DE3322459C2 - - Google Patents
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- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Halogenalkylarylalkanoatestern oder den entsprechenden Arylalkancarbonsäuren,
insbesondere ein verbessertes Verfahren
zur Herstellung von Arylalkanoatestern oder den entsprechenden Säuren
aus Ketalderivaten von 1-Halogenalkylarylketonen
unter Verwendung von Zinkcarboxylatsalzkatalysatoren.
Aus der offengelegten europäischen Patentanmeldung
34 871 ist es bekannt, daß man Ester von Alkancarbonsäuren
über eine Umlagerung von α-Halogenketalen in heterogener Phase unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels in
Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. eines Zinksalzes,
herstellen kann.
Die Durchführung der Reaktion in heterogener Phase und in Gegenwart
eines Co-Lösungsmittels führt jedoch zu dem unvermeidbaren
Problem einer erforderlichen hohen Wärmezufuhr. Ferner
ist der verwendete Zinkkatalysator in dem Ketalreaktionsteilnehmer
nicht löslich, was eine große Menge an Katalysator
sowie die Verwendung eines Co-Lösungsmittels erfordert. Auch
die Herstellung einfacher Ketalreaktionsteilnehmer (z. B. Dimethylketale)
ist schwierig und häufig unwirtschaftlich.
Darüber hinaus liefert das gemäß EP-A-0 34 871 als "übliches"
Ausgangsmaterial vorgeschlagene, einen 5gliedrigen Dioxolanring
bildende Ethylenketal bei der Umlagerung im großtechnischen
Maßstab unerwünschte Nebenprodukte. Schließlich ist bei
diesem Verfahren immer die Anwesenheit eines Verdünnungsmittels
erforderlich.
Allgemeine Beispiele für die Umwandlung von α-Halogenketonen
zu Estern finden sich in folgenden Literaturstellen:
Aus A. C. Cope und E. S. Graham, "J. Amer. Chem. Soc.", Band
73, Seite 4702 (1951) und D. J. Paslo und J. P. Sevenair,
"J. Amer. Chem. Soc.", Band 93, Seite 711 (1970) ist die
Behandlung von α-Bromisobutyrophenon mit Silbernitrat
in Ethanol bei Rückflußtemperatur bekannt, wobei in
40%iger Ausbeute α,α-Dimethylphenylessigsäure entsteht.
Von C. Giordano und Mitarbeitern wird in "Tetrahedron
Letters", 1385 (1982) eine Modifizierung unter Verwendung
von Silber(I) an einem α-Halogenketon beschrieben.
Auch von α-Halogencyclobutanonketalen ist es bekannt,
daß sie durch thermische Umlagerung in Cyclopropancarboxylate
übergehen (vgl. J. Salaun und J. M. Conia in
"Tetrahedron Letters" (1968), Seite 4545). Einerseits
spricht die erforderliche Verwendung von Silbersalzkatalysatoren
gegen eine wirtschaftliche Durchführbarkeit
der betreffenden Verfahren zur Herstellung von
Arylalkancarbonsäuren, darüber hinaus lassen sich
offensichtlich nach dem bekannten Verfahren auch keine
hohen Ausbeuten an den gewünschten Esterzwischenprodukten
gewinnen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein preisgünstiges
und verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Halogenalkylarylalkanoatestern, insbesondere Halogenalkyl-2-Arylalkanoatestern,
die Zwischenprodukte bei der Herstellung wertvoller
Arylalkancarbonsäuren und ihrer Salze darstellen,
zu entwickeln.
Der Erfindung lag die Erkenntnis zugrunde, daß sich
die gestellte Aufgabe in höchst wirtschaftlicher Weise
lösen läßt, wenn man die Umlagerung des Ketalderivats
eines 1-Halogenalkylarylketons in Gegenwart eines Zinksalzkatalysators
durchführt.
Es wurde gefunden, daß man bei einem Verfahren zur Herstellung
von Arylalkancarbonsäuren über eine Umwandlung
eines Ketalderivats eines 1-Halogenalkylarylketons zu
dem entsprechenden Halogenalkyl-2-arylalkanoatester bei
der Umwandlung des Esters zu einem Arylalkanoatsalz und
bei der Umwandlung des Salzes zu der gewünschten Arylalkancarbonsäure
die Endproduktausbeute an der gewünschten
Arylalkancarbonsäure erhöhen und deren Qualität verbessern
kann. Es wird möglich, das gesamte Verfahren
zu vereinfachen und eine Nebenproduktbildung sowie eine
Verschleppung von Verunreinigungen zu eliminieren oder
auf ein Mindestmaß zu senken, indem man
- 1. ein alicyclisches, von einem Glycol abgeleitetes, substituiertes 1,3-Dioxanketalderivat des gewählten 1-Halogenalkylarylketons so lange mit
- 2. einem in dem Ketal (I)-Reaktionsgemisch bei einer Temperatur, bei der die Reaktion abläuft, in der Regel bei etwa 100 bis etwa 170°C, löslichen Zinkcarboxylatsalz umsetzt, bis das Ketal zu dem halogenierten Ester der Arylalkancarbonsäure umgewandelt ist.
Der Halogenalkylester wird dann mit einer Alkalimetallbase
in einem Gemisch aus Wasser und einer in Wasser
unlöslichen organischen Flüssigkeit in das Alkalimetallsalz
der Säure umgewandelt, worauf das Arylalkanoatsalz
abgetrennt wird. Das rohe Salz wird dann in einem Gemisch
aus Wasser und einem in Wasser unlöslichen organischen
flüssigen Lösungsmittel für die Arylalkancarbonsäure
in die Arylalkancarbonsäure überführt, worauf die
Lösung der Säure in dem organischen Lösungsmittel mit
einer Pufferlösung eines pH-Werts von 7,0 bis 8,0 gewaschen
wird. Schließlich wird die Arylalkancarbonsäure
aus ihrer Lösung in dem organischen flüssigen Lösungsmittel
abgetrennt. Die restliche Lösungsmittel-Mutterlauge,
die noch etwas gelöste Arylalkancarbonsäure enthält,
wird in die frühere Salzbildungsstufe des Verfahrens
rückgeführt, um auf diese Weise die Gesamtausbeute
an Arylalkancarbonsäuren weiter zu erhöhen.
Insbesondere hat es sich gezeigt, daß man eine Reihe von
bei großtechnischen Verfahren zur Herstellung der verschiedensten
brauchbaren Arylalkancarbonsäure-Arzneimitteln
und sonstigen wertvollen Verbindungen aus Ketalderivaten
von 1-Halogenalkylarylketonen unter Zinksalzkatalyse
auftretenden Problemen eliminieren oder auf ein
Mindestmaß herabsetzen kann, indem man
- (a) ein substituiertes alicyclisches, von einem Glycol
abgeleitetes, 6gliedriges Ketalderivat eines 1-Halogenalkylarylketons
der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlenstoffatom gebunden ist;
R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₄-Alkylrest oder einen Phenylrest,
wobei es sich bei den C₁- bis C₄-Alkylsubstituenten um im wesentlichen lineare Alkylreste handelt und die Ketalverbindung der Formel (I) bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C flüssig ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest,
mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal(I)- Reaktionsgemisch löslichen Zink-C₃- bis -C₂₀-carbonsäuresalzes bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C so lange in Berührung bringt, bis das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der allgemeinen Formeln: worin Ar, R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen besitzen,
umgesetzt ist, und diesen gegebenenfalls in die Säure umwandelt. Welcher spezielle Ester (der Formel II oder der Formel III) im einzelnen gebildet wird, hängt davon ab, wie sich der Ketalring in der Umlagerungsstufe öffnet.
