DE2610718C2 - (15R)- und (15S)-15-Methyl-16-phenoxy-prostaglandin-Verbindungen - Google Patents
(15R)- und (15S)-15-Methyl-16-phenoxy-prostaglandin-VerbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
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Description
COOH
vgl. z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die systematische
Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-[(2/J-Octyl)-cyclopent-la-yl]-heptansäure.
Die obigen bekannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln:
PGE2
COOH
OH
HO
PGF2X
HO
COOH
OH
PGE2 und PGF2,, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich
der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen
für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z. B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger
Literaturnachweis.
Die Verwendungsmöglichkeiten der PGE- PGF^-Verblndungen sind vielfältig und werden u. a. In den US-PS
36 44 638, 37 81 429 und 35 45 439 beschrieben.
Es sind einige, den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Verbindungen bekannt, siehe z. B. die NL-PS
72 06 361, Derwent Farmdoc CPI No. 76 383T-B, oder NL-PS 73 06 462, Derwent Farmdoc CPI No. 73 279U-B.
Aus der DE-OS 24 37 388 sind Prostaglandinderlvate bekannt, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen
dadurch unterscheiden, daß sie In 15-Stellung nicht alkyllert sind. Diese Verbindungen wirken jedoch In
der einen oder anderen Richtung toxisch.
Aufgabe der Erfindung Ist die Bereitstellung neuer Prostaglandin-Analoga, die eine gute selektive Wirkung
entfalten. Im vorliegenden Falle sollen sie als Antlfertllltätsmlttel eingesetzt werden, ohne wesentliche unerwünschte
Nebenwirkungen aufzuweisen.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga können durch folgende Formeln wiedergegeben werden:
HO
(CHj)-COOCH3
(CHj)3—COOCH3
ho
M3 /\
CH3OH
CH3OH
bedeutet.
In den Namen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet 17,18,19,20-tetranor das Fehlen der Kohlenstoffatome
C-17, C-18, C-19 und C-20 In der Methyl-termlnlerten Seitenkette.
Die Vorsilbe »tetranor« Im Namen des Frostaglandln-Analogen gibt an, daß 4 Kohlenstoffatome zwischen
C-17 und C-20 des Prostansäuregerüsts fehlen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen die vorstehend für die PGE- und PGF^-Verbiüiiungen
beschriebenen biologischen Wirkungen, und sämtliche neuen Verbindungen eignen sich daher für die vorstehend
beschriebenen Zwecke.
Die bekannten PGE2- und PGF2!t-Verblndungen sind sämtliche In mehreren Richtungen wirksam, auch bei
niedrigen Dosen. Beispielsweise 1st PGE2 äußerst wirksam als Vasodepressor und zur Stimulation der glatten
Muskulatur, gleichzeitig sind diese Verbindungen wirksame antlllpolytische MIttel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im
Gegensatz dazu sind die erflnduiigsgemäßen Verbindungen wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandlnartlger
biologischer Reaktionen, ferner ist Ihre Wlrkungszelt verlängert. Die neuen Prostaglandin-Analoga
sind daher Überraschenderwelse für mindestens einen der oben genannten pharmakologlschen Zwecke brauchbarer
als die vorstehend erwähnten bekannten Prostaglandine, da sie ein von diesen verschiedenes und engeres
Spektrum der biologischen Wirkung besitzen und daher wirkungsspezifischer sind und geringere und weniger
unerwünschte Nebeneffekte als das bekannte Prostaglandin bei Verwendung zum gleichen Zweck verursachen.
Aufgrund der verlängerten Wirkung genügen ferner geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga
zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen Im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen
liegt darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, subllngual, intravaglnal, buccal oder rektal verabreicht
werden können, zusätzlich zur üblichen Intravenösen, Intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion,
die bei Verwendung der bekannten Prostaglandine angezeigt sind. Diese Eigenschaft Ist vorteilhaft, da sie die
Aufrechterhaltung gleichmäßiger Wirkstoffspiegel im Körper durch weniger, kürzere oder kleinere Dosen
erleichtert und die Selbstverabrelchung durch den Patienten ermöglicht.
Zum Nachwels des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber entsprechenden
Verbindungen der DE-OS 24 37 388, die In 15-Stellung nicht alkyllert sind, wurden nachstehende Verglelchsversuche
durchgeführt:
Antlfertilltätstest bei Hamstern (HFE)
Der Zweck dieses Testes ist es. die luteolytlsche Antlfertilltätswlrksamkelt von Prostaglandinen zu testen.
Der Zweck dieses Testes ist es. die luteolytlsche Antlfertilltätswlrksamkelt von Prostaglandinen zu testen.
55 Versuchsdurchführung
Die Testverbindung wurde am 4. Tag der Trächtigkeit an 6 Hamster subkutan verabreicht. Am 8. Tag wurden
die Uteri auf Implantatlensstellen geprüft. Eine Verbindung wird als Inaktiv, mäßig aktiv oder sehr aktiv
bezeichnet, wenn 3 oder weniger, 4 oder 5 bzw. 6 Hamster keine Implantationsstellen mehr haben Die Verbindung
wurde ursprünglich bei 1000 ug getestet. Wenn die Verbindung bei 1000 μg sehr aktiv Ist, wird sie bei 100.
50 oder 30 μg nochmals getestet In Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des Testtieres. Wenn die Verbindung
bei dieser Dosis sehr aktiv Ist, wird sie bei 10 μg usw. nochmals getestet. Der Test wird bei der Dosis beendet
(genannt die niedrigste getestete Dose), bei der die Verbindung sich entweder als Inaktiv oder als mäßig Inaktiv
B ewertungssystem:
Dosis Anzahl an nichtträchtigen/ Bewertung
(üb) Anzahl an behandelten Tieren
| 1000 | <3/6 | 0 |
| 1000 | 4-5/6 | 1 |
| 1000 | 6/6 | 2 |
| 100 or 50 or 30 | <3/6 | 3 |
| 100 or 50 or 30 | 4-5/6 | 4 |
| 100 or 50 or 30 | 6/6 | 5 |
| 10 | <3/6 | 6 |
| 10 | 4-5/6 | 7 |
| 10 | 6/6 | 8 |
| 1 | <3/6 | 9 |
| 1 | 4-5/6 | 10 |
| 1 | 6/6 | 11 |
| 0,1 | <3/6 | 12 |
| <0,l | 4-5/6 oder größer | 13 |
Test der glatten Muskulatur des Dickdarms einer Rennmaus (GCO)
Zweck dieses Tests ist, festzustellen, inwieweit die Verbindungen eine Kontraktion der glatten Muskulatur
verursachen.
V>.rfahrensdurchführung
Die Kontraktion der glatten Muskulatur eines Isolierten Dickdarms einer Rennmaus wurde in vitro bei zwei
Konzentrationen der Testverbindung getestet. Eine Konzentration der Testverbindung, die eine Reaktion
zwischen einer der beiden Konzentrationen oder etwa bei einer der beiden Konzentrattonen zeigt, wird bestimmt
und bewertet.
Bewertungssystem
Darstellung der Wirksamkeit
Bewertung
0 1 2 3 4 5 6 7 8 etc.
In nachstehender Tabelle werden die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Vergleichsversuche wiedergegeben.
A bedeutet eine atypische Reaktion, worin die Verbindungen einen kurzen Blutdruckanstieg zeigen mit
anschließendem Blutdruckabfall oder umgekehrt.
