DE3207470A1 - Verfahren zum isolieren organischer verbindungen und lithiumsalzkomplexe zur durchfuehrung des verfahrens - Google Patents

Verfahren zum isolieren organischer verbindungen und lithiumsalzkomplexe zur durchfuehrung des verfahrens

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Description

Unsere Nr. 23 671 Pr/br
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
Verfahren zum Isolieren organischer Verbindungen und Lithiumsalzkomplexe zur Durchführung des Verfahrens
Die Bildung von Alkoholaten wasserfreier Metallhalogenide ist in der Literatur dokumentiert und die Trennung von organischen Gemischen durch Bildung von Metallkomplexen beschrieben worden (vgl. Sharpless et al., J.Org.
Chem., Bd. 40, Nr. 9, S. 1252-1257 (1975)). Sharpless et al lehrt die Verwendung von zweiwertigen Metallsalzen, insbesondere die Salze von Calcium und Magnesium bei der Trennung von Alkoholgemischen durch vorzugsweise Komplexbildung durch Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid mit einem Alkohol des Gemischs unter Verwendung von katalytischen Mengen Ethanol, um das Komplexbildungsvermögen der Metallhalogenide zu erhöhen. Die Sharpless et al.-Trennungen sind auf einfache Alkohole beschränkt.
U.S -PS 4 057 541 beschreibt ein Verfahren zum Isolieren von 3-Hydroxysteroiden und 3-Ketosteroiden aus deren Gemischen durch Lösen der Gemische in einem organischen Lösungsmittel, Mischen des gelösten Gemischs mit Calciumbromid unter Bildung von unlöslichen Addukten der Steroide, Abtrennen der unlöslichen Addukte und Aufspalten der Addukte, um das freie Steroid zu regenerieren. Als Lösungsmittel werden Methylisobutylketon und/oder Methyl-n-amylketon verwendet.
Die Lehre dieser US-PS führt hinweg von der Verwendung von Metallsalzen, die kein Calciumbromid sind (in seiner Hydratform), wobei in Spalte 2, Zeilen 32-34 ausgeführt wird: "Die Verwendung von anderen Metallsalzen, die sonst zur Adduktbildung geeignet sind, führen ebenfalls zu schlechteren Ergebnissen, verglichen mit dem erfindungsgemäßen Verfahren."
Es wurde nun gefunden, daß eine Anzahl an organischen Verbindungen, insbesondere pharmazeutische Verbindungen mit Komplexstrukturen, d.h. Prostaglandine, Steroide, Antibiotika usw., die im allgemeinen schwer zu isolieren und zu reinigen sind, sich leicht und vorteilhaft isolieren und reinigen .lassen durch Anwendung von Komplexbildung des Rohproduktes oder des Reaktionsgemischs mit einem Lithiumsalz wie Lithiumbromid, Lithiumiodid/ Lithiumperchlorat oder Lithiumfluorborat in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt allgemein die Bildung eines Lithiumsalzkomplexes mit einem rohen Reaktionsgemisch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und Gewinnung des reinen Produktes daraus durch Zersetzung.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung wird das rohe Reaktionsgemisch, das das Rohprodukt oder ein Gemisch aus Rohprodukten enthalten kann, kontaktiert oder gelöst in irgendeinem geeigneten nicht-hydroxylischen organischen Lösungsmitel und mit etwa 1,0 bis etwa 10 Mol eines Lithiumsalzes je Mol des Produktes versetzt. Vorzugsweise werden etwa 2 bis etwa 5 Mol Lithiumsalz je Mol des komplexbildenden Substrates zugesetzt. Besonders bevorzugt in bestimmten Ausführungsformen der Erfindung können Prostaglandine mit etwa 2 bis etwa 5 Mol Lithiumsalz Komplexe
bilden. Steroide können mit etwa 1,5 bis 3 Mole Lithiumsalz Komplexe bilden,und Metronidazol kann . mit etwa 1 bis 2 Mol Lithiumsalz je Mol Substrat Komplexe bilden.
Ein Lithiumsalz ist vorzugsweise Lithiumbromid, Lithiumiodid, Lithiumperchlorat oder Lithiumfluorborat.
