DE2719244A1 - Neue derivate des 11-desoxy-prostaglandin-f tief 2 , verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des 11-desoxy-prostaglandin-f tief 2 , verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr - Or. R. lleenigsbe rger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Küng;:Cvisen - Dr. F. Zur.istein jun.
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO:
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
12/N
Cas 1739 f/d
8 MÜNCHEN 2.
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Derivate des 11-Desoxy-prostaglandin-Fp,
Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 11-Desoxy-prostaglandin-Fp
der allgemeinen Formel I
OH
worin
R
R
und R
ein Wasserstoffatöm, einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstaffatomen oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, von Magnesium
oder einer organischen Aminbase bedeutet,
2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom
oder einen Methylrest darstellen,
einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
7098U6/09 88
27192U
mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe der Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den
Halogenatomen und dem Cyanorest, darstellt
oder worin X einen Rest -/ //~xi bedeutet,
worin X1 einen Heterocyclus mit 6 Ringgliedern
darstellt, und
die Wellenlinien andeuten, daß die Hydroxylreste sich in jeglicher
der möglichen α- oder ß-Positionen an den Kohlenstoffatomen befinden können, an die
sie gebunden sind.
Beispiele für den Rest R sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylrest.
R kann auch ein Äquivalent von Lithium, Natrium, Kalium, Calium,
Magnesium oder einer organischen Aminbase, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Dimethyläthanolamin
oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,darstellen
Beispiele für die Heterocyclen, die X darstellen kann, sind die Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-,
Oxadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-Reste.
Beispiele für Reste, die sich gegebenenfalls als Substituenten an den vorstehenden heterocyclischen Resten befinden können,
sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Chlor-, Brom- oder
Fluor-Rest.
Beispiele für X. sind der Tetrahydropyranyl-, Pyranyl-,
Pyridyl-Rest.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R ein Wasserstoff
atom oder ein Äquivalent von Tris-(hydroxymethyl)-
709846/0958
-Jr.
ΛΑ 27192U
aminomethan darstellt, einer der beiden Substituenten R1, oder
R_ ein Wasserstoffatom bedeutet, X einen Thienyl-, Furyl-,
Thiadiazolyl-, Thiazolyl-Rest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls
durch einen oder mehrere Reste substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Methyl- und
Cyanoreste und dem Chloratom, oder worin X einen 4-(4'-Tetrahydropyranyl
)-phenyl-Rest bedeutet.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R ein Wasserstoff
atom oder ein Äquivalent von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
bedeutet, einer der beiden Substituenten R^ oder R^
ein Wasserstoffatom darstellt, X einen Thienyl-, Thiadiazolyl-, Thiazolyl- oder 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-phenyl-Rest bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man insbesondere solche nennen, die in den Beispielen beschrieben sind, und insbesondere
die (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-(3·-thienyloxy)-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
und ihr Salz mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, sowie die (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,l3E)-9,l5-Dihydroxy-l6-[3'-(5l-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
sowie ihr Salz mit Tris-(hydroxyraethyl)-aminomethan.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der Formel II
OR1
CO2AIk
CHO
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ eine Acylgruppe bedeutet, mit einem Phosphonat
der Formel
709846/0958
(AIk1O)2-P-CH2-C-P-O
-0-X 2
worin AIk1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1, R2 und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen
aufweisen, in Anwesenheit einer starken Base unter Bildung einer Verbindung der Formel III
x—k^\c-p-o-
CO2AIk
III
umsetzt, die man mit einem Reduktionsmittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
0-R1
CO2 Alk
IV
die man zunächst mit einer Base und anschließend mit einem sauren Mittel behandelt unter Bildung einer Verbindung der
allgemeinen Formel I'
I1
die einer Verbindung der Formel I entspricht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Gegebenenfalls verestert man die
709846/0958
~Λ\ 27192ΑΑ
Verbindungen der Formel Ι· oder führt sie in ein Salz über, wobei
man sich der üblichen Methoden zur Erzielung einer Verbindung der Formel I bedient, worin R einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder von Magnesium oder einer organischen
Aminbase darstellt.
Die Phosphonate, die man zur Herstellung der Verbindungen der Formel III ausgehend von den Verbindungen der Formel II verwendet,
sind vorzugsweise solche, worin der Substituenb Alk,,
einen Methylrest bedeutet. Man kann jedoch auch die Verbindungen verwenden, worin AIk1 einen Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Rest
darstellt.
Die starke Base, die man vorzugsweise verwendet, ist Natriumhydrid,
jedoch kann man auch Natriumamid, Natrium-tert.-amylat
oder Butyllithium verwenden.
Vorzugsweise verwendet man als Reduktionsmittel zur Umwandlung der Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV Natrium-
oder Zinkborhydrid; jedoch kann man auch Natrium-trismethoxyborhydrid oder Lithium-tris-(sek.-butyl)-borhydrid verwenden
.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I1 führt man vorzugsweise durch eine Behandlung mit
Natriumhydroxid in Äthanol durch, worauf man mit Mononatriumphosphat
ansäuert.
Man kann jedoch auch andere Basen verwenden, wie Kaliumhydroxid, Barytlauge oder Lithiumhydroxid, sowie andere saure Mittel, wie
übliche Mineralsäuren bzw. anorganische Säuren oder übliche organische Säuren.
Die Veresterung oder Salzbildung der Verbindungen der Formel I· kann man nach üblichen Methoden durchführen.
'709846/0968
Λ-,
Die Veresterung kann durch Behandlung mit einem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Anwesenheit eines sauren
Mittels erfolgen.
Die Salzbildung kann man beispielsweise durch Einwirken einer anorganischen Base bzw. Mineralbase, wie beispielsweise Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid,oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, auf die Säuren herstellen. Diese Salzbildung führt
man vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton, durch.
Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der Formel II herstellt, wobei man in Anwesenheit einer Base eine Verbindung
der Formel HaI-CH9-C=C-(CH5)-CO9AIk, worin Hai ein Halogenatom
bedeutet, auf eine Verbindung der Formel V
worin Alk~ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
einwirken laßt, wobei man eine Verbindung der Formel VI
CO2AIk YI
erhält, die man mit einem Reagens zur Eliminierung der Alkoxycarbonylgruppe
behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel VII
709846/0958
271924A
CH2-C=C-(CH2)5 CO2
Alk
YII
erhält, die man mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators
behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel VIII
CO2AIk
VIII
erhält. Diese Verbindung der Formel VIII behandelt man mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der
Formel IX
CHo-O-!
IX
worin die Wellenlinie anzeigt, daß sich der Hydroxylrest in jeglicher der beiden möglichen α- oder ß-Stellungen befinden
kann. Die Verbindung der Formel IX behandelt man mit einem Anhydrid der Formel (R' )„0 oder mit einem Säurechlorid der Formel
R1^Cl, worin R 1^ eine Acylgruppe darstellt, unter Bildung
einer Verbindung der Formel X
709846/0958
CO2AIk
worin der Rest R^ einen Acylrest bedeutet; die Verbindung der
Formel X behandelt man mit einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XI
XI
.CH2CH
die man mit einem Oxydationsmittel umsetzt, wobei man die Verbindung
der Formel II
OR
Alk
II
erhält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens
verwendet man als Halogenid der Formel HaI-CH2-C=C-(CHp)3CO2AIk vorzugsweise das Bromid. Jedoch kann
man auch das Chlorid oder das Jodid verwenden·
Vorzugsweise verwendet man als Base das Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch Kaliumhydrid oder Kalium-tert.-butylat verwenden.
Das Reagens zur Eliminierung der Alkoxycarbonylgruppe, das man vorzugsweise zur Umwandlung der Verbindung der Formel
VI in die Verbindung der Formel VII verwendet, ist das Natriumcyanid.
Jedoch kann man auch Lithiumchlorid verwenden.
709846/0958
17 271924A
Der bevorzugt verwendete Hydrierungskatalysator zur Umwandlung der Verbindung der Formel VII in die Verbindung der Formel VIII
ist Palladium auf Bariumsulfat in Anwesenheit von Chinolin. Jedoch ist es auch möglich, Palladium auf Aktivkohle oder Platin
zu verwenden.
Vorzugsweise verwendet man als Reduktionsmittel zur Umwandlung
der Verbindungen der Formel VIII in Verbindungen der Formel IX das Lithium-tris-sek.-butylborhydrid. Jedoch kann man auch Natriumborhydrid oder Natrium-tris-methoxyborhydrid verwenden.
der Verbindungen der Formel VIII in Verbindungen der Formel IX das Lithium-tris-sek.-butylborhydrid. Jedoch kann man auch Natriumborhydrid oder Natrium-tris-methoxyborhydrid verwenden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung der
Verbindungen der Formel X verwendet man Essigsäureanhydrid zur Erzielung der Verbindungen der Formel X, worin R1^ einen Acetylrest darstellt. Jedoch kann man auch andere Acylgruppen verwenden, und man kann zur Herstellung der Verbindungen der Formel X Chloride, wie Benzoylchlorid, verwenden.
Verbindungen der Formel X verwendet man Essigsäureanhydrid zur Erzielung der Verbindungen der Formel X, worin R1^ einen Acetylrest darstellt. Jedoch kann man auch andere Acylgruppen verwenden, und man kann zur Herstellung der Verbindungen der Formel X Chloride, wie Benzoylchlorid, verwenden.
Vorzugsweise verwendet man als Säure zur Herstellung der Verbindungen
der Formel XI Chlorwasserstoffsäure, jedoch kann man
auch Essigsäure, Oxalsäure oder Schwefelsäure verwenden.
Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der Formel II aus der Verbindung der Formel XI kann man beispielsweise
den Chromoxid-Komplex in Pyridin verwenden, jedoch ist es
auch möglich, Chromoxid in Triäthylamin oder in einem Kollidin zu verwenden.
auch möglich, Chromoxid in Triäthylamin oder in einem Kollidin zu verwenden.
Die Verbindungen der Formeln IX, X, XI, II und III weisen eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe auf, die sich in einer
der beiden möglichen α- und ß-Stellungen an dem Kohlenstoffatom befinden kann, an das diese Gruppe gebunden ist. Die
Verbindungen liegen daher in Form von Gemischen vor, die durch übliche physikalische Methoden getrennt werden können, insbesondere durch Chromatographie.
der beiden möglichen α- und ß-Stellungen an dem Kohlenstoffatom befinden kann, an das diese Gruppe gebunden ist. Die
Verbindungen liegen daher in Form von Gemischen vor, die durch übliche physikalische Methoden getrennt werden können, insbesondere durch Chromatographie.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform führt man die Trennung der Isomeren der Formel IX durch Chromatographie durch. Man
709846/0958
Ag 27192AA
erhält bei Durchführung des Verfahrens ausgehend von Verbindungen der Formel IX, die nur ein einziges Isomeres enthalten,
Verbindungen der Formel III,die ebenfalls nur aus einem einzigen Isomeren bestehen.
Die Verbindungen der Formeln IV und I1 weisen eine zweite Hydroxylgruppe
auf. Gemäß der vorstehenden bevorzugten Ausführung sform führt die Umwandlung der Verbindungen der Formel III
in Verbindungen der Formel IV zu einem Gemisch der beiden Isomeren.
Man führt daher vorzugsweise eine zweite Trennung durch Chromatographie
der Produkte der Formel IV durch und erhält auf diese Weise ausgehend von den Verbindungen der Formel IV,
die getrennt sind, die Verbindungen der Formel I', die nur aus einem einzigen Isomeren bestehen. Derartige Trennungen
werden in Beispielen des späteren experimentellen Teils beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in racemischen
oder optisch aktiven Formen vorliegen. Die optisch aktiven Isomeren können durch üblicherweise angewendete Methoden
getrennt werden, beispielsweise die Aufspaltung der Säuren mit Hilfe der Salae, die mit optisch aktiven Basen gebildet
werden; dies gilt auch für die Ausgangsverbindungen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wählt
man den Acylrest R' aus der Gruppe der Formyl-, Acetyl-, Trichloracetyl-
und Benzoyl-Reste.
Die Verbindungen der Formel I weisen hypotensive und kontrahierende
Wirksamkeiten für die glatte Muskulatur auf.
Insbesondere erweist sich die hypotensive Wirksamkeit der Verbindungen
der Formel I für bestimmte von ihnen als dauerhafter als die hypotensive Wirksamkeit von natürlichen Prostaglandinen.
709846/0958
271924 A
Im späteren experimentellen Teil sind pharmakologische Ergebnisse aufgeführt, die mit verschiedenen Verbindungen der Formel
I erhalten wurden.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel
I machen die pharmazeutisch brauchbaren zur Verwendung als Arzneimittel geeignet, insbesondere für die Behandlung von
Hypertension und Kreislaufstörungen sowie als Ocytocica.
Darüber hinaus weisen die Verbindungen der Formel I eine interessante
luteolytische Wirkung auf.
Ferner findet man im experimentellen Teil die Ergebnisse, die auf diesem Gebiet mit verschiedenen Verbindungen der Formel I
erhalten wurden.
Die luteolytischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I machen solche, die pharmazeutisch brauchbar sind, zur Verwendung
zur Synchronisation des Östrus bei verschiedenen Arten . von Tieren, insbesondere bei der Kuh, dem Schaf oder der Stute,
geeignet.
Unter den Arzneimitteln, die vorstehend erwähnt wurden, kann man insbesondere die Verbindungen der Formel I nennen, die in
den Beispielen beschrieben werden, und insbesondere die (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,lS-Dihydroxy-16-(3'-thienyloxy)-I7,18,l9,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
sowie ihr Tris-(hydroxymethyD-aminomethansalz, sowie die (8RS,9SR, 12RS, 15RS)-(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3·-(5·-chlor)-thienyloxy]-I7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
sowie ihr Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der Verbindungen der Formel I zur Synchronisation des Östrus bei höheren Säugern in
der Landwirtschaft und insbesondere die Anwendung der (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,l3E)-9,15-Dihydroxy-16-(3«-thienyloxy)-I7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
sowie ihres Salzes mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan und der(8RS,9SR,12RS,15RS)·
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(5Z,13E)-9,15*-Dihydroxy-l6-[3«-(5·-chlor)-thienyloxy]-I7,l8,l9,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
sowie ihres Salzes mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die als wirksamen Bestandteil mindestens
eine der pharmazeutisch verträglichen bzw. brauchbaren Verbindungen der Formel I enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem
bzw. oralem oder rektalem Wege oder auf parenteralenf oder lokalem
Weg als Aerosol verabreicht werden.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen liegen, die häufig in der Human- und Veterinärmedizin verwendet
werden, beispielsweise die Tabletten, in einfacher oder dragierter Form, die Gelkügelchen, Granulate, Suppositorien,
injizierbaren Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Das oder die wirksamen Prinzipien können in Excipienten
eingearbeitet werden, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi
arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel, die Fettkörper tierischen
oder pflanzlichen Ursprungs, die Paraffinderivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel sowie
die Konservierungsmittel.