T bedeutet, daß die Verbindungen toxische Wirkungen zeigen.
T bedeutet, daß die Verbindungen toxische Wirkungen zeigen.
| inaktiv - | <0,10 |
| <0,32 | S: 0,10 |
| <l,00 | >0,32 |
| <3,20 | S: 1,00 |
| < 10,00 | S: 3,20 |
| < 32,00 | S: 10,00 |
| < 100,00 | > 32,00 |
| <320,00 | 5:100,00 |
| < 1000,00 | > 320,00 |
| etc. |
| Verbindung | Ergebnisse der Verglcichs- vcrsuchc GCO HFE |
|
| Erfindung | (15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-PGE2-methylester (15S)-Epimer der vorstehenden Verbindung |
7 9 5 6 |
| DE-OS 24 37 388 | 16-Phenoxy-17,18,19,20-Tetranor-PGE2- methylester |
7 2T |
| Erfindung | (15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-PGF2„-methylesier (15S)-Epimer der vorstehenden Verbindung |
6 12 5 10 |
| DE-OS 24 37 388 | 16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-PGF2a- msthylester |
T 13 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen Ihren Einsatz als Antlfertllltätsmittel finden, d. h. ein hoher
Wert im HFE-Test zeigt eine gute, erwünschte Wirkung an.
Die Kontraktion der glatten Muskulatur des Dickdarms (GCO) 1st dagegen bei einem Antlfertllltätsmittel eine
unerwünschte Nebenwirkung
So zeigen die Testergebnisse der ersten getesteten Verbindungsgruppe, d. h. der PGEj-Methylesterverblndungen,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichsverbindung im HFE-Test wesentlich
besser sind, d. h. bei niedrigeren Dosen die erwünschte Wirkung zeigen. Darüber hinaus 1st die Vergleichsverbindung bei Ihrer niedrigsten wirksamen Dosis, nämlich bei 1000 μg, Im HFE-Test toxisch, während die
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verabreichung von 1000 μg keinerlei toxische Wirkung zeigen.
Die GCO-Nebenwirkung ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindung in etwa
gleich.
Bei der dritten getesteten Verbindungsgruppe, d. h. den PGF2„-Methylestern, weist zwar die Vergleichsverbindung
eine etwas bessere Wirkung Im HFE-Test auf als die erfindungsgemäßen Verbindungen, zeigte aber Im
GCO-Test, daß sie den Dickdarm schadigt, was durch Beeinträchtigung der Kontraktionsfähigkeit der glatten
Muskulatur des Dickdarms angezeigt wird. Die Kontraktionsfähigkeit des Dickdarms wird vor den Tests durch
Zugabe von Acetylcholin als Kontraktionsmittel zum Dickdarm bestimmt. Nach Abschluß der Versuche mit
den zu testenden Prostaglandinverblndungen wird wieder Acetylcholin zugesetzt. Wenn die Kontraktion dabei
nur 75% derjenigen Kontraktion beträgt, die vor der Verabreichung der i-rostaglandinverblndung erzielt wurde,
dann ist dies ein Anzeichen dafür, daß der Dickdarm durch die Testverbindung geschädigt wurde. Ein solches
Ergebnis lag bei der Verglelchsverblndung der dritten getesteten Gruppe vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigten weder Im GCO-Test bei Rennmäusen noch Im HFE-Test bei Hamstern bei Verabreichungsmengen
von 1000 \ig Irgendwelche toxischen Erscheinungen.
Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für verschiedene Zwecke auf verschiedenen
Wegen verabreicht, zum Beispiel Intravenös, Intramuskulär, subkutan, oral. Intravaginal, rektal, buccal,
subllngual, topisch oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder
Infusion wurden sterile wäßrige Isotonische Lösungen bevorzugt.
Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des
Salzes oder Esters in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln jnd flüssige Präparate
wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und
sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien In
bekannter Welse hergestellt. Bei Gewebeimplantaten wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschukkapsel
oder ein anderer Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesen imprägniert ist, eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen 16-Phenoxy-PGEr und -PGF^-Analogen werden durch die nachstehend beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Die Schemata A und B zeigen die Stufen zur Herstellung bestimmter prostaglandinartiger Zwischenprodukte,
die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
| Schema A O Λ |
. 26 10 718 | ti £ |
|
| T CH2OCH3 OH |
i | ||
| 5 |
\
X \ I |
||
| 10 | xm I | ||
| 15 | 4- | j | |
| O A |
I | ||
| 20 | I | ||
| ; CH2OCH3 R9O |
ί | ||
| 25 | -S |
XIV i
ί I |
|
| 30 | I | ί | |
R9Q
CH2OCH3
? i
CH2OH
R9O
XV XVI
Schema A (Fortsetzung) 0
CHO
R9O
Schema B
R9O
CHO
R9O O
R9O
Il
M2
IO
15
20
25
30
xvm 35
40
XIX
55
60
HO M2
XX 65
Schema B (Fortsetzung) O
RioO M,
XXI
HO
RioO Mi
HO
RioO
ΧΧΠ ΧΧΠΙ
HO
HO
XXIV
Kürzlich wurde über die Herstellung eines blzykilschen Lactondiols der t-ormei
55
n—C5Hn
OH
OH
von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) berichtet. Später wurde eine optisch aktive Form von
E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben. In obigen Arbeiten wird auch die Umwandlung
dieses Zwischenprodukts in PGE2 und PGF2., In racemlscher oder optisch aktiver Form beschrieben.
Das Jodlacton der Formel XIlI 1st bekannt, siehe Corey et al., loc. clt Es steht In racemlscher oüm optisch
aktiver (+ oder -)Form zur Ve;fügung. Zur Herstellung racemischer Produkte wird die raccmlschc Form
verwendet. Zur Herstellung von Prostaglandin natürlicher Konfiguration wird die linksdrehende Form 1-)
■verwendet.
In dem Schema B bedeuten M2
H OH
oder
H OH
und Mi
H ORio
oder /X
H OR10
worin R1O eine Schutzgruppe darstellt. Hierbei handelt es sich um eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom
von Hydroxylgruppen ersetzt, von den bei den jeweiligen Umwandlungen verwendeten Reagentlen nicht
angegriffen wird und mit diesen nicht im Ausmaß wie die Hydroxylgruppe reagiert und nachträglich in einer
späteren Stufe der Herstellung der Prostaglandine durch Wasserstoff ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen
sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste
[vergleiche Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Confere ices on Chemical Research, XIl,
Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)]. Zu den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören
(1) der Tetrahydropyranylrest,
(2) der Tetrahydrofuranylrest,
(3) Reste der Formel
Rn-O-C C-R14 J5
R12 Rn
worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Rn und R13, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff,
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Phenylreste oder zusammen einen der Reste -(CH2)O- oder -(CH2),,-O-(CH2)C-, worin α die
Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl, 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3
oder 4 ergeben, und Rm Wasserstoff oder Phenyl darstellen. -*s
Ferner bedeutet in Schema B Q
In den Schemata A und B bedeutet R9 eine Acyl-Schutzgruppe. Als brauchbar <?--"'!esen sich folgende Acyl-Scp.utzgruppen
55 (1) Reste der Formel
worin R15 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 7 bis If? Kohlenstoffatomen oder
die Nitrogruppe und k eine Zahl von 0 bis 5 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehl eis 2 Reste Ri5 von
Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome In R)5 10 nicht überschreitet;
0 COORu
(2) Reste der Formel
—C
worin Ri5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
(3) Reste der Formel
(3) Reste der Formel
worin RiS und /c, die für jeden Ring gleich oder verschieden sein können, die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, und
(4) der Acetylrest.