Die bevorzugten α-Halogenketalreaktionsteilnehmer sind
solche, die in den Stellungen R¹, R², R³ und R⁴ ein
oder zwei Kohlenstoffatom(e) enthaltende Substituenten
aufweisen. Im allgemeinen können aber Ketalverbindungen
mit beliebiger Kombination von Substituenten in den
Stellungen R¹, R², R³ und R⁴ zum Einsatz gelangen. Bevorzugte
Ketale sind beispielsweise von Glycolen, wie
1,3-Butandiol, 2-Methyl-1,3-butandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-
propandiol, 2-Phenyl-1,3-propandiol, 2-Phenyl-1,3-butandiol
abgeleitete Ketale. Zur Herstellung
der im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten
α-halogen-1,3-dioxanartigen Ketale können auch
andere Glycole, wie 3-Methyl-2,4-pentandiol, eingesetzt
werden.
Der Ablauf dieser Ketal-zu-Ester-Umlagerung findet im
Rahmen des Gesamtverfahrens zur Herstellung der gewünschten
Arylalkancarbonsäure aus dem aromatischen
bzw. Ar-Ausgangsmaterial in vier Stufen statt. Letztere
lassen sich kurz wie folgt definieren:
- (a) Ketalisierung der Ausgangs-Ar-Verbindung (Keton);
- (b) Ketalumwandlung zu dem Halogenalkylester;
- (c) Salzbildung und
- (d) Säurebildung.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verbesserung der Stufenabfolge
wird zunächst die aromatische α-Halogenacylverbindung
der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
Ar einen Rest des Ketonderivats des jeweiligen aromatischen Ausgangsmaterials;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest,
mit dem jeweiligen 1,3- Glycol der allgemeinen Formel
Ar einen Rest des Ketonderivats des jeweiligen aromatischen Ausgangsmaterials;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest,
mit dem jeweiligen 1,3- Glycol der allgemeinen Formel
in einem organischen flüssigen Verdünnungsmittel, wie
Hexan, Heptan, Toluol, Xylol und/oder Chlorbenzol, vorzugsweise
Heptan oder Toluol, in Gegenwart eines Säurekatalysators,
wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zu dem gewünschten
substituierten alicyclischen 6gliedrigen
Ringketalderivat (I) des eingangs eingesetzten 1-Halogenalkylarylketons
reagieren gelassen.
Es können auch andere bekannte Verfahren zur α-Halogenketalbildung
durchgeführt werden.
Während der Zinkalkanoatsalzkatalysator zu dem das Ketal
enthaltenden Reaktionsgemisch nach beendeter Ketalisierungsreaktion
zugegeben werden kann, müssen der überschüssige
Glycolreaktionsteilnehmer und der Säurekatalysator
aus dem Ketalzwischenprodukt beispielsweise
durch wäßrige Extraktion oder wäßrige Bicarbonatlösungsextraktion
oder durch Destillation des der Ketalbildung
dienenden Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck
entfernt werden, um sicherzustellen, daß bei der anschließenden
Ketalumlagerungsreaktion akzeptable Reaktionsgeschwindigkeiten
erreicht werden.
Vorzugsweise wird jedoch der Zinkalkanoatsalzkatalysator
dem α-Halogenketal nach Entfernung des überschüssigen
Glycols und Säurekatalysators zugegeben.
Beispiele für verwendbare Zinkcarbonsäuresalze sind
Zink-C₃- bis -C₂₀-alkanoate, z. B. Zinkpropionat, -n-butyrat,
-isobutyrat, -valerat, -hexanoat, -heptanoat,
-octanonat, -nonanoat, -dodecanoat, -undecanoat, -neo
decanoat, -tridecanoat, -palmitat und -stearat. Die
Säurereste können hierbei von beliebigen gerad- oder
verzweigtkettigen Alkancarbonsäuren herrühren. Verwendbar
sind auch einige Zinksalze aromatischer Säuren,
z. B. Zinkbenzoat. Besonders bevorzugt werden
Zink-C₈- bis -C₁₆-alkanoatsalze, insbesondere Zink-2-
ethylhexanoat, d. h. ein Zinkoctanoatsalz, und die verschiedensten
handelsüblichen Gemische solcher Salze,
die wechselnde Mengen an Zink-2-ethylhexanoat, beispielsweise
18-22 Gew.-% Zink-2-ethylhexanoat enthalten.
Die Umwandlung des α-Halogenketals
der Formel (I) zu dem Halogenalkylarylalkanoatester in
Gegenwart des Zinkcarboxylatsalzes, das bei einer Reaktionstemperatur
von etwa 100-200°C, vorzugsweise
130-150°C, löslich ist, kann im selben
Reaktionsgefäß wie die Ketalbildung stattfinden. Diese
Esterbildungsreaktion läuft jedoch erfindungsgemäß
in im wesentlichen lösungsmittelfreier flüssiger Form
bzw. in Form der bloßen Mischung ab. Bei Temperaturen unter
100°C benötigt
man eine unangemessen lange Reaktionsdauer.
Temperaturen über 170°C sind unwirtschaftlich.
Bei einigen Ketalausgangsmaterialien benötigt man zur
Vervollständigung der Umsetzung bis zu 10 h. Wenn jedoch
die Reaktionstemperaturen im Bereich von 130-150°C
gehalten werden, reichen Reaktionszeiten von weniger als
5 h aus. Bei einigen Kombinationen von Ketal (I) und
Zinkcarboxylatkatalysatorkonzentrationen können Reaktionszeiten
von weniger als 3 h ausreichen, um den
Hauptteil des Ketals (I) zu dem Halogenalkylarylalkanoatesterzwischenprodukt
umzuwandeln.
Zur Umwandlung von α-Halogenketalen in die betreffenden
Ester eignet sich auch Zinkacetat, d. h. ein Feststoff.
Die hierbei erzielbaren Ausbeuten sind jedoch
im Durchschnitt geringer und die Reaktionszeiten sind
länger als bei Verwendung der besser löslichen höheren
Zinkcarboxylatsalzkatalysatoren. Die Zinkcarboxylatsalze
können in beliebigen katalytischen Mengen von
Mol-zu-Mol-Verhältnissen, bezogen auf die molare Konzentration
des Ketals (I) bis zu etwa 1 Mol-% Zinkcarboxylatsalz,
bezogen auf die molare Konzentration
des Ketals (I) im Reaktionsgefäß, eingesetzt werden.
Konzentrationen von weniger als etwa 1% Zinkcarboxylatsalz
können zwar eingehalten werden, bei diesen
niedrigeren Konzentrationen dauert jedoch die Reaktion
länger. In der Regel werden bei der bevorzugten
Reaktionstemperatur von 130-150°C Zinkcarboxylatsalzkonzentrationen
von etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise
von 1 bis 2,5 Mol-%, bezogen auf die molare
Konzentration des Ketals (I) im Reaktionsgefäß, eingesetzt.