Die verabreichte Dosierung hängt von der zu behandelnden Erkrankung,
dem betreffenden Patienten, dem Verabreichungsweg
und den in Frage stehenden Produkten ab. Sie kann beispielsweise bei 50 ug bis 10 mg bei den beiden vorstehend genannten
Produkten in Form des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes
liegen, verabreicht durch Injektion, beispielsweise in langsamer Injektion bzw. Infusion oder Perfusibn, beim Menschen·
Der bevorzugte Verabreichungsweg in der Veterinärmedizin ist der intramuskuläre Weg.
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So kann man eine Dosis von 5 mg beim Rind zur Erzielung der Luteolyse verabreichen.
Die Erfindung betrifft schließlich als neue Produkte zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I die Verbindungen der allgemeinen Formel
OR,,
Alk
worin R„ ein Wasserstoffatom bedeutet oder die Bedeutung von
R' hat, R1.. einen Acylrest bedeutet, R3 eine cc-Tetrahydropyranyloxymethyl-Gruppe,
einen Hydroxymethylrest oder einen Formylrest darstellt und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei, falls Rp ein Wasserstoffatom
darstellt, R3 eine a-Tetrahydropyranyloxymethyl-Gruppe darstellt;
sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine CO„Alkp-Gruppe bedeutet,
worin Alk~ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Symbole A stellen jeweils ein Wasserstoffatom dar
oder bilden zusammen eine dritte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, Alk stellt einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen dar, wobei R. ein Wasserstoffatom bedeutet,
wenn die Symbole A jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, die man als Ausgangsmaterialien
für das Verfahren verwendet, können wie folgt her-
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-yf-
gestellt werden. Man unterzieht die Verbindung der Formel
CH0-CH-CH0-OH
■ \ 7
. ο
der Einwirkung von Dihydropyran in Anwesenheit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, wobei man die Verbindung der Formel
erhält, die man mit einem Alkylacetylacetat der Formel
CH3CO-CII2CO2AIk2
worin Alk„ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, in
Anwesenheit einer starken Base, wie einem Gemisch von Natriumhydrid-Butyllithium
behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel
Alk2°2Cv HO
erhält, worin die Wellenlinie anzeigt, daß der Hydroxylrest
sich in einer der beiden möglichen Stellungen am Kohlenstoffatom befinden kann, an das er gebunden ist; diese Verbindung
behandelt man mit einem Oxidationsmittel, wie dem Komplex von Chromsäure-Pyridin, wobei man eine Verbindung der Formel
Alk C9C
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erhält, die man mit einer Base, wie Natriumbicarbonat, behandelt,
wobei man eine Verbindung der Formel
CH2-O
erhält, die man mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators,
wie Palladium auf Kohle behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel V erhält. '
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung wird später im experimentellen
Teil gegeben.
Die Verbindungen der Formel
(AIk1O)2-P-CH2-C-
)-0-X U
können hergestellt werden durch Einwirkung der Verbindung der
X-O-
Λ2
worin R1, R2 und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen
aufweisen und AIk3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, auf eine Verbindung der Formel
(AIk1O)2-P-CH3
0
in Anwesenheit einer starken Base.
in Anwesenheit einer starken Base.
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27192U
Die Verbindungen der Formel
X-O-C-CO2 Alk,
R2
die nicht bekannt sind, können hergestellt werden beispielswei se durch Einwirken einer Verbindung der Formel X-OH auf eine
Verbindung der Formel
HaI-C -CO2AIk,
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, oder durch Einwirkung einer
Verbindung der Formel XBr auf eine Verbindung der Formel
HO-
Beispiele für derartige Herstellungen sind im späteren experi
mentellen Teil aufgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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(8RS,9SR,12RS,15RS) (5Ζ,13Ε)-9,lS-Dihydroxy-ie-(3'-thienyloxy)-17.18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure, (8RS,9SR,12RS.15SR)-(5Ζ,13Ε)-9,15-Dihydroxy-ie-(3'-thienyloxy)-l7,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure, (8RS,9RS,12RS,15RS)(5Ζ,13Ε)-9,15-Dihydroxy-16-(3'-thienyloxy)-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure und (8RS,9RS,12RS,l5SR)(5Z<13E)-9,15-Dihydroxy-16-(3tthienyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Stufe A: Äthyl-(1'RS und SR,5'SR)-7-[l'-carboxymethyl-2'-oxo-5'-(a-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan]-5-heptinoat
Man rührt 201 mg Methyl-(1RS,5SR)-2-oxo-5-(a-Tetrahydropyranyl-
3 oxyniethyl )-cyclopentancarboxylat, 10 cm wasserfreies Aceton
und 130 mg wasserfreies Kaliumcarbonat 1 Stunde bei Raumtemperatur und fügt 219,5 mg Äthyl-7-bromheptin-5-oat in 1 cm wasserfreiem
Aceton zu. Man bringt 3 l/2 Stunden zum Rückfluß, vertreibt das Aceton unter verringertem Druck, nimmt mit einer
gesättigten Lösung von Mononatriumphosphat auf, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und erhält 393 mg Rohprodukt, das
man an Siliciumdioxid chromatographiert [Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat
(6θ/4θ) mit 0,1 % Triäthylamin]. Man erhält
274,5 mg des erwarteten reinen Produkts.
Stufe B: Äthyl-(11RS,5'SR)-7-[2'-oxo-5'-(a-tetrahydropyranyloxymethyl
)-cyclopentan]-5-heptinoat
Man erwärmt unter einem leichten Stickstoffstrom eine Mischung
von 264 mg des in der Stufe A hergestellten Produkts in 10 cm wasserfreiem Hexamethylphosphortriamid und 64 mg Natriumcyanid
auf 75°C. Man beläßt 3 Stunden bei 75°C, kühlt ab, bringt auf eine Siliciumdioxyd-Kolonne auf und eluiert mit einer Mischung
von Cyclohexan-Äthylacetat (6θ/4θ) mit 0,1 % Triäthylamin. Man
gewinnt 183,2 mg des erwarteten reinen Produkts.
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Al, 27192AA
Stufe C: Äthyl-(l'RSi5'SR)(5Z)-7-[2l-oxo-5t-(a-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopenten]-5-heptenoat
Man hydriert bei Normaldruck 183,2 mg des in der Stufe B erhal-
3 ·· 3
tenen Produkts in 15 cm ·Äthylacetat und 3 cm Methanol in Anwesenheit
von 65 mg Katalysator (5 % Palladium auf Bariumsulfat, vergiftet mit 4 Tropfen Chinolin).
Die Hydrierung verläuft rasch (etwa 15 Minuten).
Man filtriert, wäscht den Katalysator mit Äthylacetat, trennt das Chinolin durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel ab,
wobei man mit einer Mischung von Cyclohexan-Äthylacetat (7O/3O)
mit 0,1 % Triäthylamin eluiert. Man gewinnt 159,7 mg des reinen erwarteten Produkts.
Stufe D; Äthyl- (1' RS, 2 ' SR, 5 ' SR) (5Z)-7-[ 2 '-hydroxy-5 ' - (oc-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan]-5-heptenoat
Man bringt bei -78°C unter Stickstoff eine Lösung von 125,9 mg des in der Stufe C hergestellten Produkts in 10 cm wasserfrei-
3 es Tetrahydrofuran ein. Man fügt langsam. 0,4 cm einer molaren
Lösung von Lithium-tris-(sek.-butyl)-borhydrid in Tetrahydrofuran
ein. Man rührt 45 Minuten bei -78°C, hydrolysiert mit 0,5 cm einer gesättigten Mononatriumphosphat-Lösung. Man
nimmt mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser auf, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht, trocknet,
verdampft die Lösungsmittel und erhält 206,5 mg Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit
einer Mischung von Cyclohexan-Äthylacetat (6O/4O) mit 0,1 %
Triäthylamin eluiert. Man erhält 111,5 mg des erwarteten Produkts.
Stufe E; Äthyl-(1'RS,2'SR,5'SR)(5Z)-7-[2-acetoxy-5'-(g-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentanj-5-heptenoat
Man rührt 1 Stunde unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperaturl00,9
mg (0,285 mMol) des in der Stufe D erhaltenen Pro-
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27192U
3 3
dukts in 3 cm Methylenchlorid, 0,1 cm Essigsäureanhydrid und
0,2 era Triäthylamin sowie einigen Kristallen von Dimethylaminopyridin.
Man fügt eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat unter Rühren zu, extrahiert mit Äther, wäscht mit
Wasser, trocknet und verdampft die Lösungsmittel. Die 127,6 mg des erhaltenen rohen Öls chromatographiert man an Siliciumdioxid
unter Eluieren mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat
(6o/4O) mit 0,1 % Triäthylamin. Man gewinnt 107,2 mg des reinen Produkts.
Stufe F: Äthyl-(1'RS.2'SR.5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-hydroymethylcyclopentan)-5-heptenoat
Man erwärmt unter Stickstoff während etwa 5 Stunden 131 mg des
3 in der Stufe E erhaltenen Produkts, gelöst in 2 cm Äthanol,
3 3
0,2 cm Dioxan und 0,2 cm Wasser,sowie einige Tropfen ln-Chlorwasserstoffsäure,
um den pH-Wert auf 2 zu bringen, auf 55 C. Bei beendeter Umsetzung bringt man den pH-Wert durch Zusatz
einiger Tropfen Dinatriumphosphat auf 4. Man vertreibt die Lösungsmittel,
nimmt den Rückstand erneut mit Salzwasser auf, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und verdampft das
Lösungsmittel. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid , wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat
(6o/4O) eluiert.
Man erhält 86 mg des erwarteten Produkts.
l'-cyclopentyl)-5-heptenoat
Zu einer Lösung von 1,496 g wasserfreiem Pyridin in 20 cm Methylenchlorid
unter Stickstoff und bei Raumtemperatur fügt man in geringen Anteilen 945 mg Chromoxid. Man rührt darauf eine
halbe Stunde.
Man fügt auf einmal zu der vorstehenden Lösung 459,3 mg des in
3 der Stufe F erhaltenen Produkts in 1 cm Methylenchlorid und
3
spült mit einem weiteren cm .
spült mit einem weiteren cm .
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27192 4 A
Man rührt heftig bei Raumtemperatur während 45 Minuten. Man fügt
Celit zu, wobei man weiterrührt, verdünnt mit Äther, filtriert
über Magnesiumsulfat, wäscht mit Äther und erhält 439,9 mg des
Rohprodukts, das in der folgenden Stufe direkt verwendet wird.
Stufe H: Äthyl-(8RS,9SR,12RS,15SR) (5Z,13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-(3'-thienyloxy)-17.18,19.20-tetranor-prosta-5.13-dienoat und Äthyl-(8RS.9SR.12RS.15RS)(5Z.l3E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-(3'-thienyloxy)-l7.18.19.2Q-tetranorpro sta-5,13-dienoat
1) Man suspendiert unter einer Stickstoffatmosphäre 88 mg 50%-
3
iges Natriumhydrid in 01 in 7 cm Dimethylformamid und fügt tropfenweise 475 mg Dimethyl-2-oxo-3-(3-thienyloxy)-propylphosphonat in 5 cm Dimethylformamid zu. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur.
iges Natriumhydrid in 01 in 7 cm Dimethylformamid und fügt tropfenweise 475 mg Dimethyl-2-oxo-3-(3-thienyloxy)-propylphosphonat in 5 cm Dimethylformamid zu. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur.
2) Zu der vorstehenden, auf 45 C erwärmten Lösung fügt man
tropfenweise 439,9 mg des in der Stufe G erhaltenen Pro-
3
dukts, gelöst in 4 cm Dimethylformamid.
dukts, gelöst in 4 cm Dimethylformamid.
Man rührt weitere 4 Stunden bei 45 C. Man kühlt die Lösung ab und gießt in eine konzentrierte und eisgekühlte Lösung
von Mononatriumphosphat. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält
1,14 g Rückstand, den man direkt einer Reduktion unterzieht.
3) Man bringt eine Lösung von 1,14 g des vorstehenden Produkts in 40 cm Äthanol und 4 cm Wasser unter Stickstoff auf O0C.
Man fügt nach und nach 135 mg Natriumborhydrid zu, rührt 1 Stunde bei 0°C und fügt anschließend 0,5 cm Aceton und
eine konzentrierte Lösung von Mononatriumphosphat derart zu, daß ein pH-Wert von 6 erreicht wird. Man vertreibt das Äthanol,
verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, extrahiert erneut, trocknet, vertreibt das Lösungsmittel,
chromatpgraphiert an Siliciumdioxid und eluiert mit einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (85/l5) mit
mit 0,1 % Triäthylamin.
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Man erhält 76,8 mg des Isomeren 15SR
60,5 mg des Isomeren 15RS
60,5 mg des Isomeren 15RS
62.8 mg Gemisch.
Eine zweite Chromatographie ermöglicht die erneute Abtrennung von:
10 mg des Isomeren 15SR
28.9 mg des Isomeren 15RS
Dies ergibt insgesamt 13,6 % des Isomeren 15SR und 14 % des
Isomeren RS.
