester des angegebenen Ausgangsmaterials oder dessen 15-Epimer, so werden die entsprechenden methylveresterten Produkte erhalten. Für die 15ß—Hydroxyverbindung wurden NMR-Absorptionen in CDCl, bei 3,68, 3,58-4,7, und 4,9-5,85$ beobachtet, Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 584,3748. Weitere Peaks bei 569, 553, 494, 423, 404, 314, 217 und 173· Für das 15-epimere ^rodukt wurden NMR-Absorptionen in CDCl., bei

3,66, 3,6-4,92 und 5,08-5,93<f beobachtet, Grundpeak-Absorp= tion im Massenspektrum bei 584,3741 und weitere Peaks bei 539, 553, 513, 494, 423, 404, 217 und 173.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit dem 15-epi-eis-13-16-(p-Pluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGF_2c<. methylester-bis-tetrahydropyranyläther, so erhält man das entsprechende PGFp(V-artige Produkt j Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 638,3289 und weitere Peaks bei 623, 607, 548, 533, 513, 423, 397, 307 und 217; NMR-Absorptionen in bei 3,62, 52-6,0 und 6,7-7,2<S .

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch mit 0,5 g 15-epi~cis«13-PGF₂(V "^i-tetrahydropyranyläther-15-methyläthermethylester, so erhält man 0,158 g 15-epi«-cis-13-PG^₂Cy"*¹⁵~* me.thyläther-methylester; NMR-Absorptionen bei 3,31, 3,68, 3,2-4,5 und 5,1~5,85«S.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung der in und im Anschluß an deji Beispiele 91 10, 11, 12 oder 13 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther, 11-Tetrahydropyranyläther oder 15-Ietrahydropyranyläther, so erhält man die entsprechenden cis-^-PGFjw-IS-methyläther-cis-^ -oder H-Doexy-cis-^-PGF^-IS-methyläther- oder cis-Qj-artigen Verbindungen.

Beispiel 17 lö-Methyl-cis-^-PGEg-methylester

(Formel LXXVI: R₅ und R. von L₁ * Wasserstoff,M^= CBV'OH, M₁₈ « ft, R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, R₃ =

Hydroxy, Y = CiS-CH=CH-, Z₁ = eiS-CH=CH-(CHg)₅-) oder dessen 15-Epimer·

A. Eine Lösung des auf vorstehende Weise zubereiteten 15-Methyl-cis-13-PGF_2Cy -methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl= äthers in 60 ml Aceton wird auf -25⁰C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt und dann mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -25⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser von O⁰C verdünnt und mit Di« äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,in-Kaliumbicarbonatlösung und 150 ml gesättiger Natrium* Chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 15-Methyl-cis-13-PGE_2; «-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.

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Β· Eine Lösung des Rohprodukts gemäß Teil A wird mit $6 ml Tetrahydrofuran/Wasser/Essigsäure (1:3:6) umgesetzt und 4 Stunden bei 4O⁰G stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Bückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Roh= produkt erhält. Dieses wird an 25 g Silikagel chromatographiert, welches mit 5$ Aceton in Methylenchlorid gepackt ist. Beim EIu= ieren mit 5 bis 40$ Aceton in Methylenchlorid erhält man das reine Produkt.

Wiederholt man das obige Verfahren mit der 15-epimeren Verbindung als Ausgangsmaterial, so wird das entsprechende 15-epimere Produkt erhalten.

Beispiel 18 IS-^ethyl-cis-^-PGEg oder dessen 15-Epimer. Die Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des Re= aktionsprodukts von Beispiel 17 oder dessen 15-Epimer gebildet.

Das Enzym wird wie folgt hergestellt: Frisch geerntete Kolonie= Stückchen von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden zu Stückchen zerkleinert, deren längste Abmessung weniger als 3 cm beträgt, und dann mit etwa 3 Volumina (20 l) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird bei etwa 25°C 1 Stunde gerührt. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet
als grobes Enzympulver gelagert,

waschen, an der Luft getrocknet und schließlich bei etwa 20⁰C

Die Esterase—lydrolyse wird dann wie folgt durchgeführt: Die Suspension des Esteraseprodukts in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des betreffenden Ausgangsmaterials vereinigt. Dann werden 8 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird

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bei etwa 25⁰C 24 Stunden gerührt. Sodann werden 50 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird kurz gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Bückstand wird mit Zitronensäure auf pH-3,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt und ergeben die Titelverbindung (Säure)„

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 17 beschriebenen Methyl= estern, so werden die entsprechenden Produkte erzeugt.

Beispiel 19 cis-^-^GEg-methylester oder dessen 15-Epimer.

Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird bei Verwendung von cis-13-PG-F₂ ex-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther als Ausgangsmaterial die Titelverbindung erhalten; Srundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 510,3198; NMR-Absorptionen in bei 3,63, 3,6-4,6, und 5,1-5,9£ .

Aus dem 15~Epimeren des obigen Ausgangsmaterials wird das entsprechende 15-epimere Produkt erhalten, NME-Absorptionen in CDCl₅ bei 3,62, 3,5-5,15 und 5,15-5,92$ | Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 510,3188 und weitere Peaks bei 495, 492, 479, 439, 420, 489, 349, 330 und 295.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit dem entsprechenden 16,i6-Difluor-cis-13-PGF₂₀.-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther oder dessen 15-Epimer, so erhält man den 16,i6-Difluor~cis-13-PGE₂-methylester bezw. 15-epi-16,16-Difluor-Cis-13-PGE₂ -methylester.

Die 15-epimere Verbindung zeigt IR-AbSorptionen bei 3390, 1740, 1655, 1440, 1350, 1315, 1245, 1220, 1205, 1160, 1080,

60988S/11ÖÖ

1050, 1010, 915, 835 und 775 cm""¹ j HMH-Absorptionen in ₃ bei 3,68, 3,60-5,0, 5,38 und 5,846 J Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 475,2587. Die I5o?-Hydroxy-Verbindung zeigt eine Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 546,2998 und weitere Peaks bei 531, 528, 526, 511, 456, 439 und 436; IE-Absorptionen bei 3460, 1470, 1440, 1315, 1245, 1220, 1205, 1155, 1070, 1010 und 835 cm""¹·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit 2,6 g 15-epi-cis-13-PGFpPJ-11-tetrahydropyranyläther-i5-methyläthermethylester, so erhält man 1,947 g 15-epi-cis-i3-PGE₂-I5-methyl= äther-methylester, HMR-Absorptionen bei 3,35, 3,69, 3,7-4,5 und 5,15-5,9£ .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an die Beispele 9, 10, 11, 12 und 13 beschriebenen PGF₂Cf ~» ^GPgcf *"11»15-bis-tetrahydropyranyl= äther^PGFprt -15-tetrahydropyranyläther-oder PGFp^-H-tetra= hydropyranyläther-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden PGE₂- oder 11-Deoxy-PGE₂-artigen Verbindungen, die gegebenenfalls am C-15 durch eine Methoxygruppe substituiert sind.

