DE3034722A1 - Cholecalciferolderivate - Google Patents
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-
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Description
"' '".^7 'ίlerer
p= 3 ο. ^e-er F. M-y-RoxIau
·- · C f.Jüncho:' .'O
/10
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz
RAN 4212/26
Cholecalciferolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Vitamin D^-Derivat, nämlich la,25,26-Trihydroxycholecalciferol der
Formel
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der Formel I sowie
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, darin auftretende Zwischenprodukte und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Me/ 2.7.80
U/1251
ORIGINAL INSPECTED
15 20
30
ΛΛ
Die Verbindung der Eormel. I 'wird-erf indungsgemäss dadurch
hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
OH
Il
thermisch isomerisiert. Diese Isomerisierung kann
nach der in Steroids 24 (1974) 463 beschriebenen Methode zur Isomerisierung von 25, 26-Dihydroxyprecholecalciferol
zu 25,26-Dihydroxycholecalciferol, z.B. in Aethanol bei Rückflusstemperatur,
durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel II kann durch Bestrahlung der Verbindung der Formel
OH
Ml
nach der in Steroids 24 (1974) 463 beschriebenen Methode zur Bestrahlung von 38,25,26-Trihydroxycholesta-5,7-dien
zu 25,26-Dihydroxyprecholecalciferol hergestellt werden.
35
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindung der Formel III kann durch Deketalisierung einer Verbindung der Formel
CHq
CH-
^v CH3 w\/
oh r ^r N /S,ο ivi
12
worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen
nieder-Alkylen sind,
nach der in der deutschen Offenlegungsschrrft 27 10 062 beschriebenen
Methode zur Deketalisierung von 24,25-Ketalen hergestellt werden.
Im Rahmen der Erfindung bezieht sich der Ausdruck "nieder" auf Reste mit 1 mit 6 C-Atomen. Beispiele von nieder-Alkylresten
sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl. Beispiele von nieder-Alkylen sind Aethylen und Propylen.
Die Verbindung der Formel IV kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
1 worm R und R die obige Bedeutung haben, R und R'
leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH und X gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder
Nitro substituiertes Phenyl dastellenf
130014/1251
ORIGINAL INSPECTED
-Jf-
mit einem Alkalimetallhydrid, wie Lithiumhydrid in einem
Lösungsmittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei einer Temperatur bis zu Rückflusstemperatur
hergestellt werden.
Aethergruppen, die sich leicht, d.h., ohne Veränderung an anderen Stellen des Moleküls spalten lassen, sind
X T 7 T
beispielsweise solche der Formel R 0-C(R ,R )-0-, wobei R
X Z
Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R und R nieder-Alkyl oder
X Z
R und R gemeinsam C,_g-Alkylen bedeuten. Beispiele für solche Reste sind Tetrahydropyran-2-yloxy und Methoxymethoxy. Beispiele veresterter Hydroxygruppen R und R1 sind Formyloxy und C„_.-Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy. Beispiele von Resten X sind Phenyl, p-Nitrophenyl und p-Tolyl, vorzugsweise letzteres.
R und R gemeinsam C,_g-Alkylen bedeuten. Beispiele für solche Reste sind Tetrahydropyran-2-yloxy und Methoxymethoxy. Beispiele veresterter Hydroxygruppen R und R1 sind Formyloxy und C„_.-Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy. Beispiele von Resten X sind Phenyl, p-Nitrophenyl und p-Tolyl, vorzugsweise letzteres.
20
Die Verbindung der Formel V kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
Vl
30
H2N-NH-X
VII
1 2
worin X, R, R1, R und R die obige Bedeutung haben
worin X, R, R1, R und R die obige Bedeutung haben
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur'
bis zu Rückflusstemperatur hergestellt werden.
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ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindung der Formel VI kann durch Oxydation einer Verbindung der Formel
VIII
1 worin R, R1, R und R die obige Bedeutung haben(
z.B. mit Chromtrioxyd in Gegenwart von 3,5-Dimethylpyrazol
•J5 oder Pyridin in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid,
hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel VIII kann durch Hydrierung einer Verbindung der Formel
IX
1 worm R, R1 , R und R die obige Bedeutung haben,
z.B. mittels Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre
in einem Lösungsmittel, wie Aethanol, hergestellt werden.
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
-Jf-
Die Verbindungen der Formeln II bis VI, VIII und IX sind neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
C„H3 CHO
worin R und R1 die obige Bedeutung haben,
in einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
J(Ar)3P
. 12
worin Ar einen Arylrest dastellt, R und R die obige
Bedeutung haben, umsetzt.
