DE2824856A1 - Verfahren zur herstellung von 2-aryl-c tief 3 - bis c tief 6 -alkancarbonsaeureestern - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft chemische Verfahren zur Herstellung von 2-Arylalkancarbonsäureesterverbindungen, insbesondere ein verbessertes Verfahren zur Herstellung wertvoller 2-Aryl-C,- bis-Cg-Alkancarbonsäureestern, vorzugsweise 2-Arylpropionsäureestern, sowie diesen Estern zugrundeliegender Säuren und deren Salze unter Verwendung 3-wertiger Thalliumionen. Speziell ist die Erfindung mit einem verbesserten Verfahren zur Regenerierung der bei dem Verfahren verwendeten 3-wertigen Thalliumionen befaßt.

(a) 2-Arylalkancarbonsäuren

Es ist bekannt, daß die verschiedensten 2-Arylalkancarbonsäuren als aktive Verbindungen zur Zubereitung entzündungshemmender oder -widriger, analgetiacher und antipyretischer Arzneimittel verwendbar sind. Einige wenige der besser bekannten einschlägigen Verbindungen sind die 2-Arylpropionsäurederivate, wie Fenoprofen [2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäurej und verwandte Verbindungen (vergleiche US-PS 3.COO.437), Ibuprofen C2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure! und verwandte Verbindungen (vergleiche US-PS 3.385.886) und Naproxen [2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäurejf und verwandte Verbindungen (vergleiche BE-PS 747.812).

Darüber hinaus ist noch eine große Menge der verschiedensten

809881/0773

sonstigen 2-Aryl-CU- bis-Cg-Alkancarbonsäure-Verbindungen in der medizinischen, pharmazeutischen und Patentliteratur beschrieben. Aus den US-PS 3.624.142 und 3.793.457 sind beippielsweise einige fluor-substituierte Biphenylalkancarbonsäuren bekannt. Eine weitere interessante Verbindung letzterer Art ist Flurbiprofen, nämlich 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure. So sind also die verschiedensten 2-Aryl-C.,- bis~C_g-Alkancarbonsäuren, insbesondere die pharmakologisch wirksamen 2-Arylpropionsäure-Verbindungen bekannt. Weitere derartige Verbindungen werden unzweifelhaft noch aufgefunden und beschrieben werden.

(b) Bekannte Verfahren

Die genannten Patentschriften erläutern auch eine Reihe von Verfahrensweisen zur Herstellung wertvoller 2-Aryl-C₂-bis-Cg-Alkancarbonsäuren. Einige der bekannten Verfahren kranken jedoch an den verschiedensten Nachteilen, sie benötigen beispielsweise kostspielige Ausgangsmaterialien, führen zu gefährlichen Nebenprodukten und erfordern infolge der großen Mengen an Nebenprodukten beträchtliche Aufwendungen bezüglich einer Zerstörung oder Beseitigung solcher Nebenprodukte. Folglich besteht immer noch ein erheblicher Bedarf nach verbesserten Verfahren zur Herstellung der wirtschaftlich bedeutsamen 2-Aryl-C-- bis-C_ß-Alkancarbonsäuren, insbesondere der 2-Arylpropionsäuren.

Unter möglichen Verfahrensweisen, die im Hinblick auf eine wirksame Herstellung brauchbarer Esterverbindungen untersucht wurden, fallen Verfahren, die als Reaktionsteilnehmer 3-wertige Thalliumsalze verwenden. A. McKillop und Mitarbeiter beschreiben in "Journal of the American Chemical Society" Band 95, Seiten 3340 bis 3343 (1973) ein Verfahren

809881/0773

_ Q —

zur Herstellung von Methylarylacetaten durch oxidative Umlagerung von Acetophenonen mit Thallium(Ill)nitrat. Die Behandlung von Acetophenon bei Raumtemperatur mit einem Äquivalent Thallium(III)nitrat in einem Gemisch aus Methanol und 70 %iger wäßriger Perchlorsäure (5:1) führt zu einer glatten Reduktion des Thallium(Ill)nitrat zu Thallium(I)nitrat. Die Ausfällung der anorganischen Salze ist nach fünf Stunden beendet. Beim Filtrieren und Eindampfen des FiItrats erhält man ein öl, das aufgrund einer GLPC-Analyse aus zwei Bestandteilen im Verhältnis 16:1 besteht. Die beiden Bestandteile werden als Methylphenylacetat (94 %) und <1>-Methoxyacetophenon (6 %) identifiziert. Bei der Destillation des Gemischs erhält man reines Methylphenylacetat in 84 %iger Ausbeute. Bei einer Anwendung dieses Verfahrens auf die Oxidation von Propiophenon mit Thallium(III)nitrat in saurem Methanol erhält man ein Produkt gemisch, das aus Methyl-'-X-methylphenylacetat (45 %) und LX-Methoxypropiophenon (32 %) besteht.

Aus "Chemical Abstracts" Band 82, Seite 501 (1975) Stichwort: 16821x (Zusammenfassung aus "Japan Kokai 74, 48661) ist die Herstellung 2-substituierter Benzothiazolessigsäureester unter Verwendung von Perchlorsäure/Methanol-Gemischen bekannt. Mit großtechnischen Verfahren befaßte Chemiker und Ingenieure vermeiden jedoch vorzugsweise die Verwendung von Perchlorsäure/Methanol-Gemischen, da diese möglicherweise schädlich oder explosiv sind.

Von E.C. Taylor und A. McKillop wird ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-2-phenylpropionat als einzigem nennenswerten Produkt durch Umsetzen von Propiophenon mit wasserfreiem 3-wertigem Thalliumnitrat auf einem festen

809881/0773

Träger (vergleiche die Tagung der American Chemical Society im April 1974 in Los Angeles und IUPAC-Tagung in Belgien im August 1974 bzw. "J. Amer. Chem. Soc." Band 98, Seite 6752 (1976)). Wie aus den Berichten der beiden Autoren hervorgeht, hat das direkte Arbeiten mit dem Ketonreaktionsteilnehmer (hier Propiophenon) und dem 3-wertigen Thalliumsalz in einem wäßrigen organischen Medium zu einer Ausbeuteverminderung an dem Produktgemisch creführt. Eine solche Ausbeuteverminderung sollte, wie dem Chemiker und Ingenieur bekannt ist, ebenfalls zweckmäßigerweise vermieden werden. Auch wenn das Keton direkt mit dem wasserfreien 3-wertigen Thalliumsalz auf einem festen Träger (Gewichtsverhältnis Thallium(III)nitrat:Träger = 1:2) umgesetzt wird, benötigt man eine große Menge des inerten Trägers, da das darauf befindliche 3-wertige Thalliumsalz mit dem Ketonreaktionsteilnehmer Mol für Mol (im stöchiometrischen Verhältnis) reagiert. Die Umsetzung im großtechnischen Maßstab würde somit zur Bildung riesiger Mengen an 1-wertigem Thalliumsalz auf einem festen Träger führen. Das auf dem festen Träger befindliche 1-wertige Thalliumsalz müßte dann irgendwie aufgearbeitet oder verworfen werden, was von Hause aus die Gesamtkosten des Verfahrens erhöht. Unter Berücksichtigung der vorherigen Ausführungen besteht also immer noch ein Bedarf nach einem verbesserten, technisch und wirtschaftlich durchführbaren und nicht mit den geschilderten Nachteilen behafteten Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen Arzneimittelverbindungen.

In der US-Patentanmeldung 696.720 (Anmeldetag: 16. Juni 1976) wird ein Verfahren zur Herstellung von 2~Aryl-C₂- bis-C_ß-Alkancarbonsäureester beschrieben, bei dem ein Enoläther mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einer untergeordneten Menge eines Alkohols, Wasser oder eines sonstigen Nucleophllen bei einer Temperatur

809881/0773

von etwa -25°C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemischs eine zur Bildung des jeweiligen 2-Aryl-C₂- bis-Cg-Alkancarbonsäureesters ausreichende Zeit lang umgesetzt wird. Mit fortschreitendem Verfahren werden jedoch die im Gemisch enthaltenen 3-wertigen Thalliumionen verbraucht, da sie stöchiometrisch mit dem Enoläther des Gemischs reagieren. Dabei gehen sie in die reduzierten und für eine Oxidation inaktiven 1-wertigen Thalliumionen über.

Die Verfügbarkeit eines praktisch und wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zum Regenerieren bzw. Wiederherstellen der Reaktionsfähigkeit der in diesen Gemischen enthaltenen Thalliumionen (letztlich zur Bildung der gewünschten Mengen Esterprodukt) würde die Brauchbarkeit des zuletzt geschilderten Verfahrens erheblich erhöhen.

Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein auf der Verwendung 3-wertiger Thalliumsalze basierendes verbessertes Verfahren zur Herstellung 2-Ary!-substituierter C₃- bis -Cß-Alkancarbonsäureestern und der diesen zugrunde liegenden Säuren zu schaffen, bei dem die Bildung unerwünschter und die Ausbeute erniedrigender Nebenprodukte und mögliche Gefahrenquellen vermindert und die Notwendigkeit der Verwendung inerter, fester Trägermaterialien für den Thalliumsalzreaktionsteilnehmer vermieden werden und bei dem praktisch ausschließlich die gewünschten 2-Arylalkancarbonsäureester-Zwischenprodukte erhalten werden. Insbesondere sollten sich nach einem solchen verbesserten Verfahren als Zwischenprodukte bei der Herstellung von als aktive Bestandteile in entzündungshemmenden oder -widrigen, analgetischen und antipyretischen Arzneimitteln (in Form der freien Säure oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze) verwendbaren 2-Aryl-C₃- bis -Cg-Alkancarbonsäuren brauchbare 2-Aryl-substitulerte-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäureester herstellen lassen. Im Rahmen der

809881/0773

erfindungsgemäß zu lösenden Aufgabe sollten unter Verwendung 3-wertiger Thalliumionen im Rahmen eines milden, kontinuierlich oder halbkontinuierlichen chemischen Verfahrens 2-Aryl-C₃~ bis -Cg-Alkancarbonsäureester hergestellt werden, wobei in einem einheitlichen Reaktionsgemisch oder im Rahmen eines cyclischen Verfahrens nach und nach, kontinuierlich oder zumindest stöchiometrisch unter Verwendung einer Persäure und der verschiedensten Metallverbindungen als Oxidationsförderer die bei der ursprünglichen Umsetzung verbrauchten 3-wertigen Thalliumionen regeneriert werden sollen.

Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-substituierter-C.,- bis-Cg-Alkancarbonsäureestern geschaffen, bei dem diese in hoher Ausbeute als praktisch einziges organisches Produkt anfallen. Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein Enolätherderivat eines Aryl-C₂~ bis -Ce-Alkylketons in einem 1- oder 2-phasigen flüssigen Medium mit mindestens einem Äquivalent eines Alkohols, Wasser oder eines sonstigen Nucleophilen mit einem 3-wertigen Thalliumsalz umgesetzt. Nachdem die ursprünglich im Gemisch enthaltenen Mengen Enoläther und 3-wertiger Thalliumionen im wesentlichen verbraucht sind, werden die für eine weitere Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen erfindungsgemäß aus einem 1-wertigen Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 regeneriert. Dies geschieht, indem die im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen mit

(a) einer organischen Persäure, vorzugsweise einer Percarbonsäure, eines pKa-Werte über etwa 2 in einer zu dem Gehalt des Gemischs an 1-wertigem Thallium mindestens etwa stöchiometrisch äquivalenter Menge in Gegenwart

809881/0773

_ ₁₃ - 2324856

(b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und /oder Niob, umsetzt, wobei das in einer reaktionsfähigen Form vorliegende Nicht-Thalliummetall in einer zur Förderung der Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form vorliegt.

Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß sich die 3-wertigen Thalliumionen dann, wenn der Thalliumionenlieferant aus einem Salz einer organischen Säure eines pKa-Werts von über 2, vorzugsweise von über 4 besteht, und daß die zunächst im Gemisch enthaltenen Mengen an entweder Enolätherreaktionsteilnehmer oder dem aus 3-wertigen Thalliumionen bestehenden Reaktionsteilnehmer im wesentlichen erschöpft sind, durch Zusatz einer Persäure und einer reaktionsfähigen Form von Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob unter Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Zustand regeneriert werden können. Danach erhält man nach weiterer Zugabe von Enoläther weitere Mengen 2-Aryl-C₃- bis -Cg-Alkancarbonsäureester, wobei gleichzeitig die Gesamtmenge an im Rahmen des Verfahrens einzusetzendem Thalliummaterial gesenkt wird. Die Oxidation des Enoläthers kann in einem 2-phasigen System, z.B. in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus einer wäßrigen organischen Säure und einer damit nicht-mischbaren organischen Flüssigkeit, z.B. ein Gemisch aus wäßriger Essigsäure und Hexan, durchgeführt werden. In einem derartigen System erfolgt die Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen in der wäßrigen Schicht, möglicherweise in einem anderen Gefäß. In letzterem Falle wird die die 3-wertigen Thalliumionen enthaltende Lösung oder Suspension zur weiteren Umsetzung, d.h. zur Bildung von weiterem Esterprodukt,in das den Enoläther enthaltende Reaktionsgefäß

809881/0773

rückgeführt. Diese Verfahrensweise ermöglicht eine gleichzeitige kontinuierliche Oxidation des Enoläthers und Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen.

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C_- bis -C_fi-Alkancarbonsäureestern der Formel:

COOR'

Ar-C-Z ^(I)

worin bedeuten:

Ar die aromatische Einheit eines (brauchbaren) Säureprodukts mit 6 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylringteil der aromatischen Einheit aus einem Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest, der an das der Carboxylestereinheit an einem Arylringkohlenstoff benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, besteht;

R einen C..- bis Cg-Alkylrest, einen Benzylrest, einen Phenylrest oder Tris-(C,- bis C,-Alkyl)silylrest;

R¹ den Rest R oder einen vom Lösungsmittelmedium herrührenden C.-bis C.-Alkyl-, Benzyl- oder Phenylrest;

Y und Z jeweils den Rest einer C₃- bis Cg-Alkancarbon-

eäureeinheit, wobei Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder Cj- bis C₄-Alkylreste darstellen und insgesamt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatom(e) aufweisen

809881/0773

durch ausreichend langes Umsetzen eines Enoläthers der Formel:

OR

I Ar-C=C-Z

mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einem Äquivalent Alkohol oder Wasser bei einer Temperatur von etwa -25⁰C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemische, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigen 3-wertigen Thalliumionen aus einem im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 erzeugt, indem man dafür Sorge trägt, daß im Gemisch (a) eine organische Persäure eines pKa-Werts über etwa 2 zumindest in einer etwa stöchiometrisch-äquivalenten Menge zu dem Gehalt des Gemischs an 1-wertigem Thallium in Gegenwart (b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/ oder Niob, das in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden Menge vorliegt, vorhanden ist und daß man anschließend (nochmals) weitere Mengen an Enoläther und 3-wertige Thalliumionen enthaltendem Gemisch zur Bildung weiterer Mengen an dem (den) jeweiligen 2-Aryl-

C-,- bis -C^-Alkancarbonsäureester(n) reagieren läßt. J ο

Vorzugsweise wird der Enolätherreaktionsteilnehmer aus einem leicht verfügbaren Keton der Formel!

809881/0773

I! χ

Ar-C-R

Ar die angegebene Definition besitzt und R¹ für einen Rest -f CH₂^_nH mit η = 2 bis 5, oder

für einen Rest der Formel -CH(Y)Z, in welcher Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen,

steht, über ein Ketalzwischenprodukt der Formel:

OR OR Ar-C—R

worin Ar, R und R die angegebene Definition besitzen, unter praktisch wasserfreien sauren Bedingungen hergestellt.

Die Umsetzung des Enoläthers mit den 3-wertigen Thalliumionen zur Bildung der Ester-Verfahrensprodukte läuft in den verschiedensten Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, z.B. kurzkettigen aliphatischen C₂- bis Cg-Alkanolen, flüssigen Alkancarbonsäuren oder Alkohol/Alkancarbonsäure-Gemischen ab. Die Umsetzung kann auch in einem 2-phasigen System mit den genannten Arten von Alkoholen und Säuren in Kombination mit organischen flüssigen Lösungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen, wie Hexan, Heptan und handelsüblichen Kohlenwasserstofflösungsmittelgemißchen, z.B. Skellysolve B, oder mit Chlorkohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, oder flüssigen aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt werden.

809881/0773

Dieses Verfahren läßt sich als Teil eines Gesamtverfahrens zur Herstellung der verschiedensten wertvollen Aryl-C_- bis -Cg-Alkancarbonsäuren durchführen. Säureprodukte unmittelbaren Interesses sind solche, die nach Verarbeitung zu geeigneten pharmazeutischen Verabreichungs- und Dosierformen eine Medikamentenwirkung entfalten. Beispiele für nach einem solchen Verfahren herstellbare Verbindungen sind Verbindungen, bei denen Ar für einen 3-Phenoxyphenyl-, C₃- bis Ctj-Alkylphenyl- oder 4-Biphenylylrest, der an Ringkohlenstoffen mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder einen in seiner 6-Stellung methoxy-substituierten 2-Naphthylrest steht. Erfindungsgemäß können ferner 2-Phenyl-C-- bis-C_ß-Alkancarbonsäuren, wie 2-Phenylpropionsäure und 2-Methyl-2-phenylpropionsäure, die das Pflanzenwachsturn regelnde Eigenschaften besitzen, hergestellt werden.