Beispiel 20 eis-13-BxF₁₀I -methylester oder dessen 15-Epimer.

Eine Lösung von 4,8 g cis-13-£GF_2dy -methylester in 90 ml Ace= ton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Iris(triphenylphosphin)-rhodium (i)chlorid enthält, wird in Wasserstoffatmosphäre bei Baumtemperatur und 1 bis 3 Atmosphären Druck 3,5 Stunden geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g Silikagel Chromatographiert, welches in Methylenchlorid gepackt ist, wobei man mit 1 bis 6$ Metha= nol in Methylenchlorid eluiert. Hierbei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Dieses Produkt wird durch Silikagel=

60 9 8 B 5/ 1 1 SS

AS

Chromatographie gereinigt; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 586,3912 und weitere Peaks bei 571, 555, 515, 496, 481, 465, 425, 399, 380, 210 und 173; NMR-Absorptionen in CDCl₅ bei 3,65, 3,5-4,7 und 4,9-5,8&.

Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epicis-13-PGFrW -methylester, so erhält man den entsprechenden IS-epi-cis-^-PGF- Q^-methylester; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 586,3889 und weitere Peaks bei 571, 555, 515, 496, 425 und 217; IR-Absorption bei 3520, 1735, 1655, 1435, 1320, 1305, 1260, 1220, 1195, 1170, 1025 und 957 cm""¹.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch mit dem 15-Methyl-cis-13-PGF₂J^-methylester oder dessen 15-Epimer, so erhält man die entsprechenden 15-Methy!verbindungen. Für die 15ß-Verbindung wird eine Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 6OO₃4O74 beobachtet, weitere Peaks bei 585, 525, 510, 495, 479, 457, 439, 420, 367 und 217; NMR-Absorptionen in CDCl₅ bei 1,31, 3,65, 5,22 und 5,51 £ .

Für die 15-epimeren Verbindungen wird die Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 600,4068 gefunden, weitere Peaks im Massenspektrum bei 585, 569, 529, 510, 457, 420, 367 und 217? NMR-Absorptionen in CDCl₅ bei 5,22 und 5,57<S .

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen PGF_2cj- oder 11-Deoxyi—artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden - oder 11-DeOXy-PGF₁₀. -artigen Produkte.

Beispiel 21 cis-13-PGE.j-methylester oder dessen 15-Epimer. Die Titelverbindung wird durch Oxidation der Verbindung von

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Beispiel 20 nach dem Verfahren von Beispiel 17, Teil A erhalten.

Aus dem entsprechenden 15-Epimeren wird der 15-epi-cis-13-PGE..-methylester gewonnen.

Nach den Verfahren der Beispiele 14 bis 21 werden somit die verschiedenen PGF₂^-, 2,2-Difluor-PGF_2O,-, 2a,2b-Dihomo-PGF₂₀,-, 3-0xo-PGF_1o/-, 5-OxO-PGF₁ ^-, 4-Oxo-PGF^-, cis-4,5-Didehydro-PGF₁₍^-, PGF₁₀,-, 2,2-Difluor-PGF.j g/- oder 2a,2b-Dihomo—PGF₁₀I —Derivate oder die entsprechenden PGE-artigen Verbindungen hergestellt, die gegebenenfalls am C-15 durch Methyl oder Methoxy, am C-16 durch 1 oder 2 Methylgruppen oder 1 oder 2 Fluoratome oder Phenoxy oder gegebenenfalls- am C-17 durch Phenyl oder einen substituierten Phenylrest substituiert sein können.

Beispiel 22 cis-13-PGF_2ß-methylester (formel LXXVII: R, und R. von L₁ = Wasserstoff, M₁ =

H OH,

R₁ = Methyl, R₇ = η-Butyl, Rg = Hydroxy, Y = CiS-CH=CH-, Z₁ = eis-CH=CH~(CH₂)₅-). Vergleiche Schema F·

Eine Lösung von 0,3 g cis-13-PGE₂-methylester (siehe Beispiel 19) in. 15 ml Methanol wird auf -15⁰C abgekühlt, dann werden 16 mg Borhydrid zugesetzt. ITach 45 Minuten werden langsam 2 ml 505ε ige Essigsäure in Wasser zugegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird es bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylaeetat und Wasser geschüttelt, die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium=

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chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,3 g eines Öles erhält. Eine Säule aus 25 g mit Äthylacetat gepacktem Silikagel wird mit 70 bis 100$ Äthylacetat in Cyclo= hexan eluiert. Das Rohprodukt wird erneut chromatographiert, wobei man mit 0,5 bis 3% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Bei erneutem Chromatographieren in gleicher Weise erhält man 0,116 g des 9ß-Epimeren, IMR-Absorptionen in CDCl₅ bei 3,68, 3,6—4,6 und 5,1-5,80$ Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 584,3735.

Aus dem entsprechenden 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das 15-epimere Produkt gewonnen, NMR-Absorptionen in CDCl^ bei 3,68, 3,55-5,75 und 5,16-5,838; Grundpeak-Absorption im Massenspektrum bei 584,3735.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22 mit 0,497 g 15-epi-cis~i3-PGI?_2ß-methylester-15-methyläther als Ausgangsmaterial, so erhält man 0,209 g 15~epi-cis-13-PGF₂₁₃-15-met hy I= äther-methylester; NMR-Absorptionen bei 3,30, 3,65, 3,6-4,4 und 5,2-5,85i,

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch mit den verschiedenen, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen PGEp-, H-Deoxy-PGEp-, PGE..- oder 11 -Deoxy-PGE..-Produkten, so erhält man die entsprechenden PGi*_2ß- oder PG]?_1ß-Derivate.