Das Lösungsmittel kann jedes nicht-hydroxylische organische Lösungsmittel sein, wie Toluol, Methylenchlorid, Hexan usw., wobei die Wahl des Lösungsmittels in der Hauptsache von der Art der zu isolierenden Verbindung abhängt. Im Falle von Steroiden sind Methylenchlorid, Toluol und Ether die bevorzugten Lösungsmittel. Im Falle von Prostaglandinen sind Toluol, Hexan und Methylenchlorid die bevorzugten Lösungsmittel. Ether, Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe können ebenfalls ohne weiteres bei der Durchführung der Erfindung in Abhängigkeit des Substrates verwendet werden.
Die Komplexbildungsreaktion läuft so lange und bei einer solchen Temperatur, bis die Reaktion beendet ist. Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise etwa 20 bis 300C, binnen etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 18 Stunden angewandt.
Die Zugabe einer geringen Menge Wasser oder eines niederen Alkohols, z.B. eines C,- bis C3-Alkohols (Methanol, Ethanol, Propanol oder 2-Propanol) als ein Katalysator erwies sich als vorteilhaft.
Um den Lithiumsalzkomplex aufzuspalten und das reine Produkt zu gewinnen, wird der Komplex abgetrennt und in einen
großen Überschuß (etwa 10 bis etwa 100 Mol) Wasser oder niederen Alkohol, z.B. C1- bis C3-AIkOhOl.gegeben, wobei er sich solange und bei einer solchen Temperatur zersetzen kann, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Die üblicherweise angewandte Zeit und Temperatur zur Spaltung des Lithiumsalzkomplexes beträgt von 5 Minuten bis 24 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1000C, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 35°C binnen 5 Minuten bis etwa 24 Stunden. Gegebenenfalls kann jedes übliche organische Lösungsmittel zugesetzt werden, jedoch ist die Gegenwart des Lösungsmittels nicht erforderlich.
Zeit und Temperatur der Aufspaltungsstufe hängt von der Art der zu isolierenden Verbindung ab. Im Falle von Prostaglandinen werden Temperaturen von 0 bis 100C bevorzugt und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis etwa 2 Stunden. Steroide erfordern im allgemeinen 20 Minuten bis 3 Stunden während Metronidazol eine 24—stündige Aufspaltungszeit benötigt .. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zum Sieden zu bringen, um die Aufspaltung zu beschleunigen.
Man fand, daß gewisse Lithiumsalze Selektivität gegenüber verschiedenen funktionellen Gruppen zeigen und die Wahl des bestimmten Lithiumsalzes von der Art des Substrates abhängt. Beispielsweise bildet Lithiumbromid vorzugsweise Komplexe mit Alkoholen, Phenolen, Amiden, Imiden, Carbonsäuren, primären oder sekundären Aminen mit einem K, (Dissoziationskonstante in Wasser bei 250C) von mindestens 10 und SuIfoxiden. Lithiumperchlorat bildet vorzugsweise Komplexe mit allen vorstehend genannten Verbindungen plus Ketonen und Aldehyden. Die Wahl des jeweiligen Lithiumsalzes hängt somit von dem jeweiligen Substrat ab.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt ein weites Anwendungsgebiet auf eine Anzahl organischer Verbindungen, die vorteilhafterweise durch die Verwendung eines Lithiumsalzes isoliert und/oder gereinigt werden. Dazu gehören beispielsweise analgetische Mittel wie Acetominophen und Mefenaminsäure/ entzündungshemmende Mittel wieindometacin und Phenylbutazon/ Betabiocker wie Isoproterenol und Propanolol/ Antibiotika wie Penicillin G, Ampicillin, Amoxicillin, Cephalosporine, Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracyclin und Sulfachlorpyridizine,' Antiprotozoenmittel wie Metronidazol; Antimetazoenmittel wie Hycanthon und Mebendazol/ Vitamine wie Vitamine A, D, E, Biotin und Folsäure/ Prostaglandine ; H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin/ Progestine wie· Norgestrel und Norethindron,* Tranquilizer wie Diazepam und Chlordiazepoxid? Diuretika wie Furosemid/ antihypertensive Mittel wie Spironolacton, Clonidin und Propranololhydrochlorid,1" Corticosteroide wie Cortisol und Dexamethason und antiarrhytmische Mittel wie Disopyramidphosphat.