Stufe I; (8RS.9SR,12RS,15SR)(5Z,13E)-9«lS-Dihydroxy-la-(3 ' -thienyloxy)-17.18.19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man löst unter Stickstoff 86,8 mg des Isomeren 15SR, erhalten
3 ·· 3
in der Stufe H, in 3 cm Äthanol. Man fügt tropfenweise 1 cm
3 ln-Natriumhydroxid zu und fügt erneut nach 1 Stunde 0,5 cm
3
ln-Natriumhydroxid und 0,5 cm Wasser zu. Man verdampft das Äthanol, nimmt mit einer konzentrierten Lösung von Mononatriumphosphat derart auf, daß die Lösung den pH-Wert 3 erreicht, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und erhält 82 mg des durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Äthylacetat gereinigten Produkts. Man erhält 65,8 mg des reinen Produkts.
ln-Natriumhydroxid und 0,5 cm Wasser zu. Man verdampft das Äthanol, nimmt mit einer konzentrierten Lösung von Mononatriumphosphat derart auf, daß die Lösung den pH-Wert 3 erreicht, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und erhält 82 mg des durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit Äthylacetat gereinigten Produkts. Man erhält 65,8 mg des reinen Produkts.
UV-Spektrum (Äthanol):
λη,=ν = 219 nm £ = 4900
λη,=ν = 219 nm £ = 4900
\nax = 251 nm e= 4100
8 er
-1
-1
1728 cm"1
1715 cm
C=C Heterocyclus 1543 cm
OH frei 3605 cm"1
kC=Cxtrans 973 cm
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-y-
Stufe I1: (8.RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-(3'-thienyloxy
) 17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man arbeitet wie in Stufe I ausgehend von 89,4 mg des in der Stufe H erhaltenen Isomeren 15RS und erhält 64,7 mg des
reinen gewünschten Produkts.
| max max |
= 219 = 251 |
frei | nm nm |
= 4500 = 3900 |
cm"1 on"1 |
| IR-Spektrum | .trans | (Chloroform): | cm" | ||
| ^C=O | 1743 1709 |
cm | |||
| C=C | 1543 | cm" | |||
| 1500 | cm" | ||||
| OH | 3601 | ||||
| -cc. | 972 | ||||
Das als Ausgangsmaterial in der Stufe A verwendete Methyl-(lRS,5SR)-2-oxo-5-(a-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentancarboxylat
wurde wie folgt hergestellt:
Man erwärmt eine Lösung von 3,9g Glycidol (2,3-Epoxy-l-propanol),
18,5 an Dihydropyran und 150 mg p-Toluolsulfonsäure
auf 400C.
Nach 30 Minuten fügt man erneut 150 mg p-Toluolsulfonsäure zu,
und anschließend nach 15 Minuten neutralisiert man bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat. Man filtriert, wäscht mit Äthylacetat,
vertreibt die Lösungsmittel unter verringertem Druck und erhält 8,48 g des erwarteten Produkts.
Rf = 0,6 [Cyclohexan-Äthylacetat (8/2)]
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Stufe B: Methyl-S-keto-G-hydroxy^-g-tetrahydropyranyloxyheptanoat
Man fügt während 30 Minuten eine Lösung von 8 cm Methylacetylacetat
und 16 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran in eine auf 0°C gehaltene Suspension von 3,554 g Natriumhydrid in
50%-iger Suspension in Öl, in 16 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran.
Man bringt während 30 Minuten bei 0°C 39 cm Butyllithium in die Mischung ein, rührt l/3 Stunde und hält dann bei -70 C.
Die Lösung wird während 45 Minuten in eine Lösung von von 0 C, die 5,8 g l^-Epoxy-S-g-tetrahydropyranyloxypropan, herge-
3
stellt in der Stufe A, und 16 cm Tetrahydrofuran enthält, ein.
stellt in der Stufe A, und 16 cm Tetrahydrofuran enthält, ein.
Man rührt 3 l/2 Stunden und gießt in einen Überschuß einer konzentrierten und eisgekühlten Lösung von Mononatriumphosphat
ein, rührt 10 Minuten und extrahiert dann mit Äthylacetat und wäscht bis zur Neutralität. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man 16,9 g Öl, das anschließend an Siliciumdioxidgel gereinigt wird [Cyclohexan-Äthylacetat (6/4)]
Man erhält 8,02 g des reinen Produkts, Rf = 0,15.
Stufe C; Methyl-S^-dioxo-V-g-tetrahydropyranyloxy-heptanoat
Man bringt langsam 6 g Chromsäure in eine Lösung von 9,7 cm
Pyridin in 148 cm Methylenchlorid ein und rührt 15 Minuten. Man bringt darauf 1,1 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts,
gelöst in 10 cm Methylenchlorid, ein. Nach 15 Minuten fügt man erneut 150 cm Äther zu, filtriert die Ausfällung, wäscht
mit Äther und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält 1,3 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid
[Methylenchlorid-Äthylacetat (8/2)] reinigt. Man erhält 473 mg
des reinen Produkts, Rf = 0,45.
Stufe D; Methyl-2-(g-tetrahydropyranyloxymethyl)-5-oxo-l-cyclopenten-carboxylat
Man rührt kräftig 291 mg Kaliumbicarbonat, gelöst in 72 cm3
destilliertem Wasser, und 220 mg des in der Stufe C erhaltenen
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3A
3
Rohprodukts, gelöst in 2,4 cm MethylenChlorid. Nach einer halben Stunde säuert man mit Oxalsäure auf den pH-Wert 3 an und sättigt anschließend mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen erhält man 205 mg des erwarteten Produkts.
Rohprodukts, gelöst in 2,4 cm MethylenChlorid. Nach einer halben Stunde säuert man mit Oxalsäure auf den pH-Wert 3 an und sättigt anschließend mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen erhält man 205 mg des erwarteten Produkts.
Stufe E; Methyl-(IRS,5SR)-2-OXO-5-(a-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentan-carboxylat
Man rührt unter Wasserstoffatmosphäre eine Lösung von 215 mg
3 des in der Stufe D erhaltenen Produkts, 10 cm Methanol und 21 mg Palladium (10 % auf Kohle). Das theoretische Volumen
wird während 40 Minuten absorbiert, man filtriert, wäscht mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel und erhält 172 mg
eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert [Cyclohexan-Äthylacetat (50/50)]. Man erhält 122 mg des erwarteten
Produkts.
Das in der Stufe H als Ausgangsinaterial verwendete Dimethyl-2-OXO-3-(3-thienyloxy)-propyl-phosphonat
wurde wie folgt hergestellt:
Man kühlt 89 g Dimethylmethylphosphonat in 250 cm Tetrahydrofuran unter einem Inertgas auf -70 C ab und fügt tropfenweise
3
220 cm einer 20%-igen Lösung von Butyllithium in Hexan zu.
220 cm einer 20%-igen Lösung von Butyllithium in Hexan zu.
Nach 2 1/2 Stunden fügt man tropfenweise 40,6 g Methyl-3-thienyloxyacetat
in 100 cm Tetrahydrofuran bei -700C, rührt
3
2 Stunden, neutralisiert mit 52 cm Eisessig und verdampft die Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht, trocknet und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 70,2 g eines Öls, das man chromatographiert, wobei man mit Toluol-Äthylacetat (l/l) eluiert. Man erhält 42 g des erwarteten Produkts.
2 Stunden, neutralisiert mit 52 cm Eisessig und verdampft die Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht, trocknet und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 70,2 g eines Öls, das man chromatographiert, wobei man mit Toluol-Äthylacetat (l/l) eluiert. Man erhält 42 g des erwarteten Produkts.
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Stufe D·:
(g-tetrahydropyranyloxymethyl)-cyclopentylj-5-heptenoat und Äthyl-(1'RS, 2 'SR, 5 ' SR) (5Z)-7-[
2 · -hydroxy-5 ' - (oc-tetrahydropyranyloxymethyl )-cyclopentyl]-5-heptenoat
Man kühlt eine Mischung von 3,269 g des in der Stufe C erhaltenen
Ketons in 120 cm Äthanol und 12 cm Wasser auf 0 C. Man fügt fraktionsweise 546 mg Natriumborhydrid zu. Nach
2 Stunden fügt man Aceton zu und bringt anschließend mit einer Lösung von Mononatriumphosphat auf den pH-Wert 7. Man
konzentriert, nimmt erneut mit Wasser auf, extrahiert mit Äthylacetat und erhält 3,399 g rohes Öl, das man an Siliciumdioxid
chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat
(7o/3O) eluiert.
Man erhält 0,711 g des Isomeren 2'SR, identisch mit dem in
der Stufe D erhaltenen, und 2,053 g des Isomeren 2'RS.
Stufe E'; Äthyl-(1'RS.2'RS.5'SR)(5Z)-7-f 2'-acetoxy-5'-(cc-tetrahydropyranyloxymethyD-cyclopentyl]-5-heptenoat
Man geht vor wie in der Stufe E, jedoch ausgehend von 2,011 g des Produkts 21RS, hergestellt in der Stufe D«, wobei man keine
Chromatographie durchführt, und erhält 2,249 g des erwarteten Produkts.
Stufe F': Äthyl-(1'RSy 2'RS.5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-hydroxymethylcyclopentyl)-5-heptenoat
Man geht vor wie in der Stufe F, ausgehend von 1,875 g des in der Stufe E' erhaltenen Produkts, und erhält 1,27 g des
erwarteten Produkts.
Stufe G'; Äthyl-(1'RS,2'RS.5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-formyll'-cyclopentyl)-5-heptenoat
Man geht vor wie in der Stufe G, ausgehend von 199,5 mg des in der Stufe F' erhaltenen Produkts, und erhält 200 mg des
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Vl
rohen Produkts, das direkt in der folgenden Stufe eingesetzt wird. '
thienyloxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man geht vor wie unter 1) der Stufe H und stellt das Anion, ausgehend von 212 mg Dimethyl-2-oxo-3-(3-thienyloxy)-propylphosphonat,
her. Man fügt anschließend tropfenweise 200 mg des in der Stufe G' erhaltenen Produkts zu, wobei man wie
unter 2) der Stufe H arbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (430 mg) wird durch Filtrieren über Florisil gereinigt, wobei
man mit einem Gemisch von Benzol-Äthylacetat (85/l5) mit
0,1 % Triäthylamin eluiert. Man erhält 126,3 mg des erwarteten Produkts.
Stufe H^: Äthyl-(8RS,9RS,12RS,15RS)(5Z,13E)-9-acetoxy~l5-hydroxy-16-thienyloxy-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat und Äthyl-(8RS,9RS,12RS.15SR)(5Z.13E)-
17.18,19,20-te-
tranor-prosta-5,13-dienoat
Man geht vor wie unter 3) der Stufe H, ausgehend von 126,3 mg
des in der Stufe H1 erhaltenen Produkts, und erhält:
35 mg des Isomeren 15SR
19 mg des Isomeren 15RS
35 mg Gemisch.
19 mg des Isomeren 15RS
35 mg Gemisch.
Man führt eine erneute Chromatographie von 35 mg des Gemische durch und erhält erneut:
4,2 mg des Isomeren 15SR
9,6 mg des Isomeren 15RS.
9,6 mg des Isomeren 15RS.
thienyloxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man arbeitet wie in der Stufe I, ausgehend von 44,3 mg des
Isomeren 15SR, erhalten in der Stufe H' , und erhält 31,1 mg
709846/0958 α
3S
reines Produkt.
^C=O 1723 cm"1
1709 cm"1
C=C 1543 cm"1 OH 3600 cm
Stufe I«1: (8RS,9RS,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-thienyloxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man geht wie vorstehend vor, ausgehend von 44,6 mg des Isomeren 15RS, erhalten in der Stufe H' , und erhält 33,5 mg
des reinen Produkts.
^C=O 1723 cm"1
1709 cm"1
C=C 1543 cm"1 OH 3600 cm"1
(8RS,9SR,12RS,15SR und 15RS)(5Z,l3E)-9,15-Dihydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5.13-diensäuren und (8RS,9RS. 12RS,15SR und 15RS)(5Z,13E)-9.15-Dihydroxy-16-Γ 4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäuren
Stufe A; Äthyl-(8RS,9RS,12RS)(5Z,13E)~9-acetoxy-15-oxo-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
1) Man suspendiert unter Stickstoff 17,5 g 50%-iges Natrium-
hydrid in Ol in 3 cm wasserfreiem Glyme und fügt tropfenweise
126,5 mg Dimethyl-2-oxo-3-[4 '-^"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propylphosphonat
in 1 cm Glyme zu.
709846/0958
Man rührt 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur.
2) Man fügt bei Raumtemperatur zu der vorstehenden Suspension unter Stickstoff 77,5 mg Äthyl-(I1RS,2'SR,5·SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-formyl-l'-cyclopentyl)-5-heptenoat,
hergestellt in der Stufe G des Beispiels 1, in 1,5 cm Glyme und spült mit 1 cm Glyme. Man erwärmt 8 Stunden auf 50 C
und gießt auf eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet' und vertreibt
das Lösungsmittel. Man erhält so 185,4 mg Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit
einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (6θ/4θ) eluiert.
Man erhält 63,3 mg des erwarteten Produkts.
Das Dimethyl-2-oxo-3-[4 '-^''-tetrahydropyranyl )-phenoxy]-propylphosphat,
das als Ausgangsmaterial der Stufe A verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
1) Äthyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-phenoxyacetat
Man bringt 1,15 g Natrium in 100 cm wasserfreies Äthanol ein. Nach 1 Stunde bringt man eine Suspension von 8,9 g
3 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-phenol in 50 cm Äthanol ein. Man
rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 0 C ab und
3 ··
fügt tropfenweise 6,6 cm Athylbromacetat zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß.
fügt tropfenweise 6,6 cm Athylbromacetat zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß.
Man konzentriert das Äthanol, nimmt mit Äther und Wasser, enthaltend 10 % 2n-Chlorwasserstoffsäure, auf, dekantiert,
wäscht mit 2n-Natriumhydroxid, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält 14 g eines Öls, das man durch Chromatographie
an Siliciumdioxid reinigt, wobei man mit Methylenchlorid und Äthylacetat (90/l0) eluiert. Man erhält
9,221 g des reinen Produkts.
709846/0958
27192U
2) Dimethyl-2-oxo-3-[4'-(^'-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propylpho sphonat
Man bringt 13,8 cm Butyllithium von 1,1 Mol/l in eine Lö-
sung von 1,876 g Dimethylmethylphosphonat in 30 cm wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei -70 C ein.
Man rührt 2 Stunden bei -70 C und fügt 4 g des in der Stufe 1) erhaltenen Produkts in 40 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran
zu. Man rührt 1 l/2 Stunden bei -70 C, läßt auf 0 C ansteigen, hydrolysiert, säuert mit Mononatriumphosphat
an, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft zur Trockne und erhält 5,624 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert,
wobei man mit Äthylacetat-Methanol (96/4) eluiert. Man erhält 3,13 g reines Öl.
