DE1695212B2

DE1695212B2 - Verfahren zur Herstellung von Iodininderivaten

Info

Publication number: DE1695212B2
Application number: DE19671695212
Authority: DE
Inventors: Willy Montclair Leimgruber; Manfred Cedar Grove Weigele
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1966-11-25
Filing date: 1967-11-10
Publication date: 1974-02-14
Also published as: AT281852B; CH521358A; PH11778A; IL28972A; DE1695212C3; SE366985B; ES347576A1; GB1142448A; BE706861A; CH512500A; CA946397A; DE1795724B2; NL7409550A; NL6715787A; NO123528B; DE1795724C3; DE1695212A1; AT281851B; DE1795724A1; CH520694A

Description

(D

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worin R₂ eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R₁ die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenid eines Elements der Gruppe III des periodischen Systems umsetzt, im Falle der Verwendung eines 10-Oxids in einer Folgestufe das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydroperoxid behandelt, und daß man das gewünschte Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Halogenid eines Elements der Gruppe III des periodischen Systems bei Raumtemperatur vornimmt.

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l,6»Phenazindiol-5,10-dioxid (Iodinin), ist eine bekannte Verbindung mit einem breiten Spektrum von antibakteriellen Eigenschaften. Iodinin wurde zuerst aus Cliromobacterium Iodinum isoliert. Die Verbindung wurde in der Folge durch Oxydation von 1,6-Dihydroxyphenazin, welches man durch De-äthylierung von 1,6-Diäthoxyphenazin entsprechend der Wohl-Aue-Reaktion erhält, synthetisiert. Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein neues Verfahren zur Herstellung von Analogen von Iodinin, ausgehend von einem 1,6-Dialkoxyphenazin- bzw. 1,6-Dibenzyloxyphenazin, gefunden.

Der Gegenstand der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von Iodininderivaten der allgemeinen Formel V

IO

(V)

worin R₁ eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 10-Oxid oder ein 5,10-Dioxid einer Phenazinverbindung der allgemeinen Formel I

worin R₂ eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R₁ die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenid eines Elements der Gruppe III des periodischen Systems umsetzt, im Falle der Verwendung eines ΙΟ-Oxids in einer Folgestufe das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydroperoxid behandelt, und daß man das gewünschte Reaktionsprodukt aus der Reaktionsmischung isoliert.

Gemäß dem Stande der Technik (z.B. Weygand: Organic Preparations; Interscience Publishers Inc. New York, 1945, S. 196) werden Spaltungen von Phenoläthem mit Hilfe von Halogeniden der Elemente der Gruppe III des periodischen Systems über eine Additionsverbindung, die in der Hitze durch thermische Zersetzung in aas entsprechende Phenol übergeführt wird, vorgenommen. Die Umsetzung muß deshalb bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Phenazin-N-oxide sind jedoch temperaturempfindlich, und es kann sogar angenommen werden, daß die Hitzeempfindlichkeit durch die Gegenwart von Halogeniden der Elemente der Gruppe III des periodischen Systems noch gesteigert wird. Die Anwendung von erhöhten Temperaturen ist somit für den vorliegenden Fall nicht möglich. Es war deshalb überraschend, daß die erfindungsgemäße Ätherspaltung überhaupt möglich und insbesondere die selektive Spaltung der Gruppe R₂ durchführbar war. Die Ätherspaltung kann überraschend bei niederen Temperaturen, z. B. bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Man gelangt dabei in guter Ausbeute zu den entsprechenden 1-Hydroxy-6-RiO-phenazin-lO-oxiden bzw. -5,10-dioxiden. Ein erhaltenes ΙΟ-Oxid wird leicht durch einfache Umsetzung mit einem Hydroperoxid in das gewünschte 5,10-Dioxid übergeführt.

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Erfindungsgemäß werden somit in überraschender Weise pharmakologisch wertvolle 1-Hydroxy-6-fl, O-phenazin-5,10-dioxide erhalten, wobei die Herstellung in besonders einfacher und wirtschaftlicher Weise erfolgt,

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand des nachstehenden Formelschemas näher erläutert.

j (Ua)

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(V)

R₁O 0

In den vorstehenden Formeln haben R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung.