Bei der Herstellung der Verbindungen XIV durch Ersatz des Wasserstoffs der Hydroxylgruppe in 3-Stellung
durch einen Acylrest R5 werden bekannte Methoden angewandt. So wird zum Beispiel eine aromatische Säure
der Formel R5OH, worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, etwa Benzoesäure, mit der 3a-Hydroxyverblndung
in Gegenwart eines dehydratlsierenden Mittels wie Carbonyl-bis(lmldazol) oder einem
Carbodlimid, oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R»)2O, zum Beispiel Benzoesäureanhydrld,
umgesetzt.
Vorzugswelse setzt man jedoch ein Acylhalogenid wie R5Cl, zum Beispiel Benzoylchlorid, mit der Verbindung
XIII in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Abfängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyrldln, Trläthylamin
oder dergleichen, um. Die Umsetzung kann unter verschiedenen, an sich bekannten Reaktionsbedingungen
erfolgen. Im allgemeinen verwendet man milde Bedingungen von beispielsweise 20 bis 60° C und bringt
die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, zum Beispiel überschüssigem Pyridin oder In einem inerten
Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander In Berührung. Dos Änderungsmittel wird
in stöchlometrlscher Menge oder Im Überschuß eingesetzt.
Folgende Reste R5 stehen zum Beispiel a!s Säuren (R5OH), Anhydride [(R5)2O) oder Acylchlorlde (R5Cl) zur
Verfügung: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, wie der (2-, ?- oder 4-)Me?hy!benzoyl-. (2-, 3- oder 4-)
Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dlme'hylbenzoyl-, 3,5-
• Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trlmethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, a-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)
■to tolyl-, (2-, 3- oder 4-)Phenäthylbenzoyl-, 2-, 3· oder 4-Nltrobenzoyl-, (2,4-2,5- oder 3,5-)Dlnltrobenzoyl-, 3,4-Dlmethyl-2-nitrobenzoyl-,
4,5-Dimethyl-2-n!trobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nltro-2-phenäthylbenzoylrest.
monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- und Terephthaloylreste, der (1- oder 2-)Naphthoylrest, substl- «
tulerte Naphthoylreste, z. B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-l-naphthoyl-, (2- oder 4-)Äthyl-l-naphthoyl-, |
2-Isopropyl-l-naphthoyl-, 4.5-Dlmethyl-l-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl-, 8-Benzyl-l-naphthoyl-, j
(3-, 4-, 5. oder 8-)Nltro-l-naphthoyl-. 4.5-Dlnltro-l-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl-, |
4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)Nltro-2-naphthoylrest und der Acetylrest. Somit kann man Benzoylchlorid,
4-Nltrobenzoylchlorld, 3.5-Dlnltrobenzoylchlorld und dergleichen, das heißt Verbindungen R5Cl mit dem
entsprechenden Rest R5 verwenden. Steht das Acylchlorld nicht zur Verfügung, so wird es aus der entsprechenden
Säure und Thionylchlorid In bekannter Weise dargestellt. Vorzugswelse sollten die Reagentien R5OH,
(R5)2O. und R5Cl keine voluminösen, hindernden Substltuenten wie zum Beispiel den tert.-Butylrest an den
beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die Verbindung der Formel XV wird sodann durch Entjodlerung der Verbindung XIV hergestellt, wobei man
ein Reagens verwendet, das weder mit dem Lactonring noch mit dem Rest OR5 reagiert, zum Beispiel Zinkstaub.
Natrlumhydrld, Hydrazin-Palladlum, Wasserstoff und Raney-Nlckel oder Platin und dergleichen. Beson-
ders bevorzugt Ist Trlbutylzlnnhydrld In Benzol bei etwa 250C, mit 2,2'-Azobls(2-methylpropionitril) als
Initiator
Die Verbindung der Formel XVI wird durch Entmethyllerung der Verbindung XV mit einem Reagens, das
den Rest OR5 nicht angreift, zum Beispiel Bortrlbromld oder -trichlorid, erhalten. Die Umsetzung erfolgt
vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei etwa 0 bis 5C C.
<>" Die Verbindung der Formel XVlI wird durch Oxidation des Rests -CH2OH In XVI zu -CHO erhalten, wobei ]
man eine Zerstörung des Lacionrlngs vermeldet. Zu diesem Zweck geeignet sind Dlchromat-Schwefelsäure, i
Jones-Reagens, Bleitetraacetat und dergleichen. Besonders bevorzugt wird Collins-Reagens (Pyridln-Chromtrioxldibel
etwaO bis 1O0C.
Die Verbindung der Formel XVIII wird durch Wittlg-Alkylierung von XVII gewonnen, wobei man das Natri-&5
umderivat des entsprechenden 2-Oxo-3-phenoxyalkylphosphonats verwendet. Das trans-Enori-lacton wird
stereospezifisch erhalten, [vergleiche D. H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. Bd. 30, S. 680 (1965)]. i
Bei der Wittig-Reaktion zur Herstellung der Verbindungen XVIII gemäß Schema B werden bestimmte Phos- |
phonate verwendet. Sie entsprechen der allgemeinen Formel
O O
Il Il
(R17O)2PCH2C-CH2O-
worin Rp einen Aikylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. ·
Ein geeignetes Phosphonat ist beispielsweise eine Verbindung der Formel:
Ein geeignetes Phosphonat ist beispielsweise eine Verbindung der Formel:
O O
(CH3O)2PCH2C-CH2-O-
DIe Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt und verwendet, siehe Wadsworth et al., loc.
clt. Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem mit n-Butylllthium erzeugten Anion des
Methylphosphonsäuredimethylesters kondensiert. Man verwendet eine Säure der Formel
HO — C — CH-.- O—<f
20
in Form der niederen Alkylester, bevorzugt als Methyl- oder Äthylester. Die Methylester werden beispielsweise
leicht aus den Säuren mit Diazomethan gebildet. Die aliphatischen Säuren verschiedener Kettenlänge, die durch
den Phenoxyrest der Formel
30
substituiert sind, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel XIX wird dann als Gemisch der a- und /5-Isomeren bei der Reduktion der
Verbindung XVlII gewonnen. Diese Reduktion erfolgt mit einem beliebigen bekannten Reduktionsmittel für
ketonlsche Carbonylgruppen, das Ester- oder Säuregruppen und Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen nicht
reduziert, falls letzteres unerwünscht 1st. Beispiele für diese Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, Insbesondere
Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Llthlum-(trl-tert-butoxy)alumlniumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydrlde,
z. B. Natrlumtrlmethoxyborhydrid, Llthiumborhydrld, Dllsobutylaluminlumhydrld und, falls die
Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelblndung keine Probleme verursacht die Borane, zum Beispiel
Dlslamylboran (Bls-3-methyl-2-butylboran).
Zur Herstellung von PG-Verblndungen natürlicher Konfiguration wird die erwünschte 15<*-Form der Verbindung
XIX vom 15/Msomeren durch Slllkagel-chromatographie getrennt.
Die Verbindung der Formel XX wird durch Deacyllerung der Verbindung XIX mit einem Alkallmetallcarbonat,
zum Beispiel Kaliumcarbonat In Methanol bei etwa 25° C hergestellt.
