DE1643122A1

DE1643122A1 - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen,die sich von Prostaglandin ableiten,sowie von Verbindungen mit prostaglandinaehnlicher Aktivitaet

Info

Publication number: DE1643122A1
Application number: DE19671643122
Authority: DE
Inventors: Pike John Edward; Beal Iii Philip Franklin; Lincoln Jun Frank Harris
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-06-06
Filing date: 1967-05-23
Publication date: 1971-01-21
Also published as: FR7244M; BE699539A; GB1186505A; IL27861A; US3435053A; GR35225B; NL6707857A; ES341464A1; FR1548310A

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen,
die sich vom Prostaglandin ableiten, sowie
von Verbindungen mit prostaglandinähnlicher
Aktivität

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die sich vom Prostaglandin ableiten, und von Verbindungen mit prostaglandinähnlicher V/irkung sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte, die zur Synthese der erstgenannten '■/erbindungen dienen. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Analoga des Prostaglandins Ju^ und'der Zwischenprodukte, die bei der Herstellung dieser Verbindung auftreten.

i-iit dein Ausdruck "Prostaglandin" wird ganz allgemein ein Material bezeichnet, welches spannungsvermindemde und die glatte i-iuskulatur stimulierende Wirkung besitzt und aus den Genitalnebendrasen, üamenfllisigkeit u.a. gewonnen wird. Es hat sich gezeigt, da:3
Prostaglandine in den liieren sowohl von männlichen als auch weiblichen i'ieren vorhanden sind. Ein als Prostaglandin bezeichnetes

"²" 009884/2136

Rohmaterial wurde von von Euler aus Extrakten der vorstehend genannten Ausgaagsmaterialien isoliert; vgl.: Arch. Exp. Path. Pharmak. 175, 78 (1934), 181 (1936), J. Physiol. 72, 74 (1931), 81, 102 (1934) 84, 21 (1935), 88, 213 (1936), Klin. Wschr. 14, 1181 (1935). Kürzlich - vgl. Acta Chemica Scandinavia 14, 1693-1704 (1960) - wurden zwei definierte Verbinäugen, die als PGE (jetzige Bezeichnung PGE₁) und PGF (jetzige Bezeichnung PGP₁) bezeichnet wurden, aus den Rohmaterialien wie dem von von Euler extrahierten Prostaglandin gewonnen. Die Strukturen dieser Verbindungen wurden bestimmt. Die Struktur des PGE₁ entspricht folgender Formel:

HO.

CH=CH-CH-12 3 4

CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

. . CH₂-CH₂-CH₂-Ch₂-CH₂-CH₂-COOH H 765432 1

Diese Verbindung ist (unter Anwendung der vorstehenden Bezifferung) systematisch als 7-C3^a-Hydroxy-5-oxo-2ß-( 3-hydroxy-1 -octenyl)-1 oc-ylT) heptancarbonsäure zu bezeichnen. Die gestrichelten Linien in der vorstehenden Formel zeigen an, daß die betreffenden Substituenten in der α-Konfiguration vorliegen, d.h. sich unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes befinden. PGrF_1a weist dieselbe Struktur auf wie PGE₁ mit Ausnahme der Tatsache, daß die 5-Oxogruppe durch eine oc-Hydroxylgruppe ersetzt ist.

Die Doppelbindung in dsr Seitenkette des PGE₁ kann selektiv reduziert werden, wodurch man Dihydro-PGE-j erhält, welches ebenfalls prostaglandinähnliche Wirkung aufweist. In entsprechender Weise läßt sich aus P&Ffg die aktive Verbindung Dihydro-PGF^ gewinnen. Weitere chemische Veränderungen , z.B. die Einfügung von Doppelbindungen an anderen Stellen der Seitenketten oder im Ring führen zu Prostaglandinderivaten, die eine prostaglandinähnliche Wirkung aufweisen, deren Wirkungsintensität im Spektrum der Prostaglandinwirkung jedoch häufig grundsätzlich, verändert ist. Die Prostaglandine mit einer Ketogruppe in der 5-Stellung des Ringes gehören zu

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den sogenannten PGE-Reihenj die Prostaglandine mit einer 5-Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe gehören zu den sogenannten PGP-Reihen.

Es wurde jetzt gefunden, daß Prostaglandin F-Analoga mit cis-Seitenketten (ß,ß) und einer Ketogruppe anstelle der 3-Hydroxylgruppe in der Seitenkette (Verbindungen IA und IB in dem folgenden Pormelschema Wasser verlieren und mit unerwarteter Leichtigkeit cyclisieren, so daß sich Dihydropyranderivate bilden, die noch eine α-Hydroxylgruppe besitzen (Verbindungen HA und HB im folgenden Formelschema).

Es wurde weiterhin gefunden, daß der Dihydropyranring in Anwesenheit von Säure leicht hydrolisiert werden kann, so daß man das Ausgangsmaterial zurückgewinnt. Durch Oxydation der Hydroxylgruppe in den Dihydropyranderivaten und. anschließende Hydrolyse hat man ein einfaches und wertvolles Verfahren zur Gewinnung von Prostaglandin E-Analoga aus Prostaglandin F-Analoga (welche bereits erhältlich sind) in der Hand, ohne Verunreinigung, die sich aus der Oxydation der Hydroxylgruppe in der 3-Stellung dee Prostaglandinringes ergibt.

Die neuen Verbindungen, die sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens herstellen lassen, sowie die bei der Herstellung auftreten· den Zwischenprodukte sind in dem folgenden Formelschema zusammengestellt:

- 0098 24/213

^NsLCHa-CHa-C-R

HQ

\ 1 if ϊ

,VrCHe-CH- (CH-CH)n-COOZ

HO^ Λ

HO-' H

ACH=C-(C=On-COOZ

COOZ

IA IB

ί ϊ ϊ -CH-(CH-OH)_n-

COOZ

I IA

-(CH-

(CH-CH)_n-COOZ

IHA

ft

-CH-(CH-CH)_n-COOZ ·

IVA XXX

ι/ KcH=C-(C^C)_n-COOZ

H"

I IB

U-H

H-(14 J_n-CH-

COOZ

MIB

Jjv CHe-CH-(OH-CH)_n-COOZ

I ί IC

009884/2136

I UB

T £43122

XX X

XX X CH-(C-CJ_n-CH-COOZ

I I IE

N/

IHC

LCHa-CHa-C-R

<H.-CH-(CH-CH)_n-COQZ

IiIO

00988 4/2136

X X

ι r

χ f χ

-^H-(CH-^H)_n-COOZ IVA

0 Il

H(CH-CH)_n-COOZ IVB

ff J

CHa

-CH-(CH-C

H)_n-COOZ * _n

,-cooz

VA VB

Il

CHa-C-R

ϊ ί

-CH-(ί H-CH)_n-COOZ¹

CH=CH-C-R

CHB

ϊ ? { -CH-(CH-CH)_n-COOZ¹

VfA VIB

009834/2136

, IVA/ IVB _J

TB43122

OY

X XX

^CH₂CH- (CH-CHi₁₁-COOZ' H ^π

OY'

H 1 «ACH

A-^T^CH2-CH-( CH-^H) rt- ^ H

COOZ¹

IVC

OY'

H I

!^A-CH-R

X X X

H

IVO

VA, VB

Y "IK H OY · L^A-CH-R

I i ί Γ^ CHe* CH-(CH-CH)_n-COO 2·

VC

OY'

H I A-CH-R VO

_{ VIA, VIB

OY

•^ CHz-CH^(CH-CH)_n-COOZ' X^i^CHa-CH-tCH-CHJn-COOZ¹ H Y¹¹O^ H

VIC VIO

0098S4/213B

• 8 -

In den vorstehenden Formeln bedeuten:

R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8

Kohlenstoffatomen»
R¹ Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettigeAlkyl-

gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff oder eine Methylgruppe, jedoch mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein X in einer gegebenen Seitengruppe

eine Methylgruppe sein kann, ·

Y, Y¹ u. Y'¹ Wasserstoff oder Carboxyacylgruppen, Z Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12

Kohlenstoffatomen)
Z¹ Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Pharmakologiech akzeptables Kation,

A den A'thylenrest (-COrCH^-) oder den Vinylenrest (-CH=CH-), η 0,1 oder 2.

Beispiele für Alky!gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen sowie die isomeren Formen derselben.

Die Carbozyacylgruppe soll vorzugsweise 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome enthalten* Unter den Carboxyacylgruppen werden die niederen Acylgruppen bevorzugt.

Beispiele für niedere Acylgruppen mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen sind: Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hezanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Decanoyl-, Undecahoyl-, lauroylgruppen sowie die isomeren Formen derselben. Beispiele für andere Carboxyacylgruppen, die in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, sind folgende: Crotonyl-, Cyclohexancarbonyl-, 3-Cyclohexencarbonyl-, Phenylacetyl-, p-Chlorphenoxyacetyl-, Succinyl-, Benaoyl-, p-Hitrobenzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, 3-Pyridincarbonyl-Phthaloylgruppen u.Ä.

Die Kohlenwasserstoffreste enthalten vorzugsweise 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome; unter diesen Kohlenwasserstoffresten handelt es sich am besten um Alkylgruppen, Es kommen alle Cj-C₁₂-AIlCyI-gruppen einschließlich der möglichen isomeren Formen infrage. Außerdem kann es sich um folgende weitere Kohlenwasserstoffreste handelnϊ Allyl-, Crotyl-, 5-Butenyl-, 5-Hexenyl-, Propargyl-, 4-Pentinyl-, Cyclopentyl-, 4-tert-ButylcyclQhexyl~, Gyelooctyl-, Bai zyl-,. 2-Naphthylmethylgruppen u.a.

Bei den pharmakologisch akzeptablen Kationen, die Z¹ in den Formeln IV A-D, V A-D, VI A-D,"VII, HIB und HID bedeuten kann, kann es sich um Metall-, Ammonium- oder Aminkationen oder um quatemäre Ammoniumionen handeln. Als Metallkationen kommen vorzugsweise Alkalimetallionen wie Lithium-, Natrium- und Kaliumionen oder Erdalkalimetallionen wie Magnesium-, Calcium-, Strontium- oder Bariumionen infrage. Ggfs. kann es sich auch um andere Metallkationen, z.B. Aluminium-, Zink-, Eisen- oder Silberionen handeln. Die pharmakologisch akzeptablen Aminkat ionen können sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Sie können beispielsweise von folgenden Aminen stammen: Methylamin, Dime thy lamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Tr iisopropylamin, IT-Methylhexylamin, Decylamin, Allylämin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzy lamin, Dibenzylaminf oc-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Xthylendiamin, Diäthylentriamin; darüber hinaus können sie sich auch von anderen niederen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Aminen mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie von heterocyclischen Aminen ableiten; bei den letztgenannten kann es sich beispielsweise um folgende handeln:Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedere Alkylderivate wie 1-Methy!piperidin, 4-Athylmorphoiin, 1-Isopropyl-pyrrolidin, 2-Methy!pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperasin, 2-Methylpiperidin u.a. Schließlich kann es sich bei den Kationen um solche handeln, die sich von Aminen mit wasserlöslich-machenden oder hydrophilen Gruppen ableiten wie Mono-, Di-, und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2ris(hydroxymethyl)aminomethan, K-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amy!phenyl )diäthanolainin, Galaktamin

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N-Methylglukamin, N-Methylglukosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain u.ä, Beispiele für geeignete pharmakologisch akzeptable quaternäre Ammoniumkationen sind TetramethylamMonium-, Tetraäthylaramonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumionen u.ä.

Hit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich alle Verbindungen als racemische Gemische herstellen. Biese racemischen Gemische können sich in geeigneten Stufen des Verfahrens in an sich bekannter Weise trennen lassen, so daß man jeweils die entsprechenden qptisch reinen Enantiomere gewinnt. In dem Formelschema umfaßt die jeweils gegebene einzige Darstellung sowohl die beiden enantiomeren formen als auch das racemische Gemisch.

Sie natürlichen Prostaglandine zeigen eine Vielzahl pharmakologischer Wirkungen (v&. z.B. S. Bergstrom und B. Samuelsson, Ann. Rev. of Biochem., 34, 1965). Die Prostaglandin-Analoga der Erfindung, Verbindungen IVA-D, VA-D und VIA-D, welche cis-Seitenketten im Gegensatz zu den trans-Seitenketten der natürlichen Prostaglandine aufweisen, weisen im Vergleich zu natürlichen Prostaglandinen ein anderes Wirkungsspektrum auf. Sie wirken als Antagonisten bestimmter Eigenschaften des Prostaglandins und zeigen eine Trennung zwischen den erwünsch· ten Wirkungen und den Nebenwirkungen des Prostaglandins.

Die Verbindungen IIIA, IVA und IVB wirken als Antagonisten des Epinephrine bei der Fettmobilisierung und sind im wesentlichen Inaktiv bezüglich der Wirkung auf die glatte Muskulatur und hinsichtlich der Erniedrigung des Blutdruckes. Die Verbindungen der Formel IIIA, IVA und IVB sind infolgedessen wertvoll zur Behandlung von Krankheitszustänen bei Menschen, bei welchen ein Mittel benötigt wird, welches die Bewegung der freien Fettsäuren blockiert (vgl. z.B. Carlson und Bailey, Kartei 57, Absatz 5, Adipose Tissue in Am. Physiological Society Handbook of Physiology).

Die Verbindungen IVC, VA-D und VIA-D zeigen eine spannungsvermindernde und die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung. Die spannungsvermindernde Wirkung dieser Verbindungen macht sie zur Behandlung von hypertonischen Zuständen bei Menschen und wertvollen Haustieren sowie Laboratoriuustieren wie Mäusen, Ratten und Kaninchen geeignet.

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Die Verbindungen der Formeln IVA-D, VA-D und VIA-D besitzen außerdem eine Wirkung als Antikonzeptionsmittel; sie wirken auch als Regulatoren auf das Zentralnervensystem, auf das Salz- und Wasserrückhaltevermögen und den Fettstoffwechsel ein und stellen denCbolesteringehalt des Serums verringernde Mittel dar. Insbesondere diese letztgenannte Wirkung macht sie als Mittel für die Verhinde? rung des Entstehens von Atherosklerose und zur Behandlung dieser Krankheit bei Menschen und wertvollen Haustieren geeignet. Die Fähigkeit der Verbindungen, auf den Fettsd\tffwechsel einzuwirken, erlaubt ihre Verwendung zur Bekämpfung der Fettsucht bei Menschen und wertvollen Haustieren. Die Verbindungen können durch intravenöse Infusion, subkutane Injektion oder oral verabreicht werden. λ

Die Verbindungen IVC, VA-D und VIA-D rufen deutliche Änderungen des Blutdruckes herror und blockieren die Wirkung von Vasopressin auf die Blase, so daß sich der Flüseigkeitatransport ändert. Mittel, die die Wirkung des Prostaglandins blockieren oder dieser Wirkung entgegenwirken, begegnen in der klinischen Forschung großem Interesse. Zur Prüfung einer größeren Zahl von Verbindungen auf ihre prostaglandin-blockierende Wirkung ist eine ständige Zufuhr notwendig sowohl zur Behandlung von Eontrolltieren als auch zur gleichzeitigen Verabreichung zusammen mit potentiellen Blokkierungsmitteln an Versuchstiere. Die vorstehend aufgeführten Verbindungen können in Laboratoriumsversuchen anstelle von PGE₁, einem kostbaren und seltenen Material verwendet werden, um Mittel { zu entdeoken, die die Wirkung des PGE₁ blockieren oder diese aufheben. Die vorstehend aufgeführten Verbindungen sind außerdem nützlich, weil 'sie Laboratoriumstleren, vorzugsweise Ratten, verabreicht werden können und in diesen eine pharmakologische Reaktion hervorrufen, die der ähnlich ist, die durch PGE₁ erzeugt wird. So behandelte Tiere können als Versuchstiere bei der Suche nach und der Untersuchung von Verbindungen dienen, die Antagonisten des PGE₁ und der verabreichten Verbindung sind und welche aus diesem Grund zur Blockierung oder Ausschaltung ihrer Wirkungen und zur Blockierung endogen erzeugter Prostaglandine brauchbar sind.

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Die vorstehend aufgeführten Verbindungen werden den Versuchstieren für diese Zwecke vorzugsweise durch kontinuierliche intravenöse Infusion in steriler physiologischer Salzlösung mit einer Geschwindigkeit von etwa O_tO1 bis etwa 10, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Mikrogramm pro feg Körpergewicht pro Minute zugeführt. Das Blockierung»- mittel, das geprüft werden soll, wird vor oda? während der Behandlung an etwa die Hälfte der Tiere verabreicht. Die Reaktionen werden in jeder Gruppe gemessen und miteinander verglichen, um die blockierende Wirkung üer Versuchsverbindungen zu bestimmen.

Die Yerbindungen IVA-D, VA-D und VIA-I weisen darüber iLinaue iiis8r-> raschenderweise einen gänzlich unerwarteten Einfluß auf ü&b SeIlwachstum bei fieren auf, und zwar inhibieren sie die üblicherweise vorhandene Tendenz zur Zelldifferenzierung während fies Waeiieiniisa« Durch Zugab® kleiner Mengen der Verbindungen mit asu vorstehend angegebenen Formeln zu isoliert in einem Nährmedium wachsenden Ausschnitten τοη Zükenhaut wurde beispielsweise die Bildung von Fecsrfollikeln inhibiert. Infolge dieser Wirkung können die YsrM&äungen in der experimentellen Medizin benutzt werden, beispielsweise hei Studien zur Wundheilung und anderen medizinischen Problemen* bei welchen die Eosrfcrolle der Zelldifferenzierung während üb® embryonalen und anschließenden Tierwachstums eine RcXl« spielt.

Bis vor kurzem standen Prostaglandine nur nach Extraktion aus Samen oder Saue ablas engewebe in Milligramm-Mengen zur Verfügung. Eüraliöä ist ein biosynthetisches Verfahren entwickelt worden, welches öle Herstellung von Prostaglandinen aus bestimmten essentiellen !fettsäuren erlaubt. Durch dieses Verfahren ist es leichter geworden$ Prostaglandine zu erhalten; eine beschränkte Erprobung aer firosisaftandin-bloekierenden Mittel ist dadurch ebenfalls möglich Das biosyntaetisehe Verfahren ist jedoch sehr koarplieiertj weil menblasen von nicht kastrierten Schafböcken oder Bullen benötig werden, essentielle Fettsäuren als Substrat vorlianden sein und oftmals eine Mischung von Produkten anfällig dexen Rei schwierig und mühselig ist.. Die Kosten bei der Herstellu!^ Pr os tagland inen nach dieser Methode in Mengen_f üii-s- Ift-af^aö dürfniese tisfrissigen, sind so hock, daß sis fill? Si« Forschung ei

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erhebliches Hindernis darstellen. Außer für die vorstehend aufgeführten Zwecke, d.h. Kontrolle Ton hypertonischen Zuständen, Geburtenkontrolle, PettstOffwechselregulierung usw. können die erfindungsgemäöen Verbindungen IYA-D, YA-D und VIA-D auch als Prostaglandine oder prostaglandinähnliohe Materialien eingesetzt werden und so natürliche Prostaglandine in Versuchen über die Antagonisten des Prostaglandins ersetzen, ^urch das erfindungsgemäße Verfahren, welches die synthetische Herstellung von Proetagland inen und prostaglandinähnlichen Materialien in größeren Mengen und in guter Reinheit erlaubt, lassen sich Standardmaterialien gewinnen, die in Prostaglandin-Antagonist-Versuchen benutzt werden können, Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich Prostaglandine und pros tagland inähnliche Materialien in | solchen Mengen herstellen, daß eine große Anzahl von Verbindungen in einer ausreichenden Zahl von Versuchstieren geprüft werden können, so daß sich statistisch auswertbare biologische Daten bezüglich der Prostaglandin-Antagonist-Wirkung erhalten lassen.

Die Heiahydro-2,5-dioio-1-indanalkancarboneäuren und Seter der formel VII weisen vasodepressorisohe und fettmobilisierende Wirkung auf und können infolgedessen sur Behandlung von hypertonischen und hyperlipämischen Zuständen bei Menschen und anderen Tieren verwendet werden. Di· Verbindungen werden su dies·« Zweck sublingual, intramuskulär oder intravenös in entsprechenden Doaierungeformen verabreicht· Di· Verbindung Äthyl-4-butyl-3a-4,5-6,7,7aa-hexahydro-2,5-dioxQ-ie-indanh«ptanoat verabreicht man " beispielsweise in Mengen von 0,002 bis 0,2 7kg.

Die Verbindungen der Formeln IIA und HB weisen pro·taglandinähnlioh· Wirkung auf.

Zur Durchführung des erfindungsgemäSen Verfahrens werden die Verbindungen der formel Ia su Verbindungen der formel Ha eyolisiert. Die Cyclisierung kann unter unerwartet milden Bedingungen, s,B. durch Brhitien auf «twa 10O⁰O oder darüber durchgeführt werden. Man arbeitet üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wi« Toluol, o-, m- oder p-Xylol, n-Heptan, n-Octan oder

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anderen Kohlenwasserstoffen mit entsprechend hohem Siedepunkt, d.h. 100⁰C oder darüber. Äther, z.B. Dioxan, können ebenfalls als inerte Lösungsmittel verwendet werden. Da sich während der Reaktion Wasser bildet, ist es günstig, Lösungsmittel zu verwenden, welche azeotrope Gfemisohe bilden, z.B. Toluol oder Xylol, weil auf diese Weise das Wasser leicht entfernt werden kann.

Die für die Umsetzung notwendige Zeit hängt von der Temperatur und von der Geschwindigkeit ab, mit welcher das Wasser entfernt wird. Die Reaktionszeit kann etwa 1 bis etwa 60 Stunden oder mehr betragen; im allgemeinen dauert die Umsetzung etwa 10 bis 50 Stunden. Um eine Zersetzung während der Cyclisierung zu verringern, arbeitet man vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. in Stickstoff.

Trägt das verknüpfte Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe "R" der Verbindungen IA und IB ein oder mehrere Wasserstoff atome, so können die oyclisierten Produkte zwei Strukturen aufweisen, wie nachstehend für

die Cyclisierung der Verbindung IA angegebenχ R»H R*

Ö Qf

H^ -τ ι -_TT -L. TT TI

TTT ί f ί

' Ν,™, I_ff >I_W Lw _rnfw / r^CH2-CH(CH-CH)n-C00Z

IIA IIA·

In diesen Vormein bedeutet R¹ r eine Alkylldeugrupp« mit 1 bi· 8 Kohlenstoff atomen;

ft* ¹H hat dieselbe Bedeutung wie B.

Unterschiedliche Mengen an IIA¹ können gebildet werden, je nach der Art von R¹¹ und den Reaktionsbedingungen. Die Trennung von IIA und IIA¹ kann»falls erwünscht, durch wiederholtes Chromatograph!»ren über Silikagel oder umgekehrt· Phasenverteilungechromatographie Über

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silikonisiortes Gellt oS

an Silikagel erreicM werden« M,© Isfciiikte kimmsa mit Hilfe der Massenspektroskopie \mü Hwsoh Ksssrasi Gös? köHK!agEiQtio©&©ii Rseon&ns sowie iurch ifer charakterietioe&QS VGUlaslt^n mö@M εϊθε ©sssslyse identifizisrt wsräsn« Mr iae eatfimomssci^Ss Ts^fataQ®. 1st ein.® der Produkte ßick'S aot^eaäig^ t-jeil Gis M^us^xwlrrismm® flsr f g@n öer Pons@l 114^c osidiört wosöoa fesm nnä Sie ©slilestea Ia ä©r@®lben Wslae -«ie für üg ^Gsfeia-GtMgea ies Ι?©ε?ϊβ©1 1X1

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aiii -ijie sie ¥@rtI^AiSIgGa ISS₀ IIII.^ ΤΖ'ΣΣϊ 'wbü IUM* Ils I& HB, IHA, HXE ana HIC iiz. Ιθεϊ */

1110« üar.

Die Verbindungen äsr FoEmsl ΙΣΒ wqtü&q, ä^rcM GjiSlioiQSSEg Ssr V#r-MnüHELgan ßer Formel IB in d©SrE©le©a Weis© lissgestellt isis ilee vorstehend für die Cyclieienx&g äes ?erbinduage^. iss l©rm@l IA be« eelirlelsea ist« Die Hyärierung i©j? Y©rbinäunge& i©s Fesmsl· HB ergifet Sie Verbinä-angen der Fo3Si@l 114· Bis "E^ümiQwm&s wis?ä ont«r Bedingungen durcngefiüirt, die JTIIe öi® Hydrisnmg ä-fekea©ii@r öungsm übliek siaä? .msa Terwemiet Hbliohe Bjrdr vorzugsweise Palladium oder KaMliim* 3ie Hyäries^ag wird abgebrochen, sofcali die für die Sättigung ies -aagesättigtea notwendige Menge Wasserstoff aufgenommen woriea £st

L u 3 ι. .^ / 2 1

Pie Ketoverbindungen der Formel IZIA werden durch. Oxydation der Hydroxy Verbindungen der Formel HA hergestellt. Da diese Verbindungen säureempfindlich sind, nüssen saure Bedingungen während der Oxydation ausgeschaltet werden. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Chromsäureanhydrid in Py rid in, Dimethylsulfoxyd und Dicyelohexyloarbodiiaid oder Diisopropylearbodiimid und aktiviertes Mangandioxydf man kann amoli dis Oppenauer-Eeaktion für die Oxydation .feeranalehen. Die laolierung der oxidierten Produkte kann in üblicher Weiss erreicht werden. Während der Isolierung muß darauf geachtet daß keine sauren Bedingungen auftreten, üb. sonst eine Hydrolyse Pyranringes stattfinden kaim, was zur Bildung der Proataglaaiia ga der Formel ITA führen würde. Diese können ggfs. von den ¥©rbindungen der Formel IHA durch Ohromatographieren über Silikagal ge» trennt werden« Für die Herstellung der Verbindungen der Sessel ITA kann äie Mischung aus einer Verbindung der Formel IHA nnü 3issr Verbindung der Forsasl IVA verwendet warden,

Die Verbinungen isr Formel IVA erhält sjaa durch, saux* L.y3~^L;j; äer Verbindungen *3.sr Formel HIA. Me Hyärolyse wir«! *o^s\j^ ~z- *~ in einem wäSrig-organischen Iiösungsmittelgemiacli durcii&if ί'_"ϊ Methanols, Ethanol^ Äestonj Dioxan, Siisethylsulfo^yd Uf₁ b Ί jr. net« LöismngsmitteX» Geeignete Säuren sinä beiepials^sis^ Ωά . Beneoe^i Be2sstein.»₃ Milch-, Ohloreseig», p-Ioluölswl-vi.»- "/, ^ wasseret off-, Broiswasstretoff» und S cäw#f ölsäure, DlB Jvt I. „1 •tändige Hyärolysd benötigte 2f.it liegt swlssSies. weni*;r X·*:· _ eiuigsn Stuadsa, je nach. ä6x^ 2einpsra1;ur ynä air Az i -

Yosziigsweist führt m&m die Hyör-ily:" ^ _ *

Die Isolierung der Verbindungen der formel ITA kann in üblicher Weise erreicht werden, beispielsweise durch Neutralisieren des sauren Reaktionsgemisches mit einer Base wie Natriuisbiearbonat, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Batriumhydroxyd u«ä_a und Extrahieren des Produktes. Die Reinigung kann in üblichen Methoden - wie bereits beschrieben - erreicht werden.