Die Reaktion kann unter den für Wittig-Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
kommen z.B. Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther; oder Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Betracht;
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
3Q34722
als Basen Butyllithium, Natriumhydrid, Natriumamid, oder
Kalium-tert.-butylat.
Vorzugsweise nimmt man die Herstellung des Ylids bei
niedrigen Temperaturen, z.B. bei -3ο bis -80 , insbesondere -60°, vor, um die Möglichkeit der Spaltung der Ketal-Gruppierung
auszuschliessen.
Die Umsetzung des Ylids mit der Verbindung der Formel X wird vorzugsweise auch bei niedrigen Temperaturen, z.B.
bei -20° bis 00C, durchgeführt, um die Erhaltung der Stereochemie
an C-20 zu gewährleisten.
Beispiele von Arylresten Ar sind gegebenenfalls durch
nieder-Alkyl oder -Alkoxy substituiertes Phenyl, vorzugsweise
Phenyl.
Die Verbindungen der Formel XI können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
20
XII
CH3 ^
25
25
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben
worin R und R die obige Bedeutung haben
mit einem Triarylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel
unter Erwärmen umsetzt.
Da die Verbindungen der Formel XI bei Temperaturen über 100 C instabil zu werden beginnen, führt man die Rea
tion zweckmässig bei Temperaturen bis zu 1000C in einem
Lösungsmittel aus, in dem bei solchen Temperaturen eine
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ORIGINAL INSPECTED
3Q3A722
ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit gegeben ist. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril.
Die Verbindungen der Formel XII können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
r3 (SO0) Os
XIII
worin R nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch
nieder-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl dar-12 l
stellt, R und R die obige Bedeutung haben.j
mit einem Alkalimetalljodid umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu
Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei letzterer, durchge- I führt.
Die Verbindungen der Formel XIII können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
25
XlV
1 worm R und R die obige Bedeutung haben.
130014/1251
ORIGINAL INSPECTED
mit einer Verbindung der Formel
R3(SO2)Z XV
3
worin R nieder-Alkyl oder gegebenenfalls durch nie-
der-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl und Z
Chlor, Brom oder Jod darstellen, umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, in Gegenwart von einer schwachen Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von 00C durchgeführt. ι
1C. Das C-Atom in Stellung 25 in den Verbindungen der
Formeln I bis VI, VIII und IX und das C-Atom in Stellung in den Verbindungen der Formeln XII-XIV haben die R- oder
die S-Konfiguration. In der Verbindung der Formel IX kann
ferner die 22,23-Doppelbindung die E- oder die Z-Konfiguration
haben. Die besagten Verbindungen können aber auch in Form von Gemischen der R- und S-Formen bzw. von Gemischen
der E- und Z-Formen vorliegen. In den Verbindungen der Formeln IV bis VI, VIII und IX, XI bis XIV sind R1 und R2
vorzugsweise Methyl und in den Verbindungen der Formeln V, VI, VIII und IX R und R1 vorzugsweise Acetoxy.
Die Verbindung der Formel I hat ähnliche Eigenschaften wie andere biologisch wirksame Metaboliten von
Vitamin D.,, z.B. 25 , 26-Dihydroxycholecalcif erol, und kann
daher in prinzipiell gleicher Weise und Dosierung wie die besagten Metaboliten, z.B. zur Regulierung des Calciumhaushaltes
bzw. Calciumtransportes im Körper, verabreicht werden. Die Verbindung der Formel I soll insbesondere zur
Behandlung von Patienten mit Nierenausfall bzw. Nieren-Insuffizienz
Verwendung finden.
1300U/12S1
ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindung der Formel I kann als Heilmittel z.B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine,
Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln
oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können
auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
1300U/1251
ι
Beispiel 1
Beispiel 1
2,303 g (R,S)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl]-triphenylphosphoniumjodid
wurden unter Argon mit 10 ml THF vermischt. Bei -78 wurden 2,5 ml Buthyllithium als 2molare
Lösung in Hexan zugetropft und das Gemisch wurde 1% Stunden
gerührt. Der entstandenen Lösung wurden bei -60 1,10 g einer Lösung von (20S)-la,3ß-Diacetoxy-20-formyl-pregn-5-en
in THF zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen und über Nacht gerührt. Dann
wurde Wasser zugegeben und mit Aether extrahiert. Nach Trocknen, Einengen und Chromatographie an 100 g Kieselgel
mit Hexan:AetherrEssigester (4:4:1) wurden 0,69 g (47 %)
la,25(R,S),26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat
erhalten.