Ist die Schutzgruppe Rio ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man den Bls-tetrahydropyranyläther XXI durch
Umsetzung des Diols XX mit 2,3-Dlhydropyran in einem Inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid In Gegenwart
eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyrldinhydrochlorld. Dlhydropyran wird
im Überschuß, vorzugsweise von der 4- bis lOfachen stöchlometrlschen Menge verwendet. Die Reaktion Ist
gewöhnlich nach 1 bis 10 Stunden bei 20 bis 50° C beendet. Ist die Schutzgruppe der Tetrahydrofuranylrest, so
verwendet man 2,3-Dihydrofuran statt 2,3-DIhydropyran. Entspricht die Schutzgruppe der Formel
50
so ist das entsprechende Reagens ein Vinyläther, zum Beispiel Isobutylvinyläther oder ein Vlnyläther der
Formel
55
Rm-O-C(R12MTR1)R14
worin Ru, R12, Ru und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte zyklische
oder heterozyklische Verbindung wie zum Beispiel 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Dlhydro-4-methoxy-2H-pyran,
vgl. C. B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese
Vlnyläther und ungesättigten Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran.
Das Lactol der Formel XXII wird durch Reduktion des Lactons XXI, ohne Reduktion der 13,14-Doppelblndung,
hergestellt. Man verwendet zu diesem Zweck Dllsobutylaluminlumhydrld, vorzugsweise bei -60 bis
-70° C. Das 15/?-Eplmere des Lactons XXI wird leicht nach den Stufen von Schema B bei Verwendung des 15/J-lsomeren
der Formel XIX erhalten.
Die Verbindung der Formel XXIII wird aus dem Lactol XXII durch Wittig-Reaktion hergestellt, wobei
man ein Wlttlg-Reagens aus dem entsprechenden ω-Carboxyalkyltrlphenylphosphonlumbromid
HOOC-CH2-(CH2V-P(C6Hs)JBr und Natrlumdlmethylsulflnylcarbanld einsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweck-
mäßig bei etwa 25° C. Die Verbindung XXIII dient als Zwischenprodukt zur Hersteüung sowohl von PGF21- wie
PGE2-artIgen Zwischenprodukten. Die Phosphoniumverbindungen sind bekannt oder leicht herstellbar, zum
Beispiel durch Umsetzung einer tu-bromallphatlschen Säure mit Triphenylphosphin.
Das PGF2a-artige Zwischenprodukt der Formel XXIV wird durch Hydrolyse der Schutzgruppen aus der
Verbindung XXIII erhalten, zum Beispiel mit Methanol/Chlorwasserstoff, Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran,
wäßriger Zitronensäure oder wäßriger Phosphorsäure/Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb
25° C, um die Bildung von PGAj-Verblndungen als Nebenprodukte zu vermelden.
Schema C zeigt die Umwandlung des Lactons XVIII zum Lactol XXXIV, das zur Herstellung der 15-Methyl-PG-artlgen
Produkte geeignet 1st.
Schema C
xvm
R9O O
XXXI
ΧΧΧΠ
HO
O :
xxxm
RioO
Schema C (Fortsetzung)
HO
HO
XXXIV
10
RioO M7
In Schema C besitzen Q und R,o die In Verbindung mit Schema B angegebene Bedeutung, M6 stellt ein
Gemisch aus
und
CH3 OH
CH3OH
und Mt ein Gemisch aus
CH3
CH3
20
30
und
dar, worin Rio die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Bezüglich des Ausgangsmaterials der Formel XVIlI wird auf Schema B verwiesen. Das Zwischenprodukt
XXXl wird erhalten, indem man die seitenkettenständlge Oxogruppe in konventioneller Grignard-Reaktion mit
CH3MgHaI durch M6 ersetzt. Dann wird die Acylgruppe R9 durch Hydrolyse entfernt und die Wasserstoffatome
der Hydroxylgruppe werden nach den Verfahren von Schema B durch Schutzgruppen ersetzt. Schließlich erhält
man das Lactol XXXIV durch Reduktion des Lactons XXXIII In der in Verbindung mit den Schemata B und D
beschriebenen Weise.
Die erfindungsgemäßen 15-Methy!verbindungen werden aus dem Lactol der Formel XXXIV nach den
Verfahren von Schema B gebildet. Die 15-R und 15-S-Isomeren werden in konventioneller Weise voneinander
getrennt, zum Beispiel durch Sllikagelchromatographle, und zwar entweder in der Lacton-, Lactol- oder in späteren
Herstellungsstufen.
Zweckmäßig wendet man Trennverfahren wie zum Beispiel Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an den
PG-Methylesterprodukten an.
Schema D
HO
C=C
XXXV
50
S5
C-Q
Il
Mz
(Oxidation)
Schema D (Fortsetzung) HO
HO
(CH2)3—COOCH3
H
XXXVI
(Silylierung)
(G)3-Si-O
HO
(G)3-Si-O
(CHz)3-COOCH3
H
(CHj)3COOCH3
H
HO
CH3 OH
xxxvn xxxvm
HO
HO
(CHz)3-COOCH3
XXXIX
Schema D zeigt ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der 15-Methylprodukte aus den entsprechenden
PGV^-Zwischenprodukten der Formel XXXV. In Schema D besitzt Mj die vorstehend angegebene Bedeutung.
G bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den
Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierten Phenylrest. Die verschiedenen Substiiuenten G Im Rest -Si(G)j können gleich oder verschieden
14
sein. So kann der Rest -Si(G)3 zum Beispiel einen Trlmethylsllyl-, DlmethyKt-butyDsllyl-, Dimethylphenylsllylöder
Methylphenylbenzyisilylrest bedeuten. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- und tert.-Butylrest, für Aralkylreste mit 7 bis
12 Kohlenstoffatomen der Benzyl-, Phenäthyl-, a-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, or-Naphthylmethyl- und 2-(/J-NaphthyO-äthylrest
und für durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierte Phenylreste der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-,
4-Ch!or-2-methylpheny!- und 2,4-Dlchlor-3-methylphenylrest.
Die Methode Ist zur Herstellung von 15-Methylprostaglandlnen bekannt, siehe die ZA-PS 2 482 vom
3. 5. 1972 oder die BE-PS 7 66 682, Derwent No. 72109S.
Die Ester der Formel XXXV, die nach obigen Schemata hergestellt werden können, werden in die 15-Oxoester
der Formel XXXVI durch Oxidation mit Oxidationsmitteln wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochlnon,
aktiviertem Mangandioxid oder Nickelperoxid überführt (vgl. Fieser et al., »Reagents for Organic Synthesis«,
John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., S. 215, 637 und 731).
Gemäß Schema D wird dann das Zwischenprodukt der Formel XXXVl nach bekannten Methoden in ein
Silylderlvat der Formel XXXVII umgewandelt, siehe zum Beispiel Pierce, »Sllylation oi Organic Compounds«,
Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Hierbei werden beide Hydroxylgruppen der Verbindung XXXVl
in -0-Sl-(Gh umgewandelt, und man wendet daher entsprechende Mengen des Siiyiierungsmitteis In bekannter
Weise an. Die für obige Umwandlungen erforderlichen Sicherungsmittel sind bekannt oder können nach
bekannten Methoden dargestellt werden, siehe zum Beispiel Post, »Silicones and Other Silicon Compounds«,
Relnhold Publishing Corp., New York, N. Y. (1949).
Die Silylverbindung der Formel XXXVII wird dann In die Endverbindungen der Formeln XXXVIII und
XXXIX überführt, indem man zunächst die Silylverbindung mit einem Grlgnard-Reagens der Formel
CH3MgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, umsetzt. Vorzugswelse besteht das Halogen aus Brom.