Beispiel 23 cis-13-PGA₂ (Formel LXXYIII: R₅ und R. von L₁ = Wasserstoff, M₁ =

R₁ = Wasserstoff, R₇ = η-Butyl, Y = cis-CH=CH-, Z = cis_CH=CH-(CH₂)₅-).
Vergleiche Schema F.

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Eine Lösung von 300 mg cis-13-PG-Ep, 4 ml tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 η-Salzsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatür stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Me= thylenchlorid/Äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird sodann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit wässriger Natriumbiearbonatlösung ex= trahiert, die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet und eingeengt und ergibt die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 23 mit den vorstehend beschriebenen PG-Ej- oder PGE₁-artigen Produkten, so werden die entsprechenden PGAp- oder PGA₁-Derivate erhalten.

Beispiel 24 cis-13-PGB₂ (Formel LXXlXiE₃ und R₄ von

= Wasserstoff,

H OH,

R₁ = Yfesserstoff, E, = η-Butyl, Y = CiS-CH=CH-, Z₁ β cis-CH»(CH₂),-). Vergleiche Schema F.

Eine Lösung von 200 mg cis-13-PGE₂ und 100 ml 50$ igem wässrigem Methanol, die etwa 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird 10 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird die resultierende Lösung auf 10°C abgekühlt und mit 3n-Salzsäure bei 1O⁰C neutralisiert. Die resultierende Lösung wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man das Verfahren, von Beispiel 24, jedoch mit einer der in vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE₂- oder PGE₁-artigen Verbindung, so erhält man die entsprechenden PGB₂- und PGB^artigen Produkte.

Beispiel 25 Natriumsalz von cis-13-PGF_2Cy Eine Lösung von 100 mg eis-13-PGF₂^ in 50 ml wässrigem Ätha= nol (1:1) wird auf 5⁰C abgekühlt und mit einer äquivalenten Menge 0,m-wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert· Die neutrale Lösung wird dann zu einem Rückstand der Titelverbindung eingeengt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25 mit Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Setramethylammoniumhydroxid oder Trimethyl= ammoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des cis-13—PGFpo(· Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 25 die verschiedenen, vorstehend beschriebenen prostaglandinartigen Säuren in die Natrium-, Ka= lium-, Calcium-, Trimethylammonium- oder Benzoyltrimethylanimo= niumsalze überführt.

Beispiel 26 15~epi~16,16-Dimethy1-018-13-PGF₂^-methylester; 15-epi-i6, le-Dimethyl-cis-O-PGEg-methylester;

ester.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird eine Lösung des Benzoyloxy-5 Of-hydroxy-2ß-(4,4-dimethyl-3-oxo-eis-1-octenyl)~ 1C^-cyclopentanessigsäure-Ύ-lactone durch Photoisomerisierung des entsprechenden trans-Lactons hergestellt. Beim Kristallisieren des Produkts (aus Diäthyläther in Pentan) erhält man 3,14 g weißer Kristalle vom F. 93 - 95⁰C (aus 25 g trans-Verbindung).

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NMR-Absorptionen bei 3,7-4,15, 4,9-5,5, 5,94, 6,53, 7,2-7,65 und 7,8-8,15<S . Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden 6,0 g des 3-Oxo-cis-ungesättigten Lactons reduziert, wobei man 3,17 g (3S)~3-Hydroxy~lacton und 1,32 g (3R)-3-Hydroxy-lacton erhält. Diese epimeren Alkohole zeigen gleiche NMR-Absorption wie folgt: 0,84, 0,90, 4,03-4,34, 4,95-5,95, 7,3-7,7 und 7,9-8,28.

B. Durch eine Lösung von 3,1 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 70 ml trockenem Methanol wird Stickstoffhindurchgeleitet. Dann werden 6 ml (25,8 Millimol) methanolische Natri= ummethylatlösung zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von 1,5 ml Essigsäure und das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt und die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird zu einem gelben Öl (3,0 g) eingeengt, das an 300 g mit 5$ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 5 bis 50$ Aceton in Methylenchlorid erhält man 2,17 g 3Qi ,5 c(-Dihydroxy-2ß-/~(3S)-3-hydroxy-4,4-di= methyl-cis-1-octenyl7-10^-cyclopentanessigsäure-Y-lacton; NMR-Absorptionen bei 0,84, 0,89, 3,1-3,46, 3,7-5,1 und 5,1-6,1S. Das Massenspektrum des Trisilylderivats zeigt eine Grundpeak-Absorption bei 425,2562. Eine Lösung von 2,17 g dieses Reaktionsprodukts in 73 ml Methylenchlorid (das 5,1 g Dihydropyran und 210 mg PyridinhydroChlorid enthält) wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die resultierende Lösung wird dann mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 3,1 g Bis-tetra= hydropyranyläther des Ausgangsmaterials erhält.

6,1 g des Lacton-bis-tetrahydropyranyläthers werden in 120 ml Toluol von -73⁰C gelöst. Dann werden 50 ml einer 10$ igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam bei

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-68⁰C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei

C gerührt, dann werden 36 ml eines 2:1-Gemischs aus Te= trahydrofuran und Wasser langsam zugesetzt. Das resultierende Eeaktionsgemisch wird unter fortgesetztem Eühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wird das Gemisch fil= triert und der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit gesättigter Natriumchlorid= lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 7»3 g des Lactol-bis-tetrahydropyranyläthers erhält.

C. Eine 575* ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (1f75 g) in 50 ml Dimethylsulfoxid wird zu 9,2 g 4-Carboxy= butyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben, wobei man das Eeaktionsgemisch bei 2O⁰C hält und dann 1 Stunde rührt. Dann werden 7»3 g des Eeaktionsprodukts gemäß Teil B in 20 ml.Di= methylsulfoxid zugesetzt, worauf 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 1O⁰C abgekühlt wird. Dann werden 8 g Ka= liumsulfat in 80 ml Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 15°C oder darunter gehalten wird. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen erhält man ein gelbes Öl, aus welchem das Produkt von restlichem Ausgangsmaterial durch Chromatographieren an 200 g Silikagel, das mit 20$ Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist, isoliert wird. Dabei eluiert man mit 20 bis 70$ Äthylacetat in Skelly= solve B, wobei den reinen 15-epi-i6,16-Dimethyl-cis-13-PGFp^ 11,15-bis-tetrahydropyranyläther enthaltende Fraktionen vereinigt werden. Eine Lösung der freien Säure in Acetonitril wird dann zubereitet und mit Methyljodid und Diisopropyläthyl= amin umgesetzt, wobei 4,05 g 15-epi-i6,16-Dimethyl-cis-13-PGFp^ -methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhalten werden, NMR-Absorptionen bei 0,88, 0,92, 3,68, 3,2-4,95 und 5,1-5,88.