Wenn man diese Ketal(I)-Umlagerung im wesentlichen
lösungsmittelfrei durchführt,
lassen sich mit der zum Erwärmen des Reaktionsgemisches
auf die bevorzugte Reaktionstemperatur erforderlichen
hohen Wärmezufuhr einhergehende Probleme auf einem
Minimum halten. Die Verwendung der löslichen Zinkcarboxylatsalze
vermindert die (molprozentuale) Menge
an in der Mischung erforderlichem Zinkcarboxylatkatalysator
oder die Notwendigkeit, irgend ein Colösungsmittel
mitverwenden zu müssen. Letzteres wird
oft benötigt, um in diesen Mischungen Zinkchlorid zu
einem wirksamen Katalysator zu machen. Die Verwendung
dieser löslichen Zinkcarboxylatkatalysatoren gestattet
die Durchführung der Ketal(I)-Umlagerung ohne die erforderliche
Mitverwendung eines höher siedenden Lösungsmittels.
Gleichzeitig wird die Zunahme schwierig
zu entfernender Nebenprodukte auf einem Mindestmaß gehalten.
Bei Untersuchungen der katalytischen Wirksamkeit
der verschiedensten Zinkformen bei dieser Umlagerung
hat es sich gezeigt, daß bei Temperaturen von
130-150°C in Abwesenheit von Lösungsmitteln zahlreiche
Zinkcarboxylate sehr wirksame Katalysatoren für
die Umwandlung von Ketalen (I) zu Esterzwischenprodukten
darstellen. Zinkchlorid kann dagegen nicht in
wirksamer Weise in Abwesenheit eines Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemisch als Katalysator eingesetzt
werden.
Ein Hauptvorteil der Durchführung der Ketal-zu-Ester-
Umlagerung (im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens)
mit Hilfe eines löslichen Zinkalkanoat-(Zinkcarboxylat-)-
Katalysators besteht darin, daß bei Verwendung dieser
Katalysatoren das Ketal/Zinkcarboxylat-Katalysator-
Gemisch anders als im Falle der Verwendung von Zinkchlorid
als Katalysator homogen ist. Wenn als Katalysator
Zinkchlorid verwendet wird, treten die verschiedensten
Massenübertragungsprobleme auf. Zinkchlorid ist ein
Feststoff. Bei durch Zinkchlorid katalysierten Reaktionen
hängt die Reaktionsgeschwindigkeit in hohem
Maße von der Temperatur, dem Rührgrad, der Form des
Katalysators, z. B. der Teilchengröße, dem Zustand, ob
es sich um eine pastöse Masse handelt, und von der
Reaktionsmenge ab. Darüber hinaus sind bei Verwendung
von zinkchloridartigen Katalysatoren Änderungen in der
Reaktionsgeschwindigkeit von Lauf-zu-Lauf verschieden.
Bei steigenden Reaktionsgeschwindigkeiten kommt es
dann zu Änderungen entsprechend den bereits genannten
Variablen. Bei Verwendung von Zinkchlorid ist der
Katalysator zunächst ein kristalliner und freifließender
Feststoff. Mit fortschreitender Umsetzung bildet
jedoch der Katalysator offensichtlich eine unbekannte,
klebrige, pastöse bzw. verbackene Masse (diese physikalische
Form ist offensichtlich auf eine Wechselwirkung
des Zinkchlorids mit dem Ketalreaktionsteilnehmer
zurückzuführen. Wenn erfindungsgemäß ein lösliches
Zinkcarboxylatsalzkatalysator verwendet wird, stimmt
die Kinetik der Ketal-zu-Ester-Umlagerung besser und
ist weniger beschleunigungsanfällig und weniger von
Temperatur- und Rührgradänderungen abhängig) die an
der Wand des Reaktionsgefäßes haften bleibt. Hierdurch
verkleinert sich die zur Förderung der Ketal-zu-
Ester-Umlagerungsreaktion verfügbare spezifische
Fläche der Katalysatoroberfläche.
Die Ausbeuten bei der Umwandlung der Ketale (I) zu
den Estern im Rahmen des durch ein lösliches Zinkcarboxylatsalz
katalysierten Verfahrens gemäß der Erfindung
sind bei nur geringer Hydrolyse oder Nebenproduktbildung
sehr hoch.
Vorzugsweise sollten cyclische 1,3-dioxanartige Ketalreaktionsteilnehmer
(I) zum Einsatz gelangen, da sie
sich unter Verwendung der substituierten Glycole
direkt aus den Halogenalkylarylketonen in hoher Ausbeute
bei geringen Kosten herstellen lassen. Einfache
Ketale, z. B. das Dimethylketal, lassen sich nach diesem
Verfahren nicht ohne weiteres herstellen. In solchen
Fällen ist in der Regel eine Halogenierung des
einfachen (beispielsweise Dimethyl) Ketals erforderlich,
was nicht wirtschaftlich ist.
Von den cyclischen Ketalen ist das einen 5gliedrigen
Dioxolanring bildende Ethylenketal das üblichste und
in der euroäischen Patentanmeldung 34 871 empfohlen.
Es hat sich gezeigt, daß das α-Halogenethylenketal
infolge unvermeidlicher, unerwünschter Bildung eines
ungesättigten cyclischen Nebenprodukts, das die
theoretischen und praktischen Ausbeuten an dem gewünschten
Endprodukt verringert, bei dieser Umsetzung
nur von begrenztem Nutzen ist. Im Gegensatz dazu hat
es sich aber gezeigt, daß die im Rahmen des Verfahrens
gemäß der Erfindung verwendeten 6gliedrigen Ketale
(1,3-Dioxan) keine unerwünschten Nebenprodukte (entsprechend
dem Ethylenketal) bilden und daß ferner bei
Verwendung der 6gliedrigen Ringketale die Reaktion
weit rascher, beispielsweise 3- bis 5mal rascher, abläuft.
Diese Umstände ermöglichen die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens bei milderen Bedingungen
und mit weniger Katalysator als für die bekannten Verfahren
erforderlich. Darüber hinaus sind auch noch
weit größere Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt
erhältlich.
Die bevorzugten Zink-C₈- bis -C₁₆-alkanoatsalze sind
in Kohlenwasserstofflösungsmitteln relativ (gut) löslich.
Von diesen ist das Zink-2-ethylhexanoat (beispielsweise
ein 22% Zink enthaltendes Handelsprodukt)
eines der das niedrigste Molekulargewicht aufweisenden
flüssigen Salze und der am stärksten chemisch reinen
erhältlichen Materialien. Man erhält es als viskose
Flüssigkeit, die mit organischen Lösungsmitteln und
mit dem Halogenketalreaktionsteilnehmer (I) mischbar
ist. Seine Zusammensetzung entspricht nicht reinem
zweiwertigem Zinkdicarboxylat. Offensichtlich handelt
es sich hierbei um ein Gemisch aus zweiwertigem Zink-
bis-(2-ethylhexanoat) und Zink-(hydroxid)-(2-ethylhexanoat).
Dieses Gemisch stellt einen hervorragenden Katalysator
für die erfindungsgemäße Ketal(I)-zu-Ester-Umwandlung
dar. Einen Umwandlungsgrad und Reaktionszeiten
vergleichbar 2,5 Mol-% Zinkchlorid in Chlorbenzol erreicht
man mit 1 bis 2 Mol-% Zink-HEX-CEM (Handelsprodukt
mit 22% Zink) in Abwesenheit eines Lösungsmittels
bei derselben Temperatur. Diese Ketal(I)-Umwandlungsreaktion
gemäß der Erfindung ist etwas exotherm.
Bei Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt
das Reaktionsgemisch in homogener, d. h. lediglich flüssiger
und lösungsmittelfreier, Form vor. Hierdurch werden
Massenübertragungseinflüsse auf das Ergebnis der Umsetzung
auf ein Mindestmaß verringert. Darüber hinaus
werden nur geringe Mengen an Zinkcarboxylatkatalysator
im Reaktionsgemisch benötigt.