Die Erfindung betrifft außerdem Zwischenprodukte oder Metallsalzkomplexe von organischen Verbindungen der allgemeinen Formel
R.(LiX)m(H2O)n
worin R eine zu isolierende organische Verbindung, X Bromid, Iodid, Perchlorat oder Fluorborat, m eine Zahl von 1 bis 10 und η eine Zahl von 0 bis 10 bedeuten. 30
Die Erfindung erwies sich als besonders vorteilhaft zum Isolieren von Prostaglandinen und Steroiden. Durch' Anwendung des erfindungsgemäßen Lithiumsalzkomplexverfahrens
bei der Isolierung von Prostaglandinen werden über 70 % der unerwünschten Reaktionsprodukte, die normalerweise durch Chromatographie abgetrennt werden, eliminiert und der Anteil an Chromatographie wird auf etwa 60 % reduziert.
Die Isolierung von Steroiden wird weitestgehend erleichtert durch das erfindungsgemäße Verfahren .und im Fall von Methyltestosteron stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen ausgezeichneten Weg zum Isolieren der Steroide aus dem Reaktionsgemisch bereit. In allen Fällen werden die Ausbeuten erhöht.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung und Isolierung von ( + ) -Methyl-11c£, 1 6-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13E-en-1-oat
Ein Gemisch aus 40 ml Tetrahydrofuran (THF) und 40 ml Wasser wurde mit 68,8 g rohem (+_) -Methyl-16-methyl-9-oxo-11od-/f(triethylsilyl) oxy_/-16-/Ttrimethylsilyl) oxy_/-prost-13E-en-1-oat (enthaltend 26,3 g maximal an reiner Verbindung) und 120 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1 bis 2 Stunden lang gerührt. Das dabei entstehende Gemisch wurde mit 300 ml Wasser und 300 ml Ether verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit 150 ml Wasser, 500 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und 2 χ mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Alle Etherextrakte wurden vereinigt und über Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockne im Vakuum eingeengt unter Bildung von 67,5 g eines Öles das die Titelverbindung dieses Beispiels enthielt.
Das vorstehend erhaltene rohe öl wurde in 250 ml Toluol gelöst und binnen 30 Sekunden einer heftig gerührten Suspension von 135 g Lithiumbromid in 500 ml Toluol zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde der feste Komplex durch Filtration entfernt, mit 500 ml Toluol gewaschen und auf dem Filter unter Stickstoff getrocknet.
Analyse: C 6,46, H 1,91, Br 73,11, H3O 7,89.
DSC: Endothermen bei 43 (scharf), 77 (breit, flach),
162 (scharf) und 251°C (scharf).
DSC betrifft eine Analysenmethode, die in Differential Scanning Colorimetry von; J.L, McNaughton und C.T.Mortimer;
beschrieben wird
Perkin & Eimer, 1975V Der zur Bestimmung verwendete Apparat war ein DuPont-Modell 900.
Der Komplex wurde in 400 ml Ethylacetat unter äußerem Kühlen gelöst. 1 1 Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch kurz gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Nach Filtration durch Celit, hergestellt·durch Johns Mansville Co,wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das rückständige öl wog 16,4 g (88 % der Theorie) und enthielt nur die Titelverbindung dieses Beispiels und geringe Mengen anderer Prostaglandine.
Beispiel 2
30
Herstellung und Isolierung von (hO-Methyl-11<y, 1 6-dihydroxy-1 6-methyl--9-oxoprost--4Z, 1 3E-dien-1-oat
Ein Gemisch aus 250 ml Wasser und 750 ml Essigsäure wurde mit 124,92 g rohem (_+)-Methyl-1 6-methyl-9-oxo-11cf
Z~(triethylsilyl) oxy]7-16-/ltrimethylsilyl) oxy_/-prost-4Z, 13E-dien-1-oat (enthaltend maximal 24 g der reinen Verbindung) versetzt und unter Argon 2 Stunden lang gerührt-Das dabei entstehende Gemisch wurde mit 1,0 1 Wasser und 1,0 1 Ether verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit 600 ml Wasser (2 x), 800 ml 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, 300 ml 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 x) und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit 200 ml Ether ( 2 χ) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt und mit 250 ml 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat (5 x) und 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die dabei entstehende EtherlÖsung wurde über Natriumsulfat getrocknet, durch Celit filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft unter Bildung von 119 g eines Öls, das die Titelverbindung dieses Beispiels enthielt.
Das vorstehend erhaltene Rohöl wurde in 458 ml Ether und 229 ml Hexan gelöst und schnell (etwa binnen 1 Minute) einer gerührten Suspension zugesetzt, die 228,88 g Lithiumbromid in 915 ml Ether und 457 ml Hexan enthielt. Der feste Komplex wurde durch Filtration entfernt und mit 1 750 ml eines 2:1 Ether-Hexan-Gemischs gewaschen. Der Komplex wurde einem gerührten Gemisch, das 1 1 Ethylacetat und 1 1 Wasser enthielt, zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, durch Celit filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rückständige öl wog 21 ,35 g (89 % der Theorie) und enthielt die Titelverbindung dieses Beispiels und nur geringe Mengen Verunreinigungen.