Die Oxydation der Hydroxylgruppe ier -Vtrbindrages der Formel HB führt zu den Ketoverbimdungen der Formel HIB, im welchen die Ketogruppe sich in Konjugation su den Doppelbindungen im äer Seitenkette befindet. Diese Oxydation wird in derselben Weis© ämrehgsführt, wie für die Oxydation der Verbindungen der Formel IH sr den Verbindungen λ der Formel IHA beschrieben worden ist. Ba äi© V©EM&ämigen deij$ormel HB und HIB gegen @ina Serstörung dtarcfo ®ia@m ffesreotoofl des Reagenzes oder su starke Koaktiomsbedindungen anfällig®!¹ alnü als die Verbindungen dar formel IIÄ unä IXlA₉ muß di© Ctejdatloa sorgfältig unter milden Bedingungen äurehgefiiurs werden. §©olgm©i® Oydationsmittel sind beispielsweise Bisyelonexyleai-bsäHsIi₀ Misopropylcarboöiimiö suaamiien mit Dimethylsulfosyd (Hoffet ®t al·, JAOS 87»5661 w&ü 5670 (1965)X katalytisch© Osydation_s di© BeMailuM-g ü®& Ghlorfonsiates mit Mmetl^yleulfoxyS (!tetes proseo^SGs <Jo öh©m. Soc, 1855 (1964)) lind das Oppenauer-Verfehren* Es ist gSagtig_} die Umsetsimg sofort su unterbrechen«, sofealä di© 0xy4&tlom nahezu Vollständig ist, Die Isolierung des Produktes kamn in üblicher Welse vorgenommen werden. f

Di© Verbindungen der Formel Vl können, hergestellt w®rl@a₉ indem man ülo Verbindungen der Formel IVl mit einer Oarbossius© vermischt und steilem läit, bis tin ausr©icli®nder I®il der lexhlwikwig der Formel IVA in ias gewünsehtoi Produkt uisgewandelt worden lato Aniere Säuren als s,eäursB_s s_cB· Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und^erchlor-

können ebenfalls für ä£@ Urawaadlung d©r Ve^feißinmgea äer Formsl ΙΨΑ Va Verbindungen der Formel VA verwendet w@rd<sm^ vorsnigeweiee verw»iiäet man jsdooh Carbonsäurem, weil &n£ dies© !feie® höhere Ausbeutern au. verhältniamäSig r©inaii Verbindungen der formel VA erzielt werden»

Obwohl grundsätzlich jide beliebige Carbonsäure für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet warden kann, arbeitet nan vorzugsweise mit niederen Alkancarbonsäiusn* d.h. solchen mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche niederen Alkanoarbonsäuren sindtessig-, Preplan-, Butter-, Valerian-, Hexancarbon», Heptancarbon-, Octancarboi säure und deren isomere Forman, z.B. Pivalinsäure. Vorzugsweise arbeitet man mit Essigsäure. Andere geeignete Säuren sind Decancarbon-,

j Ghlorsasig-, Bernstein-, Weinstein-, Cyclohexaneeeig-, Maleii -i, Bensoe-, p-Jfitrooenzoe-, Phenylessig-, Nikotinsäure u.a.

Es ist oft vorteilhaft; insbesondere dann, wenn niedere Alkancarboneäureii wi@ Essigsäure verwendet werden, dem Reaktionsgemiscb. eine kleine Menge Wasser, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 25Gewichtsprozent des sai&rsa Reagenzes, zuzusetzen· Aus nicht völlig erklärbaren Gründen seiieint das Washes die Reaktion zu beschleunigen und höhere Aus* beuten an, reineres Produkten zu begünstigen. Dies gilj^nebesondere dann; wann in den Prostaglandin-Analoga der Formel IVA/Substituenteia, Rg wnä E^ Wasserstoff :?ai?iteilen.

der als Eeagsm^ verwandten Carbonsäure^ ist nicht kritisch» obwohl 93 im allgemeinen vorteilhaft ist, wenigstens 1 Mol-Äquivalent Säure pro Mol-£q,uivalent der Prostaglandin-Terbindung der Formel IVA £\i vsrw©iideiL₉ Vorzugsweise verwendet man einen erheblichen Überschuß der Carbonsäure, z.B. etwa 5 bis etwa 5.000 Mol-Äquivalent oder noch mehr pro Mol-Äquivalent der Verbindung der Formel IVA, insbesondere, wenn die Carbonsäure ziemlich flüchtig ist, so daß sie durch Verdampfen oder Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden kann.

Ist die Carbonsäure bei der Reaktionstemperatur flüssig, so kann ein Überschoß an Säure ala Verdünnungsmittel bzw. Lösungsmittel dienen. Außerdem kann ein inertes Verdünnungsmittel verwendet werden; die Verwendung erfolgt insbesondere dann, wenn die Säure bei der Reaktionstemperatur fest ist. Beispiele für geeignete inerte Verdünnungsmittel sind niedere Alkenole, z.S« Äthanol und Butanol; niedere Alkylalkanoate, z.B. Äthylaoetat und Methylbutyrat; niedere Alkanone, z.B. Aceton und Diäthylketoni Diexan; Dialkylfornamide, z.B. Dimethylformamid; Dialkylsulfozyde, z.B. Dimethylsulforxyd u.a.

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Die bevorzugte

liegt s-fiesfea efem 4©° v&A etwa

150⁰G. Am besten arbeitet nan fe@i ®*sa 5Ö^G fei© ©im 100⁰C. Bis Zeit, die zur umwandlung eines neanenswex-isGm Seiles sä es Ifosjisindimg 3#r Pormel IVA in die gewünschte J&rbiMm&g C-i·? Ι&χεθ! ¥Δ a©t^oadig ist, h&igi von verseliiedsnen Faktorss ¹SIs S&alrilsmgo.smtose&iiEa Asrfe und Meng® der QarbG&säure _s Ast uni Memge €-as ?srilsn5Sias falls verwendet - aL Wisä EsisigeSeES sl-l; 1© escv^G ge&alt DiABamffion mit «ine^ ?@rfeiEi€lü2iiP ^ss? Fessel Z^ PestJl₉ 2 ?iai I Wass^rSüeff, Z IWis^ß, ::"ΐ ri 2 siiECi; CG @5?si©3_st durofe göötitoilgse EfeMt3£o auf £9^g g^j" ^scfeiccOo

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insbesondere auf Kohle als !Trägermaterial. Ea ist vorteilhaft, die Hydrierung in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat u.a. durchzuführen. Die Hydrierungsdrucke können zwischen etwa Atmosphärendruck und etwa 3,5 kg/cm , die Hydrierungetemperaturen zwischen etwa 10 und etwa 100⁰C liegen. Die Produkte der Formel YIA können in üblicher Weise, z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels isiiert werden. Das Produkt kann dann, vorzugsweise durch Chromatographieren, gereinigt werden. Als Adsorptionsmittel verwendet man bei der Chromatographie vorzugsweise Silikagel oder Diatomeenerde.

Die Verbindungen der Formel IVB können aus den Verbindungen der Formel IVA durch Behandlung mit überschüssigem Selendioxyd in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan u.a. herge stellt werden. Die Reaktionstemperatur soll vorzugsweise zwischen 4-0 und 10O⁰C liegen; im allgemeinen führt man die Umsetzung beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durch. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert, z.B. durch Entfernung des unlöslichen Selendioxyds aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren, Zentrifugieren u.a. und Extrahieren oder Eindampfen der verbleibenden Lösung· Die Produkte der Formel IVA können weiter durch Chromatographieren, z.B. über Silikagel oder Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat), durch Gegenstromextraktion oder andere bekannte Methoden gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel VIB gewinnt man aus den Verbindungen äer Formel VIA ebenfalls in der beschriebenen Weise durch Behandling mit Selendioxyd.

Durch Reduktion der Verbindungen der Formeln IVA, VA und VIA mit O₅25 Mol-Äquivalent Borhydrid oder Iifchiumalumiiiium-(tri-tert.-butoxj)l3j» drid wird die Ketogruppe in der Seitenkette der genannten Verbißäimgsn in eine Hydroxylgruppe umgewandelt, so daS man die entsprechend®b ?©~« bindungen der Formeln IVC, VC und VIC erhält, in weichen A -ÖHg^CHp bedeutet. Durch entsprechende Reduktion äer Yerfeinatingsa de? 2?©2S9ls:i IVB, TB imä VIB erhält nan die entsprechsaäen Verbindungen das? l?s2rEets ITC, YO and VIOj in welchen A -OEeOH- bedeutet. Sies* können in äarseüjes Weis© wie die Hediiktioa asieai?.;? Ä reuerivate mit lorhydriä durchgeführt weröeni.Tgl«_s*B* et al., Aeta Ohem· Soand. 16, 969 (1362) lanä ätagggrä et al·« J»

' 0 C S e :" L / 2 1 3 8 - 21 -

ehem. 239, 4101 (1964). liatriumborhydrid , Kaliumborhydrid und Lithiumaluminium-(tri-tert-butoxy)hydrid werden bevorzugt für die Reduktionen verwendet. Niedere Alkenole, z.B. Methanol und Xt.lianol_s eigenen sich besonders als !lösungsmittel für die Reaktion, obwohl man ggfs. auch mit anderen Lösungsmitteln wie Dioxan und Diäthylenglykoldimethyläther, insbesondere in Kombination mit den niederen Alkanolen, arbeiten kann. Vorzugsweise gibt man die Lösung oder Suspension des Reduktionsmittels zu dem Keton; man kann aber auch in umgekehrter Weise verfahren. Eine Reate tionstemperatur zwischen etwa 0 und etwa 50⁰G igt in allgemeinen günstig. Bei etwa 25⁰G sind zur vollständigen Durchführung äes Umsetzsing etwa 0,5 bis 5 Stunden erforderlich» Gebildete EomplQxverbinclung wird dann in üblicher Weise durch Behandlung mit wäßriger Säure ^ vorzugsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, in das gewünschte Produkt umgewandelte

Die Reduktionsprodukte der Formeln IVG, YG oder TIG können in üblicher Weise isoliert werden, z.B. durch Verdampfen des bei i©r Reaktion verwandten Lösungsmittels und Extraktion der verbleienden wäßrigen Mischung mit ein©m mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, g*B. Diäthyläther. Durch Verdampfen, des letztgenannten Lösungsmittels ©sfeält man das gewünscht© Produkt«

Bei den beaafexisbenen Redaktionen äea? S©^ieate©tt©a°l©tognippe der Verbindungen äer Pomifiln IVA₈ ΪΑ, VIA₉ IVB, VB und VIB mit Borhydffid oiettr LitfeiumaluBiiiiiuiii(ti?i-tert_e-butoxj)hySriü erhält man j©t?@ils ©in® Mischung der α-Hydroxyverbindung unä der isomeren (epimer@n)ß-%ä2^>ozyverbindung. Diesi Misehijng9B, ciur isomureii, Hydsösjfertoinöiuigen kö'maea für äi© Zwacke der νm liegenden Irflii.äiing far ¥®rt)iiie1-smgen äer I©naeln IVO₉ VO υηά VIC verwendet werden. Ao.äer@£seits ist ®a möglich, die beiä®m ieomeren Yerbinäunge] in ÜQV für äie Spannung anal©,pr Saaro isoaiex¹©]? Ss©stsmearboi2,säurei£derivati ■festemsteis Weise T^aainaaäer su trennen· Vgl« Merisas Bergstsöm et al., Acts (mem. Scas.u« ^S₁ 969 (1962), Granström et al», So Biol» öhea. 240, 457 (1965) mau fe?een et al., ibiä. Besonders geeignet für dia Irennung iat Si® Met&öile 3er ?@stailimgs©feomatograp.>ii©_B sowohl mit aoj3aleii als &VLQh mit izsgeksfe^t^a, lhas©a_s Dünnecliichtchroffiategraphie und Segenstrom-ΤΘ2? teilung*

Ein aaäas?®^ weg füi⁵ äi© K®rstellung der "febimaiiagaa äer formel IVC aus

HA beginnt mit ä©3? Ao^'liening dar 6a-Hy~

009834/2138

droxylgruppe der Verbindungen der Formel HA z.B. mit Essigsäureanhydrid und lyridin. Das Aeylat der Formel HA wird dann mit verdünnter Säure (wie vorstehend bai der Hydrolyse der Verbindungen der Formel JIIA zu Verbindungen der Formel IVA beschrieben (behandelt, so daß man die 5-Monoacylate von Verbindungen der Formel I erhält, die dann mit Hatriumborhydriä zur Reduktion der Seitenketten-Ketogruppe behandlet werden. Das auf diese Weise gewonnene Diol wird mit Dihydrepyras. in Sögaawart einer Säure behandelt, um die Hydroxylgruppen zu veräther&s anschließend wird die 5-Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse entfernt; die freie 5-Hydroxylgruppe wird dann durch Oxydation, z.£· mit Chromtrioxyd in Pyridin in eine Ketogruppe umgew&Mf alt, so äaS laaa äen Di-tetrahydropyranyläther von Verbindungen der formel IVG erMlt. Die Verbindung der Formel IVC kann gewonnen werden, indem wan die schützenden Äthergruppen entfernt, z.B. durch Behandlung mit 90;i*iger Essigsäure·

Die Iteduktlon der Verbindungen der Formeln IVA, VA, VIA, IVB, VB und VIB mit überschüssigem Borhydrid oder Lithiumaluminium(tri-tertbutoxy)hydrici in eier beschriebenen Weise ergibt die entsprechenden Verbindungen der FoxnsXn IVD, VD und VID, in welchen sowohl die EetGgruppsn in übt Seitenkette als auch im Ring zu Hydroxylgruppen reduziert sind* Torzugaweise verwendet man etwa 1 bis etwa 15 HoI-Ic[EiTaIeHt Reduktionsmittel pro Mol-Äquivalent Keton. Die Verbindungen der Formeln IYD, VD und VTD können in derselben Weise getrennt und gereinigt warden, wie dies vorstehend für die Produkte IVC, VC IP und VIG beschrieben worden ist«

Die Tersjinäungen der Formeln IVB,IVC und IVD weisen Hydroxyl- oder Acyloxygruppen in der 3-Stellung des Cyclopentanringes auf und kö'.:.n3Ti in Gegenwart einer Säure dehydratisiert werden, so daß man die in 3-Hiellung ungesättigten Verbindungen der Formeln VB, VC und VD erhält, und zwar unter den Bedingungen, die vorstehend für die Herstellung der Vsrbimdungen der Formel VA aus den Verbindungen der Formel IVA genannt worä&n sind. Die in 3-Stellung ungesättigten Verbindungen VB₃ VO imM VD können dann zu den Verbindungen der Formeln VIB, VIO und VID hydriert werden, wiederum unter den Bedingungen, die Torstehenä für äla Hydrierung für die Verbindungen der Formel

-23- 0098 3 4/2136

VA zu den Verbindungen ύ&τ Forsa©! YIA geaammt sind» let die Seitenkette in der Zweistellung ebenfalls ungssättlgt wi© in VB, VG (A= -CH=CH-) und VIC (A= -ΟΕ^ΟΗ-}, eo erhält nan bei d©r Hydrierung mit einem Äquivalent Wasserstoff eis ßamiacä von Produkten. Verwendet man etwa zwei Äquivalente Wasserstoff ₉ so können nur Produkte der Formel VI isoliert weräen, in welchen sowohl ier Ring al» auch öl© Seitenkette gesättigt ©lad» d.h· ¥©rbinät«ig@n äsr Formel VIA, VIC (A= -CH₂-CH₂-) und

Die Verbindungen dor Formel Ι11Δ ©rgebeB, "bei ü®s ®©Maälmng mit einer Säure Prostaglani2im°»Anal©g© mit einer eiß«S©itesketteakonfiguration_s d.h. Verbindungen ier IPoxmel ITA₉ Proeteglanäin-Analog« mit einer trans-Seitenkett&Bkonfiguratien kößasn aus iem ferbinöwagen ^j der Formel IIIE erhalten t?@rdeB_g iae siM Yerbimaiiiigem der Formel IIID. Werden Yerbißdimgen §er Ι?©ΓΕβ1 Ι1ΪΒ mit eimer Säure behandelt, wie dies vorste-henä für die HeKrseljUäag oer Yerfeiaäiaagea des? lormel IVA auB gen. Verbindungen fler Fosisel Uli. feeacteriefe@m ist_v so erhält man die YlidenTerbindungen des Foxinel HIl₉ flie isma bu äen Verbindungen der Formel IIH5 äyii?ä,QS^jt ^srdern löismsEj, isai awar in der Weise, die für öle Reaktion ies¹ ferbin^^sgeit ier F©mal HE zu den Terbindungen der formel ΙΙΔ fee&ekri&lbsa woräen ist_e Aaösrerseits kann-maa die Verbindungen i@r Posmel ΙΙΪΒ smsrst sm ien Terlsindungen der Formel IIIG hydrieren unö iiese dann durch. Säurebehandlung - in der beschriebenen Weise in die Yer-binüungen ö©r lOsmel IIIB umWaiiüeln. Die Verbindungen der Fossil IIIB weisen FSS-Mtagonist-Wirkung ' iiB.d antilipolytische Wirkung auf und sind iafelgeisssem zwe Behänd- f ■ lung von Krankheiten mit abnormem Fettet©ff¥eehs©l

Die Prestaglanöin-Analoga der Formeln IVl-B, 1A-B_S TiA-B₃ IIIB und IIIE land die Verbindung ¥11 kömmea alle eine verestert® gx-appe aiafweisen, 3ie Hyärolys© äieser Estergrappe äama la tib Weis© durchgeführt weräsiig Yossisgsweise sit ^esimmateE Alkali wit Gier Ealitimhyärozyd _s latriua- euer KaIIuseasfeoaat oder in einem wäirlg-orgaialsehen
wird Ib libliekes Weiss

ies Issktlonsgemiselies isal lEtraktlon sit oimea mit If aislit aigQlilsares lösungEioittel ₈ f@rwenä*ong

b U

Die Verbindungen der Formel IVA werden beim Erhitzen mit einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat u.a. in einem organischen oder wäßrig-organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, t-Sutanol, Dioxan u.a., vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, zu den Hexahydro-2,5-dioxo-1 -indanalkancarbonsäuren der formel VII umgewandelt. Die Verbindungen der Formel "VTI werden in üblicher Weise isoliert, z.B. durch Ansäuern des Reaktionsgemisches und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Verwendung eines Ionenaustauscherharzes usw. Das Produkt kann auch in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Chromatographieren über mit Säure gewaschenem Silikagel und Eluieren mit Äthylacetat, Gemischen aus Äthylacetat und Benzol u.a.

Die auf diese Weise erhaltenen freien Säuren der Formeln IVA-D, VA-D, VIA-D, IIID, IIIE und VII können in die entsprechenden Ester umgewandelt werden. Diese Reaktion wird so durchgeführt, daß man die ausgewählte Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diazobutan, i-Diazo-2-äthylhexan, Cyclohexyldiazomethan Diazododecan u.a. in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform u.a. oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Gemisch aus 10$ Methanol und 90$ Diäthyläther, bei einer Temperatur von 0° bis 5O⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur

C) umsetzt. Die auf diese Weise gewonnenen Produkte werden in üblicher Weise gereinigt, z.B. durch Eindampfen des Rückstandes und anschließendes Chromatographieren.

Sine weitere Methode zur Veresterung der freien Säuren der Formeln IVA-D, VA-D, VIA-D, IIID, IIIE und VII besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz und anschließende Umsetzung des Salzes mit einem Kohlenwasserstoffjodid. Beispiele für geeignete Jodide dieser Art sind Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Deoyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-, Crotyljodid u.a. Die Silbersalze werden in üblicher Weise hergestellt, z.B, durch Auflösen der Säure in kaltem, verdflnnten, wäßrigen Ammoniak, Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks bei vermindertem Druck und anschließende Zugabe der stöchi«netrischen Menge Silbernitrat.

_ ₂₅ _ 0 0 C ; . A / 2 1 3 6

Die Carboxyacylierung der Hydroxylgruppe oder der Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formeln HA, HB, IVA-D, VC, VD, VIC, VID, HIE und IHD wird durchgeführt, indem man die Hydroxylgruppe mit einem Carboxyacylierungsmittel umsetzt.

Obwohl im allgemeinen beliebige Carboxyacylierungsmittel verwendet werden können, eignen sich insbesondere Anhydride, gemische Anhydride und Säurechloride von Alkan-, Cyoloalkan-, Alken-, Cycloalken- und Aralkancarbonsäuren sowie von aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren. Diese Anhydride und Säureohloride können ihrerseits beliebig substituiert sein. Beispiele für solche Suhetituenten sind Alkylgruppon wie Methyl-, Butyl-, Decylgruppen; Alkoxygruppen wie Methoxy-, Äthoxy-, Pentyloxygruppen; Alkylthiogruppen wie Methylthio-, Propylthio- und Heptylthiogruppen; Dialky!aminogruppen wie Dimethylamino-, Diäthylamino-,öiHexy !aminogruppen; Alkoxy carboxylgruppen wie Methoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Nonoxyoarbouylgrmppen; Garboxyacylgruppen wie Acetyl- und Butyry!gruppen; Carfeoxamidogruppen wie Benzamido- und Acetamidogruppen; sowie außerdem üiitro-? Fluor-, Cyan gruppen u.a. Im aromatischen Teil des Carboxyacylierungsmittels können sich außerdem Chlor-, Brom- oder Jodatome als Substituenten befinden.

Beispiele für geeignete Anhydride sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Acryl-, Croton-, Cyolohexancarbon-, Benzoe-, Naphthalinoarbon-, Furancarbonsäureanhydride u.a. sowie entsprechende Anhydride, die einen oder eehrere der vorstehend genannten Substituenten tragen. Beispiele für geeignete Säurechloride sind Acetyl-; Propionyl-, Butyry 1-, Isobutyryl-, Decanoyl-, Aoryloyl-, Orotonoyl-, Cyclohexancarbonyl-, S-Cyclohexenearbonyl-, Phenylaoetyl-, Sucüinyl-, Benzoyl-, Naplithoyl», Iurojl-, 3-lyridincarbonyl-, Phthaioylohlorid u.a. sowie entsprechende Säurechloride, die einen oder mehrere eier vorstehend genannten Substituenten tragen.

Die JLeylisrimg viisid vorzugsweise so durchgeführt ₉ daß man die Hydroxy-Te^indung und das Säureaahyärid, voraugsweise In Segenwart eines tertiären Arnims wis Syriüin ofier Triäthylamin, veraaisoht. Das Anhydrid sollt® in ^riieblichem Übsrsohuß verwendet werden, vorzugsweise in _v ¥©a etwcv 10 bis stwa 10.000 Mol Anhydrit! pro Mol der Hydroxy-

009884/2138 - 26 - BAD ORIGINAL

verbindung« Das überschüssige Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel bei der Umsetzung. Ggfs. kann auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, noch zugesetzt werden. Vorzugsweise sollte soviel tertiäres Amin verwendet werden, daß sowohl die bei der Umsetzung gebildete Carbonsäure als auch die Asien Carboxylgruppen, die in der Hydroxyverbindung vorhanden sind, neutralisiert werden.

Sie Acylierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 60⁰C durchgeführt. Sie Reaktionsdauer hängt von der Temperatur" sowie von der Art des Anhydrides und des tertiären Amins ab. Mit Easig£äure&nhYclrid_t Py rid in und einer Reaktionstemperatur von 25⁰C beträgt die Reaktionsdauer 12 bis 24 Stunden.

aoylierte Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt. Beispielsweise kann das überschüssige Anhydrid mit Wasser zersetzt werden; die so entstandene Mischung wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthylather extrahiert. Sas gewünschte Acylat wird im allgemeinen mit Äther extrahiert, aus welchem es durch Verdampfen gewonnen werden kann. Ggfs. kann das Acylat mit üblichen Methoden, z.B. durch Ohromatographieren, weiter gereinigt werden.

Sie freien Säuren der jformeln IVA-S, VA-B, VIA-B, IHB, IHE und VII können in die pharoakologisch akzeptablen Salze umgewandelt werten, indem man mit ausreichenden Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Basen - die den eingangs aufgeführten Kationen entsprechen - neutralisiert. Biese Umwandlung kann in beliebiger bekannter Weise vorgenommen werden. Welche Methode im Einzelfall angewendet wird, Mngt von den Lösliehkeitaeigenschaften des herzustellenden S&lsea at». Im falle anorganischer Salze ist es im allgemeinen günstig, die Säure in Wasser zu lösen, welches die Bt'oahloms-bxlaohia M&359 eines Hydroxydea, Carbonates, oder Bicarbonates, welo&99 UBiSt gewUnsohten anorganischen Salz entspricht, enthält. Ptl Verwendung vco. Natriuailiyäraxyd, -carbonat oder -bicarbonai erhält aas. eine Lösung ie» Ifotriumsalzes des entsprechenden Prostaglandinisrivatss, Durch Verdampfung des Wassers oder durch Zugabe eines mit W»«ear mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. einem niederen Aiktmoi oder Alkanon, erhält man das feste anor-

0 0 3 8^4/2136 - 27 -

ganische Salz.

Zur Herstellung von Arainealsen könnet!, die Pröetaglamciln-Analoga in geeigneten Löeungsiaittölii, die entweder- mäiige oder niedrige Polarität aufweisen, gelöst werden. Beispiele für eretere eiael· Äthanol, Aceton und Äthylaestat. Beispiele für letztere eind Diäthyläther und Benzol. Man verwendet wenigstens die etösiiiometrieeh« Menge äes de» gewünschten'Kation entsprechenden Amins, die der Lösung sug®s@tzt wird. Fällt das Bich bildende SaIs nicht als niederschlag ais, eo kann es im allgemeinen durch Zugabe eines misehbaran Lösungsmittels niedriger Polarität oder durch Verdampfen in fester lorm gewonnen werden. Ist das Amin verhältnismäßig flüchtig, s® kann ein ObersehuB äeaselben leicht durch Verdampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen verwendet man vorzugsweise nur stöchiometrisohe Mengen«,

Salze, in welchen das Kation aus einem qua ternär en Aismoniumion besteht, werden hergestellt, indem aan das betreffend® Derivat des Prostaglandin-Analogons mit der atöehiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniuiahjäroxydee in wäßriger XSeung vermischt und anschließend das Wasser verdampft.

Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte gemäß der Erfindung können in üblicher Weise In die optisch aktiven Komponenten getrennt werden. Die Verbindungen, die freie Säuren sind oder in freie Säuren umgewandelt werden können, werden mit einer optisch aktiven Base, s.B. Cinchonin, Chinin, Brucin d- und 1- a-Phenyläthylamln, in die diastereoisomeren Salze umgewandelt, die durch Kristallisation getrennt werden können. Bs ist auch möglich, die Säuren mit optisch aktiven Alkoholen , z.B. d- und 1-Menthol, Östradiol-3-acetat u.a., in die diastereoisomeren Ester umzuwandeln, die dann getrennt werden. Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit Säurechloriden oder Säureanhydriden von optisch aktiven Säuren oder mit freien Säuren in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, s.B. d-Camphorsulfonsäure, oc-Bromcamphorsulfonsäure und d- und l-e^'-Dinitrodlphensäure, in die diastereoisomeren Ester umgewandelt werden, die ebenfalls durch Kristallisation zu trennen sind.

- 28 - 0 Q I-:.-/ 2 1 3 6

Die Trennung der racemisehen Prostaglandine und prostaglandinähnlichen Verbindungen gemäß der Erfindung kann auch durch umgekehrte Phasen- und Adsorptionschromatographie an optisch aktiven Trägermaterialien und Adsorbentien und durch selektive Umwandlung eines I-someren mit einem biologisch aktiven» Prostaglandb umwandelnden System, z.B. dem 15-Dehydrierungssystem, welches in den Lungen von Meerschweinchen_t Ratten und Schweinen und in Mikroorganismen wie Fungtyvorhanden ist, erreicht werden. Diese Umwandlung wird durch Intubations- oder Perfusionsmethoden bekannter Art vorgenommen; anschließend werdensowohl das gegen die metabolische Umwandlung widerstandsfähig Isomer als auch das durch die enzymatisch Umwandlung gebildete Produkt isoliert und gewonnen.