Beispielsweise reichen bei der Herstellung von Ibuprofen
aus handelsüblichem Isobutylbenzol über das Neopentylglycolketal
von 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon mit
1 bis 2 Mol-% Zink-HEX-CEM-Katalysator bei 135-145°C
Reaktionszeiten von 2 bis 5 h aus, um eine mehr als
98%ige Umwandlung des Ketals zu dem 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl-
ibuprofenester zu gewährleisten. Die Nebenproduktbildung
ist hierbei nicht größer als bei Durchführung
derselben Ketalumwandlung unter Verwendung von
Zinkchlorid in Chlorbenzol. Die Hauptverunreinigung stellen
das 1-Chlorethyl-4-(isobutyl)-phenylketon und aus
isomeren 2-(Isobutylphenyl)-propionsäuren, die ihrerseits
aus Verunreinigungen des Ketonausgangsmaterials
herrühren, gebildete Ester dar. Die Esterverunreinigungen werden bei der
Nachbehandlung des rohen Esterzwischenprodukts entfernt.
Die rohen Halogenalkylester (II) und/oder (III) können
direkt der Hydrolysestufe, d. h. der Salzbildungsstufe,
zugeführt werden. Die Hydrolyse der Halogenalkylester
der Arylalkancarbonsäure kann direkt in dem
rohen Esterumlagerungsproduktgemisch oder nach Verdünnung
mit einem organischen Lösungsmittel, wie Heptan, durch
Vermischen des mit Wasser nicht mischbaren, organischen
flüssigen Estergemischs mit einer wäßrigen Lösung der jeweiligen
Alkalimetallbase, z. B. einer 40 bis 60gew.-%igen
Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung, und anschließendes Erwärmen
des Gemischs zur Durchführung der Esterhydrolyse
und Alkalimetallsalzbildung erfolgen. So reicht beispielsweise
ein Erwärmen des Esters oder eines Gemischs
des Esters mit einem organischen Lösungsmittel mit einem
1,5molaren Überschuß an einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
(bezogen auf den molaren Anteil an Esterzwischenprodukt)
für weniger als 1 h auf eine Temperatur
von 90-100°C in der Regel aus, um die Hydrolyse vollständig
ablaufen zu lassen. Das Fortschreiten der Hydrolyse
läßt sich ohne weiteres durch eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse von Proben des Reaktionsgemischs
verfolgen.
Wenn die Hydrolysereaktion beendet ist, kann das Reaktionsgemisch
mit einer geringen Menge Wasser und einem mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie
Heptan, verdünnt werden. Vorzugsweise wird hierbei die
Temperatur des Gemischs so hoch gehalten, daß das Alkalimetallarylalkanoatsalz
bis zur beendeten Wasserzugabe in
Lösung bleibt. Nach beendeter Wasserzugabe kann das Gemisch
abgekühlt und mit einem aus einer vorhergehenden
Synthese stammenden, qualitativ guten Alkalimetallsalz
der Arylalkancarbonsäure beimpft werden. Die erhaltene
Aufschlämmung wird dann innerhalb kurzer Zeit, z. B. 2-3 h
auf eine Temperatur von 0-10°C gekühlt und filtriert.
Das hierbei abgetrennte Alkalimetallarylalkanoatsalz kann
schließlich mit einem organischen Lösungsmittel, wie
Heptan, gewaschen werden.
Die meisten Zinkkomplexe und die darauf zurückzuführende
Färbung werden durch Verdünnen des Ketal-zu-Ester-Reaktionsgemischs
mit der mit Wasser nicht mischbaren organischen
Flüssigkeit, z. B. Heptan, oder einem äquivalenten
flüssigen Verdünnungsmittel, das einige Feststoffe, z. B.
Zinkkomplexe, ausfällt, und Behandeln des Gemischs mit
Aktivkohle entfernt. Das Verdünnen des rohen Halogenalkylesterzwischenprodukts
mit Heptan und die Isolierung des
Alkalimetallsalzes der Arylalkancarbonsäure aus dem verdünnten
Gemisch aus wäßriger Base und organischer Flüssigkeit
führen zu einer wirksamen Entfernung oder Abtrennung
von Prozeßverunreinigungen und gestatten eine wirksame
Rückführung der Filtrate aus der zum Endprodukt führenden
Endfiltration.
Das Nebenprodukt aus der zur Salzbildung führenden Hydrolyse
des Halogenalkylesters besteht aus einem halogenierten
Alkohol der Formeln
worin X, R¹, R², R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen.
Diese halogenierten Alkoholnebenprodukte sind weniger
gefährlich und leichter handhabbar als die aus anderen
Ketalen, z. B. dem Ethylenketal, das zu 2-Halogenethanol
und/oder Ethylenoxid, die beide in hohem Maße
toxisch und für das Laborpersonal gefährlich sind, führt,
erhaltenen Nebenprodukte.
Die Hydrolyse dieser Halogenalkylester von Arylalkancarbonsäuren
ist schwieriger als eines einfachen Esters,
z. B. des Methylesters. Die angegebenen Hydrolysemaßnahmen
(50%ige NaOH-Lösung; 1,5 molarer Überschuß, Reaktionstemperatur:
etwa 100°C) entweder in Heptan, Chlorbenzol
oder einer sonstigen äquivalenten mit Wasser nicht mischbaren
organischen Flüssigkeit, oder in blanker Form, d. h.
ohne Zusatz einer organischen Flüssigkeit, während
0,5-1,0 h reichen jedoch für eine vollständige Hydrolyse
des Esters (II) und (III) aus.
Die löslichen Zinkcarboxylate (beispielsweise 22% Zink-
HEX-CEM = Zink-bis-(2-ethylhexanoat)), die bei der Umlagerung
des Ketals (I) zu dem Halogenalkylester in Abwesenheit
eines Lösungsmittels vorhanden sind, sind in
Wasser praktisch unlöslich, so daß eine wäßrige Extraktion
des Esterprodukt/Zinksalzkatalysator-Reaktionsgemischs
weder möglich noch praktisch ist. Eine Behandlung
dieses öligen Gemischs mit einem Filtrationshilfsmittel
und Verdünnen mit Heptan im Anschluß an die Kohlebehandlung
hat sich jedoch zur Entfernung der Zinksalze und von
Verfärbungen als wirksam erwiesen.
Die Hydrolyse des Halogenalkylesterzwischenprodukts erfolgt
durch Behandeln des Esterreaktionsgemischs mit
den 1,5 Äquivalenten der starken, beispielsweise 50gew.-%igen
Alkalimetallhydroxidlösung bei etwa 90-100°C
während 0,5-1,0 h. Andererseits kann die Hydrolyse auch
ohne Entfernen des Katalysators durchgeführt werden.
Obwohl Kristallisationsmaßnahmen für das Alkalimetallsalz
der Arylalkancarbonsäure bisher oftmals in großtechnischem
Maße wegen der langsamen Filtrationsgeschwindigkeit
der plattenförmigen kristallinen Substanzen
Schwierigkeiten bereiteten, hat es sich gezeigt, daß im
Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens die Alkalimetallarylalkanoatsalzkristallisation
(aus dem vorliegenden
Reaktionssystem) gut vonstatten geht, was vermutlich auf
die völlig anderen Verunreinigungen und das verwendete
Lösungsmittelsystem zurückzuführen ist.