Beispiel 3 Herstellung und Isolierung von 17<?6-Methyltestosteron
106 ml THF wurden mit 16,0 g Androst-4-en-3,17-dion-3-ethylenolether versetzt und das Gemisch mit 55,0 ml einer 1,4M Methyllithium/Etherlösung bei 50C behandelt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert nach Behandlung mit Wasser und Phosphorsäure. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingedampft unter Bildung von 15,6 g eines gelben Feststoffs.
Die rohen Reaktionsprodukte wurden in 140 ml Toluol, 65 ml Methylenchlorid und 25 ml Ether gelöst. Während heftig gerührt wurde, wurden 2,0 ml Wasser und anschließend 8,9 g Lithiumbromid zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei 240C gerührt.
Die dabei entstehende Schlämme wurde filtriert und mit 2 χ 50 ml kalter Waschlösung (4:1 Hexan:Methylenchlorid) gewaschen. Die Feststoffe wurden in einem Vakuumofen bei 24°C getrocknet unter Bildung von 19,98 g des 1 7^-Methyltestosteron/Lithiumbromidkomplexes.
Analyse: C 31,56; H 5,72, Br 34,55; H2O 19,30. Schmelzpunkt 150 bis 154,5°C.
Der Komplex wurde zersetzt durch Behandlung von 5,0 g
mit 120 ml Wasser und 5 ml Aceton und 20 minütiges Rühren
des Gemische. Das freigesetzte Produkt wurde filtriert,
mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet unter Erzielung von 1,85 g 17r/-Methyltestosteron (was übertragen
auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 55,8 % ergibt). 35
Beispiel 4 In situ-Isolierung von 17o6-Methy!testosteron
In einem trockenen Kolben unter einer inerten Atmosphäre wurden 16,0 g Androst-4-en-3,17-dion-3-ethylenolether in 140 ml trockenem Toluol mit 48,0 ml einer 1,4M Methy1-lithium/Etherlösung (enthaltend LiBr) bei 00C behandelt. Nach 1 stündigem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser und Phosphorsäure behandelt und die dabei entstehende Schlämme mit 65 ml Methylenchlorid verdünnt. Nach heftigem 60minütigem Rühren wurden die braunen Feststoffe filtriert und mit 2 χ 125 ml kalter Waschlösung (4:1 Hexan:Methylenchlorid) gewaschen. Die Feststoffe wurden im Vakuum getrocknet und ergaben 29,73 g des 17X.-Methyltestosteron/Lithiumbromidkomplexes.
Der Komplex wurde zersetzt durch Behandeln von 5,0 g mit 120 ml Wasser und 5 ml Aceton und 20minütige.s Rühren des Gemischs.Das freigesetzte Produkt wurde filtriert und mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet unter Bildung von 2,30 g des 17o6-Methyltestosterons (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 88,8 % ergab).
Beispiel 5 Isolierung von 1 73£-Methyltestosteron
Ein Gemisch das 13,1 g Methy!testosteron und 2,2 g Androstendion enthielt wurde in 140 ml Toluol, 65 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 3,0 ml Wasser gelöst. 6,2 g Lithiurabromid wurden zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden lang heftig gerührt. Das dabei entstehende Gemisch wurde
filtriert und die Feststoffe mit einer kalten 4:1-Lösung von Hexan und Methylenchlorid gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet und ergab 21,05 g des 1T^-Methyltestosteron/LiBr-Komplexes.
5
Analyse: C 45,59, H 7,02, Br 24,94; H3O 15,28. Schmelzpunkt: 156 bis 159°C.
Der Komplex wurde hydrolysiert durch Behandlung von 5 g mit 120 ml Wasser und 5 ml Aceton und 20minütige.5 Rühren. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 2,76 g des reinen 17od-Methyltestosterons (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 88,7% ergibt).