Die Enoläther-Verbindungen der Formel (III) bilden sich manchmal als Stereoisomerengemische. Der Erfolg des Verfahrens gemäß der Erfindung hängt jedoch nicht von der Isomerenkonfiguration oder dem Isomeren-Verhältnis des Enoläthers ab. Aus diesem Grunde sind die Stereokonfigurationen nicht dargestellt. Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung können Enoläther- Stereoisanerengemische eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß werden die 3-wertigen Thalliumionen in Form 3-wertiger Thalliumsalze organischer Carbonsäuren eines pKa-Werts über etwa 2, die unter den jeweiligen Bedingungen bezüglich Reaktionsteilnehmer,Molverhältnis, Lösungsmittel und Reaktionstemperatur ionisieren und dabei dem Gemisch elektrophile Thalllumlonenarten liefern, bereitgestellt. Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, daß diese Salze für ein Verfahren, bei dem die 3-wertigen Thalliumionen im Reaktionsgemisch oder in einem getrennten Gefäß zur Rück-

809881/0773

führung in das Enoläther-zu-Ester-Reaktionsgemisch (d.h. zur Wiederverwendung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung) regeneriert werden sollen, die besten Thalliumionenlieferanten sind. Beispiele für zu diesen Zweck geeignete organische Thalliumsalze sind Thalliumsalze von C₁- bis Cg-Alkancarbonsäuren und C..- bis Cg-Halogenalkancarbonsäuren, z.B. Thalliumacetat, -propionat, -isobutyrat, -hexanoat, - Ot-chloracetat, - Oi-bromacetat, -Oi-chlorpropionat, - ,>'-brompropionat und -<> -chlorbutyrat sowie Thalliumbenzoat und dergleichen. Aus Kostengründen und wegen ihrer leichten Verfügbarkeit werden Thalliumacetate bevorzugt.

Obwohl die erfindungsgemäße Umsetzung Enoläther zu Ester (auch) bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von etwa -25⁰C, zumindest etwas abläuft und die Reaktionsteilnehmer und Reaktionsprodukte stabil genug sind, um auf Rückflußtemperaturen des jeweiligen Reaktionsgemischs bei Atmosphärendruck zu widerstehen, reichen Reaktionstemperaturen von etwa -10° bis etwa 100°C aus und werden bevorzugt. Bei einigen Kombinationen von Reaktionsteilnehmern und Lösungsmitteln kann es zweckmäßig sein, die Reaktion bei erhöhten Drucken durchzuführen, um die Umsetzungen in kürzerer Zeit zum Ende zu führen. Bei den meisten Kombinationen von Reaktionsteilnehmern reicht jedoch Atmosphärendruck aus, um die Umsetzung in weniger als 10 h zum Ende kommenzulassen. Der Arylrest am Enoläther-Ausgangsmaterial wird so gewählt, daß das gebildete 2-Aryl-CU- bis -Cg-Alkancarbonsäureprodukt wertvolle Eigenschaften, z.B. entzündungshemmende oder -widrige, anaigetische und antipyretische Arzneimitteleigenschaften oder Herbizide, das Pflanzenwachstum steuernde oder sonstige für die Praxis wertvolle Eigenschaft erhält. Der Substituent am Sauerstoffatom des Enoläthers kann aus jedem beliebigen Rest bestehen,

809881/0773

_₁₉_ 2824858

der einen 2-Aryl-C^- bis -Cg-Alkancarbonsäureester bildet und der in Form des Esterrestes nach üblichen bekannten Verfahren ohne weiteres zur Bildung der entsprechenden 2-Aryl-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäureprodukte entfernbar ist. Das Verfahren gemäß der Erfindung liefert praktisch ausschließlich die 2-Aryl-CU- bis-Cg-Alkancarbonsäureester,d.h. die in der Praxis erzielbaren Ausbeuten liegen näher an den theoretischen Ausbeuten, wobei jede Notwendigkeit zur Mitverwendung irgendwelcher sperriger, inerter Trägermaterialien für die Thalliumverbindungen im Reaktionsgemisch und für eine Säurekatalyse vermieden wird.

Die bevorzugten Enolätherausgangsmaterialien sind diejenigen mit einem Arylrest, von denen bekannt ist, daß sie bei wertvollen Arzneimittelsäuren vorkommen. Hierzu gehören beispielsweise 3-Phenoxyphenyl-, C₃- bis Cg-Alkylphenyl-, 4-Biphenylyl-, mit insgesamt bis zu etwa 3 Fluoratomen in ihrem Phenylring substituierte 4-Biphenylyl- und in 6-Steilung methoxy-substituierte 2-Naphthylreste. Die Reste R bzw. R in derartigen Enolätherausgangsmaterialien stehen dann für C₁- bis C.-Alkylreste bzw. C₂" bis C--Alkylreste. Erfindungsgemäß erhält man auch dann wertvolle Verbindungen, wenn bei den Enolätherausgangsmaterialien der Arylrest aus einem einfachen unsubstituierten Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylylrest besteht.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten Enoläther verwendbare Ketone sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispiele für solche Ketone lassen sich durch die Formel:

809881/0773

2324656

Ar-C-R¹

wiedergeben. In der Formel steht Ar für eine Aryleinheit bekannter Arylalkancarbonsäuren. Hierzu gehören beispielsweise die in den US-Patenten 3.745.223 und 3.6ΟΟ.437 beschriebenen Arylreste, die in der US-PS 3.624.142 beschriebenen Biphenylyl- und substituierten Biphenylylreste, die in den US-PS 3.793.457 und 3.755.427 beschriebenen Fluor-4-biphenylylreste, der 2-Fluor-4-biphenylylrest, die in der US-PS 3.876.800 beschriebenen 3,4-(disubstituiertes Phenyl)-Reste, die in der US-PS 3.228.831 beschriebenen 4-substituierten Phenylreste und die in der BE-PS 747;812 beschriebenen 6-substituierten 2-Naphthylreste. Ferner bedeutet in der Formel R einen Rest der Formel

oder Y

worin

η -2 bis 5 und

Y und Z für C₁- bis C.-Alkylreste oder Wasserstoffatome stehen, wobei mindestens einer der Reste Y und Z einen C₁- bis C.-Alkylrest darstellt.

Eine bevorzugte Untergruppe von zur Verwendung der erfindungsgemäß benötigten Ketale und Enoläther verwendbaren Ketonen sind die Aryläthy!ketone, worin Ar einen Rest der

809881/0773

angegebenen Bedeutung darstellt. Die am meisten bevorzugten Ketone sind diejenigen, deren Ar-Einheiten von gesichertem wirtschaftlichem Interesse zur Verwendung bei der Herstellung der brauchbarsten und im Handel genutzten Säureverbindungen, beispielsweise brauchbarer Arzneimittelsäuren, sind. Beispiele für solche Ketone sind Ketone der Formel (IV), worin Ar für den 4-Isobutylphenyl-, 4-Phenoxyphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl- oder 6-Methoxynaphthylrest steht und R einen Rest der Formel -(CH₂) H mit η * 2 bis 4 darstellt.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß benötigten Enolätherausgangsmaterxalxen aus den Ketonen sind bekannt. Beispiele für solche Maßnahmen sind:

(A) Die Umsetzung eines bestimmten Ketons mit einem Trialkylorthoester, z.B. Trimethylorthoformiat, in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. Schwefel-, methanolische Salz-, oder p-Toluolsulfonsäure, Eisen(III)chlorid oder Ammoniumnitrat, oder ein Styrol/Divinylbenzol-Mischpolymerisat-Sulfonsäureharzmaterial, wie es beispielsweise unter der Handelsbezeichnung "Amberlyst-15 (vergleiche "Amberlyst-15, Superior Catalyst for the Preparation of Enol Ethers and Acetals" von S.A. Patwardhan und Mitarbeitern in "SYNTHESIS" Mai 1974, Seiten 348 bis 349);

(B) Die Umsetzung des Ketons mit einfachen Alkoholen, vorzugsweise C₁- bis C.-Alkanolen, in Gegenwart eines Säurekatalysators einschließlich eines Sulfonsäureaustauscherharzes, z.B. des unter der Handelsbezeichnung "Amberlyst-15" von der Firma Rohm & Haas Company, Philadelphia vertriebenen Styrol/Divinylbenzol-Mischpolymerisat-Sulfonsäureharzes oder des unter der Handelsbezeichnung

809881/0773

_₂₂_ 2824858

Dowex 50 von der Firma Dow Chemical Company, Midland, Michigan vertriebenen Austauscherharzes bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur von -28⁰C. Hierbei wird die Bildung des Ketonacetals begünstigt (vergleiche "J. Org. Chem." Band 24, November 1959, Seiten 1731 bis 1733, Artikel von N.B. Lorette und Mitarbeitern "Preparation of Ketone Acetals from Linear Ketones and Alcohols");

(C) Die Umsetzung des jeweiligen Ketons mit Acetondimethylacetal (2,2-Dimethoxypropan) unter Transketalisierung (vergleiche N.B. Lorette und Mitarbeiter in "J. Org. Chem." Band 25, April 196O, Seiten 521 bis 525 "Preparation of Ketals from 2,2-Dimethoxypropane"); und

(D) Die Umwandlung des entsprechenden Ketals (Acetals) zu dem Enoläther durch Destillation über Katalysatoren, z.B. p-toluolsulfonsäure (vergleiche die angegebene Literaturstelle in "SYNTHESIS").