Die Ausgangsmaterialien der Erfindung, d.h. die Verbindungen der Formeln IA und IB werden mit Hilfe der Verfahren hergestellt, die in den folgenien "Präparaten 1-34" beschrieben sind; die Herstellung läßt sich durch folgendes Formelschema erläutern:

H 1 1 H . => H ^J~— H

- 29 -

OOSScA/-2-136

-MW IJ U

OAc

HO

164312:

OH

H —

-Φ

ΛΑ

HO OH

6b

-> «--Μ—^Η

/ ^v

009884/2136 ORIGINAL INSPECTED

H \ ( H

- 30 -

H O

: ι'

CH₂-CH₂-C-R

R-C-CHa-CHa CHO

H--W--H

Il

CH₂-CH₂-C-R

i-COOZ

IB

ΛΛ^Ν: H₂-OH-(CH-CH)_n-0-" H

0 U

< T

H ι

O Il

COOZ

CH₂-CH₂-C-R

HA

l-(CH-CH)n-COOZ

IA

-31-009884/2136

in welchem

Ac einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

R eine Alkylgruppe entweder gerad- oder verzweigtkettig mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,

W Wasserstoff, eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe

mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Y u. Y¹ Wasserstoff oder einen Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen

η 0, 1 oder 2 und ^

X Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als 1 X in einer gegebenen Seitenkette eine Methylgruppe sein kann.

In einer Reihe der folgenden Beispiele wurden die erhaltenen Produk te durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie (N.M.R.), Infrarot-(I.R.) und Ultraviolett- (U.V.Spektroskopie sowie Maseenspektroskopie charakterisiert und definiert. Bezüglich der N.M.R.-Spektroskopie und ihrer Anwendung zur Bestimmung chemischer Verbindungen, vgl. Bhaca und Williams, "'Applications of N.M.R. Spectroscopy in Organic Chemistry", Holden Bay (1964); L.M. Jaokman, "Application of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry", Pergamon, London (1959); J.B. Roberts, "Nuclear Magnetic Resonance' * McGraw Hill, N.y. (1959); Wiberg und Nest, "The Interpretation of N.M.R. Spectra", Benjamin, N.Y. (1962). Alle N.M.R.-Baten wurden auf einem "Varian N.M.R.-Apparat", Modell A-60 (welcher mit 60 Megahertz betrieben wurde) gemessen und in Hertz abwärts von Standard-Tetramethylsilan angegeben.

Bie nachstehenden Präparate und Beispiele erläutern die beste Methode zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

- 32 -

ο ο s:: ',/2136

Präparat 1

3aa,4,7,7aoc-Tetrahydro-1,3-indandion (1)

Bine Lösung aus 26 g 4-Cyclopenten-1,3-dion und 0,1 g Pyrogallol in 60 ml Benzol und 1,5 al Essigsäure wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit 40 ml flüssigem Butadien versetzt. Sie Mischung wurde dann in einem Glasdruckgefäß verschlossen und bei Baumtemperatur 12 Tage abgestellt. Das nach dieser Zeit ausgefallene Produkt wurde abfiltriert; man erhielt auf diese Weise 33,6 g der Verbindung (1) mit F.: 163-165⁰C Ein Teil des Produktes wurde aus THF umkristallisiert; auf diese Weise erhielt man die reine Verbindung (1) mit F.: 163-165⁰C, U.V. Absorption Ι«*$5£_0Η 244 mu, e*= 15.000, IR-AbsorptionBmaxima bei 3034, 2680, 2520, 2500, 1642, 1582, 1525, 1232 und 1170 cm" und folgenden Elementaranalysenwertent

berechnet für C₉H₁₀O₂S C, 71_f98; H, 7»51 gefunden C, 71,51; H, 6£0.

Präparat 2

Weitere Methode zur Herstellung von 3aoc,4,7,7aoc-Tetrahydro-1,3-indandion (1)

Eine Mischung aus 455 g 4-Cyclopenten-i ,3-dion, 26,2 ml Eisessig, 1|75 g Pyrogallol und 1050 ml Benzol wurde in einen Autoklaven gebracht und auf -5⁰C oder darunter abgekühlt; danach wurden 700 ml flüssiges Butadien zugesetzt. Unter Rühren ließ man den Autoklaven mit Inhalt in zwei Stunden Raumtemperatur annehmen; danach ließ man bei Raumtemperatur 12 Tage stehen. Bann wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und bei 50⁰C unter vermindertem Druck getrocknet; Ausbeutet 472 g der Verbindung (1) mit F.: 158-161⁰C und einer U.V. Absorption iJtJoH ²^ ¹^* ^β ~ 15.150.

In 4en Präparaten und Beispielen werden folgende Abkürzungen benutzt: THF « Tetrahydrofuran XA - ithylacetat SSB » "Skellysolve B" (ein Gemisch technischer Hexane)

AC β Aceton

MC - Methylenchlorid LAH s Lithiumaluminiumhydrid

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Präparat 3

3aa,4,7,7aa-!Detrahydro-1a,3a-indandiol (3A) und racemiscta.es 3aa,4,7, 7aa-letrahydro-1oc,3ß-indandiol (3B)

Eine Lösung von 10,0 g der Verbindung (1) in 220 ml absolutem Äthanol wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, während man 18,0 g Natrium in kleinen Stücken so schnell wie möglich - ohne daß es zum Überschäumen kam - zusetzte. Sie Mischung wurde dann insgesamt 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit XA extrahiert. Der ÄA-Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein neutrales gelbes Öl erhielt, welches aus der Verbindung (3A) und der Verbindung (3B) bestand. Das gelbe Öl wurde über Plorisil chromatographiert und mit steigenden Mengen

AC in SSB eluiert. Die ersten beiden Produktfraktionen in den 153* AC wuraen

in SSB-Eluaten/vereinigt; man erhielt so 0,525 g Kristalle mit P.: 102-106°¹C; nach dem Umkristallisieren aus einer AC-SSB-Mischung lag die Verbindung (3B) mit P.: 106-107⁰C, IR-Absorptionsmaxima (Nujol) bei 3300, 3060, 1650, 1215, 1152, 1100 und 1050 cm""¹ und folgenden Elementaranalysenwerten vor:

berechnet für OqH₁^O₂: C, 70,1Oj H, 9»15 gefunden C, 70,34·; H, 9,15.

Die NMR-Analyse zvigte 2 CH-O-Absorptionspeaks, welohe bestätigen, daß das Diol mit P.: 106-107⁰C ein trans-Diol ist.

Die Rückstände der 15# Aceton in SSB-Eluatejtf und der 20£ AC in SSB-Eluateji wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt so 2,62 g Kristalle, welche aus der Verbindung (3A) mit P.: 76-8O⁰C bestanden. Eine Analysenprobe wies nach dem Umkristallisieren aus AC-SSB P.: 79-83⁰C, IR-Absorptionsmaxima (Nujol) bei 3300, 3010, 1650, 1090 und 1051 cm und folgende Elementaranalysenwerte auft

berechnet für CgH^O₂: C, 70,10; H, 9,15 gefunden C, 70,03; H, 9,15.

Die NMR-Analyse zeigte die Anwesenheit eines CH-O-Absorptionspeaks, was bestätigt, daß das Diol mit P.t 79-83⁰C ein ois-Diol ist.

Präparat 4

Racemisohes 3a«,4,7»7aa-Tetrahydro-1a-hydroxy-3-indanon (2A) und rao«misches 3aa,4,7,7aa-!Detrahydro-1ß-hydroxy-3-indanon (2B)

Eine Lösung von 5,0 g der Verbindung (1) (vgl. Präparate 1 und 2) in

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150 ml Isopropylalkohol wurde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt und so schnell wie möglich mit 9,0 g Natrium in Stücken versetzt; die Mischung wurde solange zum Rückfluß erhitzt, bis das Natrium aufgelösi war. Danach wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit ÄA extrahiert. Die ÄA-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, so daß man 2,34 g eines Öles erhielt, welohes über Florisil ohromatographiert und mit AC-SSB eluiert wurde. Nach Verdampfen des 10^ AC-SSB-Eluates lagen 1,546 g eines Öles vor, welches aus der Verbindung (21) und der Verbindung (2B) bestand und

-1

IR-Absorptionsmaxima (CH₂OIp) bei 3700, 3500 und 1735 cm™' aufwies. Die Absorption bei 1735 cm zeigt die Anwesenheit einer Carbonylgruppe an.

Präparat 5

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen (2A) und (2B)

Man stellte zunSohst eine Lösung von 3,0 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak her und versetzte diese Lösung dann tropfenweise mit einer Lösung aus 5,0 g 4er Verbindung (1) in 100 ml absolutem Äthanol. Sobald 3/4 der Lösung des Indandions in Äthanol zugesetzt worden waxen verschwand die blaue farbe des Li/NH,, worauf weitere 2 g Lithium zugesetzt wurden; erst dann wurde das restliche Indandion zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt, bis die blaue ffarbe verschwunden war. Danach wurde das Ammoniak auf einem Dampfbad unter einem Luftstrom ausgetrieben; man erhielt auf diese Weise einen Rückstand, welcher durch Zugabe von 400 ml ÄA und 200 ml Wasser unter Rühren gelöst wurde. Die ÄA-Schicht wurde abgetrennt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt auf diese Weise 5,1 g eines Öles, welches aus der Verbindung (2A) und der Verbindung (2B) beetandji und IR-Absorptionsmaxima aufwies, die mit denen des Produktes, welches in Bäparat 4 erhalten worden ist, überehstimmten.

Präparat 6

3aa,4,7,7«a-Tetrahydro-1a,5a-indandiol

Man stellte eine Lösung von 5,1 g der Verbindung (2A) - gewonnen gemäß Präparat 5 - in 100 ml absolutem Äther her und versetzte mit einem Überschuß an LAH. Die so gewonnen« Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ÄA versetzt, na das überschüssige

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LAH zu zerstören; schließlich wurde gesättigte wäßrige Natriumsulfatlösung zugefügt. Die Mischung wurde filtriert; die organische Sohicht wurde abgetrennt und eingedampft; man erhielt so einen Rückstand, der aus einer Mischung der Verbindung (3A) und der Verbindung (3B) (vgl. Präparat 3 bestand, welche*¹ nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von MC und SSB 2,05 g der Verbindung (3A) mit F. ϊ 81-84⁰C lieferte. Die Mutterlaugen der Kristallisation wurden eingedampft; der so gewonnene Rückstand wurde,wie bei Präparat 3 angegeben, chromatographiert; auf dieee Weiee erhielt man die Verbindung (3B).

Präparat 7

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (3A)

Eine Lösung von 4,9 g der Verbindung (2A) in 25 ml Methanol wurde zu 400 ml flüssigem Ammoniak gegeben; anschließend setzte man schnell 1,5 g Lithiummetall zu. Sb entwickelte sich eine blau· Farbe, die na·, etwa 5 Minuten verschwand. Darauf setzte man 15 g Ammoniumohlorid zu und dampfte das Ammoniak unter einem Luftstrom auf einem Dampfbad ab, so daß man einen Rückstand erhielt, welcher in einer Mischung au· AA und Wasser aufgenommen wurde. Die ÄA-Schicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit einer zweiten Portion ÄA extrahiert. Die ÄA-Lösungen wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt so einen kristallinen Rückstand, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von MC und SSB 1,65 g der Verbindung (3A) mit F.t 78-80⁰C lieferte. Die Mutterlaugen wurden eingedampft; der so erhaltene Rückstand wurde, wie bei Präparat 3 angegeben, chromatographiert; man erhielt so die Verbindung (3B).

Präparat 8

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen (3A) und (3B) (vgl. Präparat 3)

Eine Lösung von 20,0 g 1aa,4,7,7aa-2etrahydro-1,3-lndandion in 150 ml absolutem Äthanol wurde su einer Lösung von 10,0 g Lithiumdraht in 1000 ml flüssigem Ammoniak gegeben und gerührt, bis die blaue Farbe verschwunden war. Darauf wurde dl· Mischung auf einem Dampfbad erhitzt wobei das Ammoniak im Luftstrom vertrieben wurde. Der auf dies« Welse erhaltene Rückstand wurde in 1000 ml ÄA und 500 ml Wasser aufgenommen. Die ÄA-Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit je 500 al Wasser ge-

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waschen. Das XA wurde im Vakuum unter vermindertem Druck abgedampft, so daß ein farbloses Öl als Rückstand verblieb. Das so gewonnene Öl wurde in 250 ml absolutem Äther gelöst und mit 5,0 g LAH versetzt Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt; danach wurde das überschüssige LAH zunächst durch Zugabe von ÄA und dann durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung zerstört. Die organische Schicht wurde abdekantiert und filtriert. Durch Zugabe von MO und SSB wurde die Ausfällung von Kristallen erreicht. Das Lösungsmittel wurde aus dem gesamten Gemisch unter vermindertem Druck ausgedampft. Man erhielt auf diese Weise 16,38 g eines kristallinen Rückstandes, welcher aus der Verbindung (3A) und der Verbindung (3B) bestand.

Präparat 9

3aa,4,7,7aa-Xetrahydro-1a,3oc-indandiol-dibenzoat (4A) und racemi-B ehe β 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-1<x,3ß-indandiol-dibenzoat (4B)

Eine Lösung aus 7,5 g einer Mischung der Verbindungen (3A) und (3B) in 100 ml Pyridin wurde in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 16 ml Benzoylchlorid versetzt. Man rührte die Mischung etwa 18 Stunden, wobei die Temperatur allmählich bis auf Raumtemperatur anstieg. Darauf wurde die Mischung in Eis und Wasser gegossen und mit gesättigter, wäßriger Hatriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das so gewonnene Gemisch wurde mit MC extrahiert; der MC-Eztrakt wurde abgetrennt und zunächst mit verdünnter HCl und dann mit gesättigter₍ wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die MC-Lösung wurde eingedampft, so daß man einen Rückstand erhielt, welcher aus der Verbindung (4A) und der Verbindung (4B) bestati. Dieser Rückstand wurde in SSB gelöst und über Plorisil chromatographiert. Beim EIuieren mit \ji AC in SSB ergaben die ersten drei produkthaltigen Fraktionen teilweise kristalline Rückstände. Diese wurden mit Methanol verrieben und dann aus Methanol umkristallisiert; man erhielt so 1,73 g der Verbindung (4B) mit ?.: 88-89⁰C, IR-Absorptlonemazima in lujol bei 1710, 1600, 1585, 1115, 1070, 1050 und 710 ca"¹ und folgenden Elementaranalysenwertenj

berechnet für G₂^Sl₂₂O ^t °* 7*·²²· ^H» ⁶»¹² gefunden Cl·, 76,17; H, 6,27.

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Die NMR-Analyse zeigte, dad diese Verbindung aus dem trans-Dibenzoat bestand.

Die Mutterlaugen von dem Verreiben und Umkristallisieren des trans-Dibenzoates wurden mit den restlichen produkthaltigen Fraktionen des Chromatogrammes vereinigt; nach dem Vertreiben der Lösungsmittel verblieb ein Rückstand, welcher über Florisil ehromatogragiiert und in 20 Fraktionen eluiert wurde, und zwar mit von 0 auf ansteigenden Mengen von AG in SSB· Sie Fraktionen 10-15 wurden vereinigt und ergaben 5,911 g eines Rückstandes, der nach Verreiben mit Methanol in einem Trockeneisbad 1,76 g der Verbindung (4B) mit F.: 80-86⁰O ergab. Die Fraktionen 16-20 wuräen ebenfalls vereinigt und ergaben 1,76 g eines Rückstandes, der aus der Verbindung (4A) bestand. Durch NMR-AnaIyse konnte gezeigt werden, daß die Fraktion 18 aus reinem cis-Bibenzoat bestand.

Präparat 20

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen (4A) und (4B)

line Lösung von 44,4 g einer Mischung der Verbindungen (3A) und (3B) in 600 ml Pyridin wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 120 ml Benzoylchlorid versetzt. Danach wurde das Eisbad entfernt; die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 1/2 Stunden gerührt. Danach wurde das Gemisch, mit 2000 ml MO verdünnt und mit 1500 ml einer Mischung aus 1 Volumenteil konzentrierter HOl auf ein Volumenteil Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde seinerseits mit etwa 500 ml MC gewaschen. Die MC-Lösungen wurden vereinigt und mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise gewonnene MC-Lösung wurde auf eine Kolonne mit 700 g Florisil gegossen, die mit 5000 ml MC eluiert wurde. Die MC-Eluate wurden unter vermindertem Druck zu einem syrupartigen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde in 500 ml Methanol gelöst und durch einen Sinterglastriohter filtriert. Anschließend wurde die Mischung durch Verdampfen im Luftstrom abgekühlt und mit der Verbindung (4B) geimpft. Das trans-Dibenzoafc schied sich in kristalliner Form aus und konnte abfiltriert werden. Daa Filtrat wurde erneut im Luftstrom abgekühlt und geimpft; dieser Vorgang wurde wiederholt, *

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5Ö

bis sich keine weiteren Kristalle mehr abschieden. Auf diese Weise erhielt man 49,5 g der Verbindung (4B) mit F.: 78-82⁰G. Aus dem Filtrat wurde das Methanol durch Vadampfen unter vermindertem Druck entfernt; man erhielt 6415 g eines Syrups, der aus der Verbindung (4A) bestand.

Präparat 11

Baoemiseb.es 3aa, 6,7,7aoc-Tetrahydro-1a, 3<x-dihydroxy-5 (4H)-indanondibenzoat (5A)

Eine Lösung aus 7_f29 g rohem 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-1α,3«-inäandiοία ibenzoat -»»#-{ welohes ££. Dampfphasenchromatogramm zu 75$ aus dem 1a,3a-Diol-dibenzoat und/25^ aus dem 1<x,3ß-Diol-dibenzoat besteht) in 75 ml absolutem Äther wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 8 ml einer 1,9 molaren Lösung von Diboran in THF versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt; anschließend wurde das überschüssige Hydrid unter Zugabe von Wasser zersetzt. Sann wurde vorsichtig eine Mischung aus 6,4 ml konzentrierter Schwefelsäure, 8,0 g Natriumdichromat und 30 ml Wasser zugesetzt; die auf diese Weise gewonnene Mischung wurde etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Ätherschicht abgetrennt; die wäßrige Schicht wurde mit Äther und MC extrahiert. Die Ätherschicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich eingedampft. Man erhielt auf diese Weise einen Rückstand, der über Florisil chromatographiert und mit 5$> und 10$ AC in SSB eluiert wurde. Die 5$ AC-Elua te wurden eingedampft und ergaben 0,31 g racemisches 3aoc,6,7,7&oc-Tetrahydro-1ß,3a-dihydroxy-5(4H)indanon-dibenzoat mit P-: 137-142⁰C.

Die IO56 AC-Eluate des Chromatogramms wurden ebenfalls vereinigt und eingedampft; auf diese Weise erhielt man 3,164 g eines Rückstandes, der nach dem Umkristallisieren aus Äther 2,05 g der Verbindung (5A) mit F.: 108-112⁰C und IR-Absorptionsmaxima bei 3060, 3050, I710, 1605, 1505, 1470, 1280, 1113 und 705 cm~¹ lieferte.

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Präparat 12

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (5A) A. Racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-1a-hydroxy-3-indanon (2A)

Eine Lösung von 20 g der Verbindung (1) gemäß Präparaten 1 und 2 in 150 ml absolutem Äther wurde zu einer Lösung von 10 g Lithium in 1000 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die blau gefärbte Mischung wurde gerührt, bis die blaue Farbe verschwunden war; danach wurde das Ammoniak im Luftstrom unter Erhitzen auf einem Dampfbad ausgetrieben. Danach versetzte man mit 1000 ml ÄA und anschließend mit 500 ml Wasser. Die ÄA-Schicht wurde abgetrennt und zweiaal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Das ÄA wurde abgedampft, so daß ein Rückstand verblieb, der aus der Verbindung (2A) bestand.

B. 3aa,4,7,7aa-Ietrahydro-1a,3a-indandiol (3A) und raoemisob.es -1a-3ß-indandiol (3B)

Der aus der Verbindung (2A) bestehende Rückstand (vgl. Teil A) wurde in 250 al absolutem Äther gelöst und unter Rühren mit überschüssigem LAH versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt; danach wurde das überschüssige Hydrid durch Zugabe von zunächst ÄA und dann gesättigter, wäßriger Natriunsulf atlösung zersetzt. Danach wurden die Mischung filtriert und die Ätherschicht abgetrennt. Der Äther wurde abgedampft; der Rückstand wurde ait MO und SSB versetzt, worauf Kristallisation eintrat. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druok vertrie· bent auf diese Weise erhielt aan 16,38 g eines kristallinen Rückstandes, der aus einer Mischung der Verbindungen (3A) und (3B) bestand.

C. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-1a,3a-indandiol-dibenzoat (4A) und racimi8Ches-1<x,3ß-Derivat (4B)

Eine Mischung aus 30,2 g der rohen Verbindungen (3A) und (3B) (hergestellt in zwei Ansätzen gemäß Teil B) wurde in 225 al Pyridin gelöst und in einea Siebad abgekühlt. Danach versetzt aaq/langsaa unter Rühren alt 60 al Bensoylohlorid. Das Reaktionegemisch wird anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann alt MO verdünnt und alt Wasser gewaschen. Di· MC-Schicht wird abge-

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trennt; die wäßrige Schicht wird mit MG extrahiert. Die MC-Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, danach mit verdünnter, eiskalter HCl und schließlich wieder mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das MC wird schließlich verdampft; der verbleibende Syrup wird in MC gelöst; die Lösung wird über eine Kolonne mit 200 g Plorisil gegossen. Die Kolonne wird mit 2000 ml MC elulert; aus den Eluaten v/ird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese V/eise erhält man 78 g einer Mischung, die aus den Verbindungen (4A) und besteht.

D. Ilacemisches 3a<x ,6,7t 7aa-Tetrahydro-1a, 3a-dihydroxy-5( 4H)-indanondibenzoat (5A) und racemisches 3aa,6,7,7aoc-Tetrahydro-1ß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoat (5B)

Eine Lösung von 78 g einer Mischung der rohen Verbindungen (4A) und (4B) (hergestellt gemäß Teil C) in 800 ml absolutem Äther wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml einer 1,9 molaren Lösung von Diboran in THP versetzt. Nach 1,5 Stunden war kein überschüssiges Hydrid mehr vorhanden; man setzte infolgedessen weitere 30 ml der 1,9 molaren Diboranlösung zu. Die Mischung wurde dann vier Stunden bei Baumtemperatur gerührt; anschließend wurde das überschüssige Hydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde dann mit einer oxidierenden Mischung aus 86 g Natriumdichromat, 75 ml Schwe felsäure und 400 ml Wasser vorsichtig versetzt. Bas erhaltene Gemisch wurde etwa 18 Stunden bei Raumtempeisfcur gerührt; die wäßrige Schicht wurde wieder mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt,zunächst nit Wasser und dann mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden ver dampft; der Rückstand wurde Mit 300 ml Äther veMsent und abgekühlt. Man erhielt so 28,03 g eines kristallinen Produktes, welches aus einer Mischung der Verbindungen (5A) und (5B) mit Ϊ. s 101-102⁰C bestand. Die HMR-Analyse bewies, daß das Produkt zu 90$ aus dem eis-(1a,3a)-Isomer bestand.

Präparat 13

Weitere Methode zur Herstellung ron racemisehen 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-1a_y3a-dihYdroxy-5(4H)-ind«non«dibenzoat (5A)

Eine Lösung aus 112,5 g der rohren Verbindung (4A) (hergestellt ge-

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maß Präparat 10 in 1130 ml absolutem Äther und 110 ml !THP wurde unter Rühren mit Stickstoff gespült, um Luft zu entfernen. Unter weiterem Rühren wurde dann solange Diboran eingeleitet, bie ein Überschuß vorhanden war, was an einer Blasenbildung zu erkennen war, wenn ein Tropfen des Reaktionsgemisches zu 1 ml Wasser gegeben wurde. Die Zugabe des Diborane erforderte etwa 5 Minuten. Danach ließ man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 4,5 Stunden siöien. Anschließend wurde das überschüssige Diboran durch tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, während man eine Mischung vnn 130 g Natriumdichromat, 650 ml Wasser und 115 ml konzentrierter Schwefelsäure vorsichtig zusetzte; danach wurde bei Raumtemperatur noch etwa 18 Stunden gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt; die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Äther und einmal mit Mö extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser₉ gesättigter, wäßriger latriumbicarbonatlosung und wieder mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem üruok verdampft;; man erhielt ao einen hellgelben Syrup, der in etwa 400 ml. aböoluteni Äther gelimt vaiä abgekühlt wiu'ds, ao «laß Ki⁵Isi-alliünbion eintrat. Die Kris ta L ie wavüea abfilGi.\u:rö£ Ausbeute s 4o,l g der Verbindung (5A) mic f. .· 100"!09⁰O₈

i?räpa fat 14

Ra Gemische β 3aa, 4,5,6,7, 7iitx-Hexaliyiro-5oc-petit.fl-1 α, 3&, ^r>ß-iartnn t riol (6Ba)

Eine Ätherlösung von u~Amylmagneaiumbromifl wurde aus 30 ml 1-Brompen tan in 200 ml .Äther und 10 g Magnesium hergestellt. 130 ml dieser G-rignard-Lösung wurden au einer Lösung von 11,5 g der Verbindung (5A) in 80 ml Benzol gegeben. Das gesamte (Jemiseh wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Daß überschüssige (rrignard-Rea^en£ wurde ü&im. durch Zugab« wan Wasser iäörütörü· ¥sü,h sofeste Uüchello-Salze au_s dann iither und DHF und eutfsrnte ueri fesöea Rüokoiiand durd Filtration. Der feste Rückstand »ιΐϊα@ mehrüre Male alt sietlendom ÄA ausgelaugt. Die Extrakte wurden vereinig«; und eingedampft; man erhielt so einen Rucksfcaaü, der aus SA umkriatalliaiere wurde; Ausbeute: 3,14 g der Verbindung (6Ba) isifc if,: 165-(67⁰G und IR-Absorptionsmaxima (Nujol-LöBung) bei 3300 und 1077 ©πΓ¹.

-. 42 - 0 0 U ü w A / 2 1 3 e

Analyses berechnet für 0-j 4H₂₆Oj: ^C' ⁶⁹>⁵⁸» ^H» ¹⁰·⁸¹ gefunden C, 68,77; H, 10,81.

Die NMR-Analyse zeigte, daß die angenommene Struktur richtig ist. Präparat 15

Racemisches 3a<x, 4»5 _f6,7,7aoc-Hexahydro-5a-pentyl-1 α, 3α, 5ß-indantriol (6Ba) und racemisches 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-pentyl-1<x,3a,5aindantriol (6Bb)

Eine Lösung von n-AmylmagneaLumbromid wurde hergestellt^ indem man eine Lösung aus 273 ml 1-Brompentan in 500 ml absolutem Äther zu einer Suspension von 53,5 g Magnesiumspänen in 400 ml absolutem Äther gab; 120 ml dieser Amylinagnesiumbromidlösung (1,88 m) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 10,08 g der Verbindung (5A) (hergestellt gemäß Präparat 13) in 75 ml Benzol bei Räumtemporatur gegeben. Das Oeöamtgemisrih wurde anschließend zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das überschüssige Grignard-Reagenz durch Zugabe von Wasser züriintzt, bis das anorganische Material eine leicht au rührende feste/Subs tan 2 war, Die Mischung vrarde dann mit 2^ιΛ) ml, £1013 verdünnt; die ΐαπί,ϋ Bubstanz wurde abfilbriert. Der feste ii'il&üL'kuohtm wurde saohamal üiifc je 250 ml siedendem AiI auogesogenj die Extrakte wurden vereinigt »mti eingedampft. Man erhielt so 7j23 g oLutju"kristallinen lUiokutantiuS, dar aus den Verbindungen (6Ba) und (6Bb) bestand. Dieser liückotand wurde bei Raumtömpex*atur mit 250 ml BiJii ausgezogen; nach >3em Filtrieren lagen 4,53 g eines kristallinen uemiiiches der Verbindung (6Ba) und der Verbindung (6Bb) mit F.: 162-166⁰C vor. Durch weiteres Umkristallisieren erhält man die im wesentlichen reine Verbindung (6Ba). Ggfs. können die vereinigten Mutterlaugen der Kristallisation chromatographiert werden, z.B. über Florisil, wodurch man weitere Mengen der Verbindung (6Ba) wie auch praktisch reine Fraktionen, die aus der Verbindung (6Bb) bes tehen, erhält.