Stufe B: Äthyl-(8RS,9SR,12RS,15SR)(5Z,13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[4·-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-
I7,18,l%20-tetranor-prosta-5.,13-dienoat und Äthyl-(8RS,9SR,12RS,15RS) (5Z.13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-l7,18,19,20-
tetranor-prosta-5,13-dienoat ■
1) Man suspendiert unter einem Inertgas 14 g Zinkchlorid in
3
225 cm wasserfreiem Glyme. Man kühlt im Eisbad ab und fügt nach und nach 7,6 g Natriumborhydrid zu. Man rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und filtriert unter Inertgas vom unlöslichen Anteil ab.
225 cm wasserfreiem Glyme. Man kühlt im Eisbad ab und fügt nach und nach 7,6 g Natriumborhydrid zu. Man rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und filtriert unter Inertgas vom unlöslichen Anteil ab.
2) Man löst 291 mg des in der Stufe A hergestellten Produkts in 3 cm Glyme und fügt unter Inertgas bei O0C 5,5 cm der
vorstehenden Lösung in Glyme zu. Man läßt auf Raumtemperatür ansteigen, rührt 4 Stunden und fügt 0,5 cm Zinkborhydrid
am Ende von 3 Stunden zu. Man gießt in eine konzentrierte Lösung von eisgekühltem Mononatriumphosphat, extrahiert
mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 297,5 mg des Rohprodukts,
das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Cyclohexan-Äthylacetat (6o/4O) eluiert.
709846/0958
Man erhält:
60,5 mg des Isomeren 15SR 49,8 mg des Isomeren 15RS und 74,7 mg Gemisch
Die 74,7 mg Gemisch chromatographiert man erneut, wobei man erhält:
21.5 mg des Isomeren 15SR und
34.6 mg des Isomeren 15RS, was insgesamt
ergibt:
82 mg des Isomeren 15SR und 84,4 mg des Isomeren 15RS.
[4'_(4"-tGtrahydropyranyl)-phenoxy]-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man löst 82 mg des Isomeren 15SR, erhalten in der Stufe B,
3 ·· 3
in 2,5 cm Äthanol und 2 cm Wasser. Man fügt unter Stickstoff
bei Raumtemperatur 1 cm In-Natriumhydroxid zu. Man rührt bei
Raumtemperatur 4 l/2 Stunden, wobei man 1 cm ln-Natriumhydroxid nach 1 Reaktionsstunde zusetzt. Man vertreibt das
Äthanol, bringt den pH-Wert durch Zusatz von Mononatriumphosphat auf 4, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet, verdampft
das Lösungsmittel und erhält 89,5 g Rohprodukt. Das Produkt wird an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man
it Äthylacetat eluiert. Man erhält 71 mg des reinen Produkts.
| IR-Spektrum | (Chloroform): | cm |
| >o | 1709 | cm |
| 1724 | cm"1 | |
| Aromatisch | 1609 | cm"1 |
| 1582 | cm"1 | |
| 1511 |
709846/0958
Stufe C 1;(8RS,9SR,12RS,15RS) (5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-
[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man löst 84,4 mg des in der Stufe B erhaltenen Isomeren 15RS
3 ·■ 3
in 2,5 cm Äthanol und 1 cm Wasser. Man tropft unter Stickstoff
bei Raumtemperatur zu, wobei man wie in der Stufe C arbeitet, und erhält 55 mg eines Produkt, dessen IR-Spektrum
identisch mit dem des in der Stufe C erhaltenen Produkts ist.
Stufe A1; Äthyl-(8RS,9RS,12RS)(5Z,13E)-9-acetoxy-l5-oxo-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl!-phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man bringt eine Lösung von 0,769 g Dimethyl-2-oxo-3-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propylphosphonat,
hergestellt
3 nach der in der Stufe A angegebenen Arbeitsweise, in 5 cm
destilliertem Glyme in eine Suspension von 108 rag Natriumhydrid von 50 % in Öl in 15 cm Glyme ein.
Man rührt 1 Stunde 30 Minuten und bringt anschließend eine Lösung von 0,465 g Äthyl-(I1RS,2'RS,5·SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-S'-formyl-l'-cyclopentyD-S-heptenoat,
hergestellt in der Stufe G1 des Beispiels 1, in 3 cm Glyme ein. Man erwärmt
3 Stunden 30 Minuten auf 50°C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man hydrolysiert, säuert bis zum pH-Wert
5 mit einer gesättigten Lösung von Mononatriumphosphat an, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel
und erhält 1,12 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert,
wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (6/4) eluiert. Man erhält 362 mg des erwarteten
Produkts.
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Stufe B': Äthyl-(8RS,9RS,12RS.15RS) (5Ζ,13Ε)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl:)-phenoxy]-I7,18,19<20-tetranor-prosta-5,l3-dienoat und Äthyl-(8RS,9RS,12RS,15SR)(5Ζ,13Ε)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man kühlt eine Mischung von 300 mg des in der Stufe A1 erhaltenen
Produkts in 4 cm destilliertem Glyme auf 0°C ab und fügt anschließend langsam 7,8 cm einer Lösung von Zinkborhydrid
in Glyme von 0,2 Mol/l zu.
Man läßt auf 2C°C ansteigen, rührt 1 Stunde, gießt langsam in eine Lösung von Mononatriumphosphat, so daß der pH-Wert
der Lösung auf 3 gebracht wird, extrahiert mit Äthylacetat und erhält 470 mg eines Öls, das man an Siliciumdioxid reinigt,
wobei man mit einer Mischung von MethylenChlorid und Äthylacetat
(9θ/ΐθ) eluiert. Man erhält 159 mg des Gemischs der
beiden Isomeren.
Nach mehreren Trennungen an Silxciumdioxidplatten im gleichen Gemisch erhält man:
30 mg des Isomeren 15RS, Rf β 0,32 27 mg des Isomeren 15SR, Rf e 0,35
16-[4'-^"-tetrahydropyranyl )-phenoxy]-!7j 18,19,20-
tetranor-pro sta-5,13-diensäure
Man löst 24,8 mg des in der Stufe B1 erhaltenen Isomeren 15SR
3 ·· 3
in 1 cm Äthanol und 1 cm Wasser. Man fügt unter Stickstoff
0,4 cm In-Natriumhydroxid zu. Man rührt 4 l/2 Stunden bei
Raumtemperatur. Man bringt den pH-Wert durch eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat auf 3, extrahiert mit Äthylacetat,
wäscht, trocknet und erhält 22 mg reines Produkt.
709846/0958
Stufe C1 : (8RS,9RS,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-
[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]'-17>l8,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man arbeitet wie in der Stufe C1 ausgehend von 23,2 mg des
in der Stufe B· erhaltenen Isomeren 15RS1 und erhält 20,1 mg
reines Produkt. .
(8RS,9SR,12RS,15SR)(5Z.13E)-9,15-Dihydroxv-16-thiazolyloxv-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure und
(8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,lS-Dihydroxy-ie-thiazolyloxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
thiazolyloxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man bringt tropfenweise eine Lösung von 915 mg Dimethyl-2-oxo-
3 propyl-3-(2'-thiazolyloxy)-phosphonat und 10 cm Glyme in eine
3 Suspension von 167 mg Natriumhydrid und 25 cm Glyme ein. Man
rührt 2 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur und bringt anschließend 717 mg Äthyl-(11RS,21SR,5'SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-formyl-l'-cyclopentyl)-5-heptenoat,
hergestellt gemäß Stufe G des Beispiels 1, ein.
Man erwärmt 4 Stunden auf 500C. Man säuert mit einer gesättigten
Lösung von Mononatriumphosphat auf den pH-Wert 5 an, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft die Lösungsmittel und erhält
1,6 g Öl, das man an Siliciumdioxidgel reinigt, wobei man mit
einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (60/40) eluiert.
Man gewinnt 0,53 g des erwarteten Produkts.
Das Dimethyl-2-oxopropyl-3-(2'-thiazolyloxy)-phosphonat, das
als Ausgangsmaterial der Stufe A verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
709846/09 58
A.) Äthyl-2'-thiazolyloxyacetat
Man kühlt eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid von 50 % in Öl in 50 cm Dimethylformamid auf 0 C ab und gießt anschließend
während 35 Minuten eine Lösung von 5,2 g Äthylglykolat in 10 cm Dimethylformamid zu. Man läßt eine Nacht
unter Rühren stehen und fügt 5,05 g Bromthiazol, gelöst in 10 cm Dimethylformamid zu. Man erwärmt während 24 Stunden
auf 65°C und extrahiert anschließend mit Äthylacetat, wäscht und trocknet. Man vertreibt das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck
und erhält 21,7 g Öl, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Cyclohexan und Äthylacetat
(80/20) eluiert. Man erhält 3,211 g Öl, das aus dem erwarteten Produkt besteht.
B. ) Dimethyl-2-oxopropyl-3-(2'-thiazolyloxy)-phosphonat
Man bringt eine Lösung von 3,283 g Dxmethylmethylphosphonat
in 20 cm Tetrahydrofuran auf -70°C und tropft anschließend
3 während einer halben Stunde eine Lösung von 13,5 cm Butyllithium
in Hexan zu. Man rührt 1 Stunde bei -70°C und gießt anschließend langsam eine Lösung von 3,283 g Äthyl-2'-thiazolyloxyacetat
in 32 cm Tetrahydrofuran .zu. Man hält 3 Stunden unter Rühren bei -7o°C, läßt auf 20°C ansteigen, gießt auf
eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äthylacetat, verdampft das Lösungsmittel und erhält 5,1g
Öl, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt mittels eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol (96/4). Man
erhält 2,58 g eines farblosen Öls.
Stufe B; Äthyl-(8RS.9SR.12RS.15RS) (5Z.13E)-9-acetoxv-15-hydroxy-l6-thiazolyloxy-l7.18,19.20-tetranor-prosta-5,13-dienoat und Äthyl-(8RS.9SR.12RS.15SR)(5Z.13E)-g-acetoxy-lS-hydroxy-ie-thiazolyloxy-l?.18.19.20-tetranor-prosta-5.13-dienoat
Man tropft 7,5 cm3 Zinkborhydrid in Glytne (Titer - 0,2 Mol/l),
hergestellt gemäß der in der Stufe B des Beispiels 2 angegebe nen Verfahrensweise, in eine auf O0C gehaltene Lösung von
709846/0968
27192U
350 mg des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 7 cm Glyme.
Man läßt die Temperatur ansteigen, rührt während einer Stunde, säuert mit einer gesättigten Lösung von Mononatriumphosphat
auf den pH-Wert 5 an und extrahiert mit Äthylacetat. Man vertreibt
das Lösungsmittel und erhält 450 mg eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatpgraphiert, wobei man mit einem Gemisch
Cyclohexan-Xthylacetat (6θ/4Ο) eluiert. Man gewinnt
eine Mischung der beiden Isomeren.
Man führt eine erneute Chromatographie an Siliciumdioxid durch und erhält:
68,5 mg des Isomeren 15SR
44.1 mg des Isomeren 15RS und 61,8 mg Gemisch.
Die 61,8 mg des Gemischs chromatographyert man erneut und
erhält:
15,7 mg des Isomeren 15SR und
18.4 mg des Isomeren 15RS
was insgesamt ergibt:
84.2 mg des Isomeren 15SR und
62.5 mg des Isomeren 15RS.
Stufe C: (8RS,9SR.12RS.15SR) (5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-thiazolyloxy-17,18,19.20-tetranor-prosta-5.13-diensäure
Man löst 84,2 mg des Isomeren 15SR, hergestellt in der Stu-
3 ·· 3
fe B, in 2,5 cm Äthanol und 1 cm Wasser und fügt anschlie-
3
ßend unter Stickstoff 1,5 cm ln-Natriumhydroxid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert und bringt den pH-Wert durch Mononatriumphosphat auf 4, vertreibt das Äthanol, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und erhält 74,2 mg Rohprodukt. Das Produkt wird an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Man erhält, 40,2 mg des reinen Produkts.
ßend unter Stickstoff 1,5 cm ln-Natriumhydroxid zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Man neutralisiert und bringt den pH-Wert durch Mononatriumphosphat auf 4, vertreibt das Äthanol, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und erhält 74,2 mg Rohprodukt. Das Produkt wird an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Man erhält, 40,2 mg des reinen Produkts.
709846/0958
Stufe C; (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Ζ,13Ε)-9,15-Dihydroxy-16-thiazolyloxy-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5.13-diensäure
Man geht vor wie in der Stufe C, ausgehend von 62,5 mg des in der Stufe B erhaltenen Isomeren 15RS und erhält 36 mg
reine Säure.
| IR-Spektrum | (Chloroform): | cm"1 |
| OH | 3606 | cm" crn" |
| \>0 | 1711 1722 |
cm |
| C=C; C=N | 1521 | |
| Beispiel 4 |
(8RS.9SR,12RS,15RS und 15SR)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-r3'-(1'-thia-2',5'-diazolyloxy)1-17,18,19,20-tetranor-prosta-5113-diensäuren
Stufe A; Äthyl-(8RS,9SR,12RS)(5Z«13E)-9-acetoxy-15-oxo-l6-Γ 3'-(1'-thia-2',5'-diazolyloxy)1-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man bringt während 30 Minuten 745 mg Dimethyl-2-OXO-3-[3'-(l*-thia-2',5'-diazolyloxy)]-propyl-phosphonat,
gelöst in
3
5 cm Glyme, in eine Suspension von 138 mg Natriumhydrid (50 % in Öl) in 15 cm Glyme ein. Man gießt in die Lösung 750 mg Äthyl-(I1RS,2·SR,5·SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-formyll'-cyclopentyD-S-heptenoat, hergestellt in der Stufe G des Beispiels 1, in 5 cm Glyme ein. Man erwärmt während 1 l/2 Stunden auf 58°C. Man hydrolysiert, säuert mit einer gesättigten Mononatriumphosphat-Lösung auf den pH-Wert 5 an, extrahiert mit Äthylacetat und erhält 1,366 g Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatpgraphiert, wobei man mit einem Gemisch Cyclohexan-Äthylacetat (6θ/4Ο) eluiert. Man erhält 720 mg des erwarteten Produkts.