Der Ausdruck »niedere Alkylgruppe« bezieht sich auf geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mil I bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, n-Propyl, η-Butyl. Besonders bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formein II und III werden durch Oxydation eines 1,6-di-substituierten Phenazinderivats der allgemeinen Formel I mit einem Hydroperoxid hergestellt (a), wobei man eine Mischung erhält. Diese kann leicnt durch fraktionierte Kristallisation oder Chromategraphie getrennt werden. Hydroperoxide, die man zur Durchrührung dieser Oxydation verwenden kann, sind Wasserstoffperoxid oder Peroxysäuren, insbesondere die organischen Peroxysäuren, wie niedere Alkanoylperoxysäuren, z. B. Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perpropionsäure oder Perbenzoesä'üren. z. B. Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure. Die Oxydation mit einem Hydroperoxid wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toiuoi durchgeführt. Wej.n Wasserstoffperoxid verwendet wird, ist das bevorzugte Lösungsmittel Essigsäure oder eine Lösungsmitte'miischung mit Essigsäure. Die Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei die Umsetzung in etwa 15 bis 20 Stunden beendet ist. Die Fhenazinausgangsmaterialien der Formel I sind bekannte Verbindungen oder Analoga von bekannten Verbindungen, die leicht mittels der Wohl-Aue-Reaktion zugänglich sind. Die Ausgangsmaterialien in diesem Verfahren umfassen die symmetrischen Verbindungen, wie 1,6-Dimethoxyphenazin, 1,6-Diäthoxyphenazin, 1,6-Di-n-propyloxyphenazin, 1.6-Dibenzyloxypbenazin und die unsymmetrischen Derivate, wie l-Methoxy-6-äthoxyphenazin. 1 - Methoxy - 6 - η - propyloxyprienazin, i - Äthoxy-6 - η - propyloxyphenazin, 1 - Benzyloxy - 6 - methoxyphenazin, 1 - Benzyloxy - 6 - äthoxyphenazin, 1 - Benzyloxy-6-n-propyloxyphenazin.

Als Halogenide eines Elements der Gruppe III des periodischen Systems kommen z. B. Bortrichlorid, Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid in Frage. Bei Verwendung eines Ν,Ν-Dioxids der allgemeinen Formel III wird das erfindungsgemäße Verfahren üblicherweise mit einem der weniger aktiven Halogenide der Elemente der Gruppe III oder alternativ dazu durch Anwendung von milderen Reaktionsbedingungen, z. B. niederen Temperaturen, durchgeführt. Im allgemeinen sind die Chloride der Elemente der Gruppe III weniger aktiv hinsichtlich der Ätherspaltung als die entsprechenden Bromide, und dementsprechend wird die partielle Ätherspaltung vorzugsweise durch Verwendung eines Chlorids der Elemente der Gruppe III, z. B. Aluminiumchlorid, bewirkt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Zusatz einer Lösung eines Halogenide eines Elements der Gruppe III, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zu einer Lösung der Ausgangsverbindung in einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder in Chloroform durchgeführt. Die Reaktion ist üblicherweise bei Raumtemperatur in einigen Stunden beendet.

Das Mono-N-Oxid der allgemeinen Formel IV wird in das entsprechende Ν,Ν-Dioxid der allgemeinen Formel V durch Oxydation mit einem Hydroperoxid in Analogie zu der vorstehend angegebenen Oxydation eines Phenazinderivats der Formel I übergeführt. In praktischer Hinsicht werden die im Diagramm mit (b) und (d) bezeichneten Reaktionen auf solche Verbindungen angewendet, welche sich von symmetrischen Verbindungen der allgemeinen Formel I ableiten, um die Trennung von Mischungen zu vermeiden, welche man durch partielle Spaltung von unsymmetrischen Verbindungen erhalten würde. Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet einen leichten präparativen Zugang zu den Verbindungen der Formel V, basierend auf der Feststellung, daß die N-Oxidgruppe die Ätherspaltung infolge anchimerischer Beeinflussung beschleunigt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind insbesondere aktiv gegen eine Vielzahl grafli-P^0S/tJver