Beispiel 6
Herstellung und Isolierung von 6ß,17-Dihydroxy-3-oxo-1 7-preg-4-en-7ad, 21 -dicarbonsäure-7-isopropylester-y/"'-lacton
80 ml Isopropylalkohol wurden mit 15,5 g 17-Hydroxy-3-oxo-1 7od-preg-4-en-7<x, 21-dicarbonsäure-7-isopropylester-^ lacton versetzt und das Gemisch mit 0,68 g Tosinsäure (tosic acid) und 15,9 ml Triethylorthoformiat bei 240C behandelt. Die Reaktion war nach 30 Minuten beendet. Es wurde Pyridin zugesetzt, das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang gerührt und die Lösungsmittel im Vakuum bei 400C verdampft. Der Rückstand wurde in 100 ml trockenem THF gelöst und die trübe Lösung auf 0° +_ 100C abgekühlt. Diese Lösung wurde mit einem Gemdach ■ das 17,5 ml 40%ige Peressigsäure, 0,80 g Natriumacetat und 11,8 ml Wasser enthielt, binnen 30 Minuten versetzt. Die Reaktion wurde weitere 30 Minuten bei 0° _+ 1O0C gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Die Reaktion wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 108,9 ml einer Lösung extrahiert, die 99 ml Ethylacetat und 9,9 ml Hexane enthielt- Die organischen Stoffe wurden mit 3 χ 140 ml Wasser, 115 ml 5%igem Natriumbicarbonat, 56 ml 5%igem Natriumsulfit und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft unter Bildung eines gelben Öls.
Das dabei entstehende öl wurde in 145 ml Toluol und 26 ml Ether gelöst und mit 2,0 ml Wasser und 7,1 g Lithiumbromid behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang heftig gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 2 χ 50 ml einer kalten Waschlösung (4:1, Hexan:Methylen chlorid) gewaschen. Der Filterkuchen wurde über Nacht im Vakuum getrocknet und ergab 17,6 g eines schmutzigweißen Feststoffkomplexes.
Analyse: C 35,94, H 4,6 7; Br 34,82; H2O 14,32. Schmelzpunkt: 175 bis 178°C.
Der Komplex wurde hydrolysiert durch Behandlung von 5 g mit 120 ml Wasser und 5 ml Aceton und 20minütigejs Rühren des Gemischs. Das freigesetzte Produkt wurde filtriert und mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen und dann über Nacht getrocknet unter Bildung von 2,37 g des Titelproduktes dieses Beispiels.
Beispiel 7
Herstellung des Metronidazol/Lithiumbromidkomplexes
Eine Lösung, die 2,18 g Metronidazol in 150 ml Chloroform enthielt, wurde mit 11,0 g Lithiumbromid versetzt und
320747G
das dabei entstehende Gemisch 18 Stunden lang unter Argon gerührt. Die weißen Feststoffe wurden abfiltriert und mit 100 ml kaltem Chloroform gewaschen und dann im Vakuum 20 Minuten lang getrocknet unter Bildung von 12,09 g eines weißen festen Metronidazol/Lithiumbromidkomplexes.
Analyse: C 7,45, H 1,61, N 4,18, Br 72,04,H2O 4,33. Schmelzpunkt: erweicht bei 147°C.
Beispiel 8 Isolierung von 11,y.-Hydroxyandrosten-3 , 1 7-dion
Eine Lösung aus 28,1 ml Methylenchlorid, 7,8 ml Hexan und 0,2 ml Wasser wurde mit 1,52 g eines Fermentationsgemischs mit einem Sterolgehalt von 30 bis 60 % (bestehend aus Androstendion und 1Id-Hydroxyandrostcndion) versetzt.
Die dabei entstehende Lösung wurde mit 1,34 g Lithiunibromid versetzt und das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das dabei entstehende Gemisch wurde filtriert, die Feststoffe mit einer 3,5:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute des 1 lodrHydroxyandrostendion/LiBr-Komplexes
betrug 1,95 g.
25
Analyse: C 15,65, H 4,42, Br 61,40, H3O 15,42.
DSC: Endothermen bei 45°C (scharf), 219°C (scharf) und 278°C (scharf).
Der Komplex wurde durch Behandlung mit 6 0 ml Wasser und 2,5 ml Aceton unter 20minütigcm Rühren hydrolysiert. Das freigesetze Produkt wurde filtriert und mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,91 g der Titelverbindung dieses Beispiels.
Beispiel 9 Isolierung von ß-Naphthol
Eine Lösung, die 140 ml Toluol, 25 ml Ether und 7,35 g ß-Naphthol enthielt, wurde mit 1,0 ml Wasser und anschließend 8,86 g Lithiumbromid versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 50 ml einer kalten 4:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 15,58 g des ß-Naphthol/Lithiumbromidkomplexes.