Arbeitet man wie bei den Präxmraten 14 und H angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (5A) (Präparat 1'5) als Auagangsmaterial andore 1,3~Diacylate von racemischeni 3aa,6,7>7aüc-Töttⁱahydro-1a,3a«- dihydroxy-5(4H)-indanon, z.B. das 1,3-Diacetafc, Dipropionat, Dibutyrat, Dlhejcanoat, Dilaurat, Diphenylaoetat, Diphenyli»rüpionat u.a.

0 0 ί , '. 1 ^/ 2 1 3 6 ν - 43 -

so erhält man jeweils die Verbindungen (6Ba) und (6Bb).

Arbeitet man ebenfalls wie bei den Präparaten 14 und 15 angegeben, verwendet jedoch andere Alkylmetallhalogenide oder Dialkylcadmiumverbindungen anstelle von n-Amylmagnesiumbromid, so erhält man jeweils das entsprechend-e racemische 3aoc,4,5,6,7_f7aa-Hexahydro-5a(und ijfl)-alkyl-1oc,3a,5fi(und 5a)-indantriol. Behandelt man beispielsweise racemisches 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-1α,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoat (oder ein anderes 1,3-Diacylat) mit Methylmagnesiumjodid, Methyllithium, Diäthylcadmium, Propylcadmiumbromid, Isopropylmagnesiun bromid, Butylmagnesiumjodid, Butyllithium, 2-Butylmagnesiumbromid, t-ButylmagneBiumbromid, 2-Amylmagnesiumbromid, 3-Amylmagnesiumbromid, Hexylmagnesiumjodid, 2-Hexylmagnesiumbromid, Heptylmagnesiumbromid, 0ctylmagne8iumbromid, 2_rOctylmagnesiumbromid, 3-Octylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid, so erhält man jeweils das racemische 3aoc,4_f 5,6,7,7acc-Hexahyäro-5<*(und5ß)-methyl-

-äthyl-

-propyl-

-isopropyl- -butyl-

-(2-butyl)-

t-butyl-

-(2-amyl)-

-(3-amyl)-

-hexyl- -(2-hexyD-

-•heptyl·¹·

-octyl-

-(2-octyl)-

-(3-octyl)- und

-phenyl-1α,3α,5ß(and 5a)-indantrio3

Präparat 16

1α,3a-p-Nitrobenzyliäenderivat(1,3-NB-DeriTat)* des racemiechen TH-** 5-amyl-1a,3a-indandiole (7)

Eine Mischung aus 0,50 g racemischem HH- 5a-n-amyl-1a,3a,5ß-indan-

* 1,3-NB-Derivat: abgekürzte Schreibweise für 1α,Ja-p-Nitrobenzylidenderivat

**TH - 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-

***HH = 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro- , G G Ξ C ". ~ / 2 1 3 6

- 44 - BAD

triol, 0,50 g p-Nitrobenzaldehyd, 10 ml Benzol, 10 ml Xylol und 0,10 g p-Ioluolsulfonsäure wurde unter einer Calciumcarbid-Irockenfalle 2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, daß sowohl die Dehydratisierung als auch die Acetalbildung erreicht wurden. Danach wurde abgekühlt und zunächst mit wäßriger, gesättigter Natriumbisulfitlösung und dann mit wäßriger, gesättigter Natriumbecarbonatlösung geschüttelt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und durch Verdampfen vom lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wurde in SSB gelöst und über Plorisil chromatographiert; das Eluieren erfolgte mit SSB, welches AC enthielt. Die 3# AC in SSB-Eluate enthielten 0,498 g der Verbindung (7), welche nach dem Umkristallisieren aus Methanol P.: 49-53⁰C und IR-Absorptionsmaxima (Nujollösung) bei 3100, 3000, 1609, 1525, 1350, 1087, 1034, 745 und 692 cm" aufwies. Die Struktur der Verbindung wurde durch NMR-Analyse bestätigt,

Präparat 17

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (7)

en/

Eine Mischung aus 16,9 g der gemischten Verbindung6Ba) und i«· «» (6Bb) (hergestellt gemäß Präparat 15), 250 ml Benzol, 250 ml p-Xylol, 16,9 g p-Nitrobenzaldehyd und 1,0 g p-Ioluolsulfonsäure wurde unter einer Dean Stark-Wasserfalle und in einer Stickstoffatmosphäre drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Auf diese Weise erreichte man sowohl die Dehydratisierung als auch die Acetalbildung. Die Mischung wurde dann abgekühlt und mit gesättigter, wäßriger Natriumbisulfitlösung geschüttelt; die feste Substanz wurde abfiltriert; die wäßrige Schicht und die organische Schicht wurden voneinandeijgetrennt. Die organische Schicht wurde nochmals mit gesättigter, wäßriger Natriumbisulf itlösung, dann mit gesättigter ,wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde unter venindertem Druck eingedampft;der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in MC gelöst und über Flor is il chromatographiert. Zum Eluieren verwendete man 1$ AC in SSB. Die Eluate wurden eingedampft; die kristallinen Rückstände wurden umkristallisiert', indem man sie in Äther löste und mit Methanol versetzte. Man erhielt eine erste Ernte von 14,02 g Kristallen, die die Verbindung (7) mit P. ι 54-56⁰C darstellten. Eine weitere Ernte von 2,41 g wurde erhalten, indem man aus den Mutterlaugen das Lösungsmittel verdampfte.

o o s.; ,L / 213 e

- 45 -

Arbeitet man wie in den Präparaten 16 und 17 angegeben, verwendet jedoch anstelle von HH-5a(und 5ß)-amyl-1oc,3<x,5ß-(und 5oc)-indantriol andere HH-5oc(und 5ß)-aly|kl-1a,3a_f5ß-(und 5a)-indantriole, z.B. die im Anschluß an Pro parat 16" aufgeführten, so erhält man die 1,3-NB-DeriYate der entsprechenden racemischen TH-5-alkyl-1oc,3a-indandiole.

Arbeitet man wie in den Präparaten 16 und 17 angegeben, verwendet jedoch anstelle von p-Nitrobenzaldehyd andere Aldehyde wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, p-Brom-, p-Chlor-, p-Fluor-, 2,4»6-Trichlor- oder p-Carbomethoxybenzaldehyd, so erhält man die entsprechenden racemischen 1a,3a-Acetale von TH-S-amyl-ioc^-indandiol. Folgt man der Arbeitsweise der Beispiel 19 und 20 und ersetzt p-Nitrobenzaldehyd durch andere Aldehyde, z.B. die vorstehend aufgeführten, und racemisches HH-5<*(und 5ß)-amyl-1cc,3a,5ß(und 5<x-)-indantriol durch entsprechende andere HH-5«(und 5ß)-alkyl-indantriole, z.B. die im Anschluß an Präparat 15 aufgeführten, so erhält man die entsprechenden Bacemate der 1<x,3a-Acetale von TH-S-alkyl-ioc^oc-indandiolen.

Präparat 18

1,3-NB-Derivat des racemischen HH-5ß-amyl-1α, 3α $ 4«»5oc-indantetrols (8A)

Eine Lösung von 0,55 g der Verbindung (7) und 0,44 g Osmiumtetrozyd in 25 ml absolutem Äther wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Danach wurde die Mischung mit 25 ml TH^verdünnt und in einem Bisbad gekühlt, während man 5 Hinuten lang gasförmigen Schwefelwasserstoff einleitete. Die Lösung wurde dann filtriert; das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft; auf diese Weise erhielt man 0,435 g eines kristallinen Rückstandes, der aus einer Mischung von Äther und SSB umkristallisiert wurde; es verblieben 0,106 g der Verbindung (8A) mit P.: 167-17O°O. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Aceton erhielt man eine Analysenprobe der Verbindung (8A) mit P.: 170-175⁰C.

Analyse: berechnet für C₂₁H₂₉O₆N: C, 64,43; H, 7_f47; N, 3,58 gefunden C, 64,10; H, 7_f94j N, 3,58.

Die angenommene Struktur wurde durch die NMR-Analyse bestätigt.

- 46 -

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Präparat 19

1,3-NB-Derivat von racemischem HH-5ß-amyl-1a_t3a,4a,5<x-indantetraol (8A) und 1,3-NB-Derivat von racemischem HH-5a-amyl-1α,3α,4ß»5ß-indantetraol (8B)

Eine Lösung von 14*02 g der Verbindung (7) (hergestellt gemäß Präparat 17) in 400 ml absolutem Äther wurde in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 12,3 g Osmiumtetroxyd versetzt. Die Lösung wurde etwa 18 Stunden gerührt, wobei die Temperatur allmählich bis auf Raumtemperatur anstieg. Danach wurde 10 Minuten lang Schwefelwasserstoff durch die Lösung geblasen. Die Mischung wurde durch Gelite (Diatomeenerde) filtriert; das Lösungsmittel wurde aus dem Piltrat unter veaLndertem Druck abgedampft; es verblieben 10,75 g eines Rückstandes, welcher aus einer Mischung der Verbindungen (8A) ud (8B) bestand. Dieser Rückstand wurde aus einer Mischung aus AO und SSB umkristallisiert; man erhielt 1,22 g der rohren Tlrbindung (8A) mit P.: 163-166⁰O. Die Mutterlaugen vom Umkristallisieren wurden über Plorisil ehromatographiert, wobei zum Eluieren SSB verwendet wurie, welches von 10 bis 20^ AC enthielt. Man erhielt 4,66 g eines kristallinen Produktes, welches aus der Verbindung (8B) mit P. ι 33-4O⁰C bestand. Nach, dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und SSB lag eine Analysenprobe der 5<x-Amylverbindung mit p.: 41-44⁰C vor.

Präparat 20

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen (8A) und (8B)

Eine Lösung von 1,00 g der Verbindung (7) in 50 ml THP wurde unter Rühren mit 25 mg Osmiumtetroxyd versetzt. Danach wurden eine Lösung von 0,60 g Natriunmetaperjodat in 10 ml Wasser und dann 0,60 g Natriumacetat zugesetzt· Die so erhaltene Mischung wurde unter konstantem Rühren 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Die verbleibende Mischung wurde abgekühlt, mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und dreimal mit MC extrahiert. Die MC-Extrakte wurden vereinigt, mit wäßrigem Natriumsulfit gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhielt so einen Rückstand, welcher aus einer Mischung von AC und SSB umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,30 g der Verbindung (8A) mit P. t 155-

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T643122

162⁰G. Die Mutterlaugen dieser Umkristallisation wurden zur Trockne eingedampft, in der geringstmöglichen Menge einer Mischung von 30$ ÄA und 7Ο/ί Cyclohexan gelöst und auf eine Kolonne mit 75 g Silikage] gebracht. Die Kolonne wurde mit 25 ml Portionen desselben Lösungsmittelgemisches eluiert. Die Fraktionen 2-4 enthielten 300 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die Fraktionen 11-20 enthielten 336 mg einer Mischung der Verbindungen (8A) und (8B).

Arbeitet man wie in den Präparaten 18, 19 und 20 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (7) als Ausgangsmaterial die 1,3-NB-Derivate von anderen 5-Alkylindandiolen, z.B. solche, in denen die Alkylgruppe Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, 2-Amyl, 3-Amyl, Hexayl, 2-Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl u.a. ist, so erhält man die entsprechenden 1,3-NB-Derivate von racem. HH-5ß-alkyl-/unü fe-^<5&-alkyl-^a®3a,4ßf5ß-indantetrol.

Ersetzt man bei der Arbeitsweise in den Präparaten 18, 19 und 20 die 1,3-NB-Derivate der TH-5-alkyl-1a,3a-indandiole durch andere 1a,3a-Acetale dieser Verbindungen, in welchen die Acetalgruppe sich beispielsweise von den auf Seite 45 (Mitte) aufgezählten Aldehyden ableitet, so erhält man die entsprechenden 1a,3a-Acetale von racem. HH-5ß-alkyl-/unQ⁵fei^<5a^aIkyl-^Tia^e,^a^O,lß,5ß-inäantetrol.

Präparat 21

#3a,5oc-p-Nitrobenzylidenderivat (3,5-NB-Derivat) des racem. 3α,5α-Dihydroxy-2ß(3-oxooctyl)cyclopentan-1ß-carboxaldehyds (9A)

Eine Mischung aus 0,5 g Bleitetraacetat und 10 ml Benzol wurde zu einer Mischung von 0,15 g der Verbindung (8A) in 10 ml Benzol gegeben, dann wurden noch 15 ml Toluol zugesetzt. Man rührte eine Stunde bei Raumtemperatur und versetzte dann mit gesättigter wäßriger Natriumthiosulfat-lösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt und durch Celite (Diatomeenerde) filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Piltrat unter vermindertem Druck abgedampft;

* (3,5-NB-Derivat) = abgekürzte Schreibweise für 3oc, 5a-p-Nitrobenzylidenderivat

_ 48 -" G C S £ . - / 2 1 3 6

man erhielt so 0,147 g eines farbloeen viskosen Öles, welches aus der Verbindung (9A) bestand. Die Struktur der Verbindung wurde durch die NMR-Analyse bestätigt.

Präparat 22

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (9A)

Eine Suspension von 0,5 g einer Mischung aus den Verbindungen (8A) und (8B) (hergestellt gemäß Präparat 19) in 50 ml ^enzol wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 1,5 g Bleitetraacetat versetzt. Man setzte das Rühren zwei Stunden fort und gab danach 10 ml Äther und etwa 10 ml Wasser zu. Die Mischung wurde durch Gelite filtriert; die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt; man erhielt so 0,465 g der Verbindung (9A). Die Struktur der Verbindung wurde durch die IR-Absorptionsanalyse bestätigt.

Arbeitet man wie bei den Präparaten 21 und 22 angegeben, ersetzt jedoch das Gemisch der Verbindungen (8A) und (8B) als Ausgangematerial durch die 1,3-NB-Derivate von anderen racem. HH-5ß(und 5a)-alkyl-1a,3a,4a(und 4ß)»5a(und 5ß)-indantetrolen, in welchen die Alkylgruppe beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, 2-Amyl, 3-Amyl, Hexyl, 2-Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Octyl oder 3-Octyl ist, so erhält man jeweils die 3,5-NB-Derivate von racem. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxobuty])-

(3-oxopentyl)-

(3-oxohexyl)-

(3-oxo-4-methylpentyl)-

(3-oxoheptyl)-

(3-oxo-4-methylhexyl)-

(3-0X0-4»4-dimethylpentyl)-

(3-oxo-4-methylheptyl)-

(3-oxo-4-äthylhexy1)-

(3-oxononyl)-

(3-oxo-4-methyloctyl)-

(3-oxodecyl)-

(3-oxoundecyl)-

(3-oxo-4-methyldecyl)- bzu.

(3-oxo-4-äthylnonyl)cyclopentan-1ß-car» oxaldehyd.

_AQ 009834/2136

Arbeitet man wie bei den Präparaten 21 und 22 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindungen (8A) und (8B) andere ty3a-Acetale von racem. HH-amyl-indantetrolen (bei welchen die Acetalgruppe sich z.B. von den auf Seite 45 (Mitte) aufgezählten Aldehyden ableitet) als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden 3a,5<x-Acetale von racem. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyelopentan-1ß-carboxaldehyd.

Arbeitet man wie bei den Präparaten 21 und 22 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindungen (8A) und (8B) als Ausgangsmaterial 1a,3a-Acetale von racem. HH-alkyl-indantetrolen, so erhält man die jeweils entsprechenden /3a,'5a-D3Jiydroxy-2B-(3-oxoalkyl)cyclopentan-1ßcarboxaldehyden .

Präparat 23

3,5-NB-Derivat des racem. Athyl-trans-C3a»5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxoocty3 cyclopent-1ß-yl}~acrylates (10A₁)

Eine Mischung von 3,00 g einer Mischung aus den Verbindungen (8A) und (8B), 250 ml Benzol und 9,0 g Bleitetraacetat wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit Äther und Wasser verdünnt und durch Celite (Diatomeenerde) filtriert. Das Piltrat wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 2,46 g der Verbindung (9A) (vgl. Präparat 21) als Öl.

Die so erhaltene Verbindung (9A) wurde in 150 ml MO gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 6,00 g Carbäthoxymethylen-triphenylphosphoran versetzt; danach ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Rühren wurde etwa 70 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand bestand aus der Verbindung (10A₁) und wurde über Florisil chromatographiert. Die 896 AG in SSB-Eluate wurden eingedampft. Man erhielt 2,152 g der kristallinen Verbindung (10A₁), die nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und SSB einen Schmelzpunkt von 58-60⁰C aufwies, sowie «±a IR-Adsorptionsmaxima (Nujol-Lösung) bei 1710, 1650, 1610, 1520, 1350, 1220, 1180, 1170, 1115» 1080, IO4O, 1000, 855, 850 und . 755 cm"¹.

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Analyse: berechnet für C₂₅H₅₅O₇N: G, 65,34; H, 7,24; N, 3,05 gefunden C, 65,33; H, 7,30; N, 3,34.

Präparat 24

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (10A₁) Eine Lösung von 0,465 g der Verbindung (9A) (hergestellt gemäß Präparat 22) in 25 ml MC wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,80 g Carbäthoxymethylen-triphenylphosphoran versetzt. Man ließ die Mischuni etwa 70 Stunden bei Raumtemperatur stehen; danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 50 ml einer Mischung von 20$ ÄA in Cyclohexan gelöst und durch 20 g Silikagel filtriert. Das Silikagel wurde mit weiteren 200 ml 20# ÄA in Cyclohexan gewaschen; das Piltrat und die Waschwässer wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhielt so 0,433 g der kristallinen Verbindung (10A₁), die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von AC und SSB F.: 56-5B⁰C aufwies.

Arbeitet man wie bei den Präparaten 23 und 24 angegeben, ersetzt jedoch die als Auagangsmaterial genannte Verbindung (9A) duroh entsprechende andere 3-Oxoalkylderivate, z.B. das 3-Oxobutylderivat des Ausgangsmateriales, so gewinnt man die entsprechenden Derivate der Verbindung (10A₁).

Die jeweils entsprechenden Derivate der Verbindung (10A₁) erhält man auch, wenn der Acetalteil des Moleküls der Ausgangsverbindung von einem anderen Aldehyd (vgl. die bereits mehrfach aufgeiählten) abgeleitet ist. Acetateil und/oder 3-Oxoalkylgruppe im Ausgangsmaterial können variiert werden; man erhält jeweils die entsprechenden Derivate der Verbindung (10A-j).

Verwendet man anstelle von Carboäthoxymethylen-triphenylphosphoran Carbomeh\toxymethylen-triphenylphosphoran, bo erhält man die entsprechenden Methylacrylate.

Präparat 25

3,5-NB-Derivat von racem. Methyl-5-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3--oxooctyl)-

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cyclopent-1ß-yl}-2,4-pentadienoat (1OA₂)

A. 3»5-NB-Derivat des racem. 3a,5oc-Dihyäroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-1ß-carboxaläehyä (9A)

JSine Suspension von 5,00 g (0,0128 Mol) einer Mischung der Verbindungen (ΘΑ) und (8B) (vgl. Präparate 19 und 20) in 25 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 6,8 g Bleitetraacetat versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann mit 25 ml Wasser und 25 ml Benzol versetzt; danach wurde die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Benzol gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhielt so einen Rückstand der Verbindung (9A).

B. Methylcrotylphosphoran (Carbomethoxyallyliden-triphenylXphosphorani*

Eine Mischung aus 5,74 g (0,032 Mol)Methyl-4-bromcrotonat, 8,83 g Tripheny!phosphin und 25 ml Chloroform wurde bei O⁰C gerührt, bis siel eine klare Lösung gebildet hatte. Man ließ die Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzte dann mit 39 ml einer eiskalten wäßrigen 5Äigen Natriumhydroxydlösung und schüttelte die Mischung 10 Minuten. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit Waeser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhielt so ein dunkel orangefarbenes öl, welches aus dem Phosphoran aus Triphenylphosphin und Methyl-4-bromcrotonat bestand, welches beim Stehen kristallisierte.

C. Herstellung der Verbindung (10A₂)

Die rohe Verbindung (9A), die gemäß Teil A erhalten worden ist, und das gemäß Teil B erhaltene Methylcrotylphosphoran werden in je 10 bis 15 ml Chloroform gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und dann unter Stickstoff vermischt. Man ließ die so gewonnene Mischung etwa 18 Stunden bei 5°C stehen, ließ die Mischung dann Raumtemperatur annehmet und goß auf eine Chromatographierkolonne mit 500 g Plorisil. Die Kolonne wurde mit 5000 ml Portionen SSB,/2, 5, 5 und 7,5# AC enthielten, eluiert. Die 5# AC in SSB-Eluate wurden eingedampft; man erhielt so 3,6 g eines Rückstandes, der aus der Verbindung (10A₂) bestand. _ Diese wurde durch Chromatographieren über 180 g Silikagel weitergereinigt. Durch Eluieren mit einer Mischung aus 20£ ÄA und £ Cyclohexan erhielt man 2,7 g eines Produktes, welches nach mehr-

- 52 -

cc: /2:36

maligem Umkristallisieren aus Methanol F.: 88-89⁰G, IR-Afjsorptionsmaxima bei 1720, 1695, 1640, 1610, 1605, H90, 1515, 1355, 1340, 1310,. 1225, 1170, 1140, 1085, 1040, 1010, 1000, 855, 850, 750 und 745 cm~1 und folgende Elementaranalysenwerte aufwies:

berechnet für C₂₆H₅₅O₇N: G, 66,22; H, 7,05; N, 2,97 gefunden G, 66,18; H, 6,91; N, 3,09.

Die NMR-Analyse bestätigte die angenommene Struktur.

Arbeitet man wie bei Präparat 25 angegeben, ersetzt jedoch die als Ausgangsmaterial genannte Verbindung (9A) durch entsprechende andere 3-Oxoalkylderivate, z.B. das 3-Oxobutylderivat des .ausgangsmateriales oder andere im Anschluß an Präparat 22 aufgeführte 2ß-3-Oxoalkylaldehyde, so gewinnt man jeweils die entsprechenden Derivate der Verbindung (10A₂).

Die jeweils entsprechenden Derivate der Verbindung (10A₂) erhält man auch, wenn der Acetalteil des Moleküls der Ausgangsverbindung von einem anderen Aldehyd (vgl. die bereits mehrfach aufgezählten) abgeleitet ist. Acetalteil und/oder 3-Oxoalkylgruppe im Ausgangsmaterial können variiert werden; man erhält jeweils die entsprechenden Derivate der Verbindung (10A₂).

Verwendet man Äthyl-4-bromcrotonat anstelle von Methyl-4-bromcrotonat, so gewinnt man die entsprechenden Äthylester.

Präparat 26

3,5-NB-Derivat des racem. Äthyl-7-(3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl)-2,4,6-heptatrienoat (1OA₅)

A. Äthylsorbylphosphoranlösung

Eine Lösung von 15,0 g Triphenylphosphin in 50 ml Benzol wird in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 12,1 g Äthyl-w-bromsorbat in 25 ml Benzol versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden gerührt und danach filtriert, wobei man einen klebrigen Niederschlag erhielt, der mit Äther gewascheijwurde. Auf diese Weise erhielt man 12,3 g einer körnigen, festen Substanz, die aus dem Triphenylphosphoniumnalz des Äthyl-w-bromsorbats bestand. Eine Suspension von 4,00 g des so gewonnenen Triphenylphosphoniumsalzes in 200 ml

GObLc4/2136 - 53 -

MC wurde mit 100 ml Wasser gemischt; diese Mischung wurde gerührt, bis sich die feste Substanz aufgelöst hatte. Die Mischung wurde anschließend in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren und unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 0,32 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt. Die organische Phase verfärbte sich tief rot. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die organische Phase abgetrennt, viermal mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser gegen pH-Papier neutral reagierte. Man erhielt so eine Lösung, die aus Äthylsorbylphosphoran in MC bestand.

B. Verbindung (9A) (vgl. Präparat 21)

Eine Suspension von 1,22 g eines Gemisches aus den Verbindungen (8A) und (8B) (vgl. Präparat 19) in 150 ml Benzol wurde in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit 1,5 g Bleitetraacetat versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Eisbad entfernt,; die Mischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Wasser und 50 ml Äther versetzt. Die Mischung wurde durch Celite (Diatomeenerde) filtriert. Die organische Phase wurde abgetonnt, zweimal mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur !Trockne eingedampft. Man erhielt so 1,28 g eines Rückstandes, der aus der Verbindung (9A) bestand.

0. Herstellung der Verbindung (1OA₅)

1,28 g der Verbindung (9A), die gemäß Seil B hergestellt worden ist, werden in 50 ml MC gelöst. Eine Hälfte dieser Lösung wird tropfenwei-Be zu der gemäß Teil A hergestellten Lösung von Äthylsorbylphosphoran in MC zugesetzt, und zwar unter Kühlen in einem Eisbad. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 !Tage gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml MC gelöst und über Silikagel chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit 5$_t 10$ und 20$ ÄA in Cyclohexan. Nach der Entfernung einer kleinen Menge Äthyl-7-(p-nitrope|toynl)-hepta-2,4,6-trienoat mit 10$ ÄA in Cyclohexan wurden die 20$ ÄA in Cyclohexan-Fraktionen gesammelt und eingedampft. Man erhielt so 0,112 g eines Rückstandes, der aus der Verbindung (10A₅) bestand. Diese Verbindung weist ein UV-Adsorptionsmaximum bei 295 mu auf. Die angenommene Struktur wurde durch die IR- und NMR-Analyse bestätigt.

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16 /# 71 ? 2

Präparat 27

Weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (10A,)

A. Herstellung der Verbindung (9A) (vgl. Präparat 21)

Eine Suspension von 2,0 g einer Mischung der Verbindungen (8A) und (8B) gemäß Präparat 19 in 18 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2,7 g trocknem Bety.itetraacetat behandelt. Nach 5 Minuten setzte man Wasser und Benzol zu. Die Benzolschicht wurde abgetrennt;, zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhielt so einen Rückstand aus der Verbindung (9A).

B. Äthyls ο rbylphospho ran (5-Carboäthoxy-2,4-pentadienyliden-triphenyIphosphoran)

Eine Mischung aus 4,33 g Äthyl-w-bromsorbat, 5_f97 g Triphenylphosphin und 25 ml Chloroform wurde in einem Eisbad unter Kühlung hergestellt und in dem schmelzenden Eisbad etwa 24 Stunden stehen gelassen. Danach wurde die Mischung unter lebhaftem Rühren in einer Stickstoff atmosphäre mit 25 ml einer kalten, wäßrigen 5$igen Natriumhydroxydlösung versetzt. Man setzte das Rühren weitere 10 Minuten fort. Die tief orange-rote organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhielt so ein Öl, welches aus Äthylsorbylphosphoran bestand.