Zur Herstellung der bevorzugten Arylalky!ketone kann man sich der Friedel-Craft-Reaktion bedienen. Hierbei läuft eine Umsetzung entsprechend dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema ab:

AlCl₃

Lösungsmittel

809881/0773

- 23 In den Formeln bedeuten:

282485S

R" den Rest der gewünschten Aryl-(Ar)-Gruppe und R den Rest des Carbonsäureacy!halogenide.

So erhält man beispielsweise 6-Methoxy-2-naphthylpropiophenon durch Umsetzen von 6-Methoxynaphthalin mit Propionylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid. Das erhaltene 6-Methoxy-2-naphthyläthylketon wird durch Umsetzen mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart einer Säure und unter Erhitzen im Vakuum in den erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial benötigten Methylenoläther überführt. Den 3-Phenoxyphenyläthylketonmethylenoläther erhält man durch Umsetzen von 3-Hydroxyphenyläthylketon mit Phenylbromid in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung von 3-Phenoxyphenyläthylketon und anschließende Umsetzung dieses Ketons mit Trimethylorthoformiat unter Bildung des Ketals und anschließendes Erhitzen mit einer Säure. Den Enoläther des 2-Fluor-4-biphenylyläthylketons erhält man durch Umsetzen von 2-Fluor-4-biphenylyläthylketon mit Trimethylorthoformiat unter Ketalbildung und anschließendes Erhitzen desselben mit p-Toluolsulfonsäure im Vakuum. Das 2-Fluor-4-biphenylyläthylketon erhält man aus 4-Brompropiophenon über 4'-Brom-3'-nitropropiophenon (vergleiche "Chemical Abstracts" 61, Seite 8232g), 4-Propionyl-2-nitrobiphenyl (Ulimann-Reaktion) , 4-Propionyl-2-aminobiphenyl (Reduktion) und schließlich die Schiemann-Reaktion (vergleiche US-PS 3.793.457, Beispiel 1 für eine ähnliche Synthese des 2-Fluor-4-biphenylylmethylketons). Das Difluorbiphenylketon erhält man durch Umsetzen von 4-Cyano-2,2'-difluorbiphenyl mit Äthylmagnesiumbromid unter Bildung des Difluorbiphenylyläthylketons (vergleiche US-PS 3.755.427). Dieses Keton läßt sich nach dem geschilderten Verfahren in den Enoläther umwandeln. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des zur erfindungsge-

809881/0773

mäßen Herstellung von Ibuprofen in Estern benötigten Enoläthers findet sich in den später folgenden Beispielen.

Die Geschwindigkeit der Umsetzung zwischen dem Enoläther und der 3-wertigen Thalliumionen liefernden Verbindung wird durch das Lösungsmittel, in dem die Umsetzung abläuft, und die Konzentration an Thalliumionen im Reaktionsgemisch beeinflußt. So erfordert beispielsweise die Umsetzung stöchiometrischer Mengen 3-wertigen Thalliumacetats und des p-Isobutylpropiophenonmethylenoläthers in absolutem Methanol für einen guten Umwandlungsgrad zu Methyl-2-(p-isobutylphenyl)-propionat eine verlängerte Reaktionsdauer. Die Umsetzung verläuft in derartigen Mischungen rasch in einem etwa 50 %igem

Umwandlungsgrad, dann verlangsamt sich die Reaktionsgeschwindigkeit drastisch. Wenn man jedoch bezogen auf den molaren

Gehalt an Enoläther in dem Methanolgemisch einen Überschuß an 3-wertigem Thalliumacetat verwendet, läuft die Umsetzung bei oder schwach über Raumtemperatur rasch ab. Die Geschwindigkeit der Reaktion Enoläther zu Esterprodukt wird mit zunehmender Konzentration an Cj- bis Cg-Alkancarbonsäure, beispielsweise Essigsäure (als Co-Lösungsmittel mit Methanol) beschleunigt. Mit steigender Menge an Alkancarbonsäure-Co-Lösungsmittel erhöht sich jedoch auch die Geschwindigkeit der konkurrierenden Enolätherhydrolysereaktion, wobei Keton- oder Methoxyketon-Nebenprodukte gebildet werden. Um die unerwünschten konkurrierenden Reaktionen weitestgehend zu unterdrücken, hat es sich gezeigt, daß man bei Verwendung von 80:20-Volumengemisehen Methanol/Essigsäure oder Essigsäure/Wasser als Lösungsmittelgemisch adäquate Reaktionsgeschwindigkeiten der Reaktion Enoläther zu Esterprodukt erreicht und gleichzeitig die Hydrolyse auf einem Mindestmaß halten kann.

Wenn die Reaktion Enoläther plus 3-wertige Thalliumionen

809881/0773

2824858

zur Bildung des Esterprodukts plus 1-wertigen Thalliumionen langsamer wird oder abbricht, wird dieses Reaktionsgemisch zur Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen, an denen das Reaktionsgemisch verarmt ist, erfindungsgemäß aufgearbeitet. Die 1-wertigen Thalliumionen werden zu dem 3-wertigen Valenzzustand riickoxidiert, und zwar entweder im selben Reaktionsgemisch oder in einem getrennten Gefäß. Dies erfolgt dadurch, daß man

(a) eine organische Persäure, vorzugsweise eine Percarbonsäure, eines pKa-Werts über etwa 2 in einer Menge, die zu dem Gehalt des Gemischs an 1-wertigem Thallium mindestens etwa stöchiometrisch äquivalent ist, in Gegenwart einer

(b) reaktionsfähigen Form mindestens eines Nicht-Thallium-Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium oder Niob, einwirken läßt. Die reaktionsfähige Form des Nicht-Thallium-MetalIs muß dabei in einer zur Begünstigung der Oxidation 1-wertiger Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form vorliegen. In der Regel werden diese die Oxidation fördernden Metalle in die Thalliumionen-Lösungsphase eingeführt. Die Menge an metallischem Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob oder der betreffenden Metallverbindung braucht, da sie lediglich die Thalliumoxidation katalysieren muß, nur sehr gering zu sein. Obwohl bereits weniger als 1 Gew.-% der nicht aus Thallium bestehenden reaktionsfähigen Metallverbindung, bezogen auf das Gewicht des zu behandelnden Thalliumsalzes, ausreicht, um die Oxidation (des 1-wertigen Thalliums) durch die Percarbonsäure zu fördern, wird (werden) vorzugsweise, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen Thalliumsalzes, etwa 1 bis etwa 10 Gew.-%

809881/0773

des jeweiligen, nicht aus Thallium bestehenden Metallverbindungskatalysator verwendet.

Beispiele für geeignete Formen dieser die Oxidation fördernden Mangan-, Ruthenium-, Kobalt-, Iridium-, Hafnium-, Osmium- und Niobmetalle sind reaktionsfähige Salzformen, z.B. deren Sulfate, Halogenide, Salze organischer Säuren, z.B. Salze von C,- bis C^-Alkancarbonsäuren, Benzoesäure und dergleichen, ferner die Oxide und Hydroxide solcher Metalle, z.B. Mangan(II)oxid, Manganhydroxid, Alkalimetallverbindungen, z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumverbindungen oder sonstige Formen von Permanganationen, z.B. organische/anorganische reaktionsfähige Formen solcher Metalle, z.B. Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid oder -dibromid und dergleichen. Die für diese Reaktion bevorzugten Metallkatalysatoren stellen aus Gründen ihrer guten Reaktionsfähigkeit und aus Kostengründen die reaktionsfähigen Formen von Mangan, Ruthenium und Kobalt dar. Weniger bevorzugt sind die reaktionsfähigen Formen von Iridium, Hafnium, Osmium und Niob, unter geeigneten Bedingungen, z.B. Reaktionszeit, Wahl des Lösungsmittel, Wahl der Persäure und dergleichen, können jedoch auch diese reaktionsfähigen Formen mit gutem Erfolg verwendet werden.