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D. Herstellung des 15-epi-i6,i6-I>imethyl--cis-13-PGF₂^-methyl= esters. Eine Lösung von 3,2 g des Rohprodukts gemäß Teil C wird in einem Gemisch aus 70 ml Tetrahydrofuran, 49 ml Wasser und 10,5 ml 85$ iger Phosphorsäure 4 Stunden bei 4O⁰C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden "mit 40 ml 20$ iger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge- . trocknet. Dann wird das Gemisch eingeengt, wobei man 3,0 g eines hellgelben Öls erhält. Durch Silikagelchromatographie werden daraus unter Eluieren mit 50$ Aceton in Methylenchlo= rid 0,87 g unreines Produkt erhalten. Wiederholt man das Chro= matographieren unter Eluieren mit 1 bis 50$ Aceton in Methylen= Chlorid, so erhält man 0,71 g "reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,87, 0,90, 3,68, 3,5-5,0 und 5,1-6,1«S . Das Massenspek- $rum des Trimethylsilylderivats zeigt eine Grundpeak-Absorp= tion bei 597,3868.

E. Herstellung des 15-epi-16,i6-Dimethyl-cis-13-PGE₂-methyl= esters. 5,26 g 3,5-Dimethylpyrazol werden zu einer Suspension von 5,5 g wasserfreiem Chromtrioxid in 125 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann auf 17⁰C abgekühlt, dann wird eine Lösung von 3»9 g des Reaktionspro= dukts gemäß Teil D in 45 ml Methylenchlorid rasch zugegeben. . Das resultierende Gemisch wird langsam mit 15 ml Methylen= Chlorid vereinigt. Nach 3° Minuten wird an Silikagel chroma= tographiert (in Äthylacetat/Skellysolve B 1:1 gepackt). Beim Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B (1:1) erhält man 3,6 g rohes PGE-11,15-Bis-tetrahydropyranyläther-Produkt in Form eines Öls.

Dieses Öl wird in 200 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran/ Wasser/Essigsäure (1:3:6) gelöst und die Lösung wird 4 Stunden bei 40 C stehengelassen, dann mit 400 ml Wasser verdünnt

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und gefriergetrocknet. Eine Diäthylätherlösung des gefriergetrockneten Rückstands wird mit kalter 0,In-Kaliumbicarbo= natlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Mag= nesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 2,7 g 15-epi-16,lo-Dimethyl-cis-PGEg-methylester in Porm eines dünnen gelben Öls erhält. Durch Chromatographieren an einer mit Ace= ton und Methylenchlorid (1:9) gepackten Silikagelsäure erhält man beim Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (1:9) das reine Produkt, IL, bei der Silikagel-Dünnscnichtenchromatographie 0,60 (Aceton/Methylenchlorid 1:2)$ NMR-Absorptionen bei 0,84» 0,89» 3,66 und 5,05-6,28 j Grundpeak_Absorption des Irimethyl= silylderivats im Massenspektrum 525,3286.

F. Herstellung des 15-epi-i6,le-Dimethyl-cis-IS-PGFgß- methyl= esters. Eine Lösung von 0,346 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil E in 20 ml Methanol wird auf -10⁰G abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden dann 80 mg Natriumborhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 40 Minuten bei -10 bis -20⁰C gerührt, dann werden 2,5 ml eines 1:1-Gemischs aus Essigsäure und Wasser zugegeben, Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äthylaeetat und Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlorid= lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (3,48 g) eingeengt. Dieses Öl wird an 50 g mit 1$ Methanol in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert« Beim Eluieren mit 1 bis 5$ Methanol in Methylenchlorid erhält man 0,16 g 15-epi-16, le-Dimethyl-cis-^-PGFgg-methylester. Das Massenspektrum zeigt eine Grundpeak-Absorption bei 597,3868; NMR-Absorptionen bei 0,84, 0,88, 3,65, 3,1-4,3 und 5,1-6,1<S .

G. Herstellung des 15-epi-i6,i6-Dimethyl-11-deoxy-eis-13-PGE₂~ methylesters. Eine Lösung von 1,30 g des Reaktionsprodukts gemäß !eil C in 6 ml Pyridin wird in einem Eisbad abgekühlt

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und dann mit 1 ml Essigsäure versetzt. Sas resultierende Gemisch wird 24 Stunden bei -15⁰C, 24 Stunden bei +5⁰G und 24 Stunden bei Bäumtemperatur stehengelassen. Dabei entsteht zunächst das 11-Acetat des Ausgangsmaterials, dann das 11,15-Diacetat und schließlich das 15-epi-16,16-Dimethyl-eis-13-PGAp-methylester-15-acetat. Dieses Reaktionsprodukt wird dann auf 5⁰C abgekühlt und mit 6 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Eine Diäthylätherlösung des Rückstands wird mit wässriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,45 g eines farblosen Öls erhält. Dieses Öl wird an Silikagel chro= matographiert unter Eluieren mit 10 bis 20$ Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 1,34 g reines PGA-methylester-15-acetat-Produkt; NMR-Absorptionen bei 0,90, 0,92, 2,05, 3,65, 3,55-4,0, 5,1-5,8, 6,0-6,28 und 7,42-7,72£ .