C. Verbindung (1OA₅)

Die Verbindung (9A), die gemäß Teil A hergestellt worden ist, wurde in 25 ml MG gelöst und unter Rühren und unter Kühlung in einem Eis-Salz-Bad in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung des gemäß Teil B hergestellten Äthylsorbylphosphorans in 2.5 ml MG versetzt. Die so gewonnene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und danach etwa 18 Stunden bei -10⁰C abgestellt. Danach ließ man das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen und goß auf eine Chromatographierkolonne mit 200 g Plorisil. Die Kolonne wurde mit 400 ml Portionen SSB entwickelt, die steigende Mengen an AC enthielten. Die ersten drei Fraktionen des 5$ AO in SSB-Eluates enthielten Tripheny!phosphin. Die Entwicklung wurde mit

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7 55* AC in SSB-und 5 7,5# AC in SSB-Fraktionen fortgesetzt. Diese wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt so 2,155 g eines schwach gelben Gummis, der aus der Verbindung (1OA,) bestand. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol lag eine Analysen· probe der Verbindung (1OA₅) mit F.: 92-93⁰C, U.V.-Adsorptionspeaks in Äthanol von L*max =213 mu, e*= 11.800 und L*max. = 302 mu, **= 49.350, I.R. Adsorptionsmaxima bei 1715, 1700, 1620, 1585, 1515, 1360, 1240, 1210, 1135, 1180, 1035, 1010, 845, 750 und 740 cm"" und folgenden Elementaranalysenwerten vor:

berechnet für C₂₉H₃₇O₇N: C, 68,08; H, 7,29; N, 2,74 gefunden C, 68,30; H, 7,34; N, 2,74.

Arbeitet man wie bei den Präparaten 26 und 27 angegeben, ersetzt jedoch die als Ausgangsmaterial genannte Verbindung (9A) durch entsprechende andere 2ß-(3-0xoalkyl)-aldehyde, z.B. das 3-0xobu1yl· derivat oder einen der anderen im Anschluß an Beispiel 25 genannten 2ß-(3-Oxoalkyl)-aldehyde, so gewinnt man die entsprechenden 3-Oxoalkylderivate der Verbindung (1OA₃).

Die jeweils entsprechenden Derivate der Verbindung (1OA₃) erhält man auch, wenn der Acetalteil des Moleküls der Ausgangsverbindung von einem anderen Aldehyd (vgl. die bereite mehrfach aufgezählten/) abgeleitet ist. Acetalteil und/oder 3-Oxoalkylgruppeji im Ausgangsmaterial können variiert werden; man erhält jeweils die entsprechenden Derivate der Verbindung (1OA,).

Verwendet man bei der Herstellung der Präparate 26 und 27 anstelle von Äthylbromsorbat andere Alkylester der w-Bromsorbinsäure, z.B. den Methylester, so gewinnt man die entsprechenden Alkylester der Verbindung (1OA₃).

Präparat 28

3,5-NB-Derivat von racem. Methyl-3-methyl-5-(3a,5tx-dihydroxy-?.ß-(3-oxoocty3)cyclopent-1ß-yl)-2,4-pentadienoat (1OA.)

Arbeitet man wie bei Präparat 25 angegeben, verwendet jedoch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat anstelle von Methylbromcrotonat als Ausgangsmaterial in Teil B, so erhält man die Verbindung

:," · - / i 13 6

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(1OA₄),

Arbeitet man wie bei Präparat 25 Teile B und C angegeben, verwendet jedoch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat anstelle von Methylbromcrotonat in Teil B und ersetzt den in Teil C genannten Aldehyd durch andere 2ß-(3Oxoalkyl)-aldehyde der bereits mehrfach genannte Art, so gewinnt man die entsprechenden Derivate der Verbindung (10A.).

Die jeweils entsprechenden Derivate der Verbindung (10A4) gewinnt man auch, wenn man der Arbeitsweise bei Präparat 15 Teile B und 0 folgt, jedoch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat anstelle von Methylbromcrotonat in Teil B und im Teil C eine Ausgangsverbindung verwendet, deren Acetalteil von einem anderen Aldehyd (vgl. die bereits mehrfach aufgezählten) abgeleitet ist.

Acetalteil und/oder 3-Oxoalkylgruppe der im Teil 0 eingesetzten Ausgangsverbindung können variiert werden; man erhält jeweils das entsprechende Derivat der Verbindung (1OA,).

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Präparat 2.5 Teile B und G ein anderes Alkyl^-methylM-brom^-bttenoat, z.B. das Äthylderivat anstelle von Methylbromcrotonat, so erhält man jeweils das entsprechen de 3,5-NB-Derivat von racem. Alkyl-3-methyl-5-O^a»5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl}-2,4-pentadienoat.

Präparat 29

Racem. Äthyl-7-C5^a»5«-äihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yr}-hepta-2,4,6-trienoat (IB,)

Eine Mischung aus 300 mg der Verbindung (10A,) gemäß Präparat 26, 15 ml AC, 5 ml Wasser und 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft, bis die Hauptmenge des AC entfernt worden war. Der Rückstand wurde mit MC extrahiert. Der MC-Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß man einen teilweise kristallinen Rückstand erhielt, der in einer Mischung von 33/£ ÄA und 67$ Cyclohexan gelöst wurde. Die Lösung wurde über 15g Silikagel chromatographiert. Die Kolonne wurde zunächst mit einer Mischung aus

0096OA/2136

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50$ ÄA und 50$ Oyelohexan und dann mit ÄA eluiert. Die ÄA-Eluate wurden eingedampft; man erhielt so 161 mg eines Öles, welches aus der Verbindung (IBj) bestand. Die Verbindung war homogen, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt werden konnte, und wies eine starke Hydroxylabsorption im IR und einen U.V.-Aiisorptionspeak bei 503 mu auf.

Ein Rohprodukt, welches wie vorstehend angegeben, hergestellt und über Silikagel chromatographiert worden war, wurde über Florisil chromatographiert und mit AC-haltigem SSB eluiert. Die 20$ AG 80$ SSB -Eluate wurden eingedampft; man erhielt auf diese Weise einen schwachgelben Syrup, der beim Stehen kristallisierte. Das kristalline Produkt/6 wurde zweimal aus/umkristallisiert; danach lag die Verbindung (IBj mit J?„ :67-69°C, einem TJ. V.-Absorptionsmaximum bei 304 mu (**= 44.600), IR-Adsorptionsmaxima bei 3340, 3240, 1705, 1695, 1630, 1615, 1585, 1240, 1135 und 1005 cm"¹ und folgenden 'Elementaranalysenwerten vor:

berechnet für ^G22^Ei3A-°5^x ^G» ⁶^t⁸I > H, 9,05 gefunden C, 69,60; H, 8,96.

Arbeitet man wie bei Präparat 29 angegeben, verwendet jedoch die 3,5-iIB-Derivate von

1. racem. Äthyl-trans-0»a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ßyljacrylat,

,raiSem. _ _

2./Methyl-5-O^a»5a-d ihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yQ-2,4-pentadienoat,

3. racem. Methyl-3-methyl-5-O^at5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-ylD-2,4-penfcadienoat und

4. racem. Äthyl-7-O^a>5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-1ß-yl3-2,4,6,-heptatrienoat,

als Ausgangsmaterial, so erhält mau jeweils die entsprechenden freien 3oc,5a-Diole.

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009804/2136

Die entsprechenden freien 3<x,5a-Diole erhält man auch, wenn man andere (z.B. von den schon erwähnten Aldehyden abgeleitete) 3a,^a-Ace tale der Verbindung (IB,) oder der im Anschluß an Präparat 29 aufgeführten 3<x,5<x-Dihydroxy verb indungen als Ausgangsmaterialien bei dem Präparat 29 verwendet.

Setzt man andere Alkylester der Formel (1OA) anstelle der genannten Methyl- und Äthylester ein, so gewinnt man jeweils die entsprechenden Alkylester der Formel (IB).

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäß Präparat 29 das dort als Ausgangomaterial verwendete 3,5-HB-Derivat der Verbindung (IB^) jeweils durch ein 3<x,5<x-Acetal der im Anschluß an Präparat 29 unter 1 bis 4 aufgeführten Verbindungen, so erhält man folgende Racemate:

1. Alkyl-C**)-acrylat

2. Alky 1-5- C**)-2,4-pen tad ienoat

3. Alkyl-3-methyl-5-C*^äO-2,4-pentadienoat

4. Alkyl-7-C**)-2,4,6-heptatrienoat

** = 3<x,5a-dihydroxy~2ß-(3-oxoalkyl)-cyclpent-1ß-yl

Präparat 30

Racem. Äthyl-trans-Qa,5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yI)-acrylat (IB₂)

Eine Lösung von 0,623 g des 3,5-NB-Derivates von racem, Athyl-trans-Oa,5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-ylJ)-acrylat (Verbindung (1 C)Aj) gemäß Präparat 23 und 25 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure in einer Mischung von 50 ml AC und 25 ml Wasser wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, Das AC wurde durch Verdampfen unter vaeindertem Druck entfernt; der wäßrige Rückstand wurde mit MC extrahiert. Dio MC-Lösung wurde getrocknet und über Flori-BiI chromatographiert. Durch Bluieren mit SSB, welches 25 bis 40$ AC enthielt, und Eindampfen der Eluate erhielt man 0,342 g eines Öles, welches aus der Verbindung (IB₂) bestand. Durch Umkirstallisieron aus AA-SSB konnte eine Analysenprobe mit F.: 80-81⁰C, IR-Adsorptionsmaxima bei 3260, 1705, 1650, 1175» 1095 und 1030 und fol-

0098Ü4/2136 - 59 -

geriden Elementaranalysenwerten erhalten werden:

berechnet für C₁₀H₅₀O₅: G, 66,23; H, 9,26 gefunden G, 66,53? H, 9,25.

Präparat 31

Kacem. Äthyl-7-(3<x, 5<x-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl )cyclopent-1ß-yl)-heptanoat (IA.)

Eine Miöchung aus 10,0 g (0,0264 Mol) racem. Ät hy 1-7-(3a,5a-dihydroxy- ^Ü-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl)-2,4,6-heptatrienoat (10B₁), 1,0 g [r/iigem Rhodium-auf-Aluminiumtube? 200 ml 95$igem Äthanol wurden in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur hydriert. Nach 2,5 Stunden waren 91^ der theoretischen Menge Wasserstoff (3MoI) aufgenommen ^ und die Wasserstoffaufnahme hörte auf. Der Katalysator wurde abfiltriert; das Filtrat wurde zu einem Syrup eingedampft, welcher in •jü-μ ÄA/Gyclohexan gelöst wurde. Die Lösung wurde über 500 g SiIikagel chromatogi'aphiei't. Durch Eluieren mit ÄA und Eindampfen des Eluates erhielt man ein farbloses 01, welches aus der Verbindung (IA₁) bestand. Die Verbindung zeigte einen einzigen ^leck mit H^ "¹^ ü,?-3 bei der Chromatographie an Silikagel-Dünnschichtchromatogramm-Platten unter Verwendung eines Gemisches aus zwei Teilen ÄA und einem Teil Gyclohexan für die Entwicklung·. Bei der Behandlung mit Schwefelsäure nahm der Fleck zuerst eine orange Farbe an. Die NMR-Analyse unterstützte die angenommene Struktur.

Arbeitet man wie bei Präparat 31 angegeben, verwendet jedoch anstelle M der Verbindung (10B₁) die Racemate folgender Verbindungen der Formel

1. Äthyl-trans-(3cc,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl)-acrylat,

2. Methyl-5-(3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl)-2,4-pentadlenoat,

3. Methyl-3-methyl-5-(3a,5a-äihyäroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl) 2,4-pentadienoat und

4. Äthyl-7-(3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-1ß-yl)-2,4,6-heptatrienoat,

so erhält man - in der angegebenen Reihenfolge - nacheinander das

Cüätw;/2136

- 60 -

SAD OfliGlNAL

en tap re cliend substituierte racem. Äthyl-3-propionat, Methyl-5-peiitanoat, Mettiyl-J-methyl-ij-pentanoat und Äthyl-7-heptanoat.

Verwendet man andere Allylester der Formel IB als Ausgangsmaterial, bei der Arbeitsweise gemäß Präparat 31 anstelle der dort genannten Methyl- und Äthylester der Formel IB, so erhält man die entsprechend substituierten Alkyl ester der Formel IA.

Präparat 32

Racem. 7-O5^a,5^a-Dihydroxy-2ß-(3-oxaoctyl)cyclopent-1ß-yl)heptancarbonsäure (IAp)

Eine Mischung aus 1,00 g (0,0026 Mol) der Verbindung (IA₁) gemäß Präparat 31 und 100 ml 0,5 η Kaliumhydroxyd in 80$igem Methanol wurde in einer Stickstoffatmosphäre vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann auf etwa 1/3 des Volumens unter vermindertem Druck eingedampft, danach mit Wasser verdünnt und mit MG gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter HCl angesäuert und mehrere Mäl-e mit ÄA extrahiert. Die ÄA-Extrakte wurden vereinigt mit wäßriger Natriumchloi'idlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der auf diese V/eise erhaltene Rückstand würde über 50 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert. Die Kolonne wurde mit 250 ml 60?fa ÄA-40^ Benzol und 500 ml ÄA eluiert. Die ÄA-Fraktionen wurden eingedampft; man erhielt auf diese Weise 528 mg eines Produktes, welches beim Stehen bei etwa 10^c 0 langsam kristallisierte. Durch Umkristallisieren des so gewonnenen Materiales aus wasserfreiem Äther erhielt man die Verbindung (IAp) in Form feiner Prismen mit F.: 66-*-67°C, IR.-Adsorptionsmaxima bei 3460, 3400, 2900, 1710, 1700, 1235, 1225, 1205, 1185, 1115 und 1075 cm und folgenden Blementaranalysenwerteni

berechnet für G₂O^H36°^r: °» ⁶T»38; H₁ 10,18 gefunden 0, 67,10; H, 1025.

Arbeitet man wie bei Präparat 32 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung(IA₁) als Ausgangsmaterial andere Ester der Formeln IB,1OA und IA, z.B.

-61 -

CL-: . . - /2136

2. Äbhyl-trans-(**)acrylat,

3. Methyl-5-(**)-2,4-penbaaienoab,

4. Methyl-3-methyl-5-(**)-2,4-pentadienoat,

5. iithyl-7-(***)-2,4,6-heptatrienoafc oder

6-10. die 3a>5oc-p-Nitrobenzylidenderivate der unter 1. bis 5. genannten. Verbindungen oder

11. Äthyl-3-(**)propionat,

12. Mebhyl-5-(**)-pentanoat,

13. Methyl-5-methyl-5-(**)pentanoat (IA) und

14. Athyl-7-(***)heptanoat,

(**) = 3«,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl); (Jtx-jt) = 3a,5a-dihydroxy-2Ö-(3-oxobutyl)-cyclopent-1ß-yl);

so erhält man jeweils die entsprechenden freien Säuren

Präparat 33

Racera. Methyl-7-D^a»5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-1ß-yTjhepbanoat (ΙΑ~)

Eine lösung von 0,2 g der Verbindung (IA₂) gemäß Präparat 32 in einer Mischung aus 1 ml Methanol und 9 ml Diäthyläther wird bei Raumtemperatur mit überschüssigem Diazomethan in üther vermischt und etwa 15 Minuten abgestellt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der aus der Verbindung (IA,) besteht.

Arbeitet man wie bei Präparat 33 angegeben, verwendet jedoch anabelle von Diazomethan andere Diazoalkane, z.B. die weiter vorn bereits genannten, so erhält man jeweils die entsprechenden Ester, z.B. den Äthyl-, Butyl-, 2-Ä't.hylhexyl-, Oyolohexylmebhyl-, Allyl-, Lauryl-Baber der Verbindung (IAp).

/firv/endet man anstelle dar In Präparat 33 genannten freien andore freien Uäuren dor Formel lÜA, IB und IA als Auagangamatoria] Ϊ5.Β. die freien Säuren, die den Katern entsprechen, dia ini AN-sohluß an Präparat 32 aufgezählt sind, so erhält man dia Methyloatar dieser Säuren, bzw. die entsprechenden anderen Ester, wenn

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009804/2136 ^₀ original

man andere Diazoalkane für die Veresterung verwendet.

Präparat 34

Racem. Äthyl-7-0°^c»5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1ß-yr}-heptanoat (CVD)

Zu einer Lösung von 1,0 g der Verbindung(IAj) gemäß Präparat 31 in 40 ml THF gibt man unter Stickstoff 3,5 g Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in mehreren Portionen im Verlauf von 3 bia 4 Minuten Die Lösung wird drei Stunden"bei Raumtemperatur gerührt, auf 1/3 ihre3 Volumens unter vermindertem Druck eingedampft, sorgfältig mit verdünnter Chlorwasserstoffaäure angesäuert und mit AA extrahiert. Der ÄA-Extrakt wird mit V/aaser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man tirhält auf dieae Weiae eine gummiartige Substanz, die aua der Verbindung (IVD) beateht. Diese Substanz kann durch Ühromatographieron über Silikagel und Eluieren mit ÄA weiter gereinigt werden.

Beispiel. 1

Racem. Äthyl-7-( 4, 4*a > 516,7, 7<xß-hexahydro-6a-hydroxy-2-pentylcyclopenta(V)pyE'an-5ß-yl)-2,4,6-heptatrieuoat (IIB) und racem. Athyl-7-(2,3, l·, 5aoc ,5,6,7,Jolü-oqtahydro-6ii-hydroxy-2-pontylidencyclopentaQQ pyran-5Ö-yl)-2,4f6-hsptatrienoat (IIB¹)

φ Eine Lösung 7on 5,0 g racem. Athyl-7-O^ai5a-dihydi'oxy-2ß-(3-oxooctyl) cyolopent-1ß-yQ-2, J-,6-heptatrienoat (IBj) gemäß Präparat 29 in 100 ml Toluol wurde in einer Stickstoffatmosphäre 40 Stunden zum Rückfluß erhitzt» wobei Wasser mit einer Wasserfalle entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft, ilan erhielt einem Rückstand, dor aua den Verbindungen (IIB) und (II _o B¹) bestand, Der *jo erhaltuno Rückstand wui'dö in einer Mischung aus ^J i'O/i ΧΑ und öO$ öyolohoxan gelöst und über 125 g Silikagel chromato~ ^cn gt'aphiert, ßs v/uinle'biufjf Mischung aua 20^ ÄA und OOj» üyclohexan #·. oluiurt} aniJchliö?)t)nU v/urdf< dan Eluafe oingedampft. Ilan erhielt ho ^ 2,82 g oiuör Mischung der Verbindung^IIB) und (IIB¹) als gelbea 01 ·"* mit folgötulen Analyaonworten:

^m U.V. L*üiax (Ä'thOH): 504 am, e* --= 14.500, Schulter bei 265 mu.

I.R.: (UH2G12-Loaung)i Ilauptbandön bei 3500, 1730, 1680, 164-5, 1605, IHO und 1015 eafi. Dünnschiohtchromatographie (Silikagel, entwik-

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BAD OfIlGiNAL

Kelt mit 100;-'= AAj ein Fleck, R_f 76.

Nach dem Besprühen mit fjOJaiger Schwefelsäure wurde der Fleck schwarz, Me gereinigte Mischung der Verbindungen (IIB) und (JIB¹) kann/1 i rekt ala Ausgangsmaterial in den folgenden Beispielen verwandt werden oder kann getrennt werden, z.B. durch wiederholte Chromatographie über Silikagel, Verteilungsehromatographie mit umgekehrten Phasen an aiiikonisiertem Gelite oder durch präparat!ve Pünnschichtohromatographie, in die Komponenten (UB) und (UB'). Sie können als Ausgangsmaterial in den folgenden Beispielen anstelle von äquivalenten Mengen verwandt werden.

Arbeitet man wie in Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IB₁) als Ausgangsmaterial die Racemate folgender Verbindungen der Formel (IB):

1. Äthyl-trans-(**)acrylat,

2. Methyl-5-(**)-2,4-pentadienoat,

3. Methyl-3-methyl-5-(**)~2,4-pentadienoat und

4. Äthyl-7-(***)-2,4,(>-heptatrienoat

(wobei (**) - 3« f 5ot-dihydroxy-2ß-(3-oxoootyl Joyclope¹» i-1ß~yl) und (***) = 3a,i)a-dihfiydroxy-2ß»(3-oxobutyl)oycloptmt-1ß-yl) ißt),

8ü erhält man

1. Äthyl-trans-U)-acrylat (HB),

2. Methyl-i>-(A)-2_f4-pentadienoat (IIB),

3. Methyl-3-inethyl-5-(A)-2,4-pentadienoat

(wobei A = 4,4ßa»3ß6,7,7aß--hexahydro-ba*-h_<)räiOxy--i""=penlylcyclopentaQ)]} pyran-5ß-yl) ißt) und

4. Äthyl-7-(4 ,4aa, ^,G^^aß-hexahydro-fett-hydroiry-P.-ffietl^lcyclopenta-(b])pyran-5ß-yl )-2_f4,6-heptatrienoat sowie die entsprechenden Verbindungen der Formel (IIB¹).

Verwendet man andere Allylester der Formel (IB) ale Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 anstelle der dort genannten Methyl- und Äthyl ester, so erhält man jeweils die entsprechenden Estern der Formeln (HB) und (HB¹).

Verwendet man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1 die freien Säuren der Formel (IB), z.B. racemischc 7=(3at5*-Dihydroj^-2ß-(3-o7ooctyO-

cyclopent-iß-ylj^^jö-heptatriencarbonsäure oder andere freien" Säuren, die den im Anschluß an Beispiel 1 aufgezählten Estern entsprechen, als Auegangematerial, so erhält man jeweils die entsprechende freie Säure der Formel (IIB) z,B. racemische 7-(4,4aoc,5,6,7»7ai-Hexahydrooa-hydroxy^-pentylcyclopentaQ^pyran-iJß-ylJ^^ö-heptatriencarbonsäure bzw. die anderen freien Säuren der Formeln. (IIB) und (IIB¹), die den im Anschluß an Beispiel 1 aufgeführten Estern der Formel (IIB) entsprechen. Die freien Säuren werden durch Ghromatographieren über mit Säure gewaschenem Silikagel und Eluieren mit einer Mischung aus ÄA und Benzol oder anderen für die Reinigung von Prostancarbonsäuren üblichen Methoden gereinigt.

Beispiel 2

Racem. Äthyl-7-(4»4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6a-hydroxy-2-pentylcyclopenta(JÖPyran-5ß-yl)heptanoat (IIA) und racem. Äthyl-7-(2,3,4»4aoc,5, 6,7» 7aß-octahydro-6a-hydroxy-2-pentylidencyclopenta QQpyran-5ß-yl )-heptanoat (IIA¹)

Eine Lösung ^aus 4»5_e£j^agem. Äthyl-7^<-(3a,5a-dihyäroxy-2ß-C5-oxoocty£3 cyclopent-1ß-yl)-heptanoat/(;lA.| )*in 100 ml Toluol wurde in einer Stickstof fatmosphäre 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt,wobei das Wasser mit einer Wasserfalle entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft| man erhielt so einen Rückstand, der aus den Verbindungen (IIA) und (1IA') bestand. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung aus 40^ ÄA und 60$ Syclohexan gelöst und auf eine Chromatograpkiarkolonne mit 250 g Silikagel gegossen. Durch Eluieren mit einer Mischung aus 40$ A4 und 60$ Cyclohexan unä snschließenösß Eindampfen dee Eluates wurden 3,23 g eines Rückstandes gewonnen, der aus den Verbindungen (IIA) und (IIA·) bestand. B®r E stahd lag in 2Fom eines gelben Öles vor und wies folgende Analysen werte auf:

I.E. (OHgClg-Iiösimg},, Hauptbaticlen bei 34^S₂ 1750,. 1690, "t^O ~i2iä 1040 cm"" _β MmeeiiieMchroiiatogrspMi! (SiÄüagel, «£ΐ"-#ί·2£:^Σ·ι zLlt ÄA - 505ε Cyöloliexaaii 1 Pleckj» R_t, 0,60* Ee^ WlQok wni-ds c^sgs/jst Beeprühen i&it SGfSiger H₂SO₄. H.M.B-» 273 Es ("^eIt)₅ S-'i-S Es i^.ic^^ 76 Hs (TripIe-S-c) uni 54 Ez (
* gemä£ f^a

Die gereinigte Mischung aus den Verbindung (IIA) und (IIA¹) kann in den folgenden Beispielen direkt als Ausgangsmaterial eingesetzt werfen Ggfs. kann auch in der bereits beschriebenen Weise eine trennung in die Komponenten vorgenommen werden, die dann für sich allein in ent -. sprechenden Menge# als Ausgangsmaterial eingesetzt werden.

Arbeitet man wie in Beispiel 2 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IA₁) die im Anschluß an Präparat 32 auf Seite 61 dieser Anmeldung unter Nr. 11-14 aufgezählten Verbindungen, so gewinnt man folgende^ Bacemate von Verbindungen der Formel (IIA) bzw. (IIA¹):

1. Äthyl-3-(**)propionat,

2. Methyl-5-(**)pentanoat,

3. Methyl-3-methyl-5-(**)pentanoat und

4. lthyl-7-(***)heptanoat,

(wobei (**) =(4, 4aoc, 5,6,717aß-hexahydro-6A-hydroxy-2-pentyleyclopenta (V)pyran-5ß-yl) "end

( ***) = (4. _f 4aa, 5,6,717aß-hexahydro-6a-hydroxy-2-methylcyolopenta QT) pyran-5ß-yl) ist).

Verwendet man andere Allylester der formel (IA) als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren gemäß Beispiel 2 anstelle der dort genannten Methyl- und Äthyleater, so erhält man jeweils die entsprechenden Ester der Formeln (IIA) und (IIA¹)·

Verwendet man bei dem Verfahren gemäß Baispiel 2 die freien Säuren der Formel (IA), z.B. racem. 7-(3«,5a-Dihyäroxy-2ß-3-Cpxooctyr)cyclopent-1ß-yl)heptanearbonsäure oder andere freist Säuren, die den im Anschluß an Beispiel 2 aufgezählten Estern entsprechen, als Ausgangsmaterial, so erhält man jeweils die entsprechende freie Säure der Formel (IIA) z.B. racem. 7-(4»4aoc,5,6,717aß-Hea»hyäro-6a»hydroxy-2-pentylcyolOpentaQÜPyzan-5ß~yl)heptanoarboneäure bzw« die anderen freien Säuren der Formeln (IIA) un<ä (HAMt die den im Anschluß an Beispiel 2 aufgeführten Estern der Formel (IIA) antepreohen. Sie freien Säuren werden durch Chromatograph!eren über mit Säure gewaschenem aillkagel eier *&ä*r*u £0* ii· fi«ittlfl*se v»ä-Brostanoarbonsäuren üblichen Methoden gereinigt.

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Beispiel 3

Weiterer Weg zur Herstellung der Verbindungen (HA) und (IIA¹)

Sine Mischung aus 10,0 g der gemischen Verbindungen (HB) und (HB') gemäß Beispiel 1, 1,Og5ji Bhodium-auf-Aluminiumoxyd und 200 ml 95#igem Äthanol wird bei Raumtemperatur hydriert, bia die Wasserstoff aufnahme aufhört. Dann wird der Katalysator abfiltriert; das Filtrat wird eingeengt, so daß man einen Rückstand erhält, welcher aus den Verbindungen (HA) und (HA¹) besteht. Der so erhaltene Rückstand wird in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise durch Chromatographieren über Silikagel weitez/gereinigt.