und gram-negativer Bakterien, gegen Hefe, Schimmel, Pilze, Mycobakterien usw, Sie sind z, B. wirksam gegen B. subtilis, E, coli, M. phlei, S. aureus, Ps. aertiginosa, S. cerevisiac, P. yarioti und C. albicans. Dementsprechend können diese Verbindungen als Germizide eingesetzt werden, insbesondere eignen sie sich als inneT Germizide zur Behandlung von Infektionskrankheiten.

Die Verfahrensendprodukte können unter Verwendung von Hilfsstoffen in übliche pharmazeutische Darreichungsformen übergeführt werden. Dazu können z. B. organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstcarat, Talk, vegetabile öle, Gummi arabicum. Polyalkalenglykole oder Vaseline dienen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Kautabletten, Suppositorien, Kapsein oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusatzstoffe können Konseivierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgienrittei enthalten, Salze zur Veränderung des osmotischcn Druckes und Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Materialien enthalten.

Herstellung von Ausgangsverbindungen

A. Das Lösungsmittel in 120 ml einer 5% igen Perbenzoesäurelösung in Chloroform wird durch wiederholten Zusatz von Benzol und teilweise Verdampfung durch Benzol ersetzt. Die etwa 200 ml betragende BenzoUösung wird mit 2,4 g 1,6-Dimethoxyphenazin versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei ändert sich die Farbe der Lösung von Gelb in rötliches Orange. Die Lösung wird sod&f r> zweimal mit je 100 ml einer 5%igen wässerigen Nairiumcarbonatlösung extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Benzol- und Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 30 ml Chloroform gelöst und an Kieselsäure chromatographiert, wobei 1,6-Dimethoxyphenazin-5-oxyd vom Schmelzpunkt 192° C (Zers.) und l,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 1% bis 191°C (Zers.) erhalten wird.

In analoger Weije können die folgenden Verbindungen gewonnen werden:

1,6-Diä thoxyphenazin-5,10-dioxyd,
l,6-Dipropyloxyphenazin-5,10-dioxyd,
l,6-DibenzyIoxyphenazin-5,10-dioxyd,
1,6-Diäthoxyphenazin-5-oxyd,
1,6-Dipropyloxyphenazin-5-oxyd,
1 ,ö-Dibenzyloxyphenazin-S-oxyd.

B. Zu einer Suspension von 4,5 g 1,6-Dimethoxyphenazin in 500 ml Benzol setzt man eine Lösung von 20 g m-Chiorperbenzoesäure in 500 ml Benzol zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene rote Lösung wird zweimal mit je 100 ml einer 10%igen Natriumcarbonatlösung gcvaschen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextralrte werden mit den Benzolextrakten vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück

55 stand wird neuerlich in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert, v/obei man eine Fraktion von reinem 1.6-Dimethoxyphe«azin-5-oxyd vom Schmelzpunkt 192° C (Zers.) und eine zweite Fraktion von reinem l,6-Diroethoxyphenazin-5,l0-dioxyd vom Schmelzpunkt 190 bis 191°C (Zers.) erhält.

C. Zu einer Suspension von 10 g l-Methoxy-6-äthoxvphenazin in 500 ml Benzol wird eine Aufschlämmung von 40 g m-Ch!orpcrbenzoesäure in 300 ml Benzol zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung von ausgeschiedener m-Chlorperbenzoesäure filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 150 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässerigen Schichten werden weiterhin zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wenlen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei man l-Me*':oxy-6-äthoxyphenazin-5,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C (Zers.), l-Methoxy-o-äthoxyphenazin-S-oxyd und 1-Methoxy-6-äthoxyphenazin-10-oxyd erhält.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