0,4 g Natriumborhydrid werden in 10 ml kalten Wassers gelöst, dann wird mit 40 ml kaltem (-40⁰C) Methanol verdünnt. Die resultierende Lösung wird sofort zu einer kalten (-12⁰C) Lösung des Produkts aus obigem Abschnitt in 15 ml Methanol zugegeben. Nach etwa 20 Minuten bei -20⁰C bis -10⁰C wird das Reaktionsgemisch auf —30⁰G abgekühlt, dann werden 3 ml Essigsäure zugegeben, wobei man die Temperatur der Essigsäure bei weniger als -20⁰C hält. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylen= chlorid gelöst, die Lösung wird über Magnesiumsulfat ge-

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trocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch der 9<U -Hydro« xy- und 9ß-Hydroxy-Verbindungen erhält, das heißt 15-epi-16,16-Dimethyl-ii-deoxy-cis-i3-PGF₂QC- und -PGFpß-methylester 15-acetat. Eine Lösung dieses 9-epimeren Gemischs in 25 ml Aceton wird dann auf -40⁰C abgekühlt, dannwird rasch Jones-Eeagens zugegeben, wobei man die Temperatur bei -40 bis -3O⁰C hält. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei -25⁰C gehalten, dann werden 2,5 ml Isopropylalkohol zugegeben und es wird noch weitere 30 Minuten bei 25⁰C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Äther= extrakte werden mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl (1,31 g) eingeengt. Dieses Öl wird an 200 g mit 1$ Aceton in Methylen= chlorid gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 1 bis A$> Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei werden 0,488 g reines Produkt gewonnen, NMR-Absorptionen bei 0,88, 0,90, 2,03, 3,65 und 5,1-5,855 · Auf diese Weise erhält man das IS

Eine Lösung von 0,45 g des obigen Reaktionsprodukte in 9 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült, dann werden 0,78 ml methanolische Natriummethylatlösung, die 3,35 Millimol Na= triummethylat enthält, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten stehengelassen, dann wird Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei sämtliche flüchtigen Komponenten entfernt werden. Der Rückstand wird mit Ä'thylacetat und Wasser geschüttelt, der organische Extrakt wird mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 0,55 g eines gelben Öls ein geengt. Dieses Öl wird an 60 g Silikagel, welches mit 1$ Ace=

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ton in Methylenchlorid gepackt ist, chromatographiert, unter Eluieren mit 1 bis T/° Aceton in Methylenchlorid. Dabei werden 0,27 g der !Eitelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten, MMR-Absorptionen bei 0,86, 0,91, 3,69, 4,0-4,3 und 5,15-5,95£.

Beispiel 27 15-epi-cis-13-PGA₂-methylester-15-methyläther. Eine Lösung von 0,503 g IS-epi-cis-^-PGErj-methylester-^- methyläther in 3 ml Pyridin wird auf 5°C abgekühlt und dann mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen und dann auf 5 C abgekühlt. Dann werden 3 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird 12 Stunden stehengelassen, wobei es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Dieses Gemisch wird bei vermindertem ' Druck eingeengt, wobei man einen gelben Rückstand erhält, der mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Hatriumehloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 0,460 g eines gelben Öls eingeengt. Das Öl wird an 50 g mit 1$ Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 1 bis 2$ Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei werden 0,403 g der reinen Titelverbindung erhalten, NMR-Absorptionen bei 3,31, 3,67, 3,4-4,8, 5,1-5,7, 6,1-6,35 und 7,45-7,688 .

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   rfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   CC

   / Y-C-C-R_T

   IM
   O Li

   er eines Gemische aus dieeer Verbindung und ihrem Enan= -omeren, worin L*

   R4J

   R₃

   ier ein Gemisch aus

   R4,

   jbei E^ und E., die gleich oder verschieden sein können» i-sserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßibe, daß einer der Eeste R^ und E- nur dann Fluor bedeu- ;t, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

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   R₇ einen der Reste
   (D -

   (2) -O

   (3) "CH₂

   oder

   (4) CiS-CH=CH-CH₂-CH₅,

   worin m eine Zahl von 1 bis 5» T Chlor, Fluor, den Tri= fluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1,2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter derweiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

   bedeutet, wenn R·* und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bezeichnen, R₁^ Wasserstoff oder einen Reste -ORq, worin Rq eine Acyl= schutzgruppe und Y cis-CH=CH- darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man

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   (1) eine optisch aktive Verbindung der Formel

   C=C' H ^C-C-R₇

   Il Il

   O L₁

   oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, wobei L-, R~, R-g und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, photoisomerisiert und

   (2) das eis—Isomer aus dem so gebildeten Isomerengemisch abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (3) die Oxogruppe des Reaktionsprodukts gemäß Anspruch

   in einen Rest M_c überführt, wobei M_c

   5

   OH,

   OH,

   H OCH₃, 609885/1166

   J2Ü

   OCH

   3>

   oder ein Gemisch aus

   und

   CH₃ OH

   CH₃ OH,

   bezeichnet,unter Bildung einer optisch aktiven Verbindung der Formel

   rl

   • C~~ C ·—"

   Il Il

   M₅ L₁

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin L-, M₅, E₇, E..,- und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

   3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (4) eine Acyl-Schutzgruppe aus dem Eeaktionsprodukt gemäß Anspruch 2 entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel

   609885/1166

   C-C-R₇

   Il W

   M₅ L_x

   XXV

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin Eg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet und L.J, M , Rr, und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

   Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (5) freie Hydroxylgruppen im Reaktionsprodukt gemäß Anspruch 3 veräthert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   Y-C-C-R₇-

   H Ii

   M₆ L₁

   XXVI

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin

   609885/1 166

   JKt

   0R_1Oj

   ORio,

   OCH«

   oder ein Gemisch aus

   und

   OCH;

   CH

   CH₃ OR

   Wobei

   eine Schutzgruppe ist, und E₁Q Wasserstoff oder

   _o die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen und L-, E₇ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

   einen Eest «-0B..Q, worin

   5. Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (6) das lacton-· gemäß Anspruch 4 zum Lactol reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   609885/1166

   OH

   Γ^Υ—C—C—I

   Rl8

   Li

   xxvn

   oder eines öemisehs aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin L-, Mg, R», R..« und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

   6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (7) das Reaktionsprodukt gemäß Anspruch 5 mit dem Natrium= derivat eines Phosphorana der Formel

   worin R₂₂ Methyl oder Äthyl bedeutet, alkyliert,

   (8) das Reaktionsprodukt aus Stufe 7 an der äthylenischen Doppelbindung in Of- und ß-Steilung zur Carboxylgruppe ka» talytisch reduziert_s

   (9) das Reaktionsprodukt aus Stufe 8 zum primären Alkohol reduziert und

   (•10) die primäre Hydroxylgruppe im Reaktionsprodukt aus Stufe 9 mit einem Halogenalkanoat der Formel

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod, h. die Zahl 1, 2 oder 3 und R-j Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   609885/1 166

   Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeuten, veräthert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   HO
   \ s

   SC.