Anstelle der in Beispiel 3 als Ausgangematerialien genannten Verbindungen (HB) und (HB¹) kann man auch andere Verbindungen der Formeln (HB) und (HB¹) verwenden, wobei man jeweils die entsprechenden Verbindungen der Formeln (IIA) und (HA¹) erhält.

Beispiel 4

Raeeau lthyl-7-(4,4aoc ,5,6,7»7aß-hexahydrö-6-ozo£-pentylcyclopentaQD pyran-5ß-yl)heptancat (IIIA), racem. Ätnjl-7-(2_t3t4»4aa_t5»6,7,7aß-octahydro-6-oxo-2-pen.tylidency0lopentaQ>3pyran-5B-yl)-heptanoat (IIIA¹) und racem. ithyl-7- (3a-hydroxy-5-oxo-2ß-Qi-oxoocty:Q cyclopent-1 ß-yl) heptanoat (IVA)

Sine Lösung aus 1,22 g der gemischten Verbindungen (IIA) und (IIA¹) gemäß Beispiel 3 in 10 ml Pyrid in wurde iq&ineia Siebad abgekühlt und unter Rühren mit 1,2 gChromsäureanhydrid versetzt. Man setzte das Rühren noch einige Zeit fort.Nach etwa 5 bis 10 Hinuten begann die Mischung dick zu werden. Das Kühlbad wurde dann entfernt; die Mischung wurde nooh weitere zwei Stunden gerührt_f danach mit wäßrigem Natriumbisulf it verdünnt und viermal mit MG extrahiert. Die MC-Extraktβ wurden vereinigt, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man einen Rückstand, der aus einem Geisißch der Verbindungen (IIIA), (IHA*) und (IVA) bestand. Dieser Rückstand wurde in einer Mischung aus 20$ Ia und 805ε Cyclohexan gelöst und über 50 g Silikagel okroraatograpliiert. Durch Eluieren mit einer Mischung aus 20# ÄA und 80$ Gyclohexan und Eindampfen dea Wlu&t@s erhielt man 0,82 g einer Mischung, dia aus den Verbin-

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1843-122

düngen (ΙΙΪΑ) und (IIIA¹) bestand und folgende Analysenwerte aufwies:

I.R. (GH₂Cl₂~IjöBung)ϊ Hauptbanden 1750, 1740, 1670, 1190, 1885, 1115t 1085 und 1035 cnT¹. N.M.R. : Absorptionsbanden bei 279 Hss, 248 Hz (Quartett) und 74 Hz (Triplett).

Dünnschicfotehronsatographie (Silikagel, entwickelt mit 66$ AA in Gyelo hexan) 1 Fleck, R_f 0,69« 33er fleck wurde orange beim Besprühen mit Schwefelsäure.

Durch Eluieren der Silikagelkolonna mit 1005ε ÄA und Eindampfen der Eluate erhielt man 0,14 g ä@r Verbindung (ITA) mit folgenden Analysenwerten:

I.R. (CH₂Gl₂-iösung)i Hauptbandsn bei 361Q_S 1670, 1650 (Schulter), 1590, 1195 und 1020 cm . Bünnschichtchrossatographi® (Silikagel, entwickelt mit 66$ Xtbylaoetat in Gyelohexan) 1 Il@ek_s R_f 0,51. Der Fleck wurde gelb beim Besprühen mit 50$ Schwefelsäure.

Die gereinigte Mischung aue den Verbindungen (IIIA) und (IIIA¹) kann in den folgenden Beispielen als Ausgangemat©rial verwendet werden oder in der bereite mehrfach beschriebenen Ifeis© getreant werden; man verwendet die einzelnem Komponenten in äquivalenten Mengen.

Arbeitet man wie in Beispiel 4 beschrieben, eraetat jeäoch dae Gemiedi der Verbinäimgeii (IIA) unfl {ΙΙΔ¹} durch die is ÄnsekluB an Beispiel 2 auf Seite 65 öse Aameldungetextea unter 1«, bis 4« aufgezählte?? Raeemate äsr Poraaieln (IIA) unü (1IA'), bo ssfelM mm, folgende Racemates

1. Äthyl-3-C**)prcpIaaat (IIIA) tanä ithyl»3«(-Hi-)pr©pi©Eat' (ITA),

2. Hetbyl-5-{**)pentaaesit (IIIA) und Hetk7l-5«(-H-)poata^oa1; (IVA), 5. Methyl~3-nietliyly5-("^::"^ie)pQmtBiioat (IIIA) "nai Metiijl-=3=Be4;bji-5-(++) pentanoat (IVA) unö

4. |Lthyl~7-(***)li3pteii3st {1ΙΊΆ) wt& ltfe?l"7=C-!->+)MGptaaoai; (IYl)

und die enteprsohsndeB. Yerlblaö^agsa 6©r P©E®el IIIA⁰ ₀ i (**) = 4_s4PÄ₉59^e7,7^

-yl) i23i3 OO-^:^ -/2138

- 68 -

(+++) =^3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-1ß-yl) ist).

Verwendet man andere Alkylester der Formeln (ILA) und (IIA¹) als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren gemäß Beispiel 4 anstelle der dort genannten Methyl- und Äthylester, so erhält man jeweils ( die entsprechenden Alkylester der FormeIn(IIIA), (IIIA¹) und (IVA).

Verwendet man bei dem Verfahren gemäß Beispiel 4 die freien Säurender Formeln (IIA) und (IIA¹)» z.B. racem. 7τ(4,4βα,5,6,7ί7aß-Hexahydro-6a-hydroxy»2-pentylcyclopentaODpyran-5ß-yl)heptancarbonsäure (IIA) oder andere freietf Säuren, die den im Anschluß an Beispiel 4 aufgezählten Estern entsprechen, als Ausgangsmaterial, so erhält man jeweils die entsprechenden freien Säuren der Formeini IIIA), (IIIA¹ ) und (IVA), z.B. racem. 7-(4,4acc,5»6,7,7aß-Hexahydro-6-oxo-2pentylcyclopentaQä)py^ran"5ß-yl)-heptancarbonsäure der Formel (IIIA) und racem. 7-(3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoocty:0 cyclopent-1ß~yl)heptancarboneäure der Formel (IVA) oder die anderen freien Säuren der Formeln (IIIA), (IIIA¹) und (IVA), die den Estern der Formeln (IIIA) und (IVA) im Anschluß an Beispiel 4 entsprechen.

Beispiel 5

Racem. A*thyl-7-(3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(5-oxooctyi)cyclopent-1ß-yl) heptanoat (IVA)

Arbeitet man wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IIIA) gemäß Beispiel 4 andere Verbindungen der Formel (IIIA) als Ausgangematerial, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel(IVA).

Verwendet man bei der Arbeitsweise gsmäß Beispiel 5 anstelle der Verbindung (IIIA) ein Gemisch dar Verbindung/(IIIA) und (IIIA·), so erhält man ebenfalls die VerMcduug (IYA). -

fs *> ;-■ ,-y J -Z) W

Beispiel 6

Racem.

tanoat (IVA) und racem. A*thyl-7-^5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-oyclopenten-1ß-yl7heptanoat (VA)

Eine Lösung von 700 ng der gemischen Verbindungen (IIIA) und (HIA') in etwa 10 ml AC wurde mit 3 ml 5$iger HOl behandelt und bei Raumtemperatur zwei Stunden abgestellt und dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Hauptmenge an Aceton wurde unter vermindertem Druck verdampft; der Rückstand wurde mit MO extrahiert. Die MG-Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt einen Rückstand, der aus den Verbindungen (IVA) und (VA) bestand. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung aus 33$ XA und 67$ Oyclohexan gelöst und über 100 g Silikagel chromatographiert. Die Kolonne wurde mit einer Mischung aus 33$ ÄA und 67$ Cyolohexan eluiert; die Eluate wurden eingedampft. Man erhielt 400 mg der Verbindung (VA), die durch U.V., I.R., I.L.C. und N.M.R.-.Analyse identifiziert wurde. Durch weiteres Eluieren der Silikagelkolonne mit einer Mischung aus 50$ ÄA und 50$ Oyclohexan und Eindampfen der Eluate, erhielt man 200 mg der Verbindung (IVA), die durch I.R., X.L.O. und N.M,R.-Analyse identifiziert wurde.

Beispiel 7

Racem. 7-/3«-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoootyl)cyclopent-1ß-yl/heptancarbonsäure (IVAa)

Eine Lösung von 0,25 g der gemischen Verbindungen (IIIA) und (IIIA¹) in 8 ml 95$ Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,25 g Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser vermischt und unter einer Sticketoffatomosphäre drei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trookne eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der aus Kaliumsalzen von racem. 7-(4-»4aa_f5»6,7f7a3-Hexphydro-6-oxo-2-pentylcyolopenta/B7pyran-5ß-yl)heptancarbonsäure-der Verbindung (IIIAa)— und 7-(2,314»4acc ,5,6,7,7aß-0etahyiro-6-oxo«2-pemtyXi«lencyclopenta/b7-pyran-5ß-yl)heptancarbonsäure-der Verbindung (IIIAI©)~bestand. Der ■ Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit lA extrahiert. Die ÄA-Extrakte wurden mit wäßrigem Hatrliuachlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ©imioäeapftι man erhielt

0098SA/2136 70 -

so einen Rückstand, welcher aus der Verbindung (IVAa) bestand. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über 25 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert. Sie Kolonne wurde mit 5Q$> AA in Benzol eluiert; die Eluate wurden eingedampft; man erhielt 0,20 g der Verbindung (IVAa) mit den folgenden Analysenwerten:

I.R. (CH₂C1₂-Iösung) ι Hauptbanden bei 3450, 1760, 1750 (Schulter) 13^95, 1195 und I040 cm""¹.

Arbeitet man wie in Beispiel 7 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IIIA) als Ausgangsmaterial die folgenden racem. Verbindungen:

1. A*thyl-3-(**)propionat (IIIA),

2. Methyl-5-(**)pentanoat (IIIA),

3. Methyl-3-methyl-5-(**)pentanoat (IIIA) und

4. lthyl-7-(***)heptanoat (IIIA) bzw. die entsprechenden Verbindungen der Formel (IIIA^f)* u.a.

so erhält man

1. racem. 3-(++)propionsäure (IVA),

2. racem. 5-(++)pentancarbonaäure (IVA),

3. racem. 3-Methyl-5-(+-*-)pentanearbonsäure (IVA) und

4. racem· 7-(+++)heptattcarbonsäure (IVA),

(wobei (**) = 4f4aa_f5,6,7f7aß-hexahydro-6-oxo-2-pentylcyclopenta /b7-5ß-yi,

( ♦** ) = 4, 4aa ,5,6,7t 7aß-hexahyd ro-2-oxo~2-methylcyclopenta/b/py ran« 5ß-yl ,

(++) = 3a-hydroxy-5-öxo-2ß-(3-o3cooctyl)-cyclopent-1ß-yl und (+++) =1 3oc-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-1ß-yl ist).

Beispiel 8

Racem. A*thyl-7-/5-oxo-2ß-(3~oxooctyl)-3-cyclopenten-1ß-yl7heptanoat (VA)

line Lösung von 150 mg der Verbindung (IVA) gemäß Beispiel 5 in 3 ml Steiger Eaeigsäuro wurde in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 6o£o erhitzt. Das lösungsmittel wurd· dann unter vermin-

009884/2136 - 71 -

1843122

dertem Druck eingedampft. Der sich ergebende Rückstand bestand aus der Verbindung (VA). Der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von 20$ ÄA und 80$ Cyclohexan gelöst und über 15 g Silikagel ehromatographiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von 2Oj6 ÄA und 8Oj5 Cyclohexan und Verdampfen der iSluate ,erhielt man die Verbindung (VA) mit folgenden Analysenwertenϊ

U.V. (9ii^c/ö Äthanol): L*max. 220 mu

I.H. (Oil, neat on plate)! Hauptbanden bei 1750, 1720, 1595, 1190 und 1030 cm .

ll.M.R.: 454 Hz (Quartett), 356 Hz (Quartett), 247 Ha (Quartett), 76 Hz (Triplett) und 53 Hz.

Dünnschichtchromatogaphie (Silikagel, eluiert mit 50$ ÄA-50# Cyclohexan): R_f = 0,54. Der'Pleck wurde beim Besprühen mit 5Oj6iger Schwefelsäure erst gelb und dann braun.

Arbeitet man wie in Beispiel 8, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (Ml) als Ausgangsmaterial andere Verbindungen ier Formel (IVA), z.B. die im Anschluß an Beispiel 4 auf Seite 67 unter 1. bis 4. genannten Verbindungen, so erhält man folgende raeem. Verbindungen:

1. Äthyl-3-(++)propionat (VA),

2. Methyl-5-(++)pentanoat (VA),

3. Methyl-3-methyl-5-(++)pentanoat (VA) und

4. Äthyl-7-(+++)heptanoat (VA),

(wobei (++) = 5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3~eyclopenten~1i-2fl) und (+++) =(5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)-3-cyclopenten-1S-ylj) 1st).

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 aiüäere freieji Säuren, z.B. die Säuren, die d@n im AnsokifiM an Beispiel 8 aufgezählten Estern der Formel (ITA) entsprechen_s als Ämsgangsmaterid., so erhält man jeweils äie ©mtsp^üsheriiem £zm±®n Sämraa äer Formel (YA).

Beispiel 9

Eacem. y/|₃ liaelsösung von 4C0 Eg &<9S J®jsbmSmig (TTA) in 25 Eä M :-;irfl

Atmosphärendruck mit 125 mg eines 5#igen Pallaäium-auf-Kohlekatalysators hydriert. Die Hydrierung wird abgebrochen, sobald 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 20$ ÄA und 80$ Cyclohexan gelöst; die Lösung wird über 35 g Silikagel chromatographiert. Die Kolonne wird mit einer Mischung aus 20$ ÄA und 80$ Cyclohexan und dann mit einer Mischung aus 33$ ÄA und 67$ Cyclohexan eluiert. Die Eluatfraktionen werden eingedampft und die Rückstände, die eine I.R.-Adsorption bei 1750 cm und geringe oder gar keine I.R.-Adsorption bei 1595 cm~ zeigen, werden vereinigt. Die vereinigten Rückstände, welche aus der Verbindung (VIA) bestehen, können durch Chroaatographieren über Florisil unter Verwendung von Hexan mit 5$ AC als Eluierungsmittel weitergereinigt werden.

Arbeitet man wie in Beispiel 9 angegeben, verwendet jedoch anstelle der dort genannten Verbindung (VA) andere racem. Verbindungen der Formel (VA) als AuBgangsmaterial, z.B. die im Anschluß an Beispiel 8 unter 1. bis 4. aufgezählten Verbindungen, so erhält man jeweils folgende racem. Verbindungen :

1. Äthyl-3-(++)propionat (VIA),

2. Methyl-5-(++)pentanoat (VIA),

3. Methyl-3-methyl-5-(++)pentanoat (VIA) und

4. Athyl-7-(+++)heptanoat (VIA),

(wobei (++) = 5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-1fl-yl und (+++) = 5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)cyclopentan-1ß-yl bedeutet).

Verwendet man die freien Säuren der Formel (VA) bei dem Verfahren gemäß Beispiel 9 als Auegangsmaterial, z.B. die Säuren, die den Estern der Formel (VA) entsprechen, die im Anschluß an Beispiel 9 aufgezählt sind, so erhält man jeweils die entsprechenden freien Säuren der Formel (VIA). Diese Säuren können wie beschrieben in der für Prostanoarbonsäuren üblichen Weise gereinigt werden.

Beispiel 10

Racem.
heptanosi; (I?B)

Bine MiseMmg aas 10 g der Verbindung (Ύί) gemäß Beispiel 5₃ 10 g

_ ^ _ ^00988i/213i

Selendioxyd und 500 ml THP wird in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, bis eine Probe bei der DünnschichtChromatographie zeigt, daß praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in ÄA gelöst und filtriert. Das Piltrat wird mit wäßrigem Ammoniumsulfid, verdünntem, wärmen Ammoniak, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man einen Rückstand, der aus der Verbindung (IVB) besteht. Der so gewonnene Rückstand wird in einer kleinen Menge Ak in Cyclohexan gelöst und über 1000 g Silikagel ohromatographiert, wobei man zum Eluieren steigende Mengen von ÄA in Cyclohexan verwendet. Die Eluat-fraktionen werden zur !Trockne eingedampft; die Rückstände, die durch das Vorhandensein einer U.V.-Absorption bei 231-234 mu und die Entwicklung einer Absorption bei 278 mu nach Behandlung mit 0,5 η Natriumhydroxyd bei 37⁰C gekennzeichnet sind, ergeben die Verbindung (IVB).

Arbeitet man wie in Beispiel 10 angegeben, verwendet jedoch anstelle

goIXgIIUX w Oll

der/Verbindung (IVA) als Ausgangsmaterial andere Verbindungen der Formel (IVA) sowie Verbindungen der Formeln (VA) und (VIA), z.B.

1. racem. Ät.hyl-3-/3a-hydroxy-5-oxo-2ß- (3-oxoootyl) cyclopent-1 ß-yl/-propionat (IVA),

2. racem. Methyl-5-/3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyolopent-1ß-yl7 pentanoat (IVA),

3. racem. Methyl-3-methyl-5-/3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl7pentanoat (IVA),

4. racem. Xthyl-7-Z3«-hyäroxy-5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)oyclopent-1ßyl7 heptanoat (IVA),

5. racem. Ä"thyl-7-/5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl7heptanoat (VX^

6. racem. A*thyl-3-/5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)oyolopent-1ß-yl7propionat(VIA]

7. racem. Met.hyl-5-/5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)oyclopeat-1ß-yl7pentanoat (VIA),

8. racem. Methyl-3-methyl-5-/5-oxo-2ß-(3-oxoootyl)cyolopent-1ß-y17-pentanoat (VIA),

.9. racem. A"thyl-7-/5-oxo-2S-(3-oxobutyl)oyolopen-fe-1ß-yl7heptanoat(VIiJ

- 74 -

009884/2138

- 74 -so erhält man:

1. racem. Athyl-3-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3~oxo-l-octenyl)cyclopent-lß-yl]propionat (IVB), 1643 122

2. racem. Msthyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny!)cyclopent-lß-ylJpentanoat (!VB),

3. racem. MBthyl-3-methyI-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyclopent-lß-ylJpentanoat (IVB),

4. racem. Äthyl-7-[3<*-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-butenyl )cyclopent-lß-ylJheptanoat (IVB),

5. racem. Äthyl-7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyI)cyclopent-lß-yI ]

heptanoat (VJB),

6. racem. Äthyl-3-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl )cyclopent-lß-yl J

propionat (ViB), 7- racem. ifethyl-5-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyc!opent-lß-yl J pentanoat (VIB),

8. racem. ffethyt-3-methyl-5"[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyclopent-lß-yl]pentanoat (VIB),

9. racem. ithy5-7-£5-oxo-2ß-(3-oxo-l-buteRy!)cyclopent-lß-yl] heptanoat (VIB)

Verwendet man die freien Säuren der Formeln(IVA)und (VIA) bei dem ver fahren gemäß Beispiel 10 als Ausgangsmaterial, z.B. die Säuren, die den Estern der Formeln (IVÄ) und (VIÄ) entsprechen, die im Anschluß an Beispiel 10 aufgezählt sind, so erhält man jeweils die entsprechen den freien Säuren der Formeln (IVB) und (VIB). Diese Säuren können wi< beschrieben in der für Prostancarbonsäuren Üblichen Weisen gereinigt werden.

Ea ist xu beachten, daß bei diesen weiteren Beispielen nur die Verbindungen mit einer 3-Hydroxy-5-oxo-Struktur in dem 5gliedrigen Ring (d.h. die von (IVA) abgeleiteten Verbindungen) ein Produkt ergeben, das nach Behandlung mit einer Base eine U.V.Absorption bei 278 mu zeig

Beispiel 11 Racem. Ith^l-7-/5-oxQ-2E-(3-oxo-1-octenyl)-3-cyclopenten~1ö-yl}heptan

carbonuäars (VB)

Arbeitst man wie tu Beispiel 8 angegeben, verwendet jedoch anstelle ▼on raeem. Athyl-7-/$a~hjdroxj-5-oxo-2fl-(3-oxooctyl)cyclopent-1 ß-yl7-heptanoat (IVA) als Aaagangsmaterial eine Verbindung der Formel (IVB)

Z. B. ORIGINAL INSPECTED 0 0 9 8 8 4/2136

- 75 -

- 75 -1. racem. JÜhyl-7-[3«-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-Gctenyl )cyclo-

pent-lß-yl]heptanoat (IVB),

2. racem. Athyl-3-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyclopent-lß-yl]prop!onat (IVB),

3. racem. Hethyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3"Oxo-l-octeny1)cyclopent-lß-yl]pentanoat (IVB),

k. racem. Methyl-3-methy1-5-[3^a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3^-oxo-l-octen-

y1)cyclopent-lß-ylJpentanoat (IVB), 5. racein . Ithyl~7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxa-l~butenyl)cyclopent-

lß-yi]heptano*t (IVB),

die freien Säuren, die den vorstehenden letsm entsprechen, u.a., so erhält Min:

1. racem. Ä thyl-7-[5'Oxo-2ß-(3~oxo-l-octenyl )-3-cyclopenten-lßyljheptanoat (VB),'

2. racem. ithyl-3-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l°octeny1)-3-cyclopenten-lßyljproplonat (VB),

3. racem. MethyI-5-[5-oxo-2ß-(3*oxo-l-octeny1)-3~cyclopenten-lßyl]pentanoat (VB),

4 . racem. Methyl -3~methy 1 -5-[5~oxo°2ß-(3"Oxo-l-octenyl )~3"<iyc1o-

penten-lß-yl]pentanoat (VB),
5. racem. Äthyl-7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-butenyl)-3-cyclopenten-lß-

yljheptanoat (VB),

bzw. die freien Säuren, die um. Tore teaend ®a Iat©ra ent sprechen u.a. Beispiel 12

Racem. ithy1-7-^3«~bydrosj-5-os©-2fl-(3-byär^syoetyl)cyclopent-1fl-yl7-heptanoat (ITC)

Eine Lösung aus 300 ag rme«^₀ M%^>i~7-/3C'"öj€rosy-5~oxo-2ß-(3-O3toocty cyclopent-ifl-yl/heptaneat (I¥l) im 30 ml Metlasa©! wiri© in elnea Eisbaß abgekühlt und üm.nm \ms&mwzt®s Filfesea ©₃t5 MolSqiai^elent H&triusbc hyärid in 100 al k«lt*B M®tme®@i SBgQfißart imS gwaE¹ p®rtionswelae während einer Sauer toe 2 MimiatoiEe Ss» EiiSsrea wSM^sa,! gl®isfes®itigea

in ·1η·κ 1IsM¹S mwäQ i® Sioatss fe^tgssets^i äßagcfe wurde tine Stund· Is*i isTaireQffifesa'lms §@ff^!ifer*_s las

wurde dann mit verdünnter, wäßriger Essigsäure neutralisiert urvi durc Verdampfen unter vermindertem Druck auf etwa 2/3 des Volumeη3 eingeengt. Es wurden 2b ml Wasser zugegeben, nach-cfem die Hauptmenge an Methanol verdampft war. IHe' als Rückstand erhaltene Mischung wurde mit verdünnter HCl angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Pie Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Verbindung (IVC) als Rückstand, die durch Chromatographieren über Silikagel gereinigt wurde. Nach dem Eluieren mit ÄA erhielt man das gewünschte Produkt.

Arbeitet man wie in Beispiel 12 angegeben, verwendet jedoch anstelle der genannten Verbindung (IVA) als Ausgangsmaterial andere Verbindun gen der.Formel (IVA) und Verbindungen der Formeln (VA), (VIA), IV3), (VB) und VIB) z.B.

. raren. At hvi-'«- Γ %-hydroxy-5-0X0-23- (3-oxoocty I )cyclopent-lß-

yTpiwp .· ¹VA".

2. race* _t M ei hy 1-5-[3<J-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoocty Pcyclopent-lßy 1 .. pentanoat <_t IVA >,

raceiii_T M ft hy !-.ί-met hy I -^lj- [ jja- hydroxy ~l> -oxo -2(3- („'-oxoocty 1 ,

cyclopent-lP-y1 ipentanoate _vI VA ι, U. racem. At hy W-I 3u-hydroxy-^-oxo-2ß-(ji-oxobuty 1 'eye lopent-lß-

yl jheptanoat (IVAs
^lj. racem. At hy \-J - [t>-oxo-2ß- ./-oxoocty I j-3-eye lopent en-Iß-y 1 j

heptonat ^VA-,
b. racem. Athy 1-3-Lb-oxo-2ß-'. 5-oxoocty I )-3-cyc lopenten-lß-y 1 J propionat VAy,
. racem. hk't hy i-i?- (5-0x0 -2ß- ;3-«xooctyl )-3~cyc 1 open ten-Iß-y 1 j

pentanoat _VVA,^;,
h. racem. Jfethy U^-methy 1-5"i 5~oxo-2ß-(3-oxoocty U~3-cyc!opentefilß-yljpentanoat (VA),

9. racem. ÄthyI-7-[5-oxo-2ß-(3-oxobuty1)-3"cyclopenten-iß-y1 ' heptanoat vVA/^

0 0 9 8 3 4/2138 - 77 -

BAD ORIGINAL

10. racem. Äthyl—7"[5-oxo-2ß-(3-oxoocty1)-cyclopent-lß-yl]

heptanoat (VIA), 1643122

11. racem . Äthyl-3~[5-oxo-2ß-(3-oxoocty 1 )cyclopent-lß-y 1 jpropionat (VIA),

12. racem· Methyl-5-[5~oxo-2ß-(3"Oxoocty1)cyclopent-lß-y1]pentanoat (VIA),

13. racem· Methyl-3~methy1-5"[5~oxo-2ß-(3-oxoocty1)cyclopent-lßyl]pentanoat (VIA),

Ik. racem· Äthy1-7-[5-0x0-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-y1]heptanoat (VIA),

15. racem. Athyl-7-[3^a"hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyclopent-lß-ylJheptanoat (IVB), .