Das Alkalimetallsalz der Arylalkancarbonsäure erhält man
durch Verdünnen des Hydrolysereaktionsgemischs (bei Beendigung
der Esterhydrolysereaktion) mit etwa 0,5 ml Wasser
pro ml der verwendeten 50%igen alkalischen Metallhydroxidlösung
und mit etwa 6 ml Heptan oder Hexan oder
einer äquivalenten, mit Wasser nicht mischbaren organischen
Flüssigkeit, pro ml der bei der Hydrolyse verwendeten
Alkalimetallbaselösung, bei etwa 80-100°C, vorzugsweise
etwa 90°C. Die hierbei erhaltene Lösung wird abgekühlt
und gegebenenfalls mit einem Alkalimetallarylalkanoatsalz
beimpft. Das Salzprodukt wird dann bei etwa
70°C ausfallen bzw. kristallisieren gelassen. Die erhaltene
kristalline Aufschlämmung des Salzprodukts wird abgekühlt
und bei etwa 0-10°C filtriert, worauf das abfiltrierte
kristalline Salz mit einer organischen Flüssigkeit,
z. B. Heptan, gewaschen wird. Die Chloralkoholnebenprodukte,
die neutralen Verunreinigungen und der Hauptteil
der (die Verfärbung hervorrufenden) Substanzen werden mit
dem Filtrat entfernt. Darüber hinaus erfolgt eine merkliche
Steigerung des Alkalimetallarylalkanoatprodukts.
Saure Nebenprodukte, z. B. die isomeren Säuren, die aus
Kohlenwasserstoffen oder sonstigen aromatischen Ausgangsmaterialien
beispielsweise über eine Friedel-Crafts-
Reaktion entstanden und durch das Verfahren durchgeschleppt
wurden, lassen sich in dieser Stufe des Verfahrens
in höchst wirksamer Weise von dem gewünschten
Endprodukt abtrennen. Der Verlust an der gewünschten
Arylalkancarbonsäure sowie ihres Salzes ist minimal,
wenn man die Verbesserung des Produkts zu diesem Zeitpunkt
ins Kalkül zieht. Es hat sich gezeigt, daß der Reinheitsgrad
des Salzprodukts etwas durch die Konzentration
der Base, die Menge des verwendeten Wassers und die
Kristallisationsbedingungen gesteuert wird. Das Alkalimetallsalzprodukt
braucht in dieser Stufe nicht getrocknet
zu werden, es kann vielmehr direkt in die Säureisolierungsstufe
überführt werden.
Das kristalline Salz wird unter Rühren bei einer Temperatur
von etwa 40°C in Wasser gelöst und nach Einstellen
des pH-Werts auf etwa 8,0-9,0, vorzugsweise auf etwa
8,5, erforderlichenfalls entfärbt.
Eine Isolierung des Alkalimetallsalzes durch Kristallisation
ist einer Isolierung durch Lösungsmittelextraktion
überlegen, da die Kristallisationsmaßnahmen weniger
zeitaufwendig sind und eine Reihe von Lösungsmittelextraktionen
vermeiden. Ferner können die Reaktionsgemischvolumina
bei hochselektiver Entfernung einer Reihe
von Nebenprodukten und allenfalls geringfügigem Verlust
an dem gewünschten Säureprodukt gering gehalten werden.
Nachdem das Alkalimetallalkanoatsalz in Wasser gelöst ist,
wird die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoff- oder
Schwefelsäure oder einer äquivalenten Säure auf einen
niedrigen pH-Wert, z. B. auf einen pH-Wert von 1,0 oder
weniger, angesäuert. Die hierbei gebildete Arylalkancarbonsäure
wird bei einer Temperatur von 40-55°C durch
ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel,
z. B. Hexan oder Heptan, extrahiert. Die Volumina an den
organischen Lösungsmitteln werden so niedrig wie möglich,
z. B. auf 2-4 ml Lösungsmittel pro Gramm Arylalkancarbonsäure
im Gemisch gehalten, um die Konzentration des Säureprodukts
so hoch wie möglich zu halten und um später möglichst
wenig Lösungsmittel entfernen zu müssen.
Die erhaltene konzentrierte Lösung der Arylalkancarbonsäure
läßt sich dann mit einer wäßrigen Phosphatpufferlösung
eines pH-Werts von etwa 7,0 bis etwa 8,0, vorzugsweise
von etwa 7,5, waschen, wobei aus der organischen
Lösungsmittellösung wirksam eine Reihe von im
Rahmen des Verfahrens gebildeter schwächer polarer Verunreinigungen
oder Nebenprodukte entfernt werden.
Nach Abtrennung der wäßrigen Pufferwaschlösungsschicht
aus der organischen Lösungsmittellösung der gebildeten
Säure wird die Konzentration des Ibuprofens in der Lösung
durch Destillation oder Zusatz eines Lösungsmittels
eingestellt. Die gereinigte organische Lösung des Arylalkancarbonsäureprodukts
wird dann auf etwa 35-40°C
abgekühlt und mit kristallinem Säureprodukt beimpft.
Die Temperatur des Gemischs wird während einer Kristallisationsdauer
von etwa 0,5-1 h (auf dem angegebenen
Wert) gehalten, um die Kristallentwicklung zu begünstigen.
Danach wird das Gemisch langsam auf 20-30°C und
schließlich zur Isolierung der gereinigten kristallinen
Säure auf 0 bis -20°C gekühlt.
Verfahrensnebenprodukte, die mit der Arylalkancarbonsäure
als solcher nicht verwandt sind, z. B. das Halogenalkanolnebenprodukt
aus der Esterhydrolyse, etwas flüssige
Alkancarbonsäure, z. B. 2-Ethylhexansäure aus dem
Katalysator, und zweiwertige Zinkverbindungen werden
bei Durchführung der geschilderten Maßnahmen wirksam auf
Werte unterhalb akzeptabler Mengen entfernt.
Die α-Halogenketale (I) werden vorzugsweise aus α-Halogenketonen
hergestellt. Die α-Halogenketone erhält man
- 1. durch Friedel-Crafts-Reaktion des aromatischen Kohlenwasserstoffs oder einer aromatischen Verbindung, beispielsweise von Isobutylbenzol oder 6-Methoxy naphthalin mit einem α-Halogenacylhalogenid, z. B. α-Chlorpropionylchlorid oder α-Brompropionylbromid nach dem Fachmann bekannten Verfahren oder
- 2. durch Halogenieren des jeweiligen C₆- bis C₁₂-aromatischen Ketons in bekannter Weise und Umsetzen des C₆- bis C₁₂-aromatischen α-Halogenalkylketons mit dem gewünschterweise substituierten 1,3-Glycol unter Bildung des α-halogensubstituierten 1,3-Dioxanketalausgangsmaterials.
Die Ketalisierung kann in üblicher bekannter Weise mit
Hilfe des gewünschten Glycols in Gegenwart eines Säurekatalysators
in einer organischen Flüssigkeit, die in
Form eines azeotropen Gemischs mit dem bei der Umsetzung
des Glycols mit dem Keton als Nebenprodukt gebildeten
Wasser aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, erfolgen.
Geeignete organische Flüssigkeiten sind Benzol, Toluol,
Xylol, Chlorbenzol, Tetrachlorethan, Hexan und Heptan.
Die Einführung des Halogenatoms in α-Stellung der Carbonylgruppe
oder des Ketalgruppenkohlenstoffatoms kann mit
Hilfe eines üblichen Halogenierungsmittels, z. B.