   CH₂-(CH)₃-O-(CH₂)_h-COOR!

   / Y-C-C-R₇
   Rib. j! j|

   Hs L₁

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin h, L₁, Mg, R₁, IL,, R₁Q und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

   Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (7) das Reaktionsprodukt gemäß Anspruchzum primären Aiko= hol reduziert und

   (8) die primäre Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukte von Stufe 7 mit einem Halogenalkanoat der Formel

   Hal-(CH₂) -CH₂-COOR₁,

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod, g die Zahl 2, 3 oder 4 und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, ver-

   609885/1166

   äthert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   CH₂-OCH₂-O-(CH₂)C-CH₂-COOr₁

   Y__ ρ __r D

   1! Il

   Ms L₁

   XLMl

   oder eines Gemisehs aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin g, L-, Mg, R₁, R₇, R^ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

   8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (7) das Reaktionsprodukt von Anspruch 5 mit einem Hydro= carbyloxymethyltriphenylphosphoran der Formel (CgHc)^P= CHp-QRpg, worin Rpg einen Hydrocarbylrest darstellt, umsetzt,

   (8) das Reaktionsprodukt aus Stufe 7 zum Lactol hydroly« siert,

   (9) das Lactol aus Stufe 8 zum Lacton oxidiert,

   (10) die Wasserstoffatome von Hydroxylgruppen im Reaktionsprodukt aus Stufe 9 durch Schutzgruppen ersetzt und . (11) das Reaktionsprodukt aus Stufe 1O zum Lactol reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   OH

   Y-C- C—R_T

   Il If -

   M₆ L₁

   B 0 9 Ö δ g/11ββ

   oder eines Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan tiomeren, worin L-, Mg, R₇, R-g und Y die vorstehend an gegebene Bedeutung besitzen.

   Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (12) das Reaktionsprodukt dieses Anspruchs in einen pri mären Alkohol überführt und

   (15) die primäre Hydroxylgruppe des Reaktionsprodukts der Stufe 11 mit einem Halogenalkanoat der Formel

   Hai-

   worin Hai Chlor, Brom oder Jod, h die Zahl 1, 2 oder 3 und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlensoffatomen_f Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl» rest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl= rest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, veräthert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   HO

   CC

   Y—C—C—R
   He L₁

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin h, L-, Mg, R.., R₇, R-g und ¥ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

   10. Verfahren nach Ansprach 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   608881/1188

   (12) das Reaktionsprodukt dieses Anspruchs mit dem Natrium= derivat eines Phosphoniumsalzes der Formel

   j Br (C₆Hs)₃P - CH₂-(CH₂)h-CH₂-COOH,

   worin h die Zahl 1, 2 oder 3 ist, alkyliert und (13) den Wasserstoff der Carboxylgruppe des Reaktionsprodukts aus Stufe 12 in einen Rest R. überführt, wobei R-Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1O Kohlenstoffatomen, Aral= kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein Pharmakologiech zulässiges Kation darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel

   HO
   \

   C=C

   Y—C—C—R_T

   H "Β

   He L₁

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin g, L-, Mg, R₁, R₇, R-g und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

   11. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (7) das Reaktionsprodukt dieses Anspruchs mit dem Natrium= derivat eines Phosphoniumsalzes der Formel

   809885/1186

   43»

   j Θ ©

   ;Br (C₆Hs)₃P -CH_a-(CHa)_q-C(R₂)_a-COOH,

   worin g die Zahl 2, 3 oder 4 und Rp Wasserstoff oder Fluor darstellen, alkyliert und

   (8) den Wasserstoff der Carboxylgruppe im Reaktionsprodukt der Stufe 7 in einen Rest R- überführt, wobei R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1^ Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1,2 oder
3. 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis
4. 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein phar= makologisch zulässiges Kation darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel

   HO

   :c=c

   CH_;

   Y-C- C—R_T i! 11
   Hs L₁

   oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan=

   tiomeren, worin g,

   und Y die vor

   stehend angegebene Bedeutung besitzen

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner

   (9) die eis-5,6-äthylenische Doppelbindung im Reaktionsprodukt von Anspruch 11 selektiv katalytisch hydriert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   60988B/1 186

   [ HO i \

   (CHa)₃-(CH₂

   /^ Υ—C-C-I

   R ^Η »

   ^Ria M₆ L₁

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und.ihrem Enan» tiomeren, worin g, L^, Mg, R-, Ep, R„, E-g und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

   13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   HO

   R*

   -CH₂-Z₁-COOR₁

   Y-C-C-R₇

   Ii U

   M₁ L₁

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin X cis-CH=CH- ·. _t

   Zo₁ (1) CiS-CH=CH (CH₂)_gTC(E₂)₂-,

   (2) cis-CH₂-CH*CH-(CH₂) _h-CH₂-,

   (3) -(CH₂) -C(E₂)₂-,

   (4) -CH₂-0-(CH₂)_g-CH₂-,

   (5) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_h-CH₂ oder

   wobei g die Zahl 2, 3 oder 5, h die Zahl 1, 2 oder 3,

   609885/1

   die Zahl 4, 5 oder 6 und R„ Wasserstoff oder Fluor bedeuten, M₁

   R₅

   OR₆

   R₅

   ORe,

   Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter

   der Maßgabe, daß einer der Reste R₅ und Rg nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet, L₁

   R.

   oder ein Gemisch aus

   i t\3

   Rs

   worin R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann Wasserstoff oder Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
   R₇ einen der Reste

   "09885/1186

   -Spire-AM

   (1) -(CHa)₀₁-CH₃,

   (2)

   -ο/Χ

   (τλ

   -CH

   (T)

   oder

   cis-CH=CH-CH_a-(

   worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Tri= fluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste Ϊ von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß R~ nur dann

   bedeutet, wenn R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 Ma 10 Kohlenstoffatomen, Aral= jijlrest siit 7 fels 12 K©laleastoffatoa®a_s den Plienylrest oder einen durch, 1» 2 oder 3 Chlorauosaa oder Alkylreste mit 1

   bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch, zulässiges Kation und En Wasserstoff darstellen,
   unter den weiteren Maßgaben daß,