16. racem. Äthyl —3"[3^a"hydroxy-5"Oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny1)cyclopent-lß-ylJpropionat (IVB),

17. racem. Methyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3"Oxo-l-octeny1)cyclopent-lß-ylJpentanoat (IVB),

18. racem . Methyl—3-methyl~5~(3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl )cyclopent-lß-yl ]pervtanoat (IVB),

19. racem. Äthy l-7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-l-buteny 1 )cyclopent-lß-yl]heptanoat (IVB),

20. racen> Äthyl-7-[5~oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyI)-3-cyclopenten-lßyljheptanoat (VB),

21. racem _# Äthyl-3"[5"oxo-2ß-(3"oxo-l-octeny1)-3"cyclopenten-lßyl]propionat (VB),

22. racem. Methyl—5" [5"oxo-2ß-(3-oxo-l-dctenyl )~3-cyclopentenlß-yl]pentanoat (VB),

23. racem . Methyl—3-methyl-5-[5-oxo-2ß-(3"Oxo-l-octeny1)-3-cyclopenten-lß-yl]pentanoat (VB),

2k. racem. Äthyl-fl^r-[5-oxo-2ß-(3"Oxo-l-buteny 1 )-3-cyclopenten-lßylJheptanoat (VB),

·> 25. racem. Äthyl—7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl )cyclopent-lß-yl ] heptanoat (VIB),

-78- 009884/2136

26. racem . ÄthyJ-3-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny 1 )cyclopent-iß-y 1 J.

proplonat (VSB), 1643122

27. racem . Methy1"»5"[5'Oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny1 )cyclopent-lß-y1} pentanoat (VIB),

28. racem · Methyl-3-methyi-5-[5'"Oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny 1 )cyclopent-lß-yl]pentanoat (V!B),

29· racem· 4hyl-7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-butenyl )cyclopent*-lß-y 1 ]

iieptanoat (VIB),
u.a., so erhält man

1. racem. Äthyl—3-[3^a""hydroxy-5-oxo-2ß-(3~hydroxyocty1 )cyclopent-lß-y]]propionat (IVC),

2. racem . Methy1-5-[3^a-hydroxy-5"Oxo-2ß-(3"hydroxyocty1 )cyclopent-lß-yl]pentanoat (IVC),

3. racem. Methyl—3"iRethyl-5"i3afhydroxy-5*"Oxo-2ß-(3"hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yljpentanoate (IVC),

k. racem . ithyi~7-[3^a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxybutyl )cyclopent-lß»yl]heptanoat (IVC),

5. racem. iLthy!-«7"[5~oxo-2ß-(3"hydroxyoctyl )-3-cyc!openten-lßyljheptanoat (VC),

6. racem . Äthyl^<-3~[5"oxo"2ß'"(3"hydroxyoctyl )~3"cyclopen.ten-lßyljproplonat (VC),

. racem . Methyl-5-[5"Oxo-2ß-(3"hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-lßyl]pentonat (VC),

8. racem · Methyl™3~n'ei:hyl-5"[5"oxo-2ß-(3'*hydroxyocty! )-3~cyclopenten-iß-y!]pentanoat (VC),

9. racem . ithyl-T-[5°oxo-2ß-(3-hydroxybutyl)-3-cyclopenten-lßyUheptanoat (VC),

10. racem. Äthyl-7"*l5-oxo-2ß-(3-nydroxyoctyi )cyclopent-lß-yl ] heptanoate (VIC),

11. racem · Äthy!-3-[5-oxo-2ß-(3"hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl ] proplonat (VSC),

12. racem * M^thyl-5-i5-oxo-2ß-(3°hydroxyoctyl )cyclopent-lß-yl ]

-79- 009804/2136

13. racem· Mfthyl-3-rnethyl-5-[5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctylJeyclopent-Iß-yIJpentanoat (VIC),

14. racem. Äthyl-7-[5-oxo-2ß-(3-hydroxybuty!)cyclopent-lß-y1J heptanoate (VIC),

15. racem. Äthyl-7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxy-X-octeny1) cyclopent-lß-y!Jheptanoat (SVC),

16. racem. Äthyl—3-[3a-hydroxy-5-QXO-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl) cyclopent-lß-yl3propionat (IVC),

17. racem. ifethyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo'2ß-(3"hydroxy-l-octenyl) cyclopent-lß-ylJpentanoet (IVC),

18. racem. ifethyl-3-methyr-5-C3a-hydroxy-5-oxo-2ß-("3-hydroxy-loctenyl)cyclopent-lß-y1 Jpentanoat (!VC),

19. racem. ithyI<-7-[3a-hydroxy5*oxo-2ß-(3-hydroxy-l-butenyl) cyctopent-lß-ylJheptanoat (IVC),

20 . racem. Äthy 1-*T " [5-oxo-2ß- (3""hydroxy-l-octeny!) -3-cyc lopenten lß-yliheptanoat (VC),

21. racem. Äthyl-3-[5-oxQ-2ß-(3-hydroxy-l-octeny!)-3"cyclopentenlß-yl]proplonat (VC),

22. racem· HBthyl^-5-[5"Oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octeny l;)-3"Cyclopenten-lß-yljpentanoat (VC),

23. racem· Ifethy ί-3-methyl-5-[5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-lß-yl Ipervtanoat (VC),

2k. racem. Äthyl-7-[5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-buteny1)-3-cyclopentenlß-yUheptanoat (VC),

25. racem · Äthyl-.7-[5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyUcyclopent-lßylJheptanoat (VIC),

26. racem. £thy1-3-[5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)cyc1opent-IßyUpropionat (VIC),

27. racem. Ifethyl-5~[5~oxö-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)cyclopent-lßy!Jpentanoat (VlC),

28. racem. jpthyl—3^we®thyS-5^e[5^oQX@*^>2ß-(3*^y«ir®^v''^>i-®etenyl)

- 80 - 009834/2138

cyclopent-iß-ylZpentanoat (VIC),

29. racem. Athyl-7-/5-oxo-2ß-(3-hy(iroxy-1--t)utenyl)cyclopent-1 ß-yl7-heptanoat (VIG) u.a.

Verwendet man hei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 die freien Säuren der Formeln (IVA, VA, VIA, IVB, VB und VIB), die den im Anschluß an Beispiel 12 aufgeführten Estern der Formeln (IVA, VA, VIA, IVB, VB und VIB) entsprechen, als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden freien Säuren der Formeln IVC, VC und VIC), die den im Anschluß an Beispiel 12 aufgezählten Estern der Formeln (IVC, VC und VIC) entsprechen. Die freien Säuren können in der bereits mehrfach angegebenen Weise gereinigt werden.

Beispiel 13

Racem. Äthyl-7-/3a,5a-dihydroxy-2ß-(3~hydrox"yoctyl)cyclopent-1 ß-yl7-heptanoat (IVIj) und^racem. Ä"thy 1-7-/3«»5ß-dihydroxy-2ß-( 3-hydroxyoctyl)cyclopent-1ß-y|/heptanoat (IVD₂)

Eine Lösung aus 300 mg der Verbindung (IVA) gemäß Beispiel .5 in 30 ml Methanol wird in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren mit einer kalten Mischung von 1 g Natriumborhydrid und 100 ml Methanol portionsweise in dem Verlauf von 2 Minuten versetzt. Man rührt 20 Minuten unter Kühlung im Eisbad und dann noch solange, bis sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt hat. Danach wird die Mischung mit verdünnter, wäßriger Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck auf etwa 2/3 des Volumens eingeengt. Dann setzt man 25 ml Waößer zu und engt soweit ein, daß die Hauptmenge des Methanols entfernt int« Der Rückstand wird mit verdünnter HCl angesäuert und drei mal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Waaser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält, auf diese Weise einen Rückstand, der aus den Verbindungen (IVD₁) und (IVD₂) besteht.

Der so gewonnene Rückstand wird in M gelöst und über 30 g Silikagel chromatographiert. Die Kolonne wird mit ÄA in 30 ml Fraktionen eluiertj die Eluatfraktionen werden eingedampft. Die auf diese Weise gewonnenen Rückstände werden durch Dünnschichtchromatographie (SiIikagel entwickelt mit ÄA) untersucht; die Fraktionen, die die Verhfc-

• ■ „ 0 0SGC4/2 136

(IVD^) enthalten, werden durch Vergleich mit einer Bezugsprobe ermittelt, die beispielsweise wie bei Präparat 34 angegeben, erhalten worden ist. Die Fraktionen, die einen Elutionspeak bilden, der vergleichbare aber deutlich, verschiedene Beweglichkeit aufweist, werden vereinigt als Verbindung (IVD₂)· Die 5fl-Hydroxy-Verbindung wird nach der 5a-Verbindung eluiert.

Arbeitet man wie in Beispiel 13 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IVA) gemäß Beispiel 5 als Ausgangsmaterial andere Verbindungen der Formeln (IVA) sowie Verbindungen der Formeln (VA, VIA, IVB, VB, VIB), z.B. folgendes

" ⁸² " 00988 4/2136

1. racem . Äthyl-3-[3a-hydroxy-5~oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentlß-yl]proplonat (IV A),

2. racem. Methyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentlß-yl]pentanoat (IV A),

3. racem. Methyl-J-methyl-S-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yljpentanoate (IV A),

4. racem. Äthyl-7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)cyclopentlß-yl]heptanoat (IV A),

5. racem:. Äthyl-7-[5-oxo-2ß-( 3-oxooctyl)-3-cyclopenten-lß-yl]-heptanoat* (V A),

6. racem. *Ähyl-3-[5-axo-2ß-( 3-oxooctyl) -3-cyclopenten-lß-yl ]-proplonat (V A),

7. racem . -!fethyl-5- [5-oxo-2ß-( 3-oxooctyl)-3-cyclopenten-lß-yl ]-pentanoat (V.A),

8. racem . Methy 1-3-methy 1-5-[5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclopentenlß-yl jpentanoat (V A),

9. racem. ithyl-7-[5-oxo-2ß-(3-oxqbutyl)-3-cyclopenten-lß-yl]-heptanoat (V A),

10. racem. Äthyl~7-[5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]-heptanoat (VI A),

11. racem . Äthyi-3-[5-oxo-2ß-(3rOxooctyl)cyclopent-lß-yl3-proplonat (VI A),

12. racem. lethyl-5-[5-ojco-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]-pentanoat (VI A),

- 83 -

VHSPBOTED 0 0 9 8 S 4 / 2 1 3

- 83 13. racem . Jfethyl-5-methyl-5-{5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-

Ik. racem» Äthyl-?-f5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)oyclopent-lß-ylJ--heptanoat (SI A),

15. racem. Äthyl-7-[3a-hydroxy-5-oxo~2ß-(3-<5xo-l-octenyl)-cyclopent-lß^yljheptanoat (IVB),

16. räcem. Äthyl-3-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-{>-Qxo-l-öctenyl)-cyclopent-lß-yl]propionat (IV B) j,

IJ. racem. Äthyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo^3-(3-oxo-l-octenyl)-

cyclopent-lß-yl3pentanoat (IVB), 18. racem. ffethyl -5-methyl-5-(3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxo-loctenyl).oyclopent-lß-yl Jpentanoat (IVB),

19 . racem. Äthyl -7- [jja-hydroxy-5*oxo-2ß-(3-ojco<-l-butenyl) . cyclopent-lß-yllheptanoat (IVB)₁

20. racem. Äthyl -7-[5-oxo-2ß-(3-»oxo-l-octejiyl)-3-cyclopentenlß-yl Jheptanoat (VB), .

21. racem. ithyl -3-[5-oxo-2i5-{3-oxo-l-octenyl)-3*-cyclopentenlß-yl]proplonat (VB),

22. racem* Ifethyl -5-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-actenyl)-3-.-cyclopentenlß-yljpentanoat (VB),

23. racem. Nbthyl -^-meth'yl-S- (5-oxo-2ß-(3-oxo-l^octenyl) -3-cyclopenten-lß-ylJpentanoat (V B),

2k . racem . Ähyl -f- l5-oxo-2f3-(3-oxo-"l-butenyl}-3-cyelopent.€nlß-yl]hep'tanoat (VB)₁

25. racem. Äliyl -Tr-(5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyclop€nt-lß-yl ]-heptanoat (VI B),

26. .racem . ithyl-j-ls-oxo-ap-iJ-oxo-l-octenylJcyolopent-lß-ylJ-proplonat (VI B),

27. racem» Kethyl-.5-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)cyclopenl.-Jß-yl ]-pentanoat (VI B),

28. race» . Hethyl^-nethyl-S-J5^öoxo-2ß~( 3-oxo-l-octenyl) cyclopent-lß-yl Jpentaooat (VI B), 0 0 S ^c ^- Z' 1 3 6

29. racem. Äthyl -7- [5-oxo-2ß-(3-oxo-l-butenyl)eyolopent-lß-

yljheptanoat (VI B), 1643122

so erhält man:

1. racem. Äthyl-3-[3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-iß-yl]propionat (IV D) und racem. Äthyl-3-[3a,5ß-dlhydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]propionat (IVD),

2. racem. Methyl-S-fSajSa-dlhydroxy-Sß-iJ-hydroxyoctylJcyclopent-lß-yl]pentanoat (IVD) und racem. Methyl-5-[3a,5ß-dlhydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]pentanoat (IV D),

3. racem. Methyl-3-methyl-5-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent~lß-yl]pentanoat (IV D) und racem. Methyl-3-methyl-5-[3a,5ß-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]pentanoat, (IVD),

4. racem. Äthyl~7-f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)cyclopent-lß-ylJheptanoat (IV D) und racem. Äthyl-7-(3a, 5ß-dihydroxy-2ß-(3-hydr^<oxybutyl)cyclppent-lß-yl]heptanoat (IV D),

5. racem. Äthyl-7-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-lß-yl]heptanoat (VD) und racem. Äthyl-7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cycIopenten-lß-yl]heptanoat (V D),

6. racem, Äthyl-3-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-lß-yl!propionate (VD) und racem. Ä thyl-3- [5ß-hydroxy-2ß-( 3-hydroxyoc tyl) -»3-cyclopenten-lß-yl]propionat (V D),

7. racem. Methy1-5-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-lß-yljpentanoat (V D) und raoem . Methyl-5-(5Jß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-lß-yl]pentanoat (V D),

8. racem . Methyl^-methyl-S-fSa-hydroxy-^-CJ-hydroxyoctyl)-

0OSt ;.i/24 - B5 -

- 85 — ^-cyclQpenten-lß-ylJpentanoat (V D) und

racem. Äthyl-J-methyl-S-lSß-hydroxy-Sß-lJ 5-cyclopenten-lß-ylJpentanoat■ (V D), 7 b 4 3 f 2

9. racem. Äthyl-7-[5a-hydroxy-2ß'-(3-hydroxybutyl)-3-cyclopenten-lß-yl]heptanoat (V D) und

racem. Äthyl-7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydPoxybutyl)-3-'Cyclopenten-lß-ylJheptanoat (VD),

10. racem. Äthyl-7-[5a-hydrox/-2ß-(>-hydroxyoctyl)cyclopentlß-yl}heptanoat (VI D) und

racem. Äthyl^-fSß-hydroxy-aß-O-hydroxyoctylJcyclopentlß-yl]heptanoat (VID)₁ .

11. racem. Äthyl-j3-[5cx-hydroxy-2ß-(3-hydr3xyoctyl)cyclopenta lß-ylIproplonat (VI D) und

racem. Äthyl->-i5ß-hydroxy-2ß-(5-hydrrxyoctyl)cyclopentlß-yl]propionat (VID)₁.

12. racem. Methyl-5-[Sa-hydroxy-Sß-fJ-hydroxyoctylJcyclopentlß-yl]pentanoat (VI D) und

racem. Methyl-5-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyootyl)cyclopentlß-yl]pentanoat (VI D),

15. racem. Methyl-3-methyl-S- [.5a-hy-droxy-2ß-(3*-hydxO'Xyoctyl)-cyciopent-lß-ylipentanoat (VI D) und racem. Methyl-3-methyl-5-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylIpentanoat (VI D),

" 14. racem. Äthyl-7-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)cyclopentlß-yl]heptanGat (VI D) und

racem. Äthyl^7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)cyclopentlß-yl]heptanoat (VI D),

15. racem. Äthyl-7-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lß-yl Jheptanoat (IVD) und · racem. Xthyl-7-[3a,5ß-dihydroxy-2ß-(3-hydPoxy-l-octenyl)-cyclopent-lß-yl]heptanoat (IV D),

16. racem . Äthyl-3-r3a,5a-dlhydroxy-2ß-(3-hydPoxy'-l-octenyl)-

' 009884/2136

cyclopent-lß-ylJproplonat (IV D) und racem. ÄthyI-3-[3a,5ß-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lß-ylJproplonat (IV D),

17. rscem. M5thyl-5-[3a,5a-dlhydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lß-yljpentanoat (IV D) und .racem. Äthyl-5-(3a, 5ß-dlhydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopent-lß-yljpentanoat (IV D),

18. racem. Methyl-3-methyl-5-[3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-1-octenyl)cyclopent-lß-yljpentanoat (IV D) und racem. M5thyl-3-methyi-5-[3a,5ß-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-1-octenyl)cyclopent-lß-yljpentanoat (IV D),

19. racem. Ithyl-7-[3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-butenyl)-cyclopent-lß-yl}heptanoat (IV D) und . racem. Äthyl -7-[ja,5ß-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-butenyi)-cyclopent-lß-yl Jheptanoat (IVD),

20. racem. Äthyl-7-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-'lß-yl jheptanoat (V D) und racem* Äthyl ^JT-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-lß-ylJheptanoat (V D),

21. racem. Äthyl-3-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-lß-yl]proplonat (V D) und racem. Äthyl-.3-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-lß-yljproplonat (VD),

22. racem. MBthyl-5-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-lß-yljpentanoat (V D) und racem. iPthyl-5-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyclopenten-lß-yljpentanoat (VD),

23. racem. Methyl-^-methyl-S-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-1-octenyl)-3-cyclopenten-lß-ylJpentanoat (V D) und racem. Methyl-3-methyl-5-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-loctenyl)-3-cyclopenten-lß-yljpentanoat (V D),

24. racem. lthyl-7-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-l3Utenyl)-3-

0 0 9 8 8 4/2136 " ⁸⁷ " ORIGINAL INSPECTED

cyGlopenten-lß-yl]heptanoat (V D) und racein. Äthyl-7- [5ß-hydroxy-2ß-( 3-hydi>oxy-l-butenyl)-3-cyclopenten-lß-yl]heptanoat (V D),

25. racem. Äthyl^-ISa-hydroxy^ß-O-hydroxy-l-octenylJcyclopent-lß-ylJheptanoat (VI D) und

racem. Äthyl-7- [5ß-hydroxy-2ß-;( 3-hydrQKy-l-octenyi) cyclepent-lß-yl]heptanoat (VI D),

26. racem. Äthyl-3- [5a-hydroxy-2ß-(3-i)ydroxy-l-octenyl)cyclopent-lß-ylIpropionat (VI D) und

racem, Äthyl-3-[5P-hydroxy-2ß-(3-hydpoxy-l-oQtenyl)cyclopent-lß-yl]propionat (VI D),

. racem. Methyl-5-[!5a-hydroxy-2ß-( 3-hydroxy-l-octenyl)cyclopent-lß-yl]pentanoat (VI D) unfl

racem. lfethyl-5-[5ß-hydroxyr2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)cyclopent-lß-yl]pentanoat (VI D),

28. racem. MBthyl^-methyl-^-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydiOxy-l-r octenyl)cyclopent-lß-ylJpentanoat (VI D) und racem. Methyl -3-methyl-5-[ 5ß-hydroxy-2ß-(3'"hydroxy^loctenyl)cyclopent-lß-yl]pentaonat (VI D),

29. racem. Äthyl-7-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-butenyl)cyclopent-lß-ylJheptanoat (VI D) und

racem. Äthyi-7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-butenyl)cyclopent-lß-yl]heptanoat (VI D),

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 13 anstelle der vorstehend aufgezählten Ester der Formeln (ITA, VA, VIA, IVB, VB und VIB) die jeweils entsprechenden freien Säuren als Ausgangsmaterial, so erhält man die freien Säuren der Formeln (IVD, VD und VIC die den vorstehend aufgeführten Estern der Formeln(IVD, VD und VID) entsprechen. Diese freien Säuren können ebenfalls in der für Prostancarbonsäuren üblichen Weise gereinigt werden.

Beispiel 14

Racem. Athyl-7-(4»4aoc ,5,6,7, 7aß-hexahydro~2-pentyl-6-oxocyclopenta ^S7pywta-5-yliäen)-3,5-heptadienoat (IIIB), racem. Äthyl-7-(2,3,4» 4aa,5,6,7» 7aß-octahydro-2-pentyliden-6-oxocyclopenta/b7pyran-5-yliden)-3,5-heptadienoat (IIIB¹) und racem. A*thyl-7-/f" 3a-hydroxy-5-oxo -2ß-(3-oxoootyl)cyclopentyliden7-3,5-heptadienoat (IIIE)

Eine Lösung von 6,8 g einer Mischung der Verbindungen (HB) und (IIB¹) gemäß Beispiel 1 in einer Mischung von 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd, 30 ml Benzol _t= 1,6 ml Pyridin und 0,8 ml Irifluoressigsäure wird in einer Sticketoffatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur (etwa 25⁰C) hergestellt, während man 12,4 g Dicyclohexylcarbodiimid zusetzt. Man setzt das Rühren etwa 20 Stunden fort. Danach setzt man Äther zu und anschließend eine Lösung von 5,4 g Oxalsäure in 50 ml Methanol. Danach rührt man eine weitere Stunde, setzt etwa 600 ml Wasser zu und filtriert das so gewonnene Gemisch, um den unlöslichen Dicyclohexylhamstoff zu entfernen. Die organische Phase des Filtrates wird abgetrennt und mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so gewonnene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält einen Rückstand, welcher aus den Verbindungen (IIIB¹)» (IIIB) und (IIIE) besteht. Die Verbindungen (IIIB) und (IIIB¹) können von der Verbindung (IIIE) durch Chromatographieren über Silikagel getrennt werden, wobei man zum Eluieren Cyclohexan verwendet, welches steigende Mengen an ÄA enthält. Die Fraktionen werden durch ihr charakteristisches Verhalten bei der Dünnschichtchromatographie und durch ihre I.R.-Spektren identifiziert. Soll nur die Verbindung (IIIE) allein

- 89 -

OQSGo4/2136

ORIGINAL INSPECTED

gewonnen werden, so wird der Rückstand, der aus den Verbindungen (IHB, HIB¹ und IHE) besteht», in etwa IQO ml AO gelöst; diese lösung wird mit 10 ml 0,1 η Chlorwasserstoff säure versetzt» ManjLäßt die Mischung etwa 1 Stunden bei Baumtemperatur stehen und neutralisiert dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat. Anschließend dampft man unter vermindertem Druck ein, bis die Hauptmenge des AC entfernt ist. Her Rückstand wird mit MC extrahiert j der MC-Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man einen Rückstand, der aus der "Verbindung (HIE) besteht, welche durch Chromatographieren Über Silikagel in der beschriebenen Weise weitergereinigt werden kann.

Arbeitet man wie bei Beispiel 14 angegeben,' verwendet jedoch anstel-Ie des dort genannten Ausgangsmateriales andere Verbindungen der lOrmeln (HB) und (HB¹ )> z.B.

-90 -. 009884/2136

1. racem, Äthyl (4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6a-hydroxy-2-

pentylcyclopenta[b]pyran-5ß-yl)acrylat (II B), Kj 2. racem. Methyl 5-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6a-hydroxy-2-

r~ pentylcyclopenta[b]pyran-5ß-yl)-2,4-pentadienoat (II B),

^ 3. racem. Methyl 3-methyl-5-(4_J4aa,5_i6,7,7aß-hexahydro-6a-

*~~ hydro xy-2-pentylcyclopenta [b ]pyran-5ß-yl) -2,4-pentadienoat

(II B),
4. racem. Äthyl 7-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6a-hydroxy-2-methylcyclopenta[b]pyran-5ß-yl)-2,4,6-heptatrlenoat (Ii B),

bo erhält nan:

1. racem. Äthyl 3-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-2-pentyl-6-oxocyclopenta[b]pyran-5-ylldene)proplonat (III B) und racem. Äthyl 3-[3a-hydroxy-5~oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentylldene]proplonat (III E),

2. racem. Methyl 5-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-2-pentyl-6-oxocyclopentaibJpyran-S-ylldene^-^-pentanoat (III B) und racem. Methyl 5-E>a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentylldene]-3-pentenoat (III E),

3. racem. Methyl 3-methyl-5-(4,4aa_J5,⁼6,7,7aß-hexahydro-2-pentyl-6-oxocyclopenta[b]pyran-5-ylldene)-3-pentenoat (III B) und

racem. Methyl 3-methyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoOctyl)-cyclopentylldene]-3-pentenoat (III E),

4. racem. Äthyl 7-(4,4aa,5*6,7,7aß-hexahydro-2-methyl-6-oxocyclopenta[b]pyran-5-ylldene)-3,5-heptadlenoat (III B) und

racem. Äthyl 7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-Qxobutyl)cyclopentylldene]-3,5-heptadienoat (III E),

und die entsprechenden Verbindungen der Formel (HIB') Beispiel 15 Racem.« Äthyl 7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-

cyclopent-la-yllheptanoat (III D) . 009884/2 136

- 91 - ORiGJNAL

Eine Lösung von. 2,50 g der Verbindung (IIIE) gemäß Beispiel 14 in 50 ml Äthanol wird in einer Atmosphärendruck-Hydriervorrichtung in Gegenwart von 0,2 g eines 5#igen Rhodium-auf-Aluminiumoxyd-Katalysators hydriert . Nachdem etwa die theoretischen Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abfiltriert; das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der aus der Verbindung (IIID) besteht. Der so gewonnene Rückstand wird in einem lii-Gemisch von Cyclohexan und AA gelöst und über 150 g Silikagel chromatographiert, wobei man zum Eluieren ein 1:1-Gemisch von Öyclohexan und ÄA verwendet. Die Fraktionen, die nach Verdampfung des.-Lösungsmittel-B die Anwesenheit der Verbindung (IIID) zeigen (durch I.R.-Analyse und Dünnschichtchromatogaphie bestimmt), werden vereinigt. I

Arbeitet man wie in Beispiel 15 angegeben, verwendet jedoch anstelle der dort als "usgangsmaterial genannten Verbindung (IIIE) die im Anschluß an Beispiel 14 unter 1. bis 4. genannten VErbindungen der Formel (IIIE) als Ausgangematerial, so erhält man folgende racemische Verbindungen der Formel (IIID):

1. Äthyl-3-(-M-)propionat,

2. Methyl-5-(++)

5. Methyl-3-methyl-5-(++)pentanoat und
4. Äthyl-7-(+++)heptanoat,

(wobei (++) = 3a-hyäroxy-5-oxo-2ß~(3-oxooctyl)-cyclopent-1oc-yl und (+++) = 3a-hyäroxy-5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-1a-yl ist). ,

Beispiel 16

Racem. Äthyl-7-(4,4aa,5,6,7aß-hexähyäro-6-oxo-2-pentylcyciopenta^B7-pyran-5a-yl)heptanoat (IIIC)

Eine Lösung von 10,0 g racem. Äthyl-7-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6-oxo-2-pentylcyclopenta^57-pyraii-5ß-yl)heptanoat , d.h. der Verbindung (III A) gemäß Beispiel 4, in 3500 ml Diozan bestrahlt man in einem wassergekühlten Quartz-Reaktor unter Verwendung einer filterlosen Hochdruck-Hanovia-Quecksilberdampflampe, bis eine ausreichende Isomerisation erreicht worden ist, was an Proben, die der Dünnschichtchromatographie unterworfen werden, festgestellt wird. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand verbleibt, der

'..-.'. 0 Q ■£. £ .. : /2136 - 92 -

aus der Verbindung (IIIC) besteht, der durch Ohromatographieren über Silikagel weitergereinigt werden kann.

Es ist auch möglich, eine Lösung von 1 g der Verbindung (IIIA) in 50 ml Äthanol in Anwesenheit von etwa 250 mg eines vorreduzierten 30#igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators in einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß zu erhitzen? man erhält dann ebenfalls die Verbindung (IIIG). Raney-Niokel, Platin oder Kobalthydrocarbonyl können mit gleichem Erfolg anstelle des Palladium-auf-Kohle-Katalysators verwendet werden.

Arbeitet man wie bei Beispiel 16 angegeben, verwendet jedoch anstelle der dort als Ausgangsmaterial genannten Verbindung (IIIA) ein Gemisch der in Beispiel 4 genannten Verbindungen (IIIA) und (IIIA¹), d.h. der Hexahyäröpenty!-Verbindung und der Octahydropentyliden-Verbindung, so erhält man die vorstehend bereits genannte Verbindung (IIIG) und das dieser entsprechende Octahydropentylidenderivat der Formel (IIIC¹

Arbeitet man wie bei Beispiel 16 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IIIA) andere Verbindungen der Formeln (IIIA) und (III A¹) als Auegangsmaterial, z.B.: .