5 cm Glyme, in eine Suspension von 138 mg Natriumhydrid (50 % in Öl) in 15 cm Glyme ein. Man gießt in die Lösung 750 mg Äthyl-(I1RS,2·SR,5·SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5'-formyll'-cyclopentyD-S-heptenoat, hergestellt in der Stufe G des Beispiels 1, in 5 cm Glyme ein. Man erwärmt während 1 l/2 Stunden auf 58°C. Man hydrolysiert, säuert mit einer gesättigten Mononatriumphosphat-Lösung auf den pH-Wert 5 an, extrahiert mit Äthylacetat und erhält 1,366 g Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatpgraphiert, wobei man mit einem Gemisch Cyclohexan-Äthylacetat (6θ/4Ο) eluiert. Man erhält 720 mg des erwarteten Produkts.
7098A6/0958
Vi'
Das Dimethyl-2-oxo-3-[3·-(1l-thia-2·,5'-diazolylöxy)]-propylphosphonat,
das in der Stufe A verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
1) 3-Methoxycarbäthoxy-1.2.5-thiadiazol
Man bringt 40,8 g 3-Hydroxy-l,2,5-thiadiazol in 400 cm Dimethylformamid
ein. Man fügt 19,2 g 50%-iges Natriumhydrid in Öl zu. Man läßt zu Raumtemperatur ansteigen und fügt
83,5 mg Äthylbromacetat in 80 cm Dimethylformamid zu. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man nimmt mit Wasser auf,
extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und erhält 78 g eines Öls, das man destilliert, wobei man 57 g des erwarteten Produkts
erhält.
2) DimethYl-2-oxo-3-r3'- (1'-thia-2'.5'-diazolyloxy)1-propyl-
phosphonat
3 Man bringt während einer halben Stunde 7,4 cm Butyllithium,
gelöst zu 1,35 Mol/l in Hexan, in eine Lösung von 1,24 g Methylmethylphosphonat in 12 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran
bei -70°C und rührt 2 Stunden bei -70°C.
Man bringt während einer Stunde bei -70°C 1,882 g des vorstehend
unter 1) erhaltenen Produkts ein. Man rührt 1 l/2 Stunden bei -700C, läßt auf 20°C ansteigen, hydrolysiert, säuert mit
gesättigtem Mononatriumphosphat auf den pH-Wert 5 an, extrahiert mit Äthylatetat und erhält 3 g eines Öls, das man an
Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch
von Äthylacetat-Methanol (96/4) eluiert. Man erhält 1,825 g
eines reinen Öls.
droxy- 16-Γ3 '-(l'-thia-2' «5 '-diazolyloxy) 1-17,18.19,20-tetranor-prosta-S.lS-dlenoatundÄihvHBRS^SR^RS.iSSR)-(5Z.13E)-9-acetoxv-15-hydroxy-ie-r3t-(l<-thia-2t.5'-diazolyloxy) 1-17.18.19.20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man kühlt eine Lösung von 690 mg des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 10 cm Qlyme auf 0°C ab und gießt anschlie- .
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ßend 14 cm Zinkborhydrid, gelöst zu 0,22 Mol/l in Glyme, ein.
Man läßt auf Raumtemperatur ansteigen, rührt 1 l/4 Stunden, gießt auf Eis, säuert mit einer Lösung von Mononatriumphosphat
auf den pH-Wert 5 an,extrahiert mit Äthylacetat, konzentriert und erhält 1 g rohes Öl, das man durch Chromatographie
an Siliciumdioxid reinigt, wobei man mit eine Gemisch Cyclohexan-Äthylacetat (7o/3O) eluiert.
Man erhält 94 mg des Isomeren 15RS und 104 mg des Isomeren 15SR.
Stufe C; (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3'-(1'-thia-2'.5'-diazolyloxy)1-17.18.19.20-tetranorprosta-5.13-diensäure
Man rührt bei Raumtemperatur während 8 l/2 Stunden ein Gemisch von 94 mg des Isomeren 15RS, erhalten in der Stufe B,
3 ·· ' 3 3
2 cm Äthanol, 3,4 cm . Wasser und 1,6 cm ln-Natriumhydroxid.
Man konzentriert unter verringertem Druck, säuert mit einer gesättigten Lösung von Mononatriumphosphat auf den pHrWert 5
an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet, verdampft das Lösungsmittel und erhält 75 mg Öl, das man an Siliciumdioxid
reinigt, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Man erhält 35 mg des erwarteten Produkts.
C=O 1711 cm"1 .
C=C 1621 an"1
C=N (Heterocyclus) 1515 cm"1
OH 3606 an"1
OH 3606 an"1
3580 an"1
Stufe C: (8RS.9SR.12RS«15SR)(5Z.13E)-9.15-Dihvdroxv-16-r3t-(1'-thia-2'.5'-diazolyloxy>1-17.18.19.20-tetranorprosta-5,13-diensäure
Ausgehend von 104 mg des Isomeren 15SR, erhalten in der Stufe B, wobei man unter den in der vorstehenden Stufe C angegebenen Bedingungen arbeitet, erhält man das erwartete Produkt.
709846/0968
-Jf.
(8RS.9SR,12RS.15RS,16RS und 16SR)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[4
t_(4»_tetrahydropyranyl)-phenoxy]-l8,19,20-trinor-prosta-5, 13-diensäuren und (8RS,9SR,12RS,15SR,16RS.16SR)(5Z.13E)-9,15-Dihydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-18,19,20-trinor-prosta-5,13-diensäuren
Stufe A; Äthyl-(8RS,9SR,12RS,16RS,16SR)(5Z.13E)-9-acetoxyl5-oxo-16-[4'-(4M-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-
18,19,20-trinor-prosta-5,13-dienoat
1) Man bringt unter Stickstoffatmosphäre 138 mg Natriumhydrid
von 50 % in 01 in Suspension in 11 cmw Dimethylformamid ein.
Man fügt tropfenweise 1,02 g Dimethyl-2-oxo-3-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-butyl-phosphonat,
gelöst in 10 cm Dimethylformamid ein und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur.
2) Man tropft unter Stickstoff 745 mg Äthyl-(I1RS,2'SR,5'SR)-(5Z)-7-(2·-acetoxy-5'formyl-1'-cyclopentyl)-5-heptenoat,
hergestellt in der Stufe G des Beispiels 1), gelöst in 8 cm Dimethylformamid, ein.
Man erwärmt 4 Stunden auf 50 C und läßt über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Man gießt auf eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet,
verdampft zur Trockne und erhält 1,743 g Rohprodukt. Man chromatographiert das Produkt an Siliciumdioxid, wobei man
mit einem Gemisch Benzol-Äthylacetat (80/20) eluiert. Man gewinnt 178 mg reines Produkt.
Das in der Stufe A als Ausgangsmaterial verwendete Dimethyl-2-oxo-3-[4·-^"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-butyl-phosphonat
wurde wie folgt hergestellt:
1) Äthyl-2-r4l-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy1-propanoat
Man behandelt 100 cm Äthanol mit 1,15 g Natrium und fügt eine Suspension von 8,9 g 4-(p-Hydroxyphenyl)-tetrahydro-
3 ··
pyran in 50 cm Äthanol zu. Man rührt bei Raumtemperatur
pyran in 50 cm Äthanol zu. Man rührt bei Raumtemperatur
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27192ΑΑ
2 Stunden, kühlt auf 0°C ab und fügt 7,82 cm Äthyl-2-brompropanoat
zu. Man läßt auf Raumtemperatur ansteigen und bringt 5 Stunden zum Rückfluß. Man konzentriert und löst
3 ·· 3
den Rückstand in einem Gemisch von 100 cm Äther, 45 cm
Wasser und 5 cm 2n-Chlörwasserstoffsäure. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase mit
2n-Natriumhydroxid. Man trocknet, konzentriert und destilliert das erhaltene Produkt unter verringertem Druck. Man
erhält 7,9 g Äthyl-2-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propanoat,
Kp-^05 mm Hg = 138-14O°C.
2) Dirnethyl-2-oxo-3-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-buty1-pho;pphonat
Man bringt 11 cm Butyllithium von 1,8 Mol/l in eine Lösung
3 von 2,481 g Dimethylmethylphosphonat in 5 cm Tetrahydrofuran
von -70°C ein.
Man rührt 2 Stunden bei -7o°C und fügt anschließend während
20 Minuten eine Lösung 5,6 g Äthyl-2-[4-(4'-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-propanoat
in 20 cm Tetrahydrofuran zu. Man rührt während 1 l/2 Stunden bei -70°C, läßt auf 20°C ansteigen, hydrolysiert,
säuert durch Zusatz einer gesättigten Lösung von Mononatriumphosphat auf den pH~Wert 5 an, extrahiert mit
Äthylacetat, verdampft zur Trockne und erhält 8,276 g eines
rohen Öls, das man durch Chromatographie an Siliciumidoxid reinigt, wobei man mit einem Gemisch von Äthylacetat-Methanol
(96/4) eluiert. Man erhält 3,35 g des erwarteten Produkts.
Stufe B: Äthyl-(8RS,9SR.12RS,15RS und 15 SR,16RS.16SR)(5Z.
13E)-
9-acetoxy-15-hydroxy-16-r4 '-^"-tetrahydropyranyl )-phenoxyi-18,19,20-trinor-prosta-5,13-dienoat
Man löst 170 mg des in der Stufe A erhaltenen Produkts in
3 cm Glyme. Man kühlt auf 0 C ab und fügt 4,8 cm Zinkborhydrid
von 0,22 Mol/l in Glyme zu. Man läßt auf Raumtempera tur ansteigen, rührt 1 l/2 Stunden, gießt in eine gesättigte
Lösung von Mononatriumphosphat bis zum pH-Wert 5, extrahiert
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mit Äthylacetat, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält
213 rag Rohprodukt.
Man chromatographiert zweimal an Siliciumdioxid unter Eluierung
mit einem Gemisch Benzol-Äthylacetat (8/20) und erhält:
34 mg des Isomeren 15SR und 38 mg des Isomeren 15RS.
Stufe C: (8RS<9SR,12RS,15RS<16RS,16SR)(52,13E)-9.15-Dihydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-18,19,20-trinor-prosta-5,13-diensäure
Man löst 38 mg des in der Stufe B erhaltenen Isomeren 15RS
3 3
in 1 cm Äthanol mit 0,1 cm Wasser. Man fügt unter Stick-
stoff 0,28 cm ln-Natriumhydroxid zu. Man rührt bei Raumtemperatur
6 1/2 Stunden, verdampft zur Trockne, nimmt mit einer Mischung von Wasser-Äthylacetat, die mit Mononatriumphosphat
gesättigt ist, auf. Man extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und erhält 51 mg der rohen Säure, die man an SiIi-.
ciumdioxid chromatographiert, wobei man mit reinem Äthylacetat
eluiert. Man erhält 15 mg der reinen Säure.
Stufe C; (8RS,9SR,12RS,15SR,16RS,16 SR)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-phenoxy]-
18,19,20-trinor-prosta-diensäure
Man arbeitet wie in der Stufe C, ausgehend von 34 mg des in der Stufe B erhaltenen Isomeren 15SR, und erhält die erwartete
Verbindung.
Tris-ChydroxvmethyD-methylaminsalz der (8RS,9SR,12RS<l5RS)-(5Z.13E)-9.lS-Dihydroxy-la-(3'-thienyloxy)-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
3 3
Man löst in einem Gemisch von 1 cm Äthanol und 1 cm Wasser
35,7 mg der in der Stufe I1 des Beispiels 1 erhaltenen Säure
und 11,4 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Man hält eine
halbe Stunde in Kontakt und verdampft das Äthanol und das
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Wasser zur Trockne. Man erhält so 4 7,1 g des gewünschten Salzes.
Unter den Arbeitsbedingungen des Beispiels 6 wurden folgende Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze hergestellt;
Menge Menge des Tris-(hy-
der droxymethyD-amino-
Verwendete Säure Säure methans
Säure des Beispiels 1, Stufe I 36,7 mg 11,7 rag
Säure des Beispiels 1, Stufe I· 33,5 mg 10,6 mg
Säure des Beispiels 1, Stufe I1 31,1 mg 9,9 mg
Säure des Beispiels 2, Stufe C1 23,7 mg 6,2 mg
Säure des Beispiels 2, Stufe C 25,2 mg 6,65 mg
Säure des Beispiels 3, Stufe C 28 mg 8,9 mg
Säure des Beispiels 5, Stufe C 15 mg ' 3,8 mg
(8RS.9SR.12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-ie-f 3'-(5'-chlor )-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure und
(8RS.9SR,12RS.15SR)(5Z.13E)-9.15-Dihydroxy-16-Γ 3'-(5'-chlor)-thienyloxyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Stfe A: Äthyl-(8RS,9SR.12RS)(5Z,13E)-9-acetoxy-15-keto-l6-[3 '-(5'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
Man bringt 1,017 g Dimethyl-2-oxo-3-(2-chlor-4-thienyloxy)-propyl-phosphonat
in 15 cm Dirnethoxyäthan ein und fügt während
5 Minuten 170 mg 51%-iges Natriumhydrid in Öl zu. Man
beläßt 45 Minuten bei Raumtemperatur, bringt auf 50°C und versetzt mit 1,5 g des in der Stufe G des Beispiels 1 hergestellten
Äthyl-(llRS,2lSR,5'SR)(5Z)-7-(2l-acetoxy-5l-forn»yll'-cyclopentyl)-5-heptenoats
in 15 cm Dimethoxyäthan. Man
beläßt 3 Stunden bei 50 C, konzentriert zur Trockne, nimmt erneut mit Äther auf, säuert mit 25 cm Mononatriumphosphat ·'
von 100 g/l und 50 cm Wasser an. Man dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und konzentriert. Man gewinnt so
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SA
2 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert
und mit einem Gemisch von Benzol-Äthylacetat C85/l5) eluiert. Man gewinnt 0,437 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
Stufe B: Äthyl- (8RS. 9SR. 12RS, 15RS) ( 5Z. 13E )-9-acetoxv-15-hydroxy-16-[3'-(5'-chlor)-thienyloxy3-17,18,19,20-tetranorprosta-5.l3-dienoat und Äthyl-(8RS,9SR.12RS.15SR)-(5Z.13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-r3'-(5'-chlor)-thienyloxy1-17.18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man bringt unter Stickstoff 0,426 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 5 cm Dimethoxyäthan ein und tropft bei 20
bis 25°C 5,9 cm einer O,4n-Lösung von Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan
zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, fügt 20 cm Aceton zu und verdampft. Man nimmt in einem Gemisch
von 50 cm gesättigtem Mononatriumphosphat und 50 ση Wasser
auf, extrahiert mit Äther und gewinnt 449 mg eines Produkts, das man mit einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (85/l5)
chromatographiert. Man gewinnt so 93 mg des α-Isomeren (15RS) und 90 mg des ß-Isomeren (15SR).