Analyse: C 30,14, H 5,61, Br 50,42, H2O 8,31. DSC: Endothermen bei 48°C (scharf), 153°C (breit, flach), 162°C (breit), 283°C (scharf).
Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 14,6 g des Komplexes wurden 2 Stunden lang gerührt, filtriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und luftgetrocknet unter Bildung von 4,8 g ß-Naphthol (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 72 % ergibt).
Beispiel 10
Isolierung von 1-Aminoindan
Eine Lösung, die 140 ml Toluol, 25 ml Ether und 6,8 g 1-Aminoindan enthielt, wurde mit 8,86 g Lithiumbromid versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, 2 χ mit 50 ml einer kalten 4:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 14,09 g eines 1-Aminoindan/ Lithiumbromidkomplexes.
Analyse: C 30,73, H 4,77, N 4,10, Br 45,98, H3O 7,24. DSC: Endothermen bei 46°C (scharf), 79°C (scharf), 92°C (scharf), 2100C (scharf).
Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 13,5 g des Komplexes wurde mit 100 ml Ether 2 Stunden lang gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt;über Na^SO, getrocknet und im Vakuum verdampft unter Bildung von 4,7 g 1-Aminoindan (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 72 % ergibt).
Beispiel 11
Isolierung von N-(1-Adamantyl)-acetamid
Eine Lösung enthaltend 140 ml Toluol, 6 5 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 9,84 g N-(1-Adamantyl)-acetamid wurde mit 2,0 ml Wasser und 18,5 g Lithiumperchlorat versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 50 ml einer kalten 4:1 Hexan:
Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 30,53 g des N-(1-Adamantyl)-acetamid/ Lithiumperchloratkomplexes.
Analyse: C 22,62, H 4,93; N 2,34, Cl 17,66 IR(KBr): 1660 cm"1.
DSC: Endotherme bei 93°C (scharf). Exotherme bei 345°C (scharf).
Ein Teil des Komplexes mit einem Gewicht von 24,12 g wurde wie in Beispiel 9 hydrolysiert unter Bildung von 6,6 9 g der Titelverbindung dieses Beispiels (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 86 % ergibt).
Beispiel 12
Isolierung von Diphenylsulfoxid
Eine Lösung, enthaltend 140 ml Toluol, 65 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 14,3 g Diphenylsulfoxid, wurde mit 2,0 ml Wasser und 18,5 g Lithiumperchlorat versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 50 ml einer kalten 4:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 30,49 g des Diphenylsulfoxid/Lithiumperchloratkomplexes.
IR(KBr): 1640 cm"1.
DSC: Endotherme bei 95°C (scharf).
Exothermen bei 335°C (breit) und 349°C (scharf).
Ein Teil des Komplexes mit einem Gewicht von 29,36 g wurde wie in Beispiel 9 hydrolysiert unter Bildung von 7,46 g Diphenylsulfoxid (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 54 % ergibt).
Beispiel 13 Isolierung von 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd
Eine Lösung, enthaltend 140 ml Toluol, 65 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 16,2 g 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd wurde mit 2,Q ml Wasser und 18,5 g Lithiumperchlorat versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 50 ml einer kalten 4:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 26,85 g des 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd/Lithiumperchlorkomplexes.
Analyse: C 21,96, H 3,14.
DSC: Endothermen bei 88°C (scharf, schwach) ,· 940C
(scharf).
Exotherme bei 332°C (breit).
Ein Teil des Komplexes mit einem Gewicht von 25 g wurde wie in Beispiel 9 hydrolysiert unter Bildung von 4,98 g der Titelverbindung dieses Beispiels (was übertragen auf die Gesamtprobe eine Gesamtausbeute von 3 3 % ergibt) .
Beispiel 14 Herstellung eines 1,S-Cyclohexandion/Lithiumbromidkomplexes
Eine Lösung, enthaltend 140 ml Toluol, 6 5 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 5,72 g 1,3-Cyclohexandion, wurde mit 2,0 ml Wasser und 8,86 g Lithiumbromid versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 100 ml einer kalten 4:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 16,58 g des 1,3-Cyclohexandion/Lithiumbromidkomplexes.
Analyse: C 21,55, H 3,77.
DSC: Endothermen bei 1020C (scharf), 118°C (scharf), 1400C (scharf), 176°C (scharf), 211°C (breit), 265°C (breit).
Exotherme bei 225°C (breit).