   (1) nur dann B₇ -(CH₂)_m-CH₃ und Z₁ CiS-CH=CH-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂J-CH₂-, worin m, g und q die vorstehendangegebene Bedeutung besitzen, sind, wenn mindestens einer der Reste E, und R. Methyl oder Fluor oder Rg Methyl bedeutet und

   (2) nur dann Z₁ -(CH₂) -CH₂-, -(CHg)-O-CH₂- oder cis-CH₂-CH«CH-(CH₂)_h-CH₂- und E₇ -(CH^-CH^ oder cis-CHCH-CH₂CH^, worin q, h und m die vorstehend angegebene

   Bedeutung besitzen, /sind, wenn Eg Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (1) eine Verbindung der Formel

   CH₂-Zi-COORi

   CLU

   oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= meren, worin L₁, R-, R₇, Eg» Y und Z^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, photoisomerisiert,

   (2) das cis-^-Isomer dem cis-trans-Isomerengemisch absondert und

   (3) die -C- -Gruppe im Eeaktionsprodukt der Stufe 2 in

   0.
   einen Rest -C- überführt_s worin M^ die vorstehend angege-

   1
   bene Bedeutung besitzt»

   / und. ^i₇, und E₁,₉ die gleish oder Verschieden sein können.

   Wasserstoff oder M

   80988S/1 IIS

   14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   CH₂-Zi-COORi

   Y-C-C-R₇ Il Il

   Il

   Mi

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem enan= tiomeren, worin T\

   HO

   CC

   Ra

   im Falle einer PGFCV- oder 11-Deoxy-PGFOC-artigen Verbindung,

   CC

   im Falle einer PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindung»

   HQ

   B .

   im Falle einer PGF_ß- oder 11-Deoxy-PGFß-artigen Verbindung

   609885/1

   im Falle einer PGA-artigen Verbindung oder

   im Falle einer PGB-artigen Verbindung! Y CiS-CH=CH-, Z₁

   (1) cis-CH=CH-(CH₂)_g-C(E₂)₂-,

   (2) eis-CH₂-CH=CH-(CH₂)_h-CH₂-,

   (4) -CH₂-0-(CH₂)_g-CH₂-,

   (5) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_h-CH₂, oder

   (6) -(CH₂)₃-0-(CH₂)_h-_f

   worin g die Zahl 2, 5 oder 4, h die Zahl 1, 2 oder 5, q die Zahl 4» 5 oder 6 und R₂ Wasserstoff oder Fluor bedeuten,

   Rs 0R_£

   OR₆,

   wobei Rc und Rg Wasserstoff oder Methyl sind, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R,- und Rg nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

   6 0 9 8 3 0/1166

   oder ein Gemisch aus

   R₃

   R₃

   worin R, und E., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder FItFr bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste IU und R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, einen der Reste

   (1) -(CH₂L-CH₃,

   ?'m

   (2) -O

   (T)

   (3) -CH

   oder

   (4) CiS-CH=CH-CH₂-CH₃,

   worin m eine Zahl von 1 bis 5, ! Chlor, Fluor, den Trifluor= methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und

   609885/1 166

   630879

   unter der weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

   (T)

   bedeutet, wenn R* und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein

   pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter der weiteren Maßgabe, daß

   (i)nur dann R₇ -(CH₂)_m-CH₅ und Z₁ cis-CH=CH-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂) -CH₂-, worin m, g und q. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sind, wenn mindestens einer der Reste R-Z und R. Methyl oder Fluor oder Rg Methyl bedeutet und (2) nur dann Z₁ -(CH₂) -CH₂-, -(CH₂^-O-CH₂- oder cis-CH₂~ CH=CH-(CH₂)_h-CH₂-, R₇ -(CH₂)_m-CH₅ oder CiS-CHCH-CH₂CH₃, worin q_, h und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   HO

   T\

   oder

   609885/116S

   und R-Z und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, wenn Rg Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (1) Schutzgruppen einer 9-Hydroxy-prostaglandinartigen der Formel

   cc

   CH₂-Zi-COORi

   LXXI

   Y—C—C—Ry

   Il Il M₆ Li

   oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin I₁, R-, R~, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und

   ORio,

   OCH₃,

   H OCH₃,

   oder ein Gemisch aus

   609885/1166

   /HP

   CH₃

   CH₃

   worin R-q eine Schutzgruppe ist, und einen Rest —OR

   Wasserstoff oder

   .Jq, worin R.-_n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen, hydrolysiert, oder die C-9-hydroxy-prostaglandinartige Verbindung zur C-9-Oxoverbindung oxidiert, und alle Schutzgruppen der so gebildeten C-9-Oxoverbindung hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

   oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin L^, R-, M™, X und Z- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   H OH,

   60

   OH,

   OCH₃,

   OCH₃,

   885/1166

   -ΓΤΕΓ-

   oder ein Gemisch aus

   CH₃ OH,

   oder

   OH,

   OH,

   und Ε« Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe darstellen, (2) das C-15-Epimerengemisch aus Stufe 1, worin M^ ein Gemisch aus

   CH

   OH

   CH₃ OH,

   bedeutet, zerlegt unter Bildung der PGi¹^Y- oder 11-Deoxy-PGF₀J- oder PGE- oder 11-Deoxy~PGE-artigen Verbindung oder eines Gemische aus einer dieser Verbindungen und ihrem Enantiomeren, und gegebenenfalls eine der folgenden Stufen 3» 4 und 5 ausführt, nämlich

   (3) die C-9-Oxogruppe des PGE- oder 11-Deoxy-PGE-artigen Produkts aus Stufe 2 zur 9-Hydroxygruppe reduziert und das 9ß-Hydroxy-Epimere vom resultierenden 9-Hydroxy-Epinfrengemisch absondert unter Bildung der PGi¹ _ß- oder 11-Deoxy-PGPo-artigen Verbindung oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren,

   (4) die PGE-artige Verbindung unter sauren Bedingungen dehydratisiert unter Bildung der PGA-artigen Verbindungen

   609885/1168

   be zw.