Sulfurylchlorid, Phosphortrichlorid oder -tribromid,
Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-bromid, N-Bromsuccinimid,
N-Chlorphthalimid, Pyridinperchlorid, Pyrrolidonperbromid
oder den analogen Jodiden, insbesondere den Bromiden und
vorzugsweise den Chloriden, bewerkstelligt werden.
Die Ketalisierung und α-Halogenketalumlagerung sowie die
Esterhydrolyse können ohne Isolieren der Zwischenprodukte
im selben Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der α-Halogenketalreaktionsteilnehmer
(I) verwendeten Ketone erhält
man durch Friedel-Crafts-Reaktion aus C₆- bis C₁₂-substituierten,
einen aromatischen Ring enthaltenden Verbindungen
mit dem gewünschten Alkanoylhalogenid oder
α-Halogenalkanoylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumchlorid
oder eines sonstigen Lewis-Säurekatalysators.
Beispiele für zur Herstellung wertvoller Säuren nach
dem Verfahren gemäß der Erfindung verwendbare α-Halogenketone
sind:
6-Methoxy-2-naphthyl-1-chlorethylketon,
3-Phenoxyphenyl-1-chlorethylketon,
4-Isobutylphenyl-1-chlorethylketon,
3,4-Dichlorphenyl-1-chlorethylketon,
4-Methoxyphenyl-1-chlorethylketon,
3′-Fluor-4′-phenylphenyl-1-chlorethylketon und
die entsprechenden 1-Bromethylketone.
3-Phenoxyphenyl-1-chlorethylketon,
4-Isobutylphenyl-1-chlorethylketon,
3,4-Dichlorphenyl-1-chlorethylketon,
4-Methoxyphenyl-1-chlorethylketon,
3′-Fluor-4′-phenylphenyl-1-chlorethylketon und
die entsprechenden 1-Bromethylketone.
Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare α-Halogenketale
sind:
2-(1-Bromethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)-4-methyl-1,3-
dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(4′-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Brompropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-ethyl-1,3- dioxan und
2-(1-Chlorpentyl)-2-(3′-fluorbiphenyl)-5-phenyl-1,3- dioxan.
2-(1-Chlorethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3-phenoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(4′-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Brompropyl)-2-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3- dioxan,
2-(1-Chlorethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-ethyl-1,3- dioxan und
2-(1-Chlorpentyl)-2-(3′-fluorbiphenyl)-5-phenyl-1,3- dioxan.
Aus Kostengründen, der leichten Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen
Verfahrens und der Produktausbeute eignen
sich als Dioxanreaktionsteilnehmer besonders gut die unter
Verwendung von Neopentylglycol-(2,2-dimethyl-1,3-
propandiol) hergestellten α-Chlorketalderivate der betreffenden
aromatischen Ketone.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindunmg näher veranschaulichen.
In den Beispielen ist unter "Kühlung mittels
einer Kühlflüssigkeit" eine Außenkühlung des Gefäßes
mit Hilfe eines Alkohol/Wasser- oder Glycol/Wasser-Gemischs
zu verstehen. "Be" bedeutet die "Baume-Säuredichtemethode"
zur Angabe der Konzentration der verwendeten
Säure.
Ein mit Glas ausgekleideter Reaktor wird mit 18 kg
(0,138 kg Mole) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 22 kg
Methylenchlorid beschickt, worauf das Gemisch durch
Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit auf -5°C gekühlt
wird. Dem gekühlten Gemisch werden dann innerhalb von
1 h 15 kg (0,118 kg Mole) α-Chlorpropionylchlorid einverleibt.
Nach 15minütigem Rühren des Gemischs werden
unter Aufrechterhaltung der Reaktortemperatur von 0 bis
-5°C innerhalb 1 h 14,4 kg (0,108 kg Mole) Isobutylbenzol
zugegeben. Nun wird die Lösung 30 min lang gerührt.
Die Beendigung der Umsetzung wird durch gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse verfolgt. Die erhaltene Lösung
wird innerhalb von 1 h in eine Lösung von 26,6 kg
Chlorwasserstoffsäure von 20° Be und 38,6 l eines durch
Kühlung mittels einer Kühlflüssigkeit auf etwa -10°C
vorgekühlten Wassers zugegossen. Die Abschrecktemperatur
wird bei 5±5°C gehalten. Schließlich wird die
wäßrige Phase mit
14,5 kg Methylenchlorid und 12 l Wasser und
2×7,5 kg Methylenchlorid
2×7,5 kg Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
dann zweimal mit 0,88 kg Natriumbicarbonat in 19,6 l
Wasser bis zu einem pH-Wert von 7-8 gewaschen, worauf
die Lösung zu einem Öl eingeengt wird. Die noch heiße
ölige Lösung wird mit 42 kg Heptan versetzt, wobei die
Temperatur über 50°C gehalten wird.
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse des erhaltenen
isolierten Reaktionsprodukts zeigt, daß kein
Isobutylbenzol mehr vorhanden ist und 96,85% 1-Chlorethyl-
4-isobutylphenylketon vorhanden sind.
Das rohe Chlorketan in Heptan aus Stufe (a) wird in einen
mit 15,6 kg (0,15 kg Mole) Neopentylglycol und 2 l Wasser
gefüllten, mit Glas ausgekleideten Reaktor eingetragen.
Danach wird das Gemisch auf 90°C erhitzt und mit 0,318 kg
(3,2 Mole) konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Danach
wird das Gemisch auf eine Rückflußtemperatur von 97-107°C
erhitzt. Das Wasser wird durch azeoptrope Destillation entfernt.
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse
eines aliquoten Teils des Reaktionsgemischs nach 8 h
zeigt, daß die Umsetzung vollständig ist. Nach dem Abkühlen
auf 20-25°C wird das Reaktionsgemisch mit 1,084 kg
(12,9 Mole) Natriumbicarbonat und 16 l Wasser versetzt.
Danach wird die wäßrige Phase mit 2,2 kg Heptan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 16 l
Wasser gewaschen. Nun wird das erhaltene Neopentylchlorketal
unter Vakuum vom Heptan befreit und zu einem gelben
Öl eingeengt. Letzteres wird ohne Reinigung weiterverwendet.
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse des
Reaktionsprodukts zeigt das Vorhandensein von 94,3%
Chlorketal und 0,9% Ausgangschlorketon (I), bezogen
auf ein Flächenprozent bei der Integration der Gas/-
Flüssigkeitschromatographie.