Das Phosphoniumjodid kann wie folgt hergestellt werden:
4,38 g 2-Methylbutan-l,2,4-triol-l,2-acetonid und
5,50 g Tosylchlorid wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0 wurden 4 ml Pyridin zugetropft und anschliessend
wurde das Gemisch 1 Stunde bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 100 g Eis und dann
von 100 ml IN H2SO., wurde mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen und Einengen wurden 6,5 g (97 %) 4-(2-Tosyloxyäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan
erhalten.
6,5 g 4-(2-Tosyloxyäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan
wurden mit 50 g Natriumjodid und 500 ml Aceton 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, anschliessend eingeengt,
in 100 ml Toluol suspendiert und filtriert. Die Toluollösung wurde mit Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Es wurden 6,0 g (97 %) 4-(2-Jodäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan
erhalten.
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ORIGINAL INSPECTED
6,0 g 4-(2-Jodäthyl)-2,2,4-trimethyl-l,3-dioxolan und 10 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Acetonitril
gelöst und 70 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die gelbe Lösung wurde eingeengt, mit Aether vermischt, stehen
gelassen, dann mit Aether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 10,6 g (91 %) (R,S)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl]
tr iphenyIphosphoniumj odid in Form hygroskopischer
Kristalle erhalten; Smp. 49-50°.
0,94 g (R,S)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl]-triphenylphosphoniumjodid
wurden in 10 ml THF unter Argon gelöst. Bei -30° wurden 2,5 ml Buthyllithium (2molar in Hexan) zugetropft. Es wurde 2 Stunden gerührt.
Bei unveränderter Temperatur wurde eine Lösung von 0,40 g (20S)-Ia,33-Diacetoxy-20-formyl-pregn-5-en in 1 ml THF
zugefügt, üeber Nacht wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 321 mg (78%) la,25(R,S),26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat
erhalten.
61 mg la,25(R,S),26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterin-
25,26-acetonid-l,3-diacetat wurden in 10 ml Aethanol gelöst und während 8 Stunden mit Raney-Nickel unter Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt. Nach Filtration und Einengen wurden 64 mg (100 %) la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-ace-
20
tonid-l,3-diacetat erhalten. Ca]D = -13,6° (c = 0,55% in CHCl3)
tonid-l,3-diacetat erhalten. Ca]D = -13,6° (c = 0,55% in CHCl3)
1,4 g Chromtrioxid wurden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei -20° wurden 1,4 g 3,5-Dimethylpyrazol hinzugefügt.
Anschliessend wurde 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 0,55 g la,25(R,S),26-Trihydroxycholeste-
1300U/1251
ORIGINAL INSPECTED
rin-25,26-acetonid-l,3-diacetat in 1 ml Methylenchlorid zugetropft.
Es wurde 1 Stunde bei -20° und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann die Lösung mit 20 irl Aether versetzt,
filtriert, mit Aether gewaschen, eingeengt und an Kieselgel mit Toluol:Essigester (2:1) gereinigt. Es wurden
0,35 g (62 %) 7-Keto-la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat
erhalten.
Beispiel 5
10
10
0,35 g 7-Keto-la,25 (R,S) ^ö-Trihydroxycholesterin^S,
26-acetonid-l,3-diacetat und 0,32 g Tosylhydrazin wurden in 10 ml Methanol gelöst. Es wurde 5 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitzt, dann eingeengt und an Kieselgel mit ToluolrEssigester (2:1) chromatographiert. Es wurden 0,45 g
(100 %) la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-1,3-diacetat-7-tosylhydrazon
erhalten.
' S
0,45 g la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat-7-tosylhydrazon
wurden in 20 ml Toluol gelöst und mit 0,50 g Lithiumhydrid 2 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitzt. Bei 0° wurden 10 ml Methanol und 10 g ; Eis zugegeben. Es wurde mit Essigester extrahiert, die organische
Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Einengen an Kieselgel mit Toluol-Essigester 2:1 chromatographiert.
Es wurden 0,20 g (70 %) la,25(R,S),26-Trihydroxy-
7-dehydrocholesterin-25,26-acetonid erhalten.
30
0,20 g la,25(R,S), 26,Trihydroxy-7-dehydrocholesterin-25,26-acetonid
wurden in 30 ml Methanol gelöst und während 3 Stunden mit 2 g saurem Ionenaustauscher bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde filtriert und zu 0,15 g (82 %) Rohprodukt eingeengt. Die Kristallisation aus Methylenchlorid
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ORIGINAL INSPECTED
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ergab 80 mg (44 %) Ια,25(R,S),26-Trihydroxy-7-dehydrocholesterin;
Smp. 124-126°.