Es hat sich gezeigt, daß sämtliche dieser Metallkatalysatoren in C,- bis

„-Alkancarbonsäuren oder wäßrigen Alkancarbon-

säuren,beispielsweise wäßriger Essigsäure, die genügend Alkancarbonsäure enthalten, um eine Hydrolyse des Thallium(III) ■ alkanoats in dem Gemisch zu Thallium (III) oxid (Tl₉O-,) zu verhindern, gut arbeiten. Manganverbindungen können auch in flüssigen organisch-wäßrigen Systemen, z.B. C_g- bis C₁~- Kohlenwasserstoffen ohne ungesättigte Bindungen oder Methanol oder sonstigen flüssigen alkoholischen Lösungsmitteln oder alkoholisch-wäßrigen Lösungsmittelgemischen, einschließlich primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohole und Mischungen

809881/0773

282A8S8

aus diesen alkoholischen Lösungsmitteln mit Wasser verwendet werden. Hinsichtlich flüssiger organischer Medien sei darauf hingewiesen, daß Ruthenium in tertiären Alkoholen gut, nicht so gut dagegen in primären oder sekundären Alkoholsystemen arbeitet. Ruthenium und Kobalt arbeiten am besten in C,-bis C-Q-Alkancarbonsäuren oder wäßrigen C-- bis C_1Q-Alkancarbonsäuren. Die restlichen Metallkatalysatoren arbeiten am besten in wäßrigen C..- bis C_1Q-Alkancarbonsäuren.

Mangan stellt den bevorzugten Oxidationskatalysator für Thallium dar. Eine bevorzugte Form des Mangankatalysators ist 2-wertiges Mangandiacetat, das üblicherweise als Tetrahydrat verfügbar ist. Es können jedoch auch noch andere Manganformen, einschließlich Mangan-C..- bis -C₅~Alkanoate (außer dem bereits genannten Mangandiacetat), Mangansulfat, Manganchlorid oder -bromid, Mangandioxid, Alkalimetallpermanganat, insbesondere Natrium-, Kalium- und Lithiumpermanganat, und dergleichen verwendet werden.

Die Menge an zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums in Gegenwart des nicht aus Thallium bestehenden oxidationsfördernden Metalls,z.B. von Mangandiacetat, benötigten Persäure, z.B. Percarbonsäure, wie Peressigsäure, ist nicht kritisch, da sich jegliche überschüssige Persäure rasch unter Bildung einer persäure-freien Lösung des 3-wertigen Thalliumalkancarbonsäuresalzes zersetzt. Die Oxidation des Enolätherreaktionsteilnehmers durch diese 3-wertigen Thalliumionenlösungen liefert dieselben Produktgemische wie man sie unter ähnlichen Bedingungen mit handelsüblichen 3-wertigen Thalliumsalzen erhält* Es hat sich jedoch erfindungsgemäß gezeigt, daß die Verwendung von Percarbonsäuren, wie Peressigsäure, zur Regenerierung der 3-wertigen Thalliumionen zusätzliche Vorteile bietet. So hat es sich gezeigt, daß das Methyl-2-(p-isobutylphenyl)propionatester

809881/0773

_ ₂₈ _ 282485$

(Ibuprofenester)-Produkt gegenüber Persäuren relativ stabil ist. In der Tat läßt sich, wie bereits angedeutet, die Oxidation von 1-wertigem Thalliumacetat zu 3-wertigem Thalliumacetat mit einer Persäure auch in Gegenwart des Ibuprofen-Esterprodukts durchführen, ohne daß ein merklicher Einfluß des Esters auf die Tl -zu Tl -Reaktion festzustellen ist. So gestattet eine schrittweise Zugabe des Persäureoxidationsmittels und Enolätherreaktionsteilnehmer zu einem einzigen Reaktionsgemisch derart, daß die Persäure und der Enoläther niemals gleichzeitig in Lösung vorhanden sind, gleichzeitig eine in-situ-Regeneration der 3-wertigen Thalliumionen und vermeidet eine Persäureoxidation des Enoläthers. Untersuchungen haben gezeigt, daß unter Verwendung von Sulfonsäureharz-Katalysatoren (im Gegensatz zu löslichen Säurekatalysatoren, wio p-Toluolsulfonsäure) zubereitete Peressigsäurelösungen dann besser geeignet sind, wenn das Verfahren in einer großen Anzahl von Zyklen durchgeführt werden soll. Die schrittweise Ansammlung einer starken Säure, z.B. von Schwefelsäure, die in einigen handelsüblichen 40 %igen Peressigsäurelösungen enthalten ist, oder von p-Toluolsulfonsäure, wenn diese als Katalysator in der Persäurerezeptur verwendet wird, inhibiert offensichtlich die Tl - zur Tl -Oxidationsreaktion nach einer Anzahl von Zyklen. Mit schwefel- oder sulfonfreien Persäurelösungen laufen die Reaktionen Enoläther plus 3-wertige Thalliumionen zu Esterprodukt und 1-wertigen Thalliumionen und Tl⁺ ;
rasch ab.

und Tl zu Tl' auch nach einer großen Anzahl von Zyklen

Bei einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden die 3-wertigen Thalliumionen aus den 1-wertigen Thalliumionen im Enoläther-Reaktionsgemisch dadurch regeneriert, daß man in dem die 1-wertigen Thalliumionen enthaltenden und an Enoläther verarmten Gemisch in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form von Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium,

8098 8-1/0773

2824858

Osmium oder Niob, vorzugsweise einer reaktionsfähigen Form von Mangan oder Ruthenium, für die Anwesenheit einer Persäure sorgt. Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die die Gesamtmenge oder den Hauptteil der Thalliumionen enthaltende flüssige Phase von der die Gesamtmenge oder den Hauptteil des Enoläthers und Esterprodukts enthaltenden flüssigen Phase abgetrennt, worauf die wäßrige Thalliumionenphase in der geschilderten Weise in Gegenwart mindestens einem oxidationsfördernden Metall zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums mit einer wirksamen Menge einer organischen Persäure behandelt wird. Danach wird die an 3-wertigen Thalliumionen angereicherte flüssige Phase zum Vermischen mit der den Enoläther enthaltenden Phase rückgeführt, so daß der Enoläther zu weiterem Esterprodukt umgewandelt wird.

Zur Herstellung größerer Mengen an den 2-ArVl-CU- bis -Cg-Alkancarbonsäureestern im selben Reaktionsgefäß oder auf kontinuierliche Weise unter Verwendung von Thalliumsalzen organischer Säuren mit pKa-Werten von 2 oder darüber hat es sich gezeigt, daß nach weitgehendem Verbrauch der ersten Mengen bzw. Hauptmengen Enoläther im Gemisch die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus 1-wertigen Thalliumionen, die entweder im selben Reaktionsgemisch oder in einem getrennten Gefäß enthalten sind, erzeugt werden können, indem man mit dem 1-wertige Thalliumionen enthaltenden Gemisch mindestens etwa die stöchiometrische Menge, vorzugsweise einen geringen Überschuß, einer von einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts von etwa 2 oder darüber abgeleitete Persäure in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form, vorzugsweise der Salz-, Oxid- oder Baseform eines Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium,

809881/0773

28248SS

Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, vermischt, wobei dann das Nicht-Thallium-Metall oder dessen Salz-, Oxidoder Baseform in einer Form und Konzentration entweder im Reaktionsmedium oder in einem getrennten Reaktionsgefäß bereitgestellt wird, daß die Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums begünstigt wird. Danach können die regenerierten 3-wertigen Thalliumionen mit dem Enoläther rekombiniert werden und zwar entweder durch Zugabe von weiterem Enoläther zu demselben Reaktionsgefäß oder durch Fortschaffen und Zugabe der regenerierten ' 3-wertigen Thalliumionen enthaltenden Mischung zu dem Reaktionsgefäß, in dem mehr Enoläther enthalten ist. Hierbei kommt es dann zu der gewünschten Reaktion unter Bildung weiteren 2-Aryl-C,- bis -Cg-Alkancarbonsäureesters. Diese in-situ-Erzeugung oder Regenerierung von Thallium(III)ionen aus Thallium-(I) ionen gestattet die Verwendung von Thallium(III)salzen organischer Säuren in im wesentlichen katalytischer Weise. Die Brauchbarkeit dieser hochtoxischen Thalliumverbindungen wird somit stark verbreitet, während gleichzeitig die Gefahren des Arbeitens mit solchen toxischen Thalliumsalzen stark reduziert wird. Zur Verwendung bei dieser Art Verfahren wird von starken Säuren, z.B. Schwefelsäure, freie Peressigsäure bevorzugt. Handelsübliche 40 %ige Peressigsäure enthält etwa 1 % Schwefelsäure. Vorzugsweise wird die Persäure mit Hilfe eines handelsüblichen SuIfonsäureionenaustauscherharzeszubereitet. Letzteres läßt sich vor Verwendung der erhaltenen Persäurelösung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung durch Abfiltrieren entfernen. Andererseits kann zur Erzeugung der Persäure im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung auch p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