1 -Methoxy-o-propyloxyphenazin-S, 10-dioxyd.
l-Methoxy-6-benzyloxyphenazin-5,10-d:oxyd.
1 -Äthoxy-o-propyloxyphenazin-S, 10-dioxyd.
l-Äthoxy-o-benzyloxyphenazin-SJO-dioxyd,

sowie die entsprechende 5-Oxyde und 10-Oxyde.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

A. 150 mg l,6-Dimethoxyphenazin-5-oxyd werden in 3 ml Benzol und 3 ml Chloroform gelöst. Mau setzt tropfenweise eine Lösung von 200 mg Aluminiumbromid in 3 ml Benzol zu. Die Reaktionsmischung wird sodann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Schicht mit Wasser verdünnt und mehrma!& mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (etwa 25 Torr) eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Kieselgel filtriert. Die filtrierte Lösung wird eingedampft, in Chloroform gelöst und an aktivem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) chromatographiert. Nach Eluieren des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials wird das Kolonnenmaterial in Chloroform aufgeschlämmt. Nach Deaktivierung durch Zusatz einer geringen Menge Wasser wird das 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-10-oxyd in Chloroform gelöst. Die Extraktion des Kolonnenmaterials mit Chloroform wird zweimal wiederho't. Die vereinigten Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält reines l-Hydroxy-6-methöxyphenazin-lO-oxid vom Schmelzpunkt 220 bis 225° C (Zers.).

B. Zu einer Suspension von 242 mg 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-10-oxyd in 10 ml Benzol setzt man eine Lösung von 500 mg m-Chlorperbenzocsäure in 10 ml Benzol zu. Diese Suspension wird sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und direkt an saurem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die das reine 1 - Hydroxy - 6 - methoxy - phenazin - 5,10 -dioxyd enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und

aus Aceton kristallisiert, wobei man 1-Hydroxy-6-methoxy-phenazin-5,l0-dioxyd vom Schmelzpunkt 125 bis 135° C (Zers.) erhält.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

l-Hydroxy-ö-äthoxyphenazin-SJO-dioxyd,
1 -Hydroxy-ö-propyloxyphenazin-S, 10-dioxyd,
l-Hydroxy-6-benzyloxyphenazin-5,l 0-dioxyd.

Beispiel 2 '°

Zu einer Lösung von 50 mg 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd in 5 ml Chloroform setzt man eine Lösung von 25 mg Aluminiumchlorid in 7 ml Äther zu. Die Reaktionsmischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 30ml Chloroform und wäscht mit 40 ml Wasser. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht fünfmal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit etwas Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an saurem Aluminiumoxyd Chromatographien. Nach Entfernung nicht umgesetzten Ausgangsmaterials durch Eluieren mit Chloroform wird die Kolonnenfüllung durch Zusatz einer geringen Menge Wasser deaktiviert und sechsmal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die erhaltene rötliche Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand ist reines l-Hydroxy-6~methoxyphenazin-5,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 125 bis 135⁰C (Zers.).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 272 mg 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd in 25 ml Chloroform setzt man eine Lösung von 133 mg Aluminiumchlorid in 7 ml Äther zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 100 ml Chloroform und wäscht mit 150 ml Wasser. Die wässerige Schicht wird mit 100 ml und sodann achtmal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die erhaltene Mischung wird durch Chromatographie an saurem Aluminiumoxyd getrennt. Nach Eluieren des Ausgangsmaterials wird das Kolonnenmaterial in 100 ml Chloroform aufgeschlämmt und durch Zusatz von 5 ml Wasser deaktiviert. Das Chloroform wird abdekantiert und das Aluminiumoxyd sechsmal mit je 75 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden zur Trockene eingedampft und ergeben 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-5,l0-dioxyd vom Schmelzpunkt 125 bis 135⁰C (Zers.).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Iodininderivaten der allgemeinen Formel V s

OH

(V)

worin R₁ eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ΙΟ-Oxid oder ein 5.10-Dioxid einer Phenazmverbindung der allgemeinen Forme! I