Die Reaktion wird unter den für Grignardierupgen üblichen Bedingungen durchgeführt mit Dläthyläther als
Reaktionslösungsmittel und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zum Hydrolysieren des Grignard-Komplexes.
Der resultierende Dlsilyl- oder Trlsilyl-tertläre-Alkohol wird dann mit verdünnter wäßriger Essigsäure
hydrolysiert. Zweckmäßig verwendet man hierzu ein Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung
eines homogenen Reaktlonsgemlschs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie
zum Beispiel Äthanol. Die Hydrolyse Ist gewöhnlich nach 2 bis 6 Stunden bei 25° C beendet und wird vorzugsweise
In Inertgasatmosphäre, zum Beispiel in Stickstoff oder Argon durchgeführt.
Das bei der Grlgnardierung und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15-(S) und 15-(R)-lsomeren wird nach
bekannten Methoden zur Trennung von Gemischen aus Prostansäurederivaten zerlegt, zum Beispiel durch
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.
Schema E
HO
HO
(CH2)S-COOCH3
LXXm
HO
(G)3-Si-O
(CH2)J-COOCH3
O
LXXIV
35
40
45
50
55
(G)3-Si-O
(CHj)3-COOCH3
Q
LXXV
60
Schema E (Fortsetzung)
O
O
HO
(CH2)J-COOCH3
Q
Schema E zeigt ein Verfahren, nach welchem die erfindungsgemäßen PGF^-Verblndungen in die entsprechenden
PGE2-Verblndungen umgewandelt werden können. In Schema E besitzen M3 und Q vorstehend angegebene
Bedeutung. G bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,
den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest; die einzelnen Reste G können gleich oder verschieden sein.
Die PGF2.,-Verblndung der Formel LXXIIl wird durch selektive Sllylierung In an sich bekannter Welse In das
11-SUylderlvat LXXIV überführt. Bezüglich geeigneter Sliyilerungsmiitei wird auf Post, Silicones and Other
Organic Compounds, Reinhold Publishing Company, New York, New York (1949) verwiesen. Verfahren zu
dieser selektiven Monosllylierung sind bekannt, vergleiche die US-PS 38 22 303.
Die Verbindung LXXIV wird dann in bekannter Welse zur PGE2-Verblndung LXXV oxidiert. Vorzugswelse
wird Colllns-Reagens verwendet, um diese Oxidation In bekannter Welse durchzuführen, vergleiche J. C.
Collins, et al.. Tetrahedron Letters 3363 (1968).
Die PGE-Verbindung der Formel LXXVI wird durch Hydrolyse erhalten. Die Hydrolyse wird bekanntlich
unter sauren Bedingungen wirksam durchgeführt. Zur Erzielung eines homogenen Reaktlonsgemischs verwendet
man zum Beispiel ein Verdünnungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Alkohol wie Äthanol.
Die Reaktion läuft bei 25° C unter Stlckstoff-Argonatmosphäre In 2 bis 6 Stunden vollständig ab.
Nach einer weiteren Arbeltswelse erhält man die erfindungsgemäßen PGF2iI-Verblndungen ims aem entsprechenden
Lacton nach den Verfahren obigen Schemata, wobei lediglich die Schutzgruppen weggelassen werden.
Hierbei werden die Lactol-Zwlschenprodukte durch Wlttlg-Alkyllerung in die erfindungsgemäßen Prostaglandine
in Form freier Säuren überführt, wobei die nachfolgende Hydrolyse von Schutzgruppen entfällt.
Optisch aktive Verbindungen werden nach den Verfahren der Schemata A, B und C aus optisch aktiven
Zwischenprodukten gewonnen. Ebenso erhält man optisch aktive Produkte durch die Umwandlung optisch aktiver
Verbindungen gemäß den Verfahren des Schemas D. Verwendet man racemlsche Verbindungen bei den
Umsetzungen der Schemata A bis E, so werden racemlsche Produkte erhalten, die in racemlscher Form verwendet
oder, falls dies bevorzugt wird, in bekannter Welse In die optisch aktiven Isomeren zerlegi werden können.
Wie bereits erwähnt, wird die Stereochemie am C-15 durch die Umwandlung der Schemata A und B nicht
verändert. Aus 15/J-Reaktionsteilnehmern XIX erhält man die 15/3-eplmeren Produkte der Formel XXIV.
Will man zum Methylester über eine Säure kommen, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung
der Säure mit Diazomethan.
Die Veresterung mit Diazomethan erfolgt. Indem man eine Lösung des Diazomethane in einem geeigneten
Inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Säure, zweckmäßig Im gleichen oder einem anderen
inerten Verdünnungsmittel, vermischt. Nach beendeter Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel abgedunstet
und der Ester gegebenenfalls in konventioneller Welse gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren.
Der Kontakt der Säure mit Diazomethan soll zweckmäßig nicht länger als zur Bewirkung der gewünschten
Veresterung erforderlich sein, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu
vermeiden. Diazomethan 1st bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe zum
Beispiel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Die erfindungsgemäßen Phenylester werden nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise kann man
die prostaglandinartlge freie Säure In bekannter Welse silylieren, wodurch die freien Hydroxylgruppen geschützt
werden. Da die Silylierung häufig die Carboxylgruppe in ein Sllylesterderlvat umwandelt, kann eine kurze
Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser erforderlich sein, um die silyllerte Verbindung in die freie
Säureform zu überführen. Die freie Säure wird dann mit Oxalylchlorld zum Säurechlorid umgesetzt, und das
Säurechlorid kann verestert werden, indem man es mit Phenol umsetzt, wobei man einen siiyiierten Phenyiesier
erhält. Schließlich werden die Sllylgruppen durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen in freie Hydroxylgruppen
verwandelt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Vorteil verdünnte Essigsäure.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Methylesters besteht in der Umwandlung der freien Säure In das
entsprechende Silbersalz und dessen Umsetzung mit Methyljodid. Die Silbersalze werden in konventioneller
Weise hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem verdünntem wäßrigen Ammoniak löst, überschüssiges
Ammoniak bei vermindertem Druck verdunstet und dann die stöchlometrische Menge Silbernitrat
zugibt.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Ester besteht jedoch darin, daß man (I) ein gemischtes
Anhydrid aus dsr Prostaglandinverbindung und Chloramelsensäureisobutylester In Gegenwart eines tertiären
Amins herstellt und (2) das Anhydrid mit dem entsprechenden Phenol umsetzt.
Das gemischte Anhydrid entspricht der Formel
(CHj3-C-O-C-O-CH2-CH''
CH3
CH3
C—CH2—(
M3
bei optisch aktiven PGE2- und PGF21-Verbindungen, worin D
HO O
oder
OH
OH
bedeutei und M3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Das Anhydrid entsteht leicht bei Temperaturen Im Bereich von -40 bis +60" C und vorzugsweise bei -10 bis
+ 1O0C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch und Nebenreaktionen trotzdem minimal sind. Der
Chlorameisensäurelsobuiylester wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, beispielsweise von 1,2- bis 4,0
Moiäquivalent pro Mol Prosiaglandinverblndung. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise In einem Lösungsmittel,
insbesondere Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid und
Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet In Gegenwart eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin,
und das gleichzeitig gebildete Amlnhydrochlorld kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor
Durchführung der nächsten Stufe nicht entfernt werden.