Wenn die Reaktion Enoläther zu Esterprodukt beendet oder zu einem optimalen Grad fortgeschritten ist, kann das Esterge-

809881/0773

28248SiS

misch von der die Thalliumionen enthaltenden flüssigen Phase abgetrennt, sich bei Raumtemperatur stabilisieren gelassen und dann in üblicher bekannter Weise zur Gewinnung des Esterzwischenprodukts aus dem Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden. So können beispielsweise Wasser und ein mit Wasser nicht-mischbares organisches Lösungsmittel zugesetzt werden. Die organische Phase und die wäßrige Phase können dann voneinander getrennt werden, worauf die das Esterprodukt enthaltende organische Phase in üblicher bekannter Weise, beispielsweise über Natriumsulfat, getrocknet wird. Die Entfernung des organischen Lösungsmittels vom Esterprodukt kann beispielsweise durch Vakuumdestillation des Lösungsmittels unter Zurücklassung des Esters als Destillationsrückstand bewerkstelligt werden. Der Esterdestillationsrückstand kann in üblicher bekannter Weise weiter gereinigt werden. Andererseits kann der Destillationsrückstand auch direkt zur Umwandlung des Esters zu dem entsprechenden 2-Aryl-C₃~ bis -Cg-Alkancarbonsäureprodukt weiter verarbeitet werden.

In einem zweiphasigen System wird die organische Schicht isoliert, mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei als Verdampfungsrückstand das rohe Esterprodukt übrigbleibt. Die das Thallium(III)salz enthaltende wäßrige Phase wird dann rückgeführt.

Das Esterzwischenprodukt läßt sich in üblicher bekannter Weise zu der entsprechenden Säure hydrolysieren oder in sonstiger Weise umwandeln. So kann beispielsweise der Ester mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxide bis zur Bildung der Säure, d.h. etwa 0,5 bis 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt werden. Beim Abkühlen kann das Reaktionsgemisch zur Gewinnung des Säureprodukts, beispielsweise durch Waschen des hydrolysierten Reaktionsgemische mit Wasser, extrahiert mit Hexan oder einem

809881/0773

2824858

handelsüblichen Hexangemisch (z.B. Skellysolve B) zur Entfernung organischer löslicher Bestandteile und Ansäuern und Extrahieren der wäßrigen Phase mit Hexan, behandelt werden. Die das Säureprodukt enthaltenden Extrakte können mit wäßriger Salzlösung gewaschen und danach getrocknet werden. Schließlich wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ein kristallines Säureprodukt oder ein beim Stehenlassen kristallisierendes öl zurückbleibt.

Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung führen zur Herstellung irgendwelcher erfindungsgemäß erfaßter Esterprodukte unter Verwendung von Thalliumsalzen von C₁- bis C. Q-Alkancarbonsäuren, vorzugsweise von Essigsäure, in einem organischen Flüssigkeitsgemisch mit einer wäßrigen Alkancarbonsäure (zur Umwandlung des jeweiligen Enoläthers zu dem jeweiligen Esterprodukt). Es hat sich gezeigt, daß bei Verwendung dieser Thalliumalkancarbonsäuresalze in solchen üblichen ionischen Alkancarbonsäurelösungsmitteln die nicht aus Thallium bestehenden reaktionsfähigen Metallverbindungen, insbesondere Mangan und Ruthenium, die Reoxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums stark begünstigen. Das Mangan und Ruthenium kann auch als Acetat oder sonstiges Alkancarbonsäuresalz eingesetzt werden. Peressigsäure stellt die bevorzugte oxidierende Säure zur Verwendung mit den Acetaten der betreffenden Metalle in wäßrigen Essigsäurelösungen dar. Vorzugsweise umfaßt diese Verfahrensvariante auch das Arbeiten in einem zweiphasigen flüssigen System mit einer wäßrigen C^- bis C. ,.-Alkancarbonsäure als einer Phase (in der der Hauptteil des Thalliums und der nicht aus Thallium bestehenden und die Oxidation fördernden Metallverbindungen, beispielsweise von Mangan- oder Rutheniumacetat, enthalten ist) und einem C₅- bis C₁_- Kohlenwasserstoff ohne ungesättigte «lijhatische Bindung als anderer

809881/0773

2824853

flüssiger Phase (in der der Hauptteil des Enoläther-Reaktionsteilnehmers und Esterprodukts enthalten ist). Beispiele für solche C₅- bis C₁,,-Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Decan, Benzol, Toluol, Xylol, Norcaran, Norpinan, Norbornan und Mischungen hiervon einschließlich handelsüblicher Gemische, wie Skellysolve B und dergleichen. Diese Verfahrensvariante eignet sich besonders gut zur Herstellung von Ibuprofen C₁- bis Cg-Alkylestern durch Umsetzen eines 4-Isobutylpropiophenon-C.. - bis -C_g-Alkylenoläthers mit 3-wertigen Thalliumionen in einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen flüssigen Gemisch mit einer wäßrigen C₁- bis C.Q-Alkancarbonsäure, vorzugsweise wäßriger Essigsäure, in der die 3-wertigen Thalliumionen bei der wie bei der Enolätherumwandlungsreaktion verbrauchten Thalliumionen in einer getrennten wäßrigen Säurephase durch Umsetzen der bei dieser Reaktion entstandenen 1-wertigen Thalliumionen mit einer Percarbonsäure eines pKa-Werts Über etwa 2 in einer zum Gehalt des Gemischs an 1-wertigen Thalliumionen mindestens etwa stöchiometrisch äquivalenten Menge in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form von Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und/oder Niob, vorzugsweise Mangan oder Rutenium, regeneriert werden. Hierbei wird das nicht aus Thallium bestehende reaktionsfähige Metall in einer wäßrigen Säurelösung ausreichend löslichen Form, vorzugsweise als Acetat, und in einer zur Förderung der Katalyse der Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums (zur Wiederverwendung der 3-wertigen Thalliumionen bei der Umwandlung von weiteren Enolätherreaktionsteilnehmern zu Esterprodukt) ausreichenden Menge bereitgestellt.

809881/0773

2824853

Das folgende Herstellungsbeispiel und die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Herstellungsbeispiel

Eine in einem 100 ml fassenden Rundkolben befindliche, bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührte Lösung von 3,4 g (8,92 mMole) handelsüblichen Thalliumtriacetats Tl(C₂H₃O₂I₃ in 25 ml absolutem Methanols wird mit 1,74 g (8,53 mMole) rohen 4'-Isobutylpropiophenonmethyläthers (Enoläther) der Formel

HaCO-C=CHCH₃

versetzt. Nachdem die erhaltene farblose Lösung 24 h lang gerührt worden war, zeigt eine gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse einer Probe des Reaktionsgemische, daß etwa 95 % des Enoläthers reagiert haben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem gelben viskosen öl eingeengt. Dieses wird mit Hexan verrieben und filtriert. Die hierbei erhaltene Hexanlösung wird mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, worauf das Hexan nach Entfernung der wäßrigen Phase im Vakuum entfernt wird. Hierbei erhält man 1,9 g Methyl-2,(4-isobuty!phenyl)-propionat als fahlgelbes

809881 /0773

282485$

Eine gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse des Öls zeigt, daß es zu etwa 85 % aus reinem 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen)-Methylester besteht. Durch Kernresonanzspektralanalyse des Öls wird bestätigt, daß das Hauptprodukt aus dem Ibuprofen-Methylester besteht. Bei einer Hydrolyse des rohen Esters erhält man nach dem Umkristallisieren 910 mg Ibuprofen.

Beispiel 1

a) Verwendung eines Gemischs aus Methanol und Essigsäure

Eine Lösung von 260 mg (1,0 mMol) Thallium(I)acetat und etwa 2 mg hydratisierten Mangandiacetats in 4 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 0,4 ml (2,7 mMole) 41 %iger Peressigsäurelösung in Essigsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch zur Sicherstellung einer vollständigen Umsetzung des im Gemisch enthaltenen Thallium(I) zu Thallium-(III) 30 min lang gerührt worden war, werden 200 mg (1,0 mMol) 4'-Isobutylpropiophenonmethylather (vergleiche das Herstellungsbeispiel) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1,5 h lang weiter gerührt wird. Eine gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse einer Probe des Reaktionsgemischs zeigt, daß, bezogen auf den Ausgangsenoläther, etwa 69 % Enoläther in 2-(4-IsobutylphenyDpropionat (Ibuprofen-Methylester) überführt worden sind. Dieser Ester kann zur Gewinnung von Ibuprofen herangezogen werden.

b) Verwendung eines Gemischs aus wäßriger Essigsäure und Hexan

Eine Lösung von 260 mg (1,0 mMol) Thallium(I)acetat und 24 mg

809881/0773

28248SS

(0,1 mMol) hydratisieren Mangandiacetats in 3 ml 80 %iger wäßriger Essigsäure und 4,5 ml Hexan wird mit 0,3 ml (etwa 2,0 mMole) 42 %iger Peressigsäurelösung in Essigsäure versetzt. Nach 5-minütigem Rühren werden 1OO mg (0,5 mMol) 4-Isobutylpropiophenonmethylenoläther in 0,5 ml Hexan zugesetzt. Danach wird das Reaktiongemisch etwa 35 min lang gerührt. Die gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse einer Probe des Reaktionsgemischs zeigt, daß, bezogen auf den Ausgangsenoläther, etwa 89 % Enoläther in Methyl-2-

(4-isobutylpehnyl)propionat überführt wurden.