Beispiel 15 Herstellung eines Succinimid/Lithiumperchloratkomplexes
Eine Lösung, enthaltend 420 ml Toluol, 195 ml Methylen-35
chlorid, 75 ml Ether und 5,15 g Succinimld, wurde mit 2,0 ml Wasser und 18,5 g Lithiumperchlorat versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, 2 χ mit 50 ml einer kalten 4:1 Hexan:Methylenchloridlösung gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 24,18 g des SuccLnimid/Lithiumperchloratkomplexes.
DSC: Endotherme bei 930C (scharf) . Exotherme bei 3070C (breit).
Ir(KBr): 1695 cm"1.
Beispiel 16
Herstellung eines Benzoesäure/Lithiumbromidkomplexes
Eine Lösung, enthaltend 2r49 g Benzoesäure, 85 ml Hexan und 15 ml Methylenchlorid wurde mit 3,54 g Lithiumbromid versetzt und das dabei entstehende Gemisch 2 Stunden unter Argon gerührt. Die Feststoffe wurden entfernt und mit 2 χ 20 ml einer kalten Wasch]ösung (25:15 Hexan:Methylenchlorid) gewaschen, dann im Vakuum 3 Stunden lang getrocknet unter Bildung von 5,7 g des Benzoesäure/Lithiumbromidkomplexes.
Analyse: C 22,43, H 2,72, Br 53,00, H3O 3,56. DSC: Endothermen bei 90, 106, 162, 228, 245 und 263°C.
Beispiel 17
Herstellung eines Testosteron/Lithiumfluorboratkomplexes
Eine Lösung/enthaltend 14,7 g Testosteron in 140 ml Toluol, 65 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 2,0 ml Wasser wurde mit 9,6 g Lithiumfluorborat versetzt und das dabei entstehende Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden
abfiltriert und mit 2 χ 50 ml einer kalten Waschlösung (4:1 Hexan:Methylenchlorid) gewaschen. Die Feststoffe wurden im Vakuum 16 Stunden lang getrocknet unter Bildung von 12,99 g des Testosteron/Lithiumfluorboratkomplexes. 5
Analyse: C 13,42, H 3,12, F 49,39, H2O 12,49. DSC: Endothermen bei 117°C (scharf), 255°C (breit), 333°C (scharf).
Beispiel 18 Herstellung eines Testosteron/Lithiumiodidkomplexes
Eine Lösung enthaltend 14,7 g Testosteron in 140 ml Toluol, 65 ml Methylenchlorid, 25 ml Ether und 2,0 ml Wasser, wurde mit 13,65 g Lithiumiodid versetzt und das dabei entstehende Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Um das Gemisch besser filtrieren zu können, wurden 160 ml Toluol und 50 ml Ether zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 2 χ 50 ml einer kalten Waschlösung (4:1 Hexan:
Methylenchlorid) und anschließend 100 ml Hexan gewaschen. Die Feststoffe wurden 16 Stunden lang im Vakuum getrocknet und dann 2 4 Stunden lang unter Hochvakuum unter Bildung von 31,73 g des Testosteron/Lithiumiodidkomplexes. 25
Analyse: C 40,01, II 6,17, I 38,04, H2O 9,76. DSC: Endothermen bei 228 und 234°C. Exotherme bei 3550C.
Beispiel 19
Herstellung eines Androstendion /Lithiumperchloratkomplexes
Eine Lösung enthaltend 1,46 g Androstendion , 14,0 ml Toluol, 35
6,5 ml Methylenchlorid, 2,5 ml Ether und 0,2 ml Wasser wurde mit 1,85 g Lithiumperchlorat versetzt und das dabei entstehende Gemisch 75 Minuten lang heftig unter Argon gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 2 χ 5 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 3,42 g des Andro.stendion/Lithiumperchloratkomplexes.
Analyse: C 31,85, H 4,20, Cl 19,37, H2O 5,63. 10
Beispiel 20
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 11ß,15-Dihydroxy-15,20-dimethyl-9-oxoprost-13E-en-1-säure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
Beispiel 21
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Methyl-3-hydroxy-5-OXO-1-cyclopenten-1-heptanoat im Verfahren des Beispiels erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
Beispiel 22
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge {+)-1,11,16-Trihydroxy-1 6-methyl-prost-1 3-E-en-9-on im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
Beispiel 23
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge (+)-11,16-Dihydroxy-
1-(hydroxymethyl)-16-methylprost-i3E-en-1,9-dion im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
5
Beispiel 24
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 1Vx, 15S-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-prost-13E-en-1-säure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde
Beispiel 25
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 11<χ· , 1 5S-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-prosta-5Z,13E-dien-1-säure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes
hydrolysiert wurde;.