Das Phenol wird vorzugsweise In äquivalenten Mengen oder Im Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen,
daß das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester umgewandelt wird. Überschüssiges Phenol wird nach den
vorliegend beschriebenen Methoden oder in bekannter Welse abgesondert, zum Beispiel durch Kristallisieren.
Das tertiäre AmIn dient nicht nur als basischer Katalysator der Veresterung, sondern auch als praktisches
Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Ar.-ind . >»j .· i.'ihylmorpholln, Triäthylamln, Dllsopropyläthylamln
und Dlrrethylanilln. 2-Methylpyrldln und Chlnolln können zwar verwende», werden, führen jedoch
zu langsamer Reaktion. Ein stark gehindertes AmIn wie 2,ö-DimethyllutldIn lsi nicht brauchbar wegen der
geringen Reaktionsgeschwindigkeit.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30° C) und kann In
konventioneller Weiss; dünnschichtenchromatographlsch verfolgt werden.
Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird
»erein'gi. zum Beispiel durch Silikatgelchromatographie.
Feste Ester werden durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln einschließlich Äthylacetat,
Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Eindunsten einer gesättigten Lösung des
Esters Im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan
oder Wasser In frelflleßende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden dann In konventioneller Welse
gesammelt, zum Beispiel durch Filtrieren oder Zentrifugleren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei
vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch In einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch
Erwärmen auf etwa 75° C trocknen. Die Kristalle sind zwar gewöhnlich für zahlreiche Anwendungsfälle
genügend rein, sie können jedoch auf gleiche Welse umkrlstalllslert werden, wobei man nach jeder Umkristal-Msierung
eine erhöhte Reinheit erzielt.
h den folgenden Beispielen wurden Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophütometer Perkln-Elmer
Modeil 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben wird, wurden unverdünnte Proben verwendet. Ultravloiuttspektren
wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen, und NMR-Spektren mit
einem Spektrophotometer Vanan A-60, A-60D oder T-60, mit Deutorochloroformlösungen und Tetramethylsllan
als innerem Standard (feldabwärts).
Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusslerenden, hochauflösenden Massenspektrometer CEG
Modell HOB oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung
70 ev) gemacht, wobei Trlmethylsllylderlvate verwendet wurden.
Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen begirt, sobald die Eli^cningsmittelfront Im Fall trocken
gepackter Säulen den Boden der Säule erreicht hat.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmlttelsysten) A-IX besteht aus Äthylacetat/Esslgsäure/2,2,4-Trlmethylpentan/Wasser
(90 : 20 : 50 : 100), s. M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Blol.
Chem. 241, 257 (1966). »Skellysolve B« Ist ein Gemisch Isomerer Hexane.
Unter Slllkageichromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen
Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
10
15
20
30
35
40
50
60
65
17
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns-Schmelzpunktsapparat bestimmt.
Die optischen Drehungen wurden an Lösungen der betreffenden Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei
Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkln-Elmer Modell 141 ermittelt.
Präparat 1 „,
3cr-Benzoyloxy-2/J-carboxyldehyd-5st-hydroxy-la-cyclopentanesslgsäure-}'-lacton
(Formel XVII: R9-Benzoyl) s. Schema A
(Formel XVII: R9-Benzoyl) s. Schema A
ίο A. Zu einem Gemisch aus 75 g linksdrehendem (-tfa-Hydroxy-Scr-hydroxy^-jod^-methoxy-methyl-lacyclopentanesslgsäure-y-lacton
[E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 297 (1970)] der Formel XIII In 135 ml
trockenem Pyrldln werden unter Stickstoff 30,4 ml Benzoylchlorld unter Kühlung und Aufrechterhaltung einer
Temperatur von etwa 20 bis 40° C zugegeben. Dann wird noch 30 Minuten gerührt, danach werden etwa 2S<) ml
Toluol zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird In 1 1 Äthyl-
acetat gelöst, mit 10%!ger Schwefelsäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter wäßriger Natrlumblcarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 95 g eines Öls erhält. Durch Kristallisieren
des Öls erhält man die 3x-Benzoyloxyverblndung vom F. 84-860C, [α] D +7° (CHCl3); IR-Absorptlon bei 1768,
1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060. 1030 und 710 cm"1; NMR-Peaks bei 2,1-3,45, 3,3,
3,58, 4,38, 5,12, 5,51, 7,18-7,58 und 7,83-8,05 δ.
B. Das Jodatom wird wie folgt entfernt: Zu einer Lösung von 60 g der Benzoyloxyverbindung in 240 ml trokkenem
Benzol werden etwa 60 mg 2,2'-Azobls-(2-methylpropionltrll) zugesetzt. Das Gemisch wird auf 150C
abgekühlt und dann mit einer Lösung von 75 g Trlbutylzlnnhydrid In 600 ml Äther unter Rühren versetzt,
wobei diese Lösung mit solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß eine kontinuierliche Reaktion bei etwa
25° C aufrechterhalten wird. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschlchtenchromatogramm) wird das resultierende &
Gemisch bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird mit 600 ml Skellysolve B und 600 ml ||
Wasser vermischt und 30 Minuten gerührt. Dann wird die das Produkt enthaltende wäßrige Phase abgesondert
und mit 450 ml Äthylacetat und zum Sättigen der wäßrigen Phase ausreichendem festem Natriumchlorid
versetzt. Die nun das Produkt enthaltende Äthylacetatphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 39 g eines Öls aus der jodfreien Verbindung erhält. Die
Analysenprobe zeigt Ia)0 -99° (CHCh); IR-Absorption bei 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110,
1070, 1055, 1025 und 715 cm"1; NMR-Peaks bei 2,5-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,P-5.4, 7.1-7,5 und 7,8-8,050;
Peaks Im Massensprektrum bei 290, 168, 105 und 77.
C. Die 2/5-Methoxymethylverblndung wird wie folgt In eine Hydroxymethylverbi««1ung Oberführt: Zu einer
kalten (0,50C) Lösung von 20 g des jodfreien Methoxymethyl-Lactons In 320 ml Methyienchlorid wird unter
Stickstoff eine Lösung von 24,8 ml Bortrlbromid In 320 ml Methylenchlorid unter kr?rtlgem Rühren Im Verlauf
von 50 Minuten bei 0 bis 5° C zugetropft. Unter Kühlung wird noch 1 Stunde welter gerührt Nach beendeter
Umsetzung (Dünnschlchtenchromatogramm) wird vorsichtig eine Lösung von 78 g Natriumcarbonat-Monohydrat
In 200 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 bis 15 Minuten bei 0 bis 5° C gerührt, dann mit Natri-
umchlorld gesättigt und anschließend wud die Äthylacetatphase abgetrennt. Weitere Äthylaceiat-Extrakte der
wäßrigen Phase werden mit der Haupt-Äthylacetatlösung vereinigt, diese Lösungen werden mit gesättigter
Natrlumchlorldlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu 18,1 g eines
Öls aus der 2/?-Hydroxymethylverbindung eingeengt. Eine Analyssnprobe schmilzt bei 116-118° C; [a]D -8O0C
(CHCl,); IR-Absorptlon bei 3460. 1735. 1708, 1600, 1580, 1490, 1325. 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035,
1025, 730 und 720; NMR-Peaks bei 2,1-3.0, 3,58, 4,83-5,12, 5,2-5,45, 7,15-7,55 und 7,8-8,05.