- 93 -

0OSea4/2i36

racem. Äthyl 3-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6-oxö-2-pentylcyelopenta[b]pyran-5ß-yl)propionat (III A), ' racem. Methyl 5-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydrOT6--oxo-2-pentylcyclopenta[b]pyran-5ß-yl)pentanoat (III A), racem. Methyl 3-methyl-5-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6-oxo-2-pentylcyclopenta[b]pyran-5ß-yl)pentanoat (III A), racemi ithyl 7~(.4,4aa,5i6i7i7aß-hexahydro-6-oxo-2-methylcyclopenta[b]pyran-5ß-yl)heptanoat (III A),

bo erhält man :

1. racem. Äthyl 3-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6-oxo-2-pentylcyclopenta[b]pyran-5a~yl)proplonat (III C),

2. racem· Ifethyl 5-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6-oxo-2-pentylcyclopenta[b]pyran-5a-yl)pentanoat (III C),

y. racem. Methyl 3-methyl-5-(4,4aa,5,6,7_J7aß-hexahydro-6-oxo-2-pentylcyclopenta[b]pyran-5a-yl)pentanoat (III C),

4. racem. Äthyl 7-(4,4aa,5,6,7,7aß-hexahydro-6-öxo-2-methylcyclopenta[b3pyran-5a-yl)heptanoat (III G),

sowie die entepreohenäen Ytrbindungen der iorrnel (IIIC·)· Beispiel^ Racem.; Äthyl 7-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(5-oxooctyl)-

cyclopent-la-yljheptanoat (III D)

Arbeitet man wie in Beispiel 5 angegeben, Terwendet jedoch anstelle

der Verbindungen (IIIA) und (IHA¹) ale Auegangimaterial die Verbin dungen U-LJ-^J une uiio·;, io gewinnt aan die YerDindung IIIIDJ.

Verwendet man andere Verbindungen der formein (IIIC) und (IIIC') z.B. die im Anechluß an Beispiel 16 aufgezählten, so erhält man eben falle Verbindungen der Formel (IIIS).

- 94 -

009884/2136

Beispiel 18

Racem. 4-Butyl-3a,4,5,6,7,7aa-hexahydro-2 _f 5-dioxo-1ß-indanheptancarbonsäure (VII) und deren Bisoxim

Eine Lösung aus 125 mg racem. 7-^3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoöctyl)cyclopent-1ß-yl7-heptancarbon8äure, das ist die Verbindung (IVAa) gemäß Beispiel 7» in 10 ml Äthanol wurde mit 10 ml 1 η wäßrigem Natriumhydroxyd vermischt. Die Mischung wurde zwei Stunden unter Stickstoff auf 80⁰G erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, bis die Hauptmenge des Äthanols entfernt war. Die verbleibende Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit ÄA extrahiert. Der ÄA-Extrakt wurde mit wäßrigem .Natriumchlorid, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man «erhielt so 116 mg eines Rüctabandes, der aus der Verbindung (VII) bestand. Der so gewonnene Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silikagel ehromatographiert. Durch Eluieren mit 20$ ÄA 80$ Benzol und Eindampfen der Eluate erhielt man die Verbindung (VII) mit folgenden Analysenwerten:

I.R. (CHoClg-lösung): Hauptbanden bei 3400, 3150, 2680, 4750, 1720

-1 "

und 1245 cm .

N.M.R. Hauptbanden : 53 Hz (Triplett) und 138 Hz (breites Multiplett;

Eine Lösung von 173 mg der Verbindung (VII) in 2 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 350 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid und 400 mg Natriumacetat in einer Mischung aus 2 ml Methanol und 2 ml Wasser vermischt und über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt. Es schied sich ein weißer kristalliner Niederschlag ab. Die Mischung wurde abgekühlt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert j man erhielt so das Bisoxim der Verbindung (VII) in Form feiner Nadeln mit P.t 198-200⁰C (Zersetzung) und folgenden Analysenwertent ■

berechnet für C₂₀H₃₄O₄N₂S C, 65,54; H, 9,35; N, 7,65

gefunden: C, 65,17; H, 9,35; N, 7,46.

I.R.: Hauptbanden (Nujol) bei 3250, 3130, 2620, 2540, 1695, 166Q,

1290, 1205, 955, 940 und 928 cm"¹. ..

_ ₉₅ . 009804/2136

Die Verbindung (VII) weist äepressorieche Wirkung auf dme Zentralnervensystem auf und kann als Seäativum für Säugetiere einschließlich Menschen verwendet werden. Die Verbindung kann sowohl oral als auch parenteral in üblichen Dosierungsfcrmen verabreicht werden.

Arbeitet man wie in Beispiel 18 angegeben, verwendet jedoch anstelle der Verbindung (IVAa) als Ausgangsmaterial andere Säuren, z.B. die im Anschluß an Beispiel 7 auf Seite 70 dieses Textes unter 1. bis 4. auf gezählten Säuren der Formel (IVA)₁ so erhält man folgende racem. Verbindungen der Formel (VII)s

1. 4-Butyl-+-propionsäure ,

2. 4-Butyl-+-pentancarbonsäure,

3. 3-Methyl-4-butyl-+-pentancarbonsäure und

4. +-heptancarbonsäure u.a.,

(wobei + = 3a,4,5,6,7,7aa-hexahydro-2_t5-dioxo-1ß-indan bedeutet).

Beispiel 19

Racem. 7/5-Oxo-2ß-(3-oxoöctyl)-3-cyclopenten-1ß-yljheptancarbonsäure

Arbeitet man wie in Präparat 32 angegeben, verwendet jedoch anstelle von racem. Äthyl-7-/3a,5a-äihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1ß-yl7-heptanoat £*r (Verbindung (IB)) als Ausgangsmaterial racem. A'thyl-7-/5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten-1ß-yl7-heptanoat Ä«r (Verbindung (VA)\ so erhält man racem. 7-^5-Qxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-oyclopenten-1ßyl7heptancarbonsäure «tex (Verbindung (VA)).

Verwendet man andere Ester der Formel (VA) und Ester der Formeln (VIA, VB, VIB, VC, VIG, VD, VID, IHE und IHD), z.B. folgende;

- 96 -

00^8c

T643122

1. racem. Äthyl -3-[5~oxo-2ß-(3-oxooctyl i-J-cyciopenten- ^-y 1 Jpropionat (VA),

2. racem* Ifethyl -5-[5-oxo~2ß-{3~oxoocty\)-3-cyc]openten· lß-yl]pentanoat (VAh

J. racem. !fethy1-^-methy1-5"[5"Oxo-2ß-(5-oxooctyl)"3-cyclopenten-lß-y I ]pentanoat (VA),

4. racem. Äthy 1-7-[5-oxo-2ß-(3-oxobuty U-3-cyelopentenlß-yi]heptanoat (VA),

5. racem. ÄthyI -7-[5~oxO"2ß-(3-oxoocty1)-cycIopent-lßyUheptanoat (VIA),

6. racem. ithy1 -3-[5-oxo-2ß-(3-oxooctyI)-cyclopent-lßyljpropionat (VIA),

7. racem, IfethyI-5-[5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lßyUpentanoat (VIA),

8. racem. ifethyI-^-methyl-[5"Oxo-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-y1 jpentanoat (VIA),

9. racem. Äthy I -7- [5-oxo-2ß- (3-oxobu ty I) -eye lope nt-Iß-, yljheptanoat (VIA),

- 97 -

10. racem. ithyl-7-[5'ⁱoxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)-'5-cyclo-

penten-lß-yl]heptanoat (VB)i 1643122

11. racem. Ähy 1-3-[5-οχο-1β- (3-oxo-l-octeny 1) -3-cyciopenten-lß-yUprop!onat (VB),

12. racem. Msthyl -fj-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny l)-3-cyctopenten-lß-yUpentanoat (VB),

13. racem. Jfethy 1-3'methy l-5-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny 1 )-3-cyclopenten-lß-y1]pentarioat (VB),

14. racem. ÄthyΪ -7-[5*oxo-2b-(3-oxo-l-buteny1)-3-cyclopenten-lß-yl]heptanoat (VB),

15· racem. ithy1-7-[5"öxo-2ß-(3"Dxo-l-bctenyI)-CyCIo" pent-lß-yUheptanoat (VIB), W

16. racem. Äthyl-^-(5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny 1)-eye 1opent-lß-yllpropionat (VIB), '

17. racem. Mtfhyl ·%- [5-Oxo-2b-O-oxo-'l-octenyi) -cyclopent-lß-y Upentanoat (VIB),

18. racem. Methy l-3-methy l-5-[5-oxoⁱSß-(3-'Oxo-l-octenyl). cyclopent-lß-y Upentanoat (VfB),

19- racem. Äthyl·· J-[5-oxo-2b-(3-oxo-l-buteny1)-cyclopent-lß-y ljheptanoat ■■ (VIB),

20. racem. Ähy l-7-[5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclo- ' ■ Λ penten-lß-yljheptanoat (VC),

21. racem. Äthy l-3-[5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl )-3-cyctopenten-lß-yl]proplonat (VC),

22. racem. Methy U5-[5-oxo-2ß-(3-hydrQxyoctyl)-3-cyclopenten-lß-yl]pentanoat (VC),

23. racem. Methy l-3-methy l-5-[5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-lß-y1]pentanoat (VC),

24. racem. Äthy1-7-[5-oxo-2ß-(3-hydroxybuty!)-3-cyclopenten-2ß-yl]heptanoat (VC),

_ββ 009884/2136

- 9β -

25· racem. ithyl-?-[5"Oxo-2ß-(3-hydroxyocty U-cyxlqp lß-yl Jheptanoat (VIC),

26. racem, lthy l-3-[5"OxO"2ß-(5-hydrQxyocty l)-cyc1dp»nt· lß-yl]propionat (VIC),

27. racem. Methyl-§-[5-oxo-2ß-(3-hydroxyocty l)-eyclopent-lß-y I Ipentanoat (V(C),

28. racem. Methyl~3-methyl-5-[5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-y Upentanoat (VIC),

29. racem. lthyl-7-[5-oxo-2ß-(3-hydroxybuty1)-cyclopentlß-/l]heptanoat (VIC),

30. racem. lthyI-7-[5"Oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyl)-3-cyc1qpenten-lß-y1]heptanoat (VC),

31. racem. ithyl-3-[5"Oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octenyI)-3-cyclopenten-lß-y I ]proplonat (VC),

32. racem. Methy I-5-[5-oxo-2ß-(3-hydroxy-l-octeny I)-3-cyclopenten-lß-y1Jpentanoat (VC),

33. racem. Mithyl-3-methy I-5-[5-oxo-lß-(3-hydroxy-locteny I)-3-cyc !open ten-Iß-y I Ipentanoat (VC),

3^= racem. Äthy^-7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-buteny. 1 )-3-cyclopenten-lß-y1Jheptanoat (VC),

35. racem. Äthy1 -7-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny1)-cyc lopent-lß-y1]heptanoat (VIC),

"36. racem. Äthyl-3-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)-cyclopent-4ß-yl]propionat (VIC),

37. racem, lfethy I -5-[5-oxo-2ß-(3-oxo-l-octenyl)ⁱ-cyclopent-lß-yljpentanoat (VIC),

38. racem. lfethyI—3-methyI-5-[5*oxo-2ß-(3-oxo-l-octeny1) eyelopent-lß-ylIpentanoat (VIC),

39. racem. Äthy I -7- [5-oxo-2ß-(3-oxo-l-buteny I) -eye lopent-lß-yl ]heptanoat (VlC),

- - 99 - 0 0 988A/2 136

40. racem* khy 1-7-[ia-nydroxy-2ß-(3--hydroxyoctyi )-3* cyclopenten-lß-yljheptanoat (VO), 164312?

41. racem« Äthy1-7-r5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyocty1)-3^ cyclopenten-lß-yUheptanoat (VD),

42 . racem. Äthy i. "3-(5^α-hydroxy-2ß- (3-hydroxyocty 1) -3-cyclopenten-lß-y Upropionat (VD),

43. racem. Äthyl-3'[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyocty1)-3-cyclopenten-lß-yUpropionat (VD),

44. racem. Me thy ! -Fj- [5a-hydroxy-2ß- (3-hydroxyocty I )-3-cyclopenten-lß-y1]pentanoat (VD),

45. racem. Methyl-5-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)ⁱ3-cyclopenten-lß-y 1 lpentanoat (VD),

46. racem. Methyl-3-me thy ! -5-^[5a-hydroxy-2ß- (3-hydroxyocty 1)-3-cyc1openten-lß-yIJpentanoat (VD),

47. racem. Methy l-3-methy I-5- [5ß-hydroxy-2ß- (3-hydroxyocty1 )-3-cyclopenten-lß-yi Jpentanoat (VD),

48. racem. Athyl-7-[5^a-hydroxy-2ß-(3-hydroxybuty1-3-cyc lopenten-lß-y 1 ]heptanoat (VD),

49. racem. Äthyl-7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxybutyI)-3-cyc lopenten-lß-y l]heptanoat (VD), «

50. racem. Äthy1-7-[5a-bydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-y Uheptanoat (VID),

51. racem. Äthy U7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl )-eyelopent-lß-yUheptanoat (VID),

5.2. racem. Äthy 1-3- [5^a"hydroxy-2ß- (3-hydroxyocty 1 )-cyclopent-iß-yl Jpropionat (VID),

53. racem. Äthy 1-3- [5ß-hydroxy-2ß* (3-hydroxyocty I )-eyelopent-lß-y1lpropionat (VID),

54. racem. Methyl-5-[5^a-hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl lpentanoat (VID),

- 100 -

00 96S- /21 3 6

55. racem. Methy 1-5-t5P-hydroxy-2ß-(3-hydroxyocty I )-cyclopent-lß-yIJpentanoat (VID), 16431 $2

56. racem. Ifethy l-3-methy 1-5" [5a-hydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl )cyclopent-iß-y1 Jpentanoat (VID),

57· racem. ifethy l-3-methy1-5- [5ß"hydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yIJpentanoat (Vl D) >

58. racem. Äthy l-7-[5^a-hydroxy-2ß-(3-hydroxybuty1 )-cyclopent-lß-yIJheptanoat (VID),

59. racem. ÄthyI-7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxybuty1)-cyclopent-lß-y1Jheptanoat (VID),

60. racem. Äthy l-7-[5^a"hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octeny I )-3-cyclopenten-lß-yIJheptanoat (VD),

61. racem. Äthyl-7"[5ß~hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octeny I λ" 3-cyclopenten-lß-y I Jheptanoat (VD),

62. racem. Äthyl-3-[5^a*hydroxy-2ß-(3"hydroxy-l-octeny I )-3-cyclopenten-iß-y1jpropionat (VD),

63. racem. Äthy l-3-[5ß-hydroxy-2ß- (3-hydroxy-l-octenyl )-3-cyclopenten-lß-ylJproplonat (VD),

._.6Ψ. racem. Ms thy l-5-[5^a-hydroxy-2ß- (3-hydroxy-l-octenyl)-3-cycfopenten-lß-y I Jpentanoat (VD),

65. racem. Me thy l-5-[5ß-hydroxy-2ß- (3-hydroxy-l-octeny I)-3-cyclopenten-lß-yIJpentanoat (VD),

66. racem. ifethy l-3-methy I -5- [5a-hydroxy-2ß- (3-hydroxyl-octeny I)-3-cyclopenten-lß-ylJpentanoat (VD),

67. racem. Ifethy l-3-me thy I -5- [5ß-hydroxy-2ß- (3-hydroxyl-octeny I )-3-cyclopenten-lß-y1Jpentanoat (VD),

68. racem. Äthyi-7-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-buteny 1 )-3-cyclopenten-lß-yIJheptanoat (VD),

69/ racem. Äthy l-7-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-buteny J)-3-cyclopenten-lß-y1Jheptanoat (VD),

" ¹⁰¹ "'"■ 0 098 84/2 136

ORIGINAL INSPECTED

70. racem. Äthyl 7«[5alftydroxy-2ß-(3-hydrQxy-l-octenyl) cyclopent-lß-yUheptanoat (VID), ' jßUd122

71. racem. Äthyl 7-[5ß~ihydroxy-2ßO*hydFOxy-l-octeny 1) eye 1opent~lß-yl ]heptanoat (VID).,

72. racem. Äthyl 3- [5^a~hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octeny 1) eye!opent-lß-yl Jpropionat (VID),

73. racem. Äthy 1 3-[5ß-hydroxy-2fl-(3-hydroxy-l-octeny 1) cyclOpent-lß-yl]propionat (VID),

7^. racem. Methyl 5-[5^a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-l-octeny 1) cyclopent-lß-y1]pentanoat (VlD),

75» racem. Methyl 5" [5ß-hydroxy-2ß- (^-hydroxy-l-octeny 1) cyclopent-lß-y Hpentanoat (VID), - .· IP

76. racem. Methy 1 3-methy I-5-[5α-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-1-octenyl)cyclopent-lß-yllpentanoat (VID),

77. racem . Methyl 3-methyl-5-[5ß-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-1-octenyl)cyclopent-lß-yllpentanoat (VlD), *

78. racem. Äthy I 7-[5^a-hydroxy'-lß-(3-hydroxy-l-buteny 1) cyclopent-lß-yl ]heptanoat (VID).,

79. racem. Äthyl 7-[5ß-hydroxy-2ß- (3-hydroxy-i*buteny 1) cyclopent-lß-y 1 Jheptanoat (VID), "

80. raeem. Äthy I 7-[3»-hydroxy-5-ⁱOxo-2ß- (3-oxoocty 1) ^ cyclopentylidene]-3i5-heptadienoat (I ME),

81. racem. Äthyl 3" [3^a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoocty I)-cyclopenty1idene]propionat (Il IE),

82. racem. Methyl 5-[3a-hydroxy-5-oxO-2ß-(3-oxo-octy 1) cyclopenty ndene]-3-pentenoat (HIE),

83. racem. Methyl 3-methyl-5-[3a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3^ oxooct y 1) c yc 1 open ty 1 i dene ] -3 - pen tenoa t (INE),

84; racem. Äthyl 7-[3^a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3~Qxobuty Ucyclopentyndenel-3,5-heptenoat (MIE),

85. racem. )Ltliyl-7'-/3a-liydroxy-5-oxo*-2ß-(3-oxopctyl)cyclopent-1a-yl7-heptanoat (IHD),

86. racem. Äthyl-3-/3«-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxoootyl)cyolopent-1 oc-yl7-propionat (HID),

87. racem. Methyl-5-/:3<x-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1a-yl7-pentanoat (HID),

88. racem. Methyl-3-methyl-5-/5a-hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1 a-yl7pentanoat (HID)

89. racem, Äthyl-7-/3a-hydroxy~5-oxo-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-1 a-yl7-heptahoat (IHD),

u.a. als Ausgangsmaterial bei der Arbeltsweise gemäß Präparat 32, so erhält man die entsprechenden freien Säuren.

Beispiel 20

fiacem. Methyl^-^a-hydroxy-S-oxo^ß-(3-oxooctyl)cyclopent-1 ß-yl7heptanoat (IVA)

Eine Lösung von 0,2 g racem. 7-Z3a-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)cyclo pent-1ß-yl7heptanoarbonsäure (Verbindung IVAa) in einer Mischung von 1 ml Methanol und 9 ml Diäthyläther wird bei Raumtemperatur (etwa 25⁰G mit einem Überschuß an Diassomethan in Diäthyläther vermischt und etwa 15 Minuten abgestellt. Danach wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, und zwar unter vermindertem Druck; man erhält so einen Rückstand, der aus der Verbindung (IVA) besteht.

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch anstelle von Diazomethan andere Diazoalkane, z.B. die weiter vorn bereits aufgezählten, so erhält man die jeweils entsprechenden Ester der Säure der Formel (IVAa).

Verwendet man andere freieji Säuren der formein (IVA, VA, VIA, IVB, VB, VIB, IVC, VO, VIO, IVD, VD₁ VID, IHB und IHD) anstelle der in Beispiel 20 genannten freien Säure als Ausgangsmaterial, so erhält man die Methylester dieser Säuren. Mit anderen Diazoalkanen als Diazomethan erhält man die entsprechenden Alkylester dieser Säuren.

— inί —

009884/2136

Beispiel 21

Racem, Äthyl-7-£3a-acetoxy-5-oxo-2ß-*( 3-öxooctyl)oyclopent-i ß-yl7heptanoat (IVA)

Eine Mischung von 0,2 g racem. Äthyl-7-^3ά-■hydroxy-5--oxo-2ß-(3·■·oxooctyl)cyclopent-1ß-yl7heptanoat (IVA), 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden abgestellt, dann in 50 ml Äther gegossen und mehrere Male mit verdünnter Chlorwaeserstoffsäure und anschließend mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so einen Rückstand, der aus der Verbindung (IVA) besteht. Dieser Rückstand wird über Sillkagel chromatographiert, wobei man zum Eluieren eine Mischung aus Cyclohexan und ÄA verwendet, die steigende Mengen an ÄA enthält* Durch Eindampfen der Eluate erhält man Fraktionen, die die praktisch reine Verbindung (IVA) enthalten. Die Eluatfraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie ausgewählt; wobei man Platten verwendet, die mit Silikagel bedeckt sind; das Entwickeln erfolgt mit 33# ÄA - 67> Cyclohexan.

Anstelle des in Beispiel 21 genannten Essigsäureanhydrids kann man auch andere Säureanhydride verwenden, z.B. die weiter vorn im Text dieser Anmeldung bereits genannten; man erhält dann die jeweils entsprechenden 3a-Acyloxy-Derivate.

Arbeitet man wie bei Beispiel 21 angegeben und behandelt Verbindungen

der Formeln (IVA) und (IVB), in welchen Y Wasserstoff ist, mit einem

Säureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Monoacylate der Formeln (IVA) und ('IVB).

Behandelt man Verbindungen der Formeln (VC) und (VIC), in welchen Y¹ Wasserstoff ist, mit einem Säureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Monoacylate der Verbindungen (VC) und (VIC).

Behandelt man Verbindungen der Formel (IVG), in welcher Y und Y¹ Wasserstoff bedeuten, mit einem Säureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Dia cylate der Formel (IVC).

*_ 0098SA/2136

Behandelt man Verbindungen der Formeln (VD) und (VIB), in welchen

» Y' und Y¹■ · Wasserstoff bedeuten, mit einem Säurei^hydrid, so erhält man die entsprechenden Diacylate der Formeln (VD) und (VID).

Behandelt man Verbindungen der Formel (IVD), in welcher Y, Y¹ und Y· ' Wasserstoff bedeutet, mit einem Säureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Triacylate der Formel (IVD).

QOSi . i /2136

Claims

Patentanspruch

1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln R R"

•H

und

HO'

in welchen R

iff

,-GH- (GH-C]

( GH-CH )

1-Jh L-C

,-CH-(0H-CH)_n-QOOZ

eine Aliyigruppe mit 1 his 8 Kohl enstof fat omen, eine Alkylidengruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, Wasserstoff oder eine Methylgruppe - jedoch mit der Maßgabe, daß in einer gegebenen Seitenkette nicht mehr als eine Methylgruppe vorhanden sein iann Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest und O₁ 1 oder 2

bedeuten, und deren Enantiomersn und raGemischen Gemischen, dadurch gekennzeichnet _t ^ daß man eine Verbindung der Formel

H0% H

H)_n-COOZ

in welcher R, X,nund Z die angegebene Bedeutung haben, und die Enantiomeren und raoemieohen Gemische derselben cyoliaiert, indem man auf eine Temperatur über 100⁰C erhitzt.

2) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von racemischen Verbindungen der Formeln

98Ü4/2136

CH₂-GH₂-CH₂-GH₂-GH₂-GH₂-GOOz
- 2 -

AOh

164?122

HO""

CH₂-CH₂-CH₂-Ch₂-CH₂-CH₂-COOZ H

in welchen Z Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemisehe Verbindung der Formel

J-,

HO.

HO

CH₂-GH₂-C-CH₂-CH₂-Ch₂-CH₂-CH₅

• '_E ^ CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ch₂-COOZ

in welcher Z die bereits angegebene Bedeutung hat, durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100⁰C cyclisiert.

3) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln

R'

•H

und

Ϊ if ■

OH=C- (C=Cy -

cooz

-H

χ χ χ

^au ' ^ CH=C- (C=G)„-COOZ H ⁿ

und deren Enantiomeren und racemißchen Gemische - in welchen R, R¹', I, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß aan eine Verbindung der Formel

HO*.

HO·

CH₂-CH₂

-L

009834/2136

ORIGINAL INSPECTED

(R, X, Z und η wie angegeben) und deren Enantiomeren und rae. Gemidurch Erhitzen auf eine Temperatur über 100⁰C cyclisiert.

4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln R R¹''

H.

und

HO J₁

.H

GH

,-OH- (CH-(

IH)_n-GQOZ

τι

..H

-GH- (GH-GH)_n-COOZ

- und deren Enantiomaren und racemischen Gemische - in welchen R, R¹', X, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln R R"

HO

^VGH»

Jt- (6=6;

) .H

HO

- COOZ

CH=C-(C=C)_n-COOZ

(R, R"", X, Z und η wie angegeben) und deren Enantiomeren undjracen in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert. ^K ^{em sc} ^¹

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln R R"

\ 0

..H

CH

,-CH- (CH-

CH)_n-COOZ

(CH-CH)

in welchen R, R¹¹, X, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Enantiomeren und racemischen Gemischen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln

J-

y. xx

(R, R¹¹I-X₁ Z und η wie angegeben) und deren Enantiomeren und raceit Gemische oxydiert, '

6) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel HO _w Q

^¹ Π D

f ϊ ϊ

,-CH-(GH-C;

(CH-CH)-COOZ

- und deren Enantiomeren und racemischen Gemischen- in welchen R, X und η die angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffreet mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, da durch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln

• JJ.

iff

iHo-CH-(CH-G

*CH

,-CH-iCH-i

H)-COOZ η

deren Enantiomeren und racem. Gemischen, in denen R,X, Z und η die angegebene Bedeutung haben und R¹' eine Alkylidengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist mit Säure behandelt.

7) Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer racemischen Verbindung der Formel

CH₂-Oh₂-C-CH₂-CH₂-GH₂-CH₂-CH₃

CH₂-CH₂-Ch₂-CH₂-GH₂-CH₂-COOZ

in welcher Z Wasserstoff oder ein Kohlenwasseetoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man racemiiche Verbindungen der Formeln

0098 84/2136

in welchen Z die angegebene Bedeutung hat und R·· eine Alkylidengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, mit Säure behandelt.

8) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

(GH-OH)₁₁-GOOZ

und deren Enantiomeren und racemischen Gemischen, in welcher R, X und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffresi? mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verandung der Formel

JL

-°H- ( GH-OH)₁₁-OOOZ

deren Enantiomere!und raoemisehen Gemische durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100⁰G zu Verbindungen der Formeln R

Q \

Γ f f ^ HO· ■ ; ^CH₀-GH-(GH-CH)-GQQz)

H *""'■ ⁿ

^- 4"

. .η

,-GH- (GH-GH )_n-GOOZ

und deren Enantiomeren und racemisch©!! Gemischen cyclisiert, die so gewonnenen Verbindungen zu Verbindungen der Formeln

1 ί ί

I,-CH-CCH-Ci-

" ^ί ^H -

X X J I

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deren Snantiomeren und racemischen Gemischen oxydiert und die so gewonnenen Verbindungen mit Säure behandelt, wobei R, X, Z und η die angegebene Bedeutung haben und R" eine Alkylidengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

9) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung cfer Formel

UH₂-GH-(CH-GH)_n-COOZ

ν und dermEnantiomeren und racemischen Gemische, in welcher R, X, Z und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-G-R

XXX
CH₂-CH-(CH-CH) -COOZ

(R, X, Z und/wie angegeben) und deren Enantiomeren und racemischen

einer
Gemischen mit/Carbonsäure behandelt und die Mischung sich selbst überläßt, bis eine ausreichende Menge des dehydratisieren Produk tes gebildet'Worden.ist.

]?ür !Ehe Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

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