20
Beispiel 26
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 11ζ£, 1 5S-Dihydroxy-1 6 ,16-dimethyl-9-cixoprosta-5Z, 1 3E-dien-1 -säure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
Beispiel 27
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 11,15-Dihydroxy-11, 16,16-trimethyl-9-oxoposta-5,13-dien-1-säure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde;.
Beispiel 28
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge Methyl-7-/3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-phenoxy-1-butenyl)CyClOPeHtYrT--S-heptenoat im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
Beispiel 29
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 3-/23 c£ -Hydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-S-oxocyclopenty^/methyl/phenoxyessigsäure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.
Beispiel 30
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 7-/2-/4-(3-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl/-3,5-dihydroxycyclopentyl/-4,5-heptadiensäure im Verfahren des Beispiels 1 erhielt man den entsprechenden Lithiumbromidkomplex, der unter Bildung eines reinen Produktes hydrolysiert wurde.

Claims (1)

  1. A-Lm...ι<■'-. ■ 25. Feb. 1982
    62o0FRAN(s.-LJ.i<rArviMAiN80 - ■ ■
    Patentansprüche
    1. Verfahren zum Isolieren organischer Verbindungen aus Rohprodukten oder Reaktionsgemischen durch Lösen dieser Rohprodukte oder Reaktionsgemische in einem nichthydroxylischen organischen Lösungsmittel, Kontaktieren der dabei entstehenden Lösung mit einem Metallsalz unter Bildung eines festen Metallsalzkomplexes, Abtrennen dieses Metallsalzkomplexes und Zersetzen desselben unter Gewinnung eines reinen Produktes, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallsalz ein Lithiumsalz verwendet.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Verbindung Alkohole, Phenole, Amide, Imide, Carbonsäuren, primäre Amine, sekundäre Amine oder- Sulfoxide verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithiumsalz Lithiumbromid, Lithiumiodid, Lithiumperchlorat oder Lithiumfluorborat verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1,0 bis etwa 10 Mol Lithiumsalz je Mol Rohprodukt dem Gemisch in dem organischen Lösungsmittel zusetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 2 bis etwa 5 Mol Lithiumsalz je Mol des Rohproduktes dem Gemisch in dem organischen Lösungsmittel zusetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallsalzkomplex bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 1000C gebildet wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallsalzkomplex bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 300C gebildet wird.
    8 - Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallsalzkomplex binnen etwa 15 Minuten bis etwa 48 Stunden gebildet wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallsalzkomplex binnen etwa 2 bis etwa 18 Stunden gebildet wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 10 bis etwa 100 Mol Wasser oder C-- bis C^-Alkohol je Mol Metallsalzkomplex zum Zersetzen dieses Komplexes so lange und bei einer solchen Temperatur zugesetzt werden, daß ein reines Produkt gewonnen wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeit zum Zersetzen des Komplexes 5 Minuten bis etwa 24 Stunden beträgt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zum Zersetzen dieses Komplexes etwa 0 bis etwa 1000C beträgt.
    13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur zum Zersetzen dieses Komplexes etwa 10 bis etwa 35°C beträgt.
    /14.) Metallsalzkomplex, hergestellt nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    R. (LiX)1n(H2O)n 35
    worin R die zu isolierende organische Verbindung, X Brom, Iod, Perchlorat oder Fluorborat, m eine Zahl von 1 bis 10 und η eine Zahl von 0 bis 10 bedeuten.
    15. Verfahren nach Anspruch 1 zum Isolieren von Ketonen und Aldehyden, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallsalz Lithiumperchlorat verwendet.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1,0 bis etwa 10 Mol Lithiumperchlorat je Mol Rohprodukt dem Gemisch in dem organischen Lösungsmittel zusetzt.
    17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
    daß sich der Lithiumperchloratkomplex bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100qC bildet.
    18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Lithiumperchloratkomplex binnen etwa Minuten bis etwa 48 Stunden bildet.
    19. Metallsalzkomplex, hergestellt nach Anspruch 15 der allgemeinen Formel
    25 R- (LiClO4)
    worin R die zu isolierende organische Verbindung, m eine Zahl von 1 bis 10 und η eine Zahl von 0 bis 10 bedeuten.
    30
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