D. Der 2/J-Carboxaldehyd (Titelverbindung) wird wie folgt dargestellt: Zu einem Gemisch aus 250 ml Methylenchlorid
und Colllns-Reagens aus 10,5 g Chromtrioxid und !6,5 ml Pyrldln, das auf O0C abgekühlt Ist, wird
eine kalte Lösung von 5,0 g der Hydroxymethylverblndung gemäß Stufe C In 50 ml Methylenchlorid unter
Rühren zugegeben. Nach 7mlnütlgem weiteren Rühren wird die Titelverblndung ohne Isolierung direkt welterverwendet
(siehe Beispiel I).
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Jodlactons XIIl durch
die racemlsche Verbindung [siehe E. J Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91. 5675 (1969)], so erhält man die racemische
Verbindung XVIl ff
Präparat 2
3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/J-(3-oxo-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-la-cyclopentanesslgsäure-T-lacton
(Formel XVIIl: Ri = Benzoyl, (s. Schema B)
(Formel XVIIl: Ri = Benzoyl, (s. Schema B)
A. Herstellung von 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredlmethylester: Eine Lösung von 75 g Methylphosphonsäuredlmethylester
in 700 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf -75° C abgekühlt und mit n-Butylllthlum
(400 ml einer l.ömolaren Lösung In Hexan) versetzt, wobei die Temperatur unterhalb -550C gehalten
wird Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, dann werden langsam 44 g 2-Phenoxyacetylehlorld zugesetzt,
wobei die Temperatur erneut unterhalb - 55° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei - 75° C
und dann 16 Stunden bei etwa 25° C gerührt. Dann wird mit Essigsäure angesäuert und be! vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Dläthyläther und Wasser verteilt, die organische Phase wird
getrocknet und eingeengt, wobei man 82 g des obigen Zwischenprodukts erhält. Durch Slllkagelchromatographle
erhall man eine Analysenprobe mit NMR-Peaks bei 7,4-6,7 (Multiplen), 4,78 (Slngulett), 4,8 und 4,6 (zwei
Singuletts) und 3,4-3,04 (Dublett)o.
1I B. Das Phosphonatanlon (YlId) wird wie folgt dargestellt: 9 g 3-Phenoxyacetonylphosphonsäuredimethylester
(siehe Stufe A) werden portionsweise zu einem kalten (50C) Gemisch aus Natriumhydrid (1,75 g, 5(Kig) In
250 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das resultierende Gemisch wird 1V2 Stunden bei etwa 25°C gerührt.
C. Zum Gemisch der Stufe B wird die kalte Lösung des 2^-Carboxaldehyds XVlI gemäß Präparat 1 zugegeben
und das resultierende Gemisch wird etwa 1,6 Stunden gerührt. Dann werden 3 ml Essigsäure zugesetzt und
das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Aus dem Rückstand wird mit 500 ml Äthylacetat eine
Lösung hergestellt, diese wird mehrmals mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Slllkagel Chromatographien unter Eluleren mit Äthylacetat/Skellysolve
B (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß DüTinschichtenchromatogramm von Ausgangsmaterial
und Verunreinigungen frei sind, werden vereinigt und eingeengt und ergeben 1,7 g der Tltelverblndung,
NMR-Peaks bei 5,0-8,2 und 4,7 (Singulett)ä. Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch
unter Ersatz des optisch aktiven Aldehyds XVH durch den racemischen Aldehyd, so erhält man die racemische
3-Oxo-4-phenoxy-l-butenyl-Verbindung der Formel XVIH.
Präparat 3
3ct-Benzoyloxy-5ar-hydroxy-2^-(3a-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-lar-cycIopentanessigsäure->'-lacton
Formel XXXI: M2 =
CH3OH
und dessen 3/J-Hydroxy-Emplmer (Formel XXXI: M2 =
25 /\
CH3OH
Zu einer Lösung von 1,0 g Sa-Benzoyloxy-Sa-hydroxy^/i-ü-oxa^-phenoxy-trans-l-butenyD-liir-cyclopentanesslgsäure-y-lacton
In 75 ml Tetrahydrofuran werden bei - 78° C In Stickstoffatmosphäre unter Rühren 15 ml
einer ätherischen 3molaren Methylmagneslumbromldlösung zugetropft. Die Lösung wird heterogen. Nach 2
Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm (50% Äthylacetat/Skellysolve B) einer mit Äther/Ammoniumchlorid
abgeschreckten Probe, daß die Reaktion beendet 1st. Zu dem Gemisch werden bei -78° C 15 ml
gesättigte wäßrige Ammonlumch!orldlösung zugetropft, dann läßt man das Gemisch sich unter Rühren auf
Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wird mit Dläthyläther und Wasser verdünnt und äqulllbriert und die
Phasen werden getrennt, wobei die wäßrige Phase noch 3mal mit Dläthyläther extrahiert wird. Die organischen
Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natrlumchlorldlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt, wobei man das Produkt erhält.
Präparat 4
3a,5or-Dlhydroxy-2/?-(3a-hydroxy-3-methyl-4-phenoxy-trans-l-butenyl)-la-cyclopentanacetaldehyd-}'-lactol,
Bls-tetrahydropyranyläther
(Formel XXXIV: M, =
J CH3OTHP,
~ = α oder /?, Rio = THP) und dessen 3/i-Hydroxy-EpImer, so
(Formel XXXlV: M,
f CH3 OTHP
A. 1,3 g der Verbindung XXXI von Präparat 1 werden gemäß Schema E in 200 ml wasserfreiem Methanol
mit 0,48 g Kaliumcarbonat 1 Stunde bei etwa 25° C gerührt, dann werden 15 ml Chloroform zugegeben und das
Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt. Eine den Rückstand In 70 ml Cloroform enthaltende
Lösung wird mit 10 ml Wasser, das 0,5 g Kallumblsulfat enthält, und dann mit gesättigter Natrlumchlorldlösung
geschüttelt und eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Skellysolve B gewaschen und getrocknet,
wobei man das 3a,5ct-Dlhydroxy-2^(3ar-hydroxy-3-metyl-4-phenoxy-trans-l-buteny!)-la-cyclopentanessigsäure-5'-Iacton,
XXXII und dessen 3-Hydroxyepimer, 0,4 g, erhält.
B. Die Verbindung XXXII aus Tell A wird durch Umsetzung mit 0,8 ml Dlhydropyran in 10 ml Methylenchlorld
in Gegenwart von etwa 0,03 g Pyrldlnhydrochlorld In den Bls-tetrahydropyranyläther XXXIlI umgewandelt.
Nach etwa 2'/2 Stunden wird das Gemisch filtriert und eingeengt, wobei man 0,6 g des Produkts XXXIIl
erhält.
C. 4,8 ml einer 1096lgen Lösung von Dllsobutylalumlniumhydrld In Toluol werden unter Rühren zu einer
Lösung des Bis-tetrahydropyranyläthers XXXIII aus Tell B In 8 ml Toluol bei - 78° C zugetropft. Dann wird
noch V2 Stunde bei - 78° C gerührt, worauf man vorsichtig eine Lösung von 3 ml Te'.rahydrofuran in 1 ml
Wasser zusetzt. Nachdem das Gemisch sich auf 25° C erwärmt hat, wird es filtriert, das Filtrat wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus a- und ß-Hydroxylsomeren
der Formel XXXIV (Titelverbindung) erhält.