   (5) die PGE-artige Verbindung unter basischen Bedingungen dehydratisiert unter Bildung der PGB-artigen Verbindung oder eines Gemische aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren.

   15· Verbindung gemäß einer der Formeln

   .Y-C-C-R₇

   «ie. Il Il

   O Li

   Y"C—* C-R₇

   Il Ν

   Ms Li

   Y-C-C-R₇

   Ii Il

   M₅ Li

   98S 5 / 1

   ,_B Y-C-C-R, M₆ Li .

   Ri₈ Y-C-C-R₇

   Li

   HQ

   '— Γ C. Ti

   Il II

   Me Li

   HO

   'CH₂-(CHa)₂-COOR₂₂

   TIT

   Me Li

   HO
   )l·^'' ^CHs" (CHa)₃-OH

   ν^νγ-C—C-R_T... Rib I II

   Me Li

   .CH₂-CH₂-O-(CH₂) -CH₂-COORi

   C-C-

   Il 11

   M₆ Li

   609885/1

   HO

   - CH₂

   OR₂₆

   Y-C-C-Rt

   1ί Il
   M₆ Li

   OH

   Y-C-C-R₇

   Il H

   M₅ Li

   ^8

   Y-C-C-R₇

   H il

   M₅ Li

   U.

   He

   OH

   Y-C-C-Rt

   P »I

   M₆ Li

   609885/1 166

   HO

   -(CHa)₂CH₂OH

   .Y-C—C-R_T

   Ri₈ Il U

   M₆ Li

   HO .C=C

   V^vY-C-C-R₇

   CC

   Il Il

   Μ_β U

   HO

   'CH₂-Zi-COORi

   CC

   .Y-C-C-R₇

   Ri₈ M Μ

   M₆ Li

   HO

   ^CH₂-Zi-COORi

   ►Υ- C- C-R₇

   oder Gemisch aus der Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin g die Zahl 2, 3 oder 4, '

   609885/1

   H *0Η,

   H "OCH₃ , ■tf OCH₃,

   oder ein Gemisch aus

   CH₃ OH

   CH₃ OH,

   H ORio,

   H ORio,

   H OCH₃,

   CH

   3 j

   oder ein Gemisch, aus

   C^-H₃

   H₃ ORio

   CH

   609895/1186

   worin E^₀ sine Schutzgruppe bedeutet, E₂ Wasserstoff oder Fluor, Eg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, E^g Wasserstoff oder einen Eest -OEq, worin E_Q eine Acylschutzgruppe ist, E^Q Yfasserstoff oder einen Eest -OE..~, worin E^₀ eine Schutzgruppe ist, X cis-CH=CH~;
   Z-

   cis-CH=CH-(CH₂)_g-C(E₂)₂-,

   (D

   (2) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂J_n-CH₂-,

   (3) -(CE₂),

   (4) -CH₂-O-

   (5) -GH₂)₂-0-(CH₂)_h-0H₂, oder

   (6) -(CH₂)₃-0-(CH₂)_h-

   worin g die Zahl 2, 3, oder 5, h die Zahl 1, 2 oder 3, q die Zahl 4» 5 oder 6 und E₂ Wasserstoff oder Fluor sind, L.

   ζΓ

   oder ein Semisch aus

   R₃

   R₃

   worin E, und E^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Eeste E, und E. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, E₇ einen der Eeste.

   609885/1186

   (1) -(CH₂L-CH₃,

   (T)₁

   (3) -CH₂

   oder

   ClS-CH=CH-CH₂-CH₃,

   worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Tri* fluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein können und unter der Weiteren Maßgabe, daß R₇ nur dann

   bedeutet, wenn R-* und R-, die ä.eich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen.

   609885/1186

   16β Verbindung der Formel

   worin

   ^ioX)

   CH₂-Zi-COORi

   Mi Li

   HO

   R',

   oder

   worin Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, Y CiS-CH=CH-;

   (1) cis-CH=CH-(CH₂)_g-C(R₂)₂-,

   (2) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂)_a-

   609885/1 168

   (3) -(CH₂) ^-0 (H₂)₂-,

   (4) -CH₂-O-(CH₂)^-CH₂-,

   (5) -(CH₂)₂-0-(CH₂)_h-CH₂, oder

   worin g die Zahl 2, 3 oder 5, h die Zahl 1, 2 oder 3» q. die Zahl 4» 5 oder 6 und R₉ Wasserstoff oder Fluor bedeuten,

   R₅

   R₅ ORe

   worin fi

   Wasserstoff oder Methyl sind, unter der

   nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet,

   Maßgabe, daß einer der Reste R,- und

   R₃ R

   4 »

   R₃

   oder ein Gemisch aus

   R3 R4

   R3 R4,

   worin R^ und R^,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Pluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R-, und R. nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder FItS: bedeutet,

   609885/1166

   R₇ einen der Reste _(l) - (CH₂)^CH₃,

   (2) -O

   oder

   (4) CiS-CH=CH-CH₂-CH₃, worin m elfte Zahl von 1 bis 5> ! Chlor, Fluor, den Iri*= fluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste 35 gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß R~ nur dann

   bedeutet, wenn R* und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind und

   R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, unter der weiteren Maßgabe, daß
   (1) nur dann R₇ -(CH^-CH^ und
   ι -

   oder -(CH₂) -CH₂-, worin m, g und

   cis-CH=CH-(CH₂) -CH₂-

   die vorstehend an-

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   gegebene Bedeutung besitzen, sind, wenn mindestens einer der Reste R, und R. Methyl oder Fluor oder Rg Methyl bedeutet und
   (2) nur dann Z₁

   ^₂) -CHg-, -(CH₂)_T0-CH₂-, oder cis-CH₂-CH=CH-(CH₂)J₁-CH₂-, R₇ -(CH₂)_m-CH , oder cis-CHCH-CH₂CH-*, worin q., h und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

   HO

   oder

   und R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, wenn R^ Methyl bedeutet.

   17- Verbindung der Formel

   :c=c

   -CH₂-CGOR₃.

   HO

   -{ CH₂ )_m-CH₃

   oder Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin g eine Zahl von 2 bis 4, m eine Zahl von 1 bis 5,

   oder

   ff OH

   H OH;

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   ■■1ÖU-

   R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 his 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 his 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen.

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, Mich., V.St.A.

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

   6098S5/1166