Bei den geschilderten Verfahrensvarianten kann das Mangandiacetat durch die verschiedensten anderen Mangansalze, z.B. Mangan(II)-2,4-pentandionat, Mangan(III)-¹ 2,4-pentandionat, Mangantriacetat, Mangandioxid, Mangansulfat, Mangandichlorid und Kaliumpermanganat ersetzt werden, wobei in jedem Falle die Thallium(I) ionen zu Thallium(III)ionen oxidiert werden.

Beispiel 2 In-situ-Regenerierung der Thallium(III)ionen

Ein 100 ml fassender, mit einem Zugabetrichter und einem Rückflußkühler ausgestatteter Dreihalsrundkolben wird mit 1,5 g (5,8 mMole) Thallium(I)acetat, 120 mg (0,5 mMol) hydratisierten Mangandiacetats und 15 ml Essigsäure beschickt. Während das Gemisch langsam gerührt wird, werden 1,5 ml (10 mMole) 42 %iger Peressigsäure in Essigsäurelösung und anschließend 25 ml Hexan zugegeben. Nun wird der Kolben in ein 50⁰C warmes Bad eingebracht. Der Zugabetrichter wird mit 5,0 g (2,4 mMole) 4'-Isobutylpropiophenonmethylenoläther in etwa 5 ml Methanol beschickt. Danach werden aus dem Zugabetrichter (zur Bildung von Methyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat im Reaktionsgemisch) 1 ml der Enolätherlösung, d.h. etwa 500 mg Enoläther, in das

809881/0773

2824853

Reaktionsgemisch eingetragen.

Nach beendeter Zugabe des Enoläthers und etwa 3-minütigem Rühren wird zur Oxidation der im Reaktionsgemisch enthaltenen Thallium(I) ionen zu Thallium(III)ionen 0,5 ml (3,3 mMole) 42 %iger Peressigsäurelösung zugesetzt. 2 min später wird ein weiterer ml Enolätherlösung zugegeben, wobei im Reaktionsgemisch weiterer Methy1-2-(4-isobutylphenyl)propionatester gebildet wird. Diese schrittweise Zugabe von Peressigsäurelösung und Enoläther wird solange fortgesetzt, bis die Zugabe des Enoläthers aus dem Zugabetrichter beendet ist. Eine gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse einer Probe des Reaktionsgemische zeigt, daß, bezogen auf den Enoläther, und mit Hilfe der im Reaktionsgemisch in situ regenerierten Thallium(III)ionen etwa 81 % Methyl-2-(4-isobutylphenyl)-propionatester (Ibuprofen-Methylester) gebildet wurden.

Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden ist, wird es iriit etwa 30 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird entfernt, worauf die wäßrige Schicht viermal mit Hexan extrahiert wird. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingeengt, wobei etwa 5,0 g eines gelben Öls erhalten werden. Das erhaltene ölige Produkt wird in einem Gemisch aus 17 ml Methanol und 25 ml Hexan gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei einer Temperatur von etwa 60⁰C eine h lang mit 6,5 g einer 50 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt wird. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 50 ml einer 1-n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 50 ml Hexan versetzt. Nachdem sich die organische Schicht von der wäßrigen Schicht getrennt hat, wird die wäßrige Schicht mit 50 %iger wäßriger Schwefelsäure angesäuert und danach dreimal mit Hexan extrahiert. Die (vereinigten) Hexanextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 4,0 g (etwa 81 gew.-%ige Aus-

809881/0773

2324858

beute) 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) erhalten werden. Beim Umkristallisieren des Ibuprofen-Produkts aus Hexan erhält man 3,4 g (67 %ige Ausbeute) Ibuprofen. Die Menge an Thallium(I)acetat beträgt etwa 23 % der stöchiometrisch erforderlichen Menge (bezogen auf den verbrauchten Enoläther).

Beispiel 3

Das Verfahren zur Umwandlung des Enoläthers zu einem 2-Aryl-C.,- bis -Cg-Alkanoat sowie das Verfahren zur Regenerierung der Thallium(I) ionen zu Thallium(III)ionen lassen sich unter Verwendung eines säulenförmigen Flüssig-Flüssig-Extraktionsreaktors auch kontinuierlich durchführen.

Es kann beispielsweise ein solcher säulenförmiger Reaktor im Gegen- oder Gleichstrom betrieben werden, wobei als ein Strom eine Lösung von Thallium(III)acetat in wäßriger Essigsäure verwendet wird. Als zweiter Strom wird in dem säulenförmigen Reaktor zur Vermischung und Umsetzung mit den Thallium(III)ionen des wäßrigen Gemische eine Lösung von 4-Isobutylpropiophenonmethylenoläther in einem mit Wasser nicht-mischbaren Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan oder Heptan, gepumpt. Der Strom der wäßrigen Säurelösung und der Kohlenwasserstoffphasen wird derart gesteuert, daß die Phasentrennung und die Umsetzung in der Gegen- oder Gleichstromsäule stattfinden können. Die Temperatur des Reaktionsgemische läßt sich innerhalb des gewünschten Bereichs, beispielsweise zwischen 0° und 100⁰C, halten, indem man um die Gegenstromsäule einen Heizmantel oder eine sonstige äquivalente Vorrichtung vorsieht. Die zur Umwandlung des Enoläthers zu dem Esterprodukt erforderliche Zeit ist sehr kurz (vergleiche Beispiel 2) ,so daß sich die Reaktionskontaktzeit und die Aufenthaltsdauer der Flüssigkeiten in der Säule ohne weiteres durch Steuern des Stroms der flüssigen Reaktions-

809881 /0773

. 39 - 28248SS

teilnehmer in und aus der Säule steuern lassen.

Die an Thallium(I) ionen reiche wäßrige Essigsäurephase läßt sich am unteren Ende des säulenförmigen Reaktors abziehen und zu einem getrennten Gefäß leiten. In diesem wird es in Gegenwart eines der genannten Metallkatalysatoren, z.B. von Manganacetat, zur Oxidation der im Gemisch enthaltenen Thallium(I) ionen zu Thallium(III)ionen mit einer Persäurelösung in Berührung gebracht. Die nunmehr an Thallium(III)-ionen reiche wäßrige Essigsäurelösung kann zur weiteren Umsetzung mit Enoläther unter Bildung weiterer Mengen 2-Aryl-Cobis -Cg-Alkancarbonsäureesterprodukt zu dem ursprünglichen säulenförmigen Gegen- oder Gleichstromreaktor oder in einen Rückmischreaktor zurückgepumpt werden.

Die das 2-Aryl-C₃- bis -Cg-Alkancarbonsäureesterprodukt enthaltende Kohlenwasserstoffphase in einem säulenförmigen Gegenstromreaktor kann an seinem oberen Ende abgezogen und zu einem geeigneten Gefäß zur Trennung der Kohlenwasserstoff phase, Reinigung und Umwandlung zu der entsprechenden 2-Aryl-C.,- bis -Cg-Alkancarbonsäure gepumpt werden. Das Kohlenwasserstofflösungsmittel kann zum Auflösen weiteren Enolätherreaktionsteilnehmers zur Umsetzung in den säulenförmigen Gegenstromreaktor mit den darin enthaltenen Thallium-(III)ionen rückgeführt werden.

Angaben bezüglich geeigneter säulenförmiger Flüssigkeits/-Flüssigkeits-Gegenstrom-ZGleichstrom-Extraktionsvorrichtungen finden sich bei E.G. Scheibel "AlChEJ" Band 2 (1), März 1956 und Coulson und Richardson "Chemical Engineering" Seiten 748 bis 774, Pergamon Press Ltd., London (1967).