Das erhaltene Provitamin wurde nach der in Steroids 24 (1974) 463 beschriebenen Methode über la,25(R,S,),26-Trihydroxyprecholecalciferol
in la,25(R,S),26-Trihydroxycholecalciferol
umgewandelt, UV in EtOH 95 %, λ 266 nm,
ΓΠ3.Χ ·
Xmin 228 nm, DC (EtOAc:MeOH = 9:1), Rf = 0,32.
130014/1251
Claims (5)
- DS 4212/26Patentansprüche1/ Vitamin D,-Derivat der Formel3H
- 2. lar25(R,S),26-Trihydroxycholecalciferol.
- 3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 als pharmazeutischer Wirkstoff.
- 4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff zur Regulierung des Caciumhaushaltes bzw. des Calciumtransportes im Körper.
- 5. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel I,6. Mittel zur Regulierung des Calciumhaushaltes bzw. des Calciumtransportes im Körper enthaltend die Verbindung der Formel I.7. Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Bekämpfung und Verhütung von Krankheiten.8. Verwendung der Verbindung der Formel I bei der Regulierung des Calciumhaushaltes bzw. des Calciumtransportes im Körper.130014/12519. Verfahren zur Herstellung des Vitamin D3~Derivates gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der FormelOHthermisch isomerisiert.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,25(R,S),26-Trihydroxyprecholecalciferol einsetzt.11. Verfahren zur Herstellung des Vitamin D3-Derivates gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCHOworin R und R1 leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sind, in einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel130014/1251034722J(Ar)3PCH3 10χι1 2 worin Ar einen Aryirest darstellt, R und R nxeder-1 2
Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylenbedeuten,
zu einem Cholestadxen der Formel1 7
worin R , R , R und R1 obige Bedeutung haben/umsetzt, dieses zu einer Verbindung der Formel1330G14/1251hydriert, diese zu einer Verbindung der FormelVloxidiert, diese mit einer Verbindung der FormelH2N-NH-X VIIworin X gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Nitrosubstituiertes Phenyl darstellt zu einer Verbindung der FormelN-NH(SO2)Xumsetzt, diese mit einem Alkalimetallhydrid in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel1300U/12S1OHIVumsetzt, diese deketalisiert, wobei eine Verbindung der FormelOHII!erhalten wird, welche durch Bestrahlung in eine Verbindung der FormelOHIl130014/1251übergeführt wird, die thermisch zur Verbindung der Formel I isomerisiert wird.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man (RfS)-[2-(2,2,4-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-äthyl3-triphenylphosphoniumjodid bei einer Temperatur zwischen -30 und -80 mit Buthyllithium in das Ylid überführt und dieses mit (20S) -la,3ß-Diacetoxy-20-formyl-pregn-5-en umsetzt.13. Previtamin ^..-Derivat der FormelOHIf14. la,25(R,S)-26-Trihydroxyprecholecalciferol15. Ein Cholestadien der Formel16. Ια,25(R,S),26-Trihydroxy-7-dehydrocholesterin.17. Ein Cholestadien der Forr.el1300H/12S112 12worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen sind.18. la,25(R,S),26-Trihydroxy-7-dehydrocholesterin-25,26-acetonid.9. Ein Cholesten der FormelN-NH(SO2)X12 12worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen, R und R' leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH und X gegebenenfalls durch nieder-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl sind.20. la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acefcnid-l,3-diacetat-7-tosylhydrazon.21. Ein Cholesten der Formel1300U/12S1ORIGINAL INSPECTEDVl12 12worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusammen nieder-Alkylen, R und R' leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sind.22. 7-Keto-la,25(R,S),26-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-l,3-diacetat.23. Ein Cholesten der FormelVIH12 12worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusaicen nieder-Alkylen, R und R1 leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sinde24. la,25(-R,S) ,2S-Trihydroxycholesterin-25,26-acetonid-1,3-diacetat.1300U/1251ORIGINAL INSPECTED2 5. Ein Cholesten der FormelIX12 12worin R und R nieder-Alkyl oder R und R zusar-.en nieder-Alkylen, R und R1 leicht zu OH spaltbares veräthertes oder verestertes OH sind.26. la,25 (R,S) ,26-Trihydroxy-22-dehydrocholesterir.-25,26-acetonid-l,3-diacetat.1300U/12S1ORIGINAL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH834679A CH644100A5 (de) | 1979-09-14 | 1979-09-14 | Cholecalciferolderivate. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3034722A1 true DE3034722A1 (de) | 1981-04-02 |
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Family Applications (1)
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