Stufe C; (8RS.9SR.12RS.15RS)(5Z.13E)-9.15-Dihydroxy-16-[3'-(5'chlor)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure
3 3
Man löst in 2 cm Äthanol und 2 cm Wasser 93 mg des in der
3 Stufe B erhaltenen Isomeren 15RS und fügt 3 cm ln-Natriumhydroxid
zu und erwärmt 4 Stunden auf 45 C. Man verdampft das
3 Äthanol im Vakuum und säuert mit 11 cm einer Lösung von
Mononatriumphosphat von 100 g/l an. Man extrahiert mit Äther, trocknet und konzentriert. Man erhält so 84 mg eines Öls,
das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Man ergält schließlich 47 mg der gewünschten
Verbindung (Rf =0,25).
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[3'-(5'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure
Man arbeitet wie in der Stufe C, ausgehend von 90 mg des isomeren 15SR, und erhält 47 mg des gewünschten Produkts.
Das als Ausgangsmaterial für das Beispiel 8 verwendete Dimethyl-2-oxo-3-(2-chlor-4-thienyloxy)-propyl-phosphonat
wurde wie folgt hergestellt:
Man bringt 4 g Äthyl-dichloracrylat in 50 cm Äthanol ein und fügt während 5 Minuten eine Lösung von 23,6 mMol des Natriumsalzes
von Äthylthioglykolat in loO cm Äthanol bei 30°C
zu. Man rührt 15 Minuten bei 25 bis 30°C und läßt zur Raumtemperatur ansteigen. Man fügt 3,22 g Natriumäthylat in
75 cm Äthanol zu und rührt 18 Stunden. Man konzentriert, gießt in Wasser, wäscht mit Äther, säuert mit Chlorwasserstoff
säure an, extrahiert mit Äther, trocknet, konzentriert und chromatographiert die 4,2 g des erhaltenen Rohprodukts an
Siliciumdioxid, wobei man mit Benzol eluiert. Man erhält 1,75 g des erwarteten Produkts, Rf = 0,4 bis 0,5.
Man löst 1,6 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts in
3
50 cm Methyläthylketon. Man fügt 1,07 g Kaliumcarbonat und 1,3 g Äthylbromacetat zu, bringt 1 Stunde zum Rückfluß, bringt auf 30°C zurück, filtriert,konzentriert, nimmt erneut mit Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet, konzentriert und erhält so 2,3 g des erwarteten Produkts.
50 cm Methyläthylketon. Man fügt 1,07 g Kaliumcarbonat und 1,3 g Äthylbromacetat zu, bringt 1 Stunde zum Rückfluß, bringt auf 30°C zurück, filtriert,konzentriert, nimmt erneut mit Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet, konzentriert und erhält so 2,3 g des erwarteten Produkts.
Man bringt ein Gemisch von 2,26 g des in der Stufe B erhal-
3
tenen Produkts mit 40 cm 2n-Natriumhydroxid unter Stickstoff während 45 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt auf 20°C ab und fügt 12 cm lOn-Chlorwasserstoffsäure zu. Man saugt den ge-
tenen Produkts mit 40 cm 2n-Natriumhydroxid unter Stickstoff während 45 Minuten zum Rückfluß. Man kühlt auf 20°C ab und fügt 12 cm lOn-Chlorwasserstoffsäure zu. Man saugt den ge-
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bildeten Niederschlag ab, wäscht ihn zweimal mit Eiswasser und gewinnt "1,66 g des gewünschten Produkts vom F = 214 C.
Man bringt eine Mischung von 1,63 g des in der Stufe C her-
3 '
gestellten Produkts, 3,5 era Chinolin und 0,24 g Gattermann-Kupfer
unter einer Stickstoffatmosphäre auf 200°C. Man sammelt 165 cm Kohlendioxidgas über einem Wasserbehälter und
gießt die Mischung in Eiswasser und fügt 5,6 cm 10n-Chlorwasserstoffsäure
zu. Man extrahiert mit Äther, trocknet und konzentriert. Man digeriert die Kristalle in Petroläther
(Kp.: 6O-8O°C) und erhält 1,2 g des gewünschten Produkts
vom F = 119°C.
Man löst 1,1 g des in der Stufe D hergestellten Produkts in 30 cm Methylenchlorid, kühlt auf 0°C ab und fügt während
5 Minuten 20 cm einer ln-Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid
zu. Man läßt 15 Minuten bei 0°C reagieren, konzentriert und erhält 1,2 g des erwarteten Produkts.
Man bringt unter Stickstoff 0,9 g Methylmethylphosphonat in 30 cm Tetrahydrofuran ein, kühlt auf -63°C ab und fügt während
einer Stunde 4,53 cm einer l,6n-Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Man beläßt unter Rühren 1 Stunde bei -63°C,
fügt 1,2 g des in der vorstehenden Stufe hergestellten Produkts in 25 cm Tetrahydrofuran zu, läßt auf 10°C ansteigen,
gießt in eine Mischung von 50 cm Mononatriumphosphat und
50 cm Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet, konzentriert und erhält 2,2 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid
chromatographiert, wobei man mit reinem Äthylacetat eluiert,
(Rf * 0,2). Man erhält 1,094 g des gewünschten Produkts.
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-Ji:
(8RS<9SR.12RS.15RS)(5Z,l3E)-9,15-Dihvdroxv-16-r3t-(2'-chlor)-thienyloxy1-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Stufe A: Äthyl-(8RS,9SR„12RS)(5Z,13E)-9-acetoxy-15-keto-16-[3'-(2'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranor-
prosta-5,13-dienoat
3
In 5 cm Dimethoxyäthan und 954 mg Methyl-2-oxo-3-(2-chlor-3-thienyloxy)-propylphosphonat bringt man 160 mg 50%-iges Natriumhydrid in Öl ein und beläßt l/4 Stunde bei 30 C. Man fügt 3,2 mMol Äthyl-(11RS,2·SR,5·SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5·-
In 5 cm Dimethoxyäthan und 954 mg Methyl-2-oxo-3-(2-chlor-3-thienyloxy)-propylphosphonat bringt man 160 mg 50%-iges Natriumhydrid in Öl ein und beläßt l/4 Stunde bei 30 C. Man fügt 3,2 mMol Äthyl-(11RS,2·SR,5·SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-5·-
3 formyl-l'-cyclopentyl)-5-heptenoat in 5 cm Dimethoxyäthan
zu, erwärmt während 2 l/2 Stunden auf 65°C, verdampft zur
3 Trockne und nimmt mit Äther und 50 cm einer Lösung von Mononatriumphosphat
von 50 g/l auf. Man dekantiert, wäscht mit Wassr, trocknet, konzentriert und erhält 1,5 g eines braunen
Öls, das man an Siliciumdioxid mit einem Gemisch von Benzol-Äthylacetat (85/l5) chromatographiert. Man gewinnt so 686 mg
eines klaren Öls.
Stufe B; Äthyl-(8RS.9SR,12RS»15RS)(5Z.13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[ 3 '- (2 '-chlor )-thieny'loxy]-l7 ,18,19 ,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat und Äthyl-(8RS, 9SR,12RS,15SR)(5Z,13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[3'-(2'-chlor)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
Unter Stickstoff bringt man 620 mg des in der Stufe A erhal-
tenen Produkts in 5 cm Dimethoxyäthan ein und fügt bei Raumtemperatur
8 cm O,4n-Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan zu. Man
rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 20 cm 10%-iges
Mononatriumphosphat in Wasser ein, extrahiert dreimal mit
Äther, trocknet, filtriert und verdampft. Man gewinnt so 710 mg eines gelben Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert.
Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Benzol-Äthylacetat (85/l5) erhält man 108 mg des Isomeren 15RS und 80 mg des
Isomeren 15SR. 70 9846/0 9 58
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Stufe C; (8RS.9SR.12RS.15RS) (5Z.13E)-9,15-Dihydroxy-16-r 3'-(2'-chlor)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Man rührt bei Raumtemperatur während 2 Stunden eine Mischung
3 von 108 mg des in der Stufe B erhaltenen Isomeren 15RS, 1 cm
••3 3
Äthanol und 1 cm ln-Natriumhydroxid. Man fügt 2 cm In-Natriumhydroxid
zu und rührt 3 Stunden. Man verdampft das
3
Äthanol im Vakuum, fügt 3 cm ln-Chlorwasserstoffsäure und 5 cm Wasser zu, extrahiert mit Äther, trocknet, filtriert, verdampft zur Trockne und erhält 101 mg eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert, Rf = 0,2. Man erhält so 61 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
Äthanol im Vakuum, fügt 3 cm ln-Chlorwasserstoffsäure und 5 cm Wasser zu, extrahiert mit Äther, trocknet, filtriert, verdampft zur Trockne und erhält 101 mg eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äthylacetat eluiert, Rf = 0,2. Man erhält so 61 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
Das für das Beispiel 9 als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-2-oxo-3-(2-chlor-3-thienyloxy)-propylphosphonat
wurde wie folgt hergestellt:
Man bringt eine Mischung von 4,8 g 3-Thienyloxy-essigsäure in
3 3
50 cm Tetrachlorkohlenstoff und 2,8 cm Sulfurylchlorid während einer Stunde zum Rückfluß. Man fügt Aktivkohle zu, filtriert
in der Wärme, konzentriert und erhält 5,3 g des gewünschten Produkts vom F = 85 C.
Man bringt während 24 Stunden eine Mischung von 1,93 g des in
3 der Stufe A erhaltenen Produkts, 25 cm Methanol, 0,75 g Ka-
liummethylat und 25 cm Methyljodid zum Rückfluß. Man verdampft zur Trockne, nimmt mit Äther auf, wäscht mit einer
verdünnten Lösung von Natrxumhydrogencarbonat, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, verdampft zur Trockne und erhält
1,79 g des erwarteten Produkts.
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Man bringt unter Stickstoff 0,992 g Methylmethylphosphonat in
5 cm Tetrahydrofuran ein, kühlt auf -50 C ab, fügt tropfen-
3
weise 6,2 cm l,3n-Butyllithium in Hexan zu und fügt bei -50 C 1,64 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 5 cm Tetrahydrofuran zu. Man rührt l/2 Stunde bei -50 C, läßt auf -20 C ansteigen und gießt in 50 cm Mononatriumphosphat von 100 g/l. Man extrahiert mit Äther, trocknet, filtriert, verdampft und gewinnt 2,1 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit reinem Äthylacetat eluiert. Man erhält 1,59 g des gewünschten Produkts.
weise 6,2 cm l,3n-Butyllithium in Hexan zu und fügt bei -50 C 1,64 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 5 cm Tetrahydrofuran zu. Man rührt l/2 Stunde bei -50 C, läßt auf -20 C ansteigen und gießt in 50 cm Mononatriumphosphat von 100 g/l. Man extrahiert mit Äther, trocknet, filtriert, verdampft und gewinnt 2,1 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit reinem Äthylacetat eluiert. Man erhält 1,59 g des gewünschten Produkts.
(8RS,9SR.12RS.15RS)(5Z.13E)-9,15-Dihydroxy-16-Γ 3'-(4'-chlor)-thienyloxy1-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
Stufe A: Äthyl-(8RS,9SR.12RS)(5Z,13E)-9-acetoxy-15-keto-16-[3i-(4«-chlor)-thienyloxy3-l7,l8,l9,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
Man bringt unter Stickstoff 1,704 g Methyl-2-oxo-3-(3-chlor-4-thienyloxy)-propylphosphonat
in 15 cm wasserfreies Dimeth-. oxyäthan ein und fügt 285 mg 51%-iges Natriumhydrid in öl zu.
Man beläßt 45 Minuten bei Raumtemperatur und bringt anschließend 1,8 g Äthyl-(l'RS,2lSR,51SR)(5Z)-7-(2l-acetoxy-5'-formyll'-cyclopentyl)-5-heptenoat
in 15 cm Dimethoxyäthan ein. Man erwärmt während 3 Stunden auf 60 C, verdampft, nimmt mit Äther
auf, gießt auf Mononatriumphosphat, dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht flie organische Phase mit Wasser, trocknet,
konzentriert und erhält 3,4 g eines Öls, das man an Siliciumdioxid
chromatographiert, wobei man mit dem System Benzol-Äthylacetat (9/l) eluiert. Man gewinnt so 1,18 g eines klaren
Öls vom Rf = 0,4.
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Stufe B: Äthyl-(8RS,9SR,12RS,15RS) (5Z,13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-l6-[3'- (4'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-
tetranor-prosta-5,13-dienoat und Äthyl-(8RS,9SR,12RS,15SR)(5Z,13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-16-[3'-(4'-chlor)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranorprosta-5,13-dienoat
Man verdünnt unter Stickstoff 1,16 g des in der Stufe A er-
3 3
haltenen Produkts in 10 cm Dimethoxyäthan und tropft 16 cm
einer 0,4n-Lösung von Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan zu. Man rührt 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt 20 cm
Aceton zu, konzentriert, nimmt mit Äther auf, wäscht mit einer sauren Lösung, extrahiert, trocknet und erhält 1,2 g
des Gemischs der beiden Isomeren. Man führt eine Chromatographie mittels einer Mischung von Benzol/Äthylacetat (85/l5)
durch. Man erhält 240 mg des Isomeren 15RS und 154 mg des Isomeren 15SR.
Stufe C: (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3'-(4'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dien säure
Man löst 230 mg des in der Stufe B erhaltenen Produkts in
3 ·· 3 3
5 cm Äthanol, fügt 5 cm Wasser und 2cm ln-Natriumhydroxid
zu. Nach dem Auflösen fügt erneut 5 cm Natriumhydroxid zu. Man rührt 3 Stunden und anschließend 1 Stunde bei 4O-5O°C.