Beispiel 4

Eine 25 ml fassende Phiole wird mit 260 mg (1,0 mMol)

809881 /0773

282A85S

Thallium(I)acetat und 4 ml Eisessig beschickt. Unter Rühren werden 0,2 ml 40 %iger Peressigsäure in Essigsäure (handelsübliches Produkt) und anschließend einige mg Tris(triphenylphosphin)rutheniumdichlorid zugegeben. Nach 2 stündigem Rühren des Gemischs werden 200 mg (1,0 mMol) 4-Isobutylpropiophenonmethylenoläther in unverdünnter Form zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt wird. Eine Analyse des Gemischs durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie zeigt, daß, bezogen auf den Ausgangsenoläther, etwa 50 % Methyl-2-(4-isobutylphenyl)propionatgebildet wurden.

Ergebnisse erreicht man mit Rutheniumtrichlorid und Rutheniumdioxid. Unter denselben Reaktionsbedingungen stellen zwar Hafniumtetrachlorid, Osmiumtetroxid, Niobpentachlorid, Kobalt(II) -2,4-pentandionat und Kobalt(III)-2,4-pentahdionat weniger wirksame Katalysatoren für die Oxidation von Thallium(I)-zu Thallium(III)acetat dar, sie liefern jedoch Methyl-2-(4-isobutylphenyl)propionat in wechselnden Mengen.

Beispiel 5

Entsprechend Beispiel 2 wird ein Enoläther der Formel:

OCH₃

809881/0773

₄₁ _ 2824858

in einem Gemisch aus wäßriger Essigsäure und Hexan bei einer Temperatur von 25° bis 5O⁰C mit Thallium(III)acetat solange umgesetzt, bis sich Methy1-2-(2-fluor-4-biphenyIyI)propionat gebildet hat. Dieser Ester wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in der geschilderten Weise zu 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen) hydrolysiert.

In entsprechender Weise werden die Enoläther von (a) 6-Methoxy-2-naphthyläthylketon, (b) 3-Phenoxypropiophenon und (c) p-Chlorpropiophenon in ihre entsprechenden 2-Arylpropionsäureester, nämlich (a) Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat, da zu der Säure 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure (Naproxen) hydrolysiert werden kann, (b) Methyl-2-(3-Phenoxyphenyl)propionat, das zu der Säure 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure (Penoprofen) und (c) Methyl-2-(4-Chlorphenyl)propionat, das zu der Säure 2-(4-Chlorphenyl)propionsäure hydrolyisiert werden kann, überführt.

Beispiel 6

Entsprechend Beispiel 1 wird der Enoläther von Isobutyrophenon der Formel:

mit Thallium(III)acetat zu Methyl-2-methyl-2-phenylpropionat umgesetzt. Dieser Ester wird zu 2-Methyl-2-phenylpropion-

809881/0773

säure hydrolysiert.

In entsprechender Weise wird der Methylenoläther von
3,4-Dichlorpropiophenon in Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-propionat überführt. Dieser Ester wird zu der auf landwirtschaftlichem Gebiet als ünkrautvertilgungsmittel bebekannten 2-(3,4-Dichlorphenyl)propionsäure hydrolysiert.

809881/0773

Beispiel 7 Herstellung von Ibuprofen über den Isobutylpropiophenonmethylenoläther ausgehend von p-Isobutylbenzol

A. Herstellung von p-Isobutylpropiophenon

Ein 500 ml fassender Dreihalsrundkolben wird mit 25,50 ml (40,14 g, 0,29 mMol) Phosphortrichlorid und 43,65 ml (43,34 g, 0,58 mMol) Propionsäure beschickt. Danach wird der Kolbeninhalt zur Herstellung des Propionylchlorids unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 2,25 h lang gerührt. Aufgrund einer kernresonanzspektralanalytischen Analyse zeigt es sich, daß die Propionylchloridbildung in etwa 1,5 h beendet ist. Nach Zugabe von 80 ml wasserfreien Methylenchlorids wird die erhaltene Lösung in einem Eis/ Methanol-Bad auf eine Temperatur von -5°C gekühlt. Unter Rühren des gekühlten Gemischs werden 87,5Og (0,66 mMol) Aluminiumchlorid (technisch rein) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden aus einem Zugabetrichter innerhalb von 55 min bei einer Temperatur (des Reaktionsgemische) von etwa 0° bis 5°C 67,11 g (0,50 mMol) Isobutylbenzol zutropfen gelassen. Das Isobutylbenzol besitzt eine etwa 99,6 %ige Reinheit und enthält etwa 0,3 % n-Butylbenzol. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 1,25 h lang gerührt worden war, um eine weitestgehende Beendigung der Umsetzung sicherzustellen, wird es unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 250 ml Eiswasser

809881/0773

und 150 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die Friedel-Crafts-Reaktion ist, aufgrund einer gas/flüssigkeitschromatographisehen Analyse, unter den angegebenen Bedingungen etwa 45 min beendet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nun dreimal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten Methylenchloridextrakte mit 250 ml Wasser und dreimal mit jeweils 250 ml einer eine molare Konzentration aufweisende Natriumcarbonatlösung gewaschen werden. Die (vereinigten) wäßrigen Natriumcarbonatextrakte werden mit 100 ml Methylenchlorid rückextrahiert, worauf die Methylenchloridschicht über Natriumsulfat getrocknet wird. Die getrocknete Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingeengt, wobei man 97,85 g rohes p-Isobutylpropiophenon als fahlgelbes öl erhält. Aufgrund einer gas/flüssigkeits-chromatographischen Analyse zeigt es sich, daß 3 % Methylenchlorid vorhanden sind. Die chemische Ausbeute beträgt etwa 95 g bzw. etwa 100 % der Theorie.

B. Herstellung von p-Isobutylpropiophenondimethylketal

11,33 g (0,10 Mol) in bekannter Weise hergestellten Methylacetimidathydrochlorids in einem 100 ml fassenden Dreihalsrundkolben werden mit einer Lösung von 9,71 g (tatsächlich 9,42 g, 49,6 mMole) rohen p-Isobutylpropiophenons (hergestellt gemäß Teil A) in 23 ml absolutem Methanols beschickt. Die erhaltene Lösung wird bis zur beendeten Umsetzung 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine gas/flüssigkeitschromatographische Analyse eines aliquoten Teils des Reaktionsgemische zeigt eine über 99 %ige Ketalbildung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von ausgefallenem Ammoniumchlorid filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wird. Der Verdampfungsrückstand wird mit 50 ml Hexan versetzt, worauf die erhaltene Lösung erneut zur Entfernung jeglichen möglicherweise vorhandenen Acetajnids filtriert wird. Beim Entfernen des Hexanlösungs-

809881/0773

2324856

mittels unter Vakuum erhält man p-Isobutylpropiophenondimethylketal als fahlgelbes öl. Dieses läßt sich ohne weitere Reinigung weiter verwenden. Die Kernresonanzspektralanalyse bestätigt, daß es sich um das genannte Ketal handelt.

C. Herstellung von 1-(p-Isobutylphenyl)-i-methoxypropen (p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther)

Ein 100 ml fassender Rundkolben wird mit dem aus 49,6 mMolen des rohen p-Isobutylpropiophenons in der geschilderten Weise hergestellten rohen p-Isobutylpropiophenondimethylketals und 3,0 g (56,1 mMole) wasserfreien, fein gemahlenen Ammoniumchlorids, das unter Vakuum getrocknet worden war, beschickt. Im Vakuum (78 mbar) wird das Gemisch unter kräftigem Rühren auf eine Temperatur von 130° bis 135⁰C erhitzt. Danach wird der Druck auf 7,8 bis 10,4 mbar reduziert, worauf das Reaktionsgemisch 3 h lang auf eine Temperatur von 130° bis 135°C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Ammoniumchlorid unter Stickstoff abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 10 ml Hexan gewaschen. Beim Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 10,6 g eines fahlgelben Öls. Durch Kernresonanzspektralanalyse (interner Standard: Nitromethan) zeigt sich, daß das öl zu 89,5 % aus dem p-Isobutylpropiophenonmethylenoläther und zu 5 % aus p-Isobutylpropiophenondimethylketal besteht. Das öl wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet. Die chemische Gesamtausbeute beträgt 9,57 g (94,6 % der Theorie).

D. Herstellung von Ibuprofen über Methyl-2-(p-Isobutylphenyljpropionat aus dem p-Isobutylpropiophenonmethy1-enoläther

Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestatteter, 500 ml fassender Drei-

809881/0773

2824858

halsrundkoXben wird mit 39,45 g (150 inMole) Thalliumacetat, 2,8 g(4,1 mMole) Mangandiacetattetrahydrat, 40 ml destillierten Wassers und 160 ml Eisessig beschickt. Unter Rühren wird der Kolbeninhalt mit etwa 6 ml 41 %iger Peressigsäurelösung beschickt. Die Peressigsäurelösung wird aus 60 ml Eisessig, 19 ml 90 %iger Wasserstoffperoxidlösung und 2