5
5
Präparat 5
(6-CarboxyhexyOtrlphenylphosphoniumbromid
ίο Ein Gemisch aus 63,6 g 7-BromheptansäurR in 80 g Trlphenylphosphin und 300 ml Acetonitril wird 68 Stunden
.e-ia Rückfluß gekocht. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestllliert. Sobald die restliche Lösung auf Raumtemperatur
abgekühlt ist, werden unter Rühren 300 ml Benzol zugesetzt. Nach Zusatz eines Impfkristalls wird
das Gemisch über Nacht stehengelassen. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, dabei erhält man 134,1 g
Produkt in Form weißer Prismen vom F. 185-187° C. Ein Teil davon wird aus Methanol/Äther umkristallisiert,
dabei werden weiße Prismen vom F. 185-187° C erhalten. Das IR-Spektrum zeigt Absorption bei 2850, 2570,
2480, 1710, 1585, 1485, 1235, 1200, 1185, 1160, 1115, 1000, 755, 725 und 695 cm"1; NMR-Peaks bei 1,2-1,9,
2,1-2,6, 3,3-4,0 und 7,7-8,0.5.
(3 5R)-15-Methyl-16-phenoxy-l 7, ] 8,19,20-tetranor-PGF2a-Methylester
(Formel I: M3 =
(Formel I: M3 =
CH3 OH
(s. Schema C)
A. 4,43 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphonlumbrom!d [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 5677
(1969)] werden zu einer Lösung von Natriumdimethylsufinylcarbanid, hergestellt aus 0,84 g 57%igem Natriumhydrid
und 14 ml Dimethylsulfoxld, zugegeben. Zu diesem Reagens wird eine Lösung des Lactols XXXIV
gemäß Präparat 4 In 6 ml Dimethylsulfoxld zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei etwa 25° C gerührt und
dann mit 80 ml Benzol verdünnt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 4,1 g Kaliumbisulfat In 20 ml
Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und auf 10°C abgekühlt. Der nach
dem Eindunsten verbleibende flüssige Rückstand wird an Slllkagel chromatographlert unter Eluieren mit
Chloroform/Methanol (10:1), wobei diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschlchtenchromatogramm das
Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten, vereinigt werden.
B. Eine Lösung von 0,37 g des Bls-tetrahydropyranyläthers gemäß Tell A in 1,5 ml Acetonitril wird mit 15 ml
66%iger Essigsäure vermischt, dann wird das Gemisch 1V2 Stunden auf etwa 46° C erwärmt und bei vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dieser Rückstand
wird an Sllikagel Chromatographien unter Eluleren mit Äthylacetat/Aceton/Wasser (8:5:1). Diejenigen Frak-
tionen, die gemäß Dünnschlchtenchromatogramm das von der Äthe.rgruppe freie Produkt frei von Ausgangsmaterlal
und Verunreinigungen enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man ein Gemisch aus der Tltelverblndung
und ihrem (15S)-Eplmeren erhält.
C. Eine Lösung von etwa 0,5 g Diazomethan In 25 ml Diäthyläther wird zu einer Lösung des Produks gemäß
Tell B in 25 ml eines 1 :1-Gemisches aus Methanol und Diäthyläther zugegeben. Nach 5minütlgem Stehen bei
etwa 25° C wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man den Methylester der Verbindung
gemäß Tell B. Das (15R)-Eplmere, die Titelverblndung dieses Beispiels, wird dann vom (15S)-Eptmeren
durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie abgetrennt.
(15S)-15-Methyl-l 6-phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-PGF2£t-Methy lester:
(Formel I: M1 =
(Formel I: M1 =
.-'X
CH3 OH
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, so erhält man die Titelverbindung bei der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
von Tell C.
Beispiel 3
(15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGEj-Methy lester
(15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGEj-Methy lester
(Formel II: Mj = S
CH3 OH,
A. Die Verbindung von Beispiel 1, der (15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-methylester ,0
wird In den 11-Trimethylsilyläther überführt: 1,7 ml N-Trimethylsilyldläthylamln werden langsam zu einem
Gemisch aus 0,46 g der Verbindung von Beispiel 1 und 15 ml Aceton, das vorgängig auf-480C abgekühlt
worden war und unter Stickstoff gehalten wird, zugegeben. Der Fortschritt der Reaktion wird dünnschlchtenchromatographtsch
verfolgt. Die Reaktionstemperatur wird IV2 Stunden bei -45 bis -350C gehalten, dann wird
das Gemisch mit etwa 91 ml Dläthyläther (vorgängig auf-78° C abgekühlt) verdünnt. Die Lösung wird mit 91 ,5
ml kalter gesättigter Natr!umb!earboriatlösung gewaschen, die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen. Der
Atherextrakt und Waschlösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei man 0,5 g des ll-Trlmethylsilyläthers erhält.
B. Eine Lösung von 0,66 g des Produkts von Stufe A In 6 ml Methylenchlorid wird zu Colllns-Reagens aus
1,3 g Chromtrioxid und 2,1 ml Pyridin In 61 ml Methylenchlorid bei O0C zugegeben. Das Gemisch wird
5 Minuten bei 0° C und dann 10 Minuten bei etwa 25° C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, dabei
erhält man 0,6 g des 11-Trlmethylsllyläthers.
C. Eine Lösung von etwa 0,6 g der Verbindung gemäß Tell B In 33 ml Methanol wird mit 16 ml Wasser und
etwa 1,6 ml Essigsäure bei ca. 250C vermischt und etwa 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird zwischen
Diäthyläther und 0,2molarer Natriumblsulfatlösung verteilt. Der Atherextrakt wird mit gesättigter wäßriger
Natrlumbicarbonatlösung und dann mit gesättigter Natrlumchlorldlüsung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei man 0,46 g der Titelverbindung erhält.
Dieses Produkt wird an mit 75% Athylacetat In Hexan gepacktem Slllkagel chromatographiert unter Eluieren
mit Athylacetat. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverblndung frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen
enthalten, werden vereinigt und eingeengt und ergeben 257 mg Produkt. NMR-Absorptlonen bei 1,43, 3,63,
3,88, 1,20-4,22, 5,23-5,53, 5,72-5,92 und 6,75-7,55; IR-Absorptionen bei 3440, 2940, 2920, 2860, 1740, 1600,
1585, 1495, 1455, 1435, 1245, 1170, 1160, 1080, 1045, 975, 755, 735 und 695 cm"1. Das Massenspektrum zeigt
eine Grundabsorptlon bei 560.2947 und weiteren Peaks bei 560, 545, 529, 470, 453 und 309.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des (15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2-methylesters
durch dessen (15S)-Eplmer, so erhält man das entsprechende Produkt: NMR-Absorptionen bei 1,43, 3,63, 3,90, 1,17-4,23, 5,22-5,57, 5,72-5,90 und 6,77-7,575.
Claims (1)
- Patentanspruch: ;(15R)-15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE2-rnethylester und (15R)-15-MethyI-16-phenoxy-17.18,19,20-tetranor-PGF^-methylester sowie deren (lSS)-Eplmere oder Gemische mit deren (15S)-Eplmeren.Die Erfindung betrifft (15R)-15-Methy]-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE2-methylester und (15R)-15-Methyl-f6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-methylester sowie deren (15S)-Eplmere oder Gemische mit deren (15S)-Epimeren.Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Analoga der bekannten Prostaglandine PGE2 und PGF21, die sich von letzteren dadurch unterscheiden, daß sie am C-16 durch eine Phenoxygruppe substituiert sind und anstelle des Wasserstoffatoms am C-15 einen Methylrest aufweisen.Jedes dieser bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:
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