Man entfernt das Äthanol im Vakuum, fügt 25 cm Mononatriumphosphat von 100 g/l zu, extrahiert mit Äther, trocknet, konzentriert
und erhält 300 mg eines klaren Öls, das man an Siliciumdioxid in reinem Äthylacetat chromatographxert; Rf =
0,25. Man erhält 155 mg des erwarteten Produkts.
Das als Ausgangsmaterial für das Beispiel 10 verwendete Methyl-2-oxo-3-(3-chlor-4-thienyloxy)-propylphosphonat
wurde wie folgt hergestellt:
Stufe
A: 2.4-Dichlor-2-methoxycarbonyl-3-oxo-2<3-dihydro
thiophen
Man löst 31,63 g 2-Methoxycarbonyl-3-hydroxythiophen in 150 cm Essigsäure. Nach dem Auflösen fügt man 66,77 g
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N-Chlorsuccinimid zu und hält 4 Stunden bei 85 C. Man kühlt
ab, gießt in 500 cm Eiswasser, extrahiert mit Äther und
wäscht mit Kaliumcarbonat, trocknet und erhält ein Öl, das kristallisiert. F: <50°C.
Man bringt 10,78 g pulverförmiges Zink in 30 an wasserfreien
Äther zusammen mit einem Jodkristall ein. Man bringt anschließend tropfenweise eine Lösung von 34 g des in der Stufe
A hergestellten Produkts in 100 cm Äther ein. Man hält 5 Stunden unter Rückfluß und fügt 100 cm Äther zu. Man gießt
das Ganze auf 100 cm 10n-Chlorwasserstoffsäure, gelöst in
1 1 Wasser. Man rührt l/2 Stunde, extrahiert mit Äthylacetat, reinigt das Produkt durch Überführen in das in Wasser lösliche
Natriumsalz. Man säuert die wäßrige Lösung an, extrahiert mit Äther, trocknet, konzentriert und gewinnt 19 g eines Öls,
das kristallisiert. Man chromatographiert an Siliciumdioxid und erhält 13 g des gewünschten Produkts vom F = 78°C.
Stufe C: Äthyl-[3-(2-methoxycarbonyl-4-chlor)-thienyl]-oxyacetat
Man löst 3 g des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 150 cm
Aceton und 25 cm Methylethylketon. Nach der Auflösung bringt man 2,16 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,6 g Äthylbromacetat
ein. Man rührt 4 Stunden unter Rückfluß, laßt zur Raumtemperatur zurückkehren, filtriert und verdampft das
Aceton. Man nimmt das erhaltene Öl in 100 cm Äthylacetat auf, wäscht mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit
Wasser, trocknet und konzentriert. Die erhaltenen Kristalle
digeriert man in Petroläther (Kp.: 60-8O0C) und erhält 3,4 g
des gewünschten Produkts, F = 58°C.
In 11,2 g des in der Stufe C erhaltenen Produkts bringt man
200 cm einer Lösung von 2n-Natriumhydroxid ein. Man erwärmt
3 45 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab und säuert mit 60 cm
12n-Chlorwasserstoffsäure an. Die gebildete Ausfällung wird
709846/09.68
abgesaugt und anschließend mit Eiswasser gewaschen. Man trocknet und erhält 9,1 g des erwarteten Produkts vom F = 198 C.
3
Man vermischt 17,5 cm Chinolin, 8 g des in der Stufe D er-
Man vermischt 17,5 cm Chinolin, 8 g des in der Stufe D er-
3
Man vermischt 17,5 cm Chinolin, 8 g de£ haltenen Produkts und 1,2 g Gattermann-Kupfer. Man hält unter Stickstoff und erwärmt mittels eines Metallbades auf 200 C.
Man vermischt 17,5 cm Chinolin, 8 g de£ haltenen Produkts und 1,2 g Gattermann-Kupfer. Man hält unter Stickstoff und erwärmt mittels eines Metallbades auf 200 C.
3
Man erhält rasch 720 cm Kohlendioxidgas. Nach 15 Minuten
Man erhält rasch 720 cm Kohlendioxidgas. Nach 15 Minuten
3 gießt man auf zerstoßenes Eis, das 28 cm lOn-Chlorwasserstoffsäure
enthält. Man extrahiert mit Xther, trocknet, konzentriert und gewinnt 6,5 g eines Öls, das sich verfestigt
und das man in Petroläther digeriert (Kp. = 4O-7O°C). Man erhält
5 g des gewünschten Produkts vom F = 123°C.
Man bringt 5 g des in der Stufe E hergestellten Produkts in 50 cm Methylenchlorid ein, kühlt auf 0 C ab und fügt während
15 Minuten 200 cm einer l/5n-Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid
zu. Man beläßt 1 Stunde bei Raumtemperatur, konzentriert im Vakuum bei 40 C und gewinnt 5,7 g eines Öls, das
man an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Cyclohexan-Äthylacetat
(8/2) eluiert. Man erhält 3,8 g des erwarteten Produkts vom Rf = 0,35.
3
Man bringt 2,22 g (1,93 cm ) Dimethylmethylphosphonat bei -65°C in 35 cm wasserfreies Tetrahydrofuran ein, fügt während einer Stunde 13,77 cm Butyllithium (1,3m-Lösung) in Hexan zu. Man verdünnt mit 40 cm Tetrahydrofuran, rührt 45 Minuten und fügt 3,7 g des in der Stufe F erhaltenen Pro-
Man bringt 2,22 g (1,93 cm ) Dimethylmethylphosphonat bei -65°C in 35 cm wasserfreies Tetrahydrofuran ein, fügt während einer Stunde 13,77 cm Butyllithium (1,3m-Lösung) in Hexan zu. Man verdünnt mit 40 cm Tetrahydrofuran, rührt 45 Minuten und fügt 3,7 g des in der Stufe F erhaltenen Pro-
3
dukts, gelöst in 40 cm Tetrahydrofuran, zu. Man beläßt 1 Stunde bei -65 C, konzentriert, gießt auf 50 cm einer verdünnten Monona tr iutnpho sphat -Lösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet, konzentriert und chromatographiert an Siliciumdioxid (Rf = 0,25 in reinem Äthylacetat). Man erhält 2,2 g des gewünschten Produkts.
dukts, gelöst in 40 cm Tetrahydrofuran, zu. Man beläßt 1 Stunde bei -65 C, konzentriert, gießt auf 50 cm einer verdünnten Monona tr iutnpho sphat -Lösung, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet, konzentriert und chromatographiert an Siliciumdioxid (Rf = 0,25 in reinem Äthylacetat). Man erhält 2,2 g des gewünschten Produkts.
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27192U
Beispiel 11 ■
(8RS«9SR.12RS,15RS) (5Z.13E)-9,l5-DihydroxY-16-r 3'-(2 «-cvano-5'-methyl)-thienyloxy]-l7,18,19,2Q-tetxanor-prosta-5,13-diensäure
Stufe A: Äthyl-(8RS.9SR,12RS)(5Z.13E)-9-acetoxy-15-keto-16-[3'-(2'-cyano-5 ?-methyl)-thienyloxy]-l7,18,19,20-
tetranor-prosta-5.13-dienoat
Man bringt unter Stickstoff 92 mg 50%iges Natriumhydrid in öl
in 7 cm Dimethoxyäthan ein und fügt langsam 582 mg Dimethyl-2-oxo-3-(2-cyano-5-methyl-3-thienyloxy)-propylphosphonat
zu· Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und fügt anschlieeßnd 489 mg Äthyl-(1'RS,2'SR,5' SR)(5Z)-7-(2'-acetoxy-S'-formyll'-cyclopentyl)-5-heptenoat
in 5 cm wasserfreiem Dimethoxyäthan zu. Man erwärmt 4 Stunden auf 50 C und anschließend
2 Stunden auf 7o°C. Man kühlt ab, gießt auf eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat und extrahiert mit Xthylacetat·
Man trocknet, verdampft und erhält 991 mg des rohen Produkts. Man chromatographiert an Siliciumdioxid und erhält nach Elixieren
mit Cyclohexan-Äthylacetat (6o/4O) 199 mg des gewünschten
Produkts.
Stufe B; Äthyl-(8RS.9SR«12RS.15RS)(5Z.13E)-9-acetoxv-15-hydroxy-16-[3'-(2'-cyano-5'-methyl)-thienyloxy]- 17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat und
Äthyl-(8RS«9SR.12RS«15 SR)(5Z.13E)-9-acetoxy-15-hydroxy-l6-[3'-(2'-cyano-5'-methyl)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-dienoat
Man löst 332 mg des in der Stufe A erhaltenen Produkts in 16,5 cm wasserfreiem Dirnethoxyäthan. Man kühlt auf O0C unter
Stickstoff ab und tropft 1,15 cm3 Zinkborhydrid von 0,22 Mol/l
in Dimethoxyäthan zu. Man rührt 2 Stunden bei O0C, gießt auf
eine gesättigte Lösung von Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und erhält 365 mg Rohprodukt. Man
chromatographiert an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Gemisch
von Benzol-Äthylacetat (80/20) eluiert, und chromatographiert anschließend an einer Platte, wobei man mit einer
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-ff z
271924A
Mischung von·Benzol-Äthylacetat (6θ/4θ) eluiert. Man erhält
66 mg des α-Isomeren (15RS) und 85 mg des ß-Isomeren (15SR).
[3»_(2'-cyano-5l-methyl)-thienyloxy]-17,l8,19120-
tetranor-prosta-5,13-diensäure
64 mg des α-Isomeren (15RS), hergestellt in der Stufe B, löst
3 .. 2 3
man in 2 cm Äthanol und 0,2 cm Wasser. Man fügt 0,522 cm
In-Natriumhydroxid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur
unter Stickstoff und verdampft zur Trockne. Man nimmt mit Äthylacetat auf, fügt eine gesättigte Losung von Mononatriumphosphat
zu, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und verdampft. Man erhält 69 mg Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid
chromatographiert, wobei man mit reinem Äthylacetat eluiert. Man gewinnt schließlich 40 mg des gewünschten Produkts
vom Rf = 0,15 (reines Äthylacetat).
Das in Beispiel 11 verwendete Ausgangsmaterial, nämlich das Dimethyl-2-oxo-3-(2-cyano-5-methyl-3-thienyloxy)-propylphosphonat,
wurde wie folgt hergestellt:
Man löst 13,9 g 2-Cyano-3-hydroxy-5-methylt#iiophen in 150 cm
wasserfreiem Methanol, fügt 7,2 g Kaliummethylat zu und läßt zu Raumtemperatur zurückkehren. Man konzentriert, wäscht dreimal
den Niederschlag mit Äther und trocknet. Man bringt die
19,5 g des vorstehend erhaltenen Salzes in 50 cm Dimethylformamid ein und tropft 11,13 cm Äthylbromacetat zu. Man beläßt
20 Minuten bei 50°C und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in 200 cm Eiswasser ein, saugt den Niederschlag
ab, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und konzentriert. Nach Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man
15,5 g des gewünschten Produkts vom F » 58 C.
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Stufe B; Dimethyl-2-oxo-3-(2-cyano-5-methyl-3-thienyloxy)-propylpho sphonat
Man bringt unter Stickstoff 5,78 g Dirnethylmethylphösphonat
in 70 cm wasserfreies Tetrahydrofuran ein und kühlt auf -60 C
ab. Man fügt 50 cm ln-Butyllithium in Hexan zu, rührt 1 Stunde
bei -60°C und bringt bei dieser Temperatur eine Lösung von 10,5 g des in der Stufe A erhaltenen Produkts, gelöst in
50 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran, ein. Man rührt l/2 Stunde bei -60°C, konzentriert im Vakuum bei 40 C, nimmt den
3 3
Rückstand mit 150 cm Wasser und 150 cm Äthylacetat auf und säuert auf den pH-Wert 4,5 an. Man dekantiert, trocknet und
konzentriert. Das erhaltene braune Öl wird an Siliciumdioxid chromatpgraphiert, wobei man mit einer Mischung von Aceton-Chloroform
(l/l) eluiert. Das erhaltene Produkt vom Rf = 0,3 ist das gewünschte Produkt (2 g).
(8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z.13E)-9.15-Dihydroxy-16-[ 3 '-(5'-chlor )-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranorprosta-5,13-diensäure
Man löst 50 mg der in der. Stufe C des Beispiels 8 erhaltenen
Säure in 12 cm einer l/lOOn-Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
in einem Gemisch von Äthanol-Wasser (5o/5O). Man beläßt 15 Minuten in Kontakt und verdampft anschließend das
Lösungsmittel bis zur Trockne, wobei man das gewünschte Salz erhält.
(8RS,9SR.12RS.15SR)(5Z.13E)-9.15-Dihydroxy-16-[
3 ·- (5»-chlor)-thienyloxy ]-17,18,19,20-tetranor-
prosta-5,13-diensäure
Man geht wie unter Stufe A angegeben vor, ausgehend von 50 mg der in der Stufe C des Beispiels 8 erhaltenen Säure.
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-if-
(8RS.9SR.12RS.15RS) ( 5Z.13E)-9.15-Dihydroxy-16-[3'-(2'-<Jilor)-thienyloxy]-l7,l8,l9,2o-tetranorprosta-5113-djensäure
Man arbeitet wie in der Stufe A, ausgehend von 50 mg der in
Beispiel 9 erhaltenen Säure.
(8RS.9SR.12RS.15RS)(5Z.13E)-9.15-Dihydroxy-16-[3 t-(41_chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranor-
prosta-5«13-diensäure
Man arbeitet wie in der Stufe A, ausgehend von 50 mg des in Beispiel 10 erhaltenen Produkts.
Tris-(hydroxytnethyl)-aminomethansalz der (8RS.9SR.12RS.15RS)-(5Zt13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3t-(2'-cyano-5'-niethyl)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5 ,13-diensäure
Man löst 20 mg der in Beispiel 11 erhaltenen Säure in 1 cm Äthanol, fügt 5,75 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, gelöst
in 1 cm Wasser, zu, rührt 15 Minuten bei Raumtemepratur und verdampft zur Trockne. Man erhält 26 mg des gewünschten
Salzes.