Das rohe, gelbe, ölige Ketal aus Stufe (b) wird in einem
Reaktor auf 140°C erhitzt, wobei sämtliches vorhandenes
Heptan entfernt wird. Danach wird der Reaktorinhalt innerhalb
von 1 h langsam mit 0,340 kg (0,97 Mol) an in 1 l
Heptan gelöstem Zink-2-ethylhexanoat (Katalysator in
flüssiger Form) versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs
auf etwa 140-150°C gehalten wird. Bei
der Katalysatorzugabe läuft eine schwach exotherme Reaktion
ab, so daß die Katalysatorzugabe langsam erfolgen
muß, um die Temperatur des Gemischs innerhalb eines Bereichs
von 135-150°C zu steuern. Unter diesen Bedingungen
destilliert das Heptanlösungsmittel für den Katalysator
nahezu augenblicklich aus dem Gemisch ab, so daß das
Reaktionsgemisch aus dem α-Halogenketal und dem Zinksalzkatalysator
im wesentlichen aus einem blanken oder unverdünnten
Gemisch besteht. Eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse aliquoter Teile des Reaktionsgemischs
zeigen, daß die Umlagerungsreaktion in 2 h im wesentlichen
beendet ist. Das hierbei erhaltene schwarze ölige
Reaktionsgemisch wird auf 25±5°C gekühlt und zur Absorption
der Zinkverbindungen im Gemisch mit 1 kg eines
handelsüblichen Filtrationshilfsmittels versetzt. Nach
Zugabe von 34 kg Heptan und 30minütigem Rühren wird das
mit Heptan verdünnte Gemisch zur Entfernung der Feststoffe
filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wird mit
10 kg Heptan gewaschen. Die Lösung wird durch ein mit
1 kg handelsüblicher Aktivkohle und 4 kg Filtrationshilfsmittel
gefülltes Spezialfilter gepumpt und auf 2 h
rezyklisiert. Schließlich wird die Aktivkohle und das
Filtrationshilfsmittel in dem Spezialfilter mit 17 kg
Heptan gespült.
Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse der
Filtratlösung zeigt, daß sie, bezogen auf eine Flächenintegration,
95,7% des 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl-
ibuprofenesters und 1,7% des 1-Chlorethyl-4-isobutylphenylketon-
Reversionsprodukts enthält.
Die in Stufe (c) erhaltene Chloresterlösung wird auf eine
Rückflußtemperatur von 95-100°C erhitzt und innerhalb
von 20 min mit 13 kg einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
40 min lang auf einer Rückflußtemperatur von
95±5°C gehalten. Danach zeigt eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse eines aliquoten Teils des
Reaktionsgemischs, daß die Reaktion beendet ist. Während
der anschließenden langsamen Zugabe von 6,4 l Wasser
wird die Temperatur des Reaktionsgemischs über 75°C
gehalten. Nach beendeter Wasserzugabe wird das Gemisch
auf 70°C gekühlt und mit 30 g qualitativ hochwertigen
Natriumibuprofens beimpft. Die erhaltene Aufschlämmung
wird innerhalb von 2 h auf 0°C gekühlt und 30 min lang
bei dieser Temperatur gerührt. Der nach dem Filtrieren
erhaltene Natriumibuprofenkuchen wird schließlich mit
60 kg Heptan gewaschen und getrocknet.
Das in Stufe (d) erhaltene Natriumsalz von Ibuprofen
wird in einen mit Glas ausgekleideten Reaktor gefüllt
und in 130 l Wasser aufgeschlämmt. Danach wird das Salz
durch Erwärmen auf 60°C in Lösung gebracht. Nach Zugabe
von 35,9 kg Heptan werden der Lösung noch 12,9 kg Chlorwasserstoffsäure
von 20° Be zugesetzt, wobei die Temperatur
auf 60°C gehalten wird. Der pH-Wert der Mischung beträgt
nun 1,3. Danach wird die wäßrige Phase mit 12,5 kg
Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden zweimal mit einer Pufferlösung eines pH-Werts von
7,5 (7,25 l 0,1 N NaOH und 120 g KH₂PO₄ in 8,9 l Wasser)
gewaschen. Die Heptanlösung wird dann auf 71 l destilliert
und auf 0°C gekühlt, um das Ibuprofen zur Kristallisation
zu bringen. Das auskristallisierte Ibuprofen wird abfiltriert,
worauf der Filterkuchen mit 20 l Heptan gewaschen
wird. Nach dem Trocknen mit Stickstoff erhält man
18,4 kg Ibuprofen (82,8% aus Isobutylbenzol).
Die Ibuprofenausbeute dieses Verfahrens läßt sich noch
weiter erhöhen, da die Mutterlauge aus der Ibuprofenfällung
noch Ibuprofen enthält (entsprechend 3-5% Ausbeute)
und die Mutterlauge - statt in zeit- und kostenaufwendiger
Weise aufgearbeitet zu werden - in das Verfahren
rückgeführt wird.
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Isobutylbenzols
durch 6-Methoxynaphthalin bei der Umsetzung mit
dem α-Chlorpropionylchlorid in Stufe (a) erhält man
1-Chlorethyl-6-methoxy-2-naphthylketon. Danach wird das
1-Chlorethyl-6-methoxy-2-naphthylketon wie in Stufe (b)
von Beispiel 1 in Heptan mit Neopentylglykol zu dem
Neopentylketal des Ketons (2-(1-Chlorethyl)-2-(6′-methoxynaphthyl)-
5,5-dimethyl-1,3-dioxan) umgesetzt. In Stufe
(c) wird dieses α-Chlorketal bei einer Temperatur von
etwa 135-150°C mit einer Lösung von Zink-2-ethylhexanoat
in Heptan gemischt. Bei dieser Temperatur
destilliert das Heptan ab. Ferner kommt es hierbei zu
einer Umlagerung des α-Chlorketals zu dem 3-Chlor-2,2-
dimethylpropylester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Das hierbei erhaltene Öl wird nach dem Abkühlen
mit einem Filtrationshilfsmittel zur Adsorption von
Zinkverbindungen behandelt und dann mit Heptan verdünnt,
gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle
und einem Filtrationshilfsmittel behandelt, um farbige
Verunreinigungen zu entfernen. Die derart geklärte Chloresterlösung
wird entsprechend Stufe (d) von Beispiel 1
mit einer wäßrigen Base gemischt, um den Ester zu hydrolysieren
und das Natrium-2-(6′-methoxy-2-naphthyl)-
propionatsalz zu bilden. Danach wird das gebildete
Natriumsalzzwischenprodukt aus dem Gemisch durch Verdünnen
mit Wasser, Abkühlen, Beimpfen mit Natriumnaproxen-
[natrium-2-(6′-methoxy-2-naphthyl)-propionat]-Kristallen
und Kühlen auf 0°C aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt
bzw. zur Kristallisation gebracht. Der ausgefallene
kristalline feste Niederschlag wird abfiltriert, mit
Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. Danach
werden entsprechend Stufe (c) von Beispiel 1 die Natriumnaproxen-
Kristalle durch Verdünnen mit Wasser und Heptan,
Ansäuern entsprechend Stufe (e) von Beispiel 1, Trennen
der wäßrigen und organischen flüssigen Phasen und Waschen
der organischen flüssigen Phase mit einer wäßrigen Pufferlösung
in die freie Naproxensäure-[2-(6′-methoxy-2-
naphthyl)-propionsäure] überführt. Nach dem Abdestillieren
des organischen Lösungsmittels verbleibt als Rückstand
die praktisch reine Naproxensäure. Diese kann weiter
gewaschen und mit Stickstoff getrocknet werden, wobei
man eine Naproxensäure von Arzneimittelqualität zur
Herstellung von Arzneimittelzubereitungen erhält.
Ein Gemisch aus 35,46 kg Rohketal und 2,27 g Zinkneodecanoat
wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre
in einem 140°C heißen Ölbad 1 h lang erhitzt.
Nach dem Abkühlen zeigt eine gas/flüssigkeitschromatographische
Analyse, daß mehr als 99% Ausgangsverbindung
in den gewünschten Ester überführt sind.
In ähnlicher Weise lassen sich entsprechend der folgenden
Tabelle auch andere Zinkcarboxylate zum Einsatz
bringen.
Entsprechend Beispiel 1 wird n-Butylbenzol in 2-Chlor-1-
[4-n-butylphenyl]-1-propanon umgewandelt. Letzteres wird
dann in das Ketal 2-(1-Chlorethyl)-5,5-dimethyl-2-[4-n-
butylphenyl]-1,3-dioxan überführt. Bei der Behandlung
des Ketals mit 1 Mol-% Zn-2-ethylhexanoat ohne Lösungsmittel
bei 145°C während 3 h erhält man den 4-n-Butyl-α-
methylbenzolessigsäure-3-chlor-2,2-dimethylpropylester.
Letzterer wird dann in einer Gesamtausbeute von ungefähr
80% in die 4-n-Butyl-α-methylbenzolessigsäure überführt.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃): δ=0,90 (t, 3 H, J=6 Hz),
1-1-1,8 (m, 4 H), 1,45 (d, 3 H, J=7 Hz), 2,55 (t, 2H,
J=7,5Hz), 3,64 (q, 1 H, J=7 Hz) und 7,13 (ABq, 4 H, J=9 Ht,
ΔγAB=7,9 Hz);
IR-Spektrum (blanke Probe) cm-1: 2932, 1709, 1513, 1459, 1413, 1378, 1232, 1073, 932, 862 und 839.
IR-Spektrum (blanke Probe) cm-1: 2932, 1709, 1513, 1459, 1413, 1378, 1232, 1073, 932, 862 und 839.
Ein Gemisch aus 40,0 g rohen 2-Chlor-1-[4-2-methylpropyl)-
phenyl]-propanons, 80,0 g 1,3-Butandiol und
3,3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird im Vakuum (ungefähr
3325 bis 6650 Pa) auf etwa 100°C erhitzt, so daß
eine langsame Destillation erfolgt. Nach 6 h wird das
Gemisch auf 25°C gekühlt. Danach wird die obere Glycolschicht
mit 2×30 ml Hexan extrahiert. Die untere Produktschicht
wird mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung
verdünnt und mit 3×30 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten
Hexanfraktionen werden mit 2×50 ml Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen
im Vakuum erhält man 50,1 g des gewünschten Ketals in
Form eines bernsteinfarbenen viskosen Öls. Dieses kristallisiert
beim Stehen teilweise aus.
Kernresonanzspektrum (CDCl₃): δ=0,90 (d, 6H, J=7 Hz),
1,19 (d, 3 H, J=6 Hz), 1,33 und 1,40 (d, 3 H-gesamt, J=6 Hz
und J=6 Hz), 1,78 (m, 3H), 2,42 (d, 2H, J=7 Hz), 3,80 (m,
4H) und 7,13 (ABq, 4 H, J=9 Hz, ΔγAB=15,6 Hz).
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Halogenalkylarylalkanoatestern
oder den entsprechenden Arylalkancarbonsäuren durch
katalytische Umlagerung von α-Halogen-Ketalen, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein von einem ringsubstituierten,
alicyclischen Glycol abgeleitetes 6gliedriges Ringketalderivat
eines 1-Halogenalkylarylketons der allgemeinen Formel:
in der
Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlenstoffatom gebunden ist;
R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₄- Alkylrest oder einen Phenylrest, wobei es sich bei den C₁- bis C₄-Alkylsubstituenten um im wesentlichen lineare Alkylreste handelt und die Ketalverbindung der allgemeinen Formel (I) bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C flüssig ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest bedeuten, mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal-(I)-Reaktionsgemisch löslichen Zink-C₃- bis -C₂₀-Carbonsäuresalzes bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C solange in Berührung bringt, bis das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der allgemeinen Formeln: in denen Ar, R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt ist, und diesen gegebenenfalls in die Säure umwandelt.
Ar einen einen aromatischen Ring enthaltenden Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei ein Arylringkohlenstoff der Einheit Ar an das C-2-Ketalkohlenstoffatom gebunden ist;
R¹, R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom, einen C₁- bis C₄- Alkylrest oder einen Phenylrest, wobei es sich bei den C₁- bis C₄-Alkylsubstituenten um im wesentlichen lineare Alkylreste handelt und die Ketalverbindung der allgemeinen Formel (I) bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C flüssig ist;
X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und
R⁵ einen C₁- bis C₃-Alkylrest bedeuten, mit einer katalytischen Menge eines in dem Ketal-(I)-Reaktionsgemisch löslichen Zink-C₃- bis -C₂₀-Carbonsäuresalzes bei einer Temperatur von 100 bis etwa 200°C solange in Berührung bringt, bis das Ketal zu einem halogenierten Ester einer der allgemeinen Formeln: in denen Ar, R¹, R², R³, R⁴ und X die angegebenen Bedeutungen haben,
umgesetzt ist, und diesen gegebenenfalls in die Säure umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Ketal der allgemeinen Formel (I), in der R¹ bis R⁵ die
vorgenannten Bedeutungen haben, sowie Ar einen C₁- bis
C₅-Alkylphenylrest und X ein Chloratom bedeuten, zusammen
mit einem Zink-C₈- bis -C₁₆-Alkanoatsalz solange auf eine
Temperatur von 130-170°C erhitzt, bis sich der entsprechende
Halogenalkyl-2-(C₁- bis C₅-alkylphenyl)-propionatester
gebildet hat.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
2-(1-Chlorethyl)-2-(4′-isobutylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-
dioxan mit einem Zink-2-ethylhexanoatsalz zu dem 3-Chlor-
2,2-dimethylpropyl-2-(4′-isobutylphenyl)-propionatester
umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Ketal der allgemeinen Formel (I), in der
Ar einen 6-Methoxy-2-naphthylrest und
X ein Chloratom
bedeuten,
solange mit einem Zink-C₈- bis -C₁₆-Alkanoatsalz umsetzt, bis sich ein entsprechender Halogenalkyl-2-(6′-methoxy-2- naphthyl)-propionatester gebildet hat.
Ar einen 6-Methoxy-2-naphthylrest und
X ein Chloratom
bedeuten,
solange mit einem Zink-C₈- bis -C₁₆-Alkanoatsalz umsetzt, bis sich ein entsprechender Halogenalkyl-2-(6′-methoxy-2- naphthyl)-propionatester gebildet hat.
5. Verfahren zur Umwandlung des Esters in die freie Säure
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Halogenalkylarylalkanoatester
mit einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen flüssigen Lösungsmittel verdünnt,
das Gemisch mit einer wäßrigen Alkalimetallbase hydrolysiert,
das feste Alkalimetallarylalkanoatsalz aus dem Gemisch
isoliert, dann mit Wasser und einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen Verdünnungsmittel, das die Arylalkancarbonsäure
löst, mischt, das erhaltene Lösungsgemisch
mit einer Säure ansäuert und schließlich die Arylalkancarbonsäure
aus dem organischen flüssigen Lösungsmittel
abtrennt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen 3-Chlor-2,2-dimethylpropylester von Ibuprofen mit
Heptan mischt, die Heptanlösung des Ibuprofenesters mit
einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid behandelt, das Alkalimetallibuprofensalz
zur Kristallisation bringt, dann mit
Wasser und Heptan mischt, das Gemisch ansäuert und
schließlich das Ibuprofen aus seiner Lösung in Heptan abtrennt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen 3-Chlor-2,2-dimethylpropylester von Naproxen mit
Heptan mischt, die Heptanlösung des Naproxenesters mit
einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid behandelt, das Alkalimetallnaproxensalz
zur Kristallisation bringt, dann mit
Wasser und Heptan mischt, das Gemisch ansäuert und
schließlich das Naproxen aus seiner Lösung in Heptan abtrennt.
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