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der (8RS.9SR.12RS.15RS)-(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3'-(1'-thia-2',5'-diazolylöxy]-
17.18.19.20-tetranor-prosta-5.13-diensäure
Man löst 22 mg der (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3·-(1'-thia-2·,5·-diazolylöxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure,
erhalten in Stufe C des Beispiels 4, in einem Gemisch von 7 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 1 cm Wasser
und 1 cm Äthanol. Man beläßt 15 Minuten in Kontakt und verdampft zur Trockne. Man erhält das gewünschte Salz.
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Beispiel 15 "
Man stellt eine injizierbare veterinärmedizinische Form der folgenden Formulierung her:
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der
(8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3'-(5'-chlor)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
. . 2 mg
Benzylalkohol 3,2 mg
destilliertes Wasser 1 cm
Man stellt eine injizierbare veterinärmedizinische Form der folgenden Formulierung her:
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-(3'-thienyloxy)-l7,18,19,20-tetranor-
prosta-5,13-diensäure ..........2 mg
Benzylalkohol 3,2 mg
destilliertes Wasser .........1 cm
7098A6/0958
Uf 27192AA
Pharmakoloqische Untersuchung des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-dihydroxy-16-(3'-thienyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,l3-diensäure
(Produkt A), des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,l5-Dihydroxy-16-[3'-(5'-chlor)-thienyloxy]-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure
(Produkt B), des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der
(8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-ie-f 3'-(2'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure (Produkt C) und des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der
(8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-[3'-(4'-chlor)-thienyloxyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure (Produkt D)
1) Hypotensive Aktivität
Das Produkt wird gelöst in einem physiologischen Serum mit 10 % Äthanol verwendet. Man verabreicht die Lösung
auf intravenösem Wege an mit Urethan anästhetisierte Kaninchen und mißt den Carotis-Druck.
Die Dosis, die diesen Druck um 30 % verringert, erwies sich für das Produkt A als 2 jug/kg, für die Produkte B
und C als 10 pg/kg und für das Produkt D als 5 jug/kg.
2) Kontrahierende Wirkung auf das isolierte Ileum des
Meerschweinchens
Man arbeitet am isolierten Meerschweinchen-Ileum in einem
Behälter, der 10 cm Tyrode-Flüssigkeit enthält, die ständig oxygeniert ist.
Man sucht nach der Konzentration, bei der das zu untersuchende Produkt eine Kontraktion des Organs hervorruft,
die der durch lOng/cm Acetylcholin hervorgerufenen vergleichbar
ist. Unter den Versuchsbedingungen ergibt sich die kontrahierende Dosis des Produkts A als 100 ng/cm ,
die des Produkts C als 500 ng/cm und die des Produkts D als 50 ng/cm .
709846/0958
Das luteolytische Vermögen dieser Verbindung wurde an der im Zyklus befindlichen Kuh der Rasse Francaise Frisonne Pie
Noire untersucht. Der plasmatische Grad des Progesterons wurde alle zwei Tage bis auf den Moment der vermutlichen
Luteolyse bestimmt, und die Dosierungen wurden alle 12 Stunden durchgeführt.
Vor der Untersuchung wurden die Zyklen von 15 Kühen mit 25 mg Prostaglandin F~a durch intramuskuläre Injektion synchronisiert.
Nach der Untersuchung der Entwicklung des Progesteron-Grades wurden 3 aus 15 Kühen für den Versuch gewählt.
| Kuh | Nr. | 1 | Produkt | A | 10 | mg |
| Kuh | Nr. | 2 | Produkt | A | 5 | mg |
| Kuh | Nr. | 3 | Produkt | A | 2 | mg |
Die zu untersuchende Verbindung wurde auf intramuskulärem Wege in den drei vorstehend angegebenen Dosierungen verabreicht.
Am Tag 1: 15 Kühe erhalten eine intramuskuläre Injektion von 25 mg Prostaglandin F-oc.
Man bestimmt das plasmatische Progesteron nach 10 Stunden·
An den Tagen 2, 3, 4 bestimmt man das plasmatische Progesteron nach 10 Stunden und 22 Stunden.
An den Tagen 6, 8, 12 und 13 bestimmt man das Progesteron nach 10 Stunden.
Ausgehend von den vorstehenden Dosierungen, wählt man 3 Kühe, die einen erhöhten Progesteron-Gehalt aufweisen. Am Tag 15
erhalten die 3 Kühe eine intramuskuläre Injektion des Produkts A
709846/0958
in Dosierungen von 10, 5 bzw. 2 mg.
Man bestimmt das plasmatische Progesteron nach 10 und 22 Stunden.
Man bestimmt darauf das plasmatische Progesteron nach 10 und 22 Stunden an den Tagen 16, 17 und 18.
Man bestimmt schließlich das plasmatische Progesteron nach 10 Stunden an den Tagen 19, 21, 23 und 25.
Ergebnisse: Die folgende Tabelle gibt die ausgehend vom 13.Tag
erhaltenen Ergebnisse an. Die Mengen des plasmatischen Progesterons, die durch Radio-Immunologie bestimmt wurden, sind in
ng/ml angegeben.
| Γ\. Kühe | 10 | h | Nr.1 | φ | Nr.2 j | j |
| ( ^^ | 10 | h i | Produkt A | * | Produkt A ι | • Nr.3 |
| ) Tag | 22 | h | 10 mg | 5 mg j | Produkt A | |
| 13 | 10 | h ! | 6,7 | 4,8 . | - 2 mg | |
| { «' | 22 | h | : 5,8 | t | 6,0 | I 3>7 |
| 10 | h : | 1,5 | I | 1,2 | ! 4,7 | |
| 16 | 22 | h ; | ι 0,5 | £0,7 i | : 1,5 | |
| 10 | h i | <0,1 | ι 0,7 | |||
| 17 | 22 | h ; | £0,1 | : | <0,1 ! | £0,1 |
| 10 | h j | 40,1 | • | £0,1 : | <0,1 | |
| 18 | 10 | h i | t | i.0,1 | ' $0,1 | |
| 10 | h i |
t
φ |
«°»1 \ | (0,1 | ||
| 19 | 10 | h i | j | 0,2 | \ <0,1 | |
| 21 | 0,4 | ^ 0,1 | 0,2 | |||
| 23 | 0,7 | \ | 0,2 | ! ^ 0,1 | ||
| 25 | ! | 0,8 ; | ||||
| 1,4 > 1 J |
||||||
709846/09S8
27192U
Das Produkt A ruft bei intramuskulärer Verabreichung in Dosierungen
von 10, 5 und 2 mg, beginnend mit der Dosierung von 2 mg, bei Tieren eine Luteolyse hervor, die sich durch
das plötzliche Absinken des Progesteron-Gehalts zeigt.
Die luteolytische Wirkung dieser Verbindung wurde an der im Zyklus befindlichen Kuh der Rasse Francaise Frisonne Pie
Noire, durchgeführt. Der plasmatische Progesteron-Gehalt wurde
alle zwei Tage mit Ausnahme des Zeitpunkts der angenommenen Luteolyse bestimmt, und die Bestimmungen wurden alle
12 Stunden durchgeführt.
Vor der Durchführung der Versuche wurden die Zyklen von 17 Kühen mit 25 mg Prostaglandin F„a durch intramuskuläre
Injektion synchronisiert.
Nach, der Untersuchung der Entwicklung des Progesteron-Gehalts
wurde eine von 17 Kühen zur Untersuchung ausgesucht:
Kuh Nr. 1 Produkt B 2 mg
Das zu untersuchende Produkt wurde auf intramuskulärem Wege verabreicht.
Am Tag 1: 17 Kühe erhalten eine intramuskuläre Injektion von 25 mg Prostaglandin F2(X.
Man bestimmt das plasmatische Progesteron nach 10 Stunden.
An den Tagen 2, 3,4 bestimmt man das plasmatische Progesteron um 10 Uhr bzw. um 22 Uhr.
An den Tagen 6, 8, 11 und 13 bestimmt man das Progesteron umlouhr· 7098A6/0958
27197 44
Ausgehend von den vorstehenden Bestimmungen wählt man eine Kuh, die einen erhöhten Progesteron-Gehalt aufweist. Am Tag 15 erhält
die Kuh eine intramuskuläre Injektion des Produkts B in der Dosis von 2 mg.
Man bestimmt das plasmatische Progesteron nach 10 und 22 Stunden.
Man bestimmt darauf das plasmatische Progesteron um 10 Uhr und um 22 Uhr an den Tagen 16, 17 und 18.
Schließlich bestimmt man das plasmatische Progesteron um 10 Uhr an den Tagen 19, 21, 23 und 25.
Ergebnisse: Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse wieder,
die man vom 13. Tag an erhielt. Die Mengen an plasmatxschem Progesteron, die durch Radio-Immunologie bestimmt wurden, sind
in ng/ml angegeben.
| Kuh | h | Nr.1 | |
| h | Produkt B | ||
| Tag | h | 2 rag | |
| 13 | 10 | h | 2,1 |
| 15 | 10 | h | 3,0 |
| 22 | h | 1.6 | |
| 16 | 10 | h | 0,7 |
| 22 | h | 0,3 | |
| 17 | 10 | h | 0,3 |
| 22 | h | 0,2 | |
| 18 | 10 | h | 0,2 |
| 22 | h | 0,2 | |
| 19 | 10 | h | 0,4 |
| 21 | 10 | 1,1 | |
| 23 | 10 | 3,7 | |
| 25 | 10 | 6,0 | |
709846/0953
Das Produkt B ruft bei intramuskulärer Verabreichung in einer
Dosis von 2 rag beim Tier eine Luteolyse hervor, die sich durch einen starken Abfall des Progesteron-Gehalts darstellt.
709846/0958
Claims (16)
- PatentansprücheR ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, von Magnesium oder einer organischen Aminbase darstellt,R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können,ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten undX einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenemfalls durch einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus der Gruppe von Alkylresten. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen , den Halogenatomen und dem Cyanorest, substituiert ist, bedeutet oder worin X einen Rest -\rf-X-, darstellt, worin X. einen Heterocyclus mit 6 Ringgliedern darstellt, unddie Wellenlinien anzeigen, daß die Hydroxylreste sich inden beiden möglichen Positionen, nämlich α oder ß, an den Kohlenstoffatomen befinden können, an die sie gebunden sind.709846/0958ORIGINAL INSPECTEP
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan bedeutet, einer der beiden Substituenten R1 oder R„ ein Wasserstoffatom darstellt, X einen Thienyl-, Furyl-, Thiadiazolyl-, Thiazolyl-Rest darstellt, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substutuiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Methyl- und Cyano-Reste und dem Chloratom oder worin X einen 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-phenyl-Rest darstellt.
- 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan darstellt, einer der beiden Substituenten R. oder R- ein Wasserstoffatom bedeutet, X einen Thienyl-, Thiadiazolyl-, Thiazolyl- oder 4-(4'-Tetrahydropyranyl )-phenyl-Rest darstellt.
- 4. (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-16-(3·-thienyloxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure und ihr Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
- 5. (8RS,9SR,12RS,15RS)(5Z,13E)-9,15-Dihydroxy-l6-[3·-(5'-chlor)-thienyloxy]-l7,18,19,20-tetranor-prosta-5,13-diensäure und und ihr Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II(H)worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R'^ eine Alkylgruppe bedeutet, mit einem Phosphonat der Formel 709846/095827192AA(AIk1O)2-J-CH2-C-C-O O 0 Roworin Alk. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R1, Rp und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, in Anwesenheit einer starken Base umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IIICO2AIk(III)die man mit einem Reduktionsmittel behandelt, wobei man
eine Verbindung der Formel IV0-R1CO2 Alk(IV)erhält, die man zunächst mit einer Base und anschließend mit einem sauren Mittel behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel I'OH(IOH R2entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin R ein
Wasserstoffatom darstellt, erhält, worauf man die Verbin709846/0958düngen der Formel I1 gegebenenfalls verestert oder in ein Salz umwandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder von Magnesium oder einer organischen Aminbase darstellt. - 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel II herstellt, indem man in Anwesenheit einer Base eine Verbindung der Formel HaI-CH2-CSC-(CHp)3-CO2AIk, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V(V)worin AIk2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VICH2-C=C-(CH2)5 CO2AIk (YI)erhält, die man mit einem Reagens zur Eliminierung der AIkoxycarbonylgruppe behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel VII-C^C-CCH2)5 CO2AIk709846/095827192Uerhält,die man mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel VIIICO o Alk 2(VIII)erhält, welche man mit einem Reduktionsmittel umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel IXCO2AIk(IX)erhält, worin die Wellenlinie anzeigt, daß die Hydroxylgruppe sich in einer der beiden möglichen Stellungen α oder β befinden kann, worauf man die Verbindung der Formel IX mit einem Anhydrid der Formel (R' )~Ο oder mit einem Säurechlorid der Formel R'Cl, worin R',, eine Acylgruppe bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel XOR1(X)CO2 Alkworin R·^ einen Acylrest bedeutet, worauf man die Verbindung der Formel X mit einer Säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel XI709846/0958.CH2CHerhält, die man mit einem Oxidationsmittel zur Verbindung der Formel IICO2AIk (II)umsetzt.
- 8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der pharmazeutisch brauchbaren Verbindungen gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 4, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksames Prinzip mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 5, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 8 zur Synchronisation des Östrus bei höheren Säugern in der Landwirtschaft.
- 13. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10 zur Synchronisation des Östrus bei höheren Säugern in der Land-709846/095 8• . . .. τ 27192Uwirtschaft. ^ . · ■
- 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 11 zur Synchronisation des Östrus bei höheren Säugern in der Landwirtschaft.
- 15. Verbindungen der Formelgeeignet zur Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 6 oder 7, worin R? ein Wasserstoffatom bedeutet oder die Bedeutung von R1^ hat, R1. einen Acylrest darstellt, R^ eine a-Tetrahydropyranyloxymethyl-Gruppe, einen Hydroxymethylrest oder einen Formylrest darstellt und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R^ eine a-Tetrahydropyranyloxymethyl-Gruppe darstellt.
- 16. Verbindungen der FormelAA .CH0-C=C-(CH2),CO2 Alkgeeignet zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 6 oder 7, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe CO3AIk2 darstellt, worin AIk2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Symbole A jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder miteinander eine dritte Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen bilden, die sie tragen, Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-709846/0958stoffatomen bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom darstellt, wenn jedes der Symbole A ein Wasserstoffatom bedeutet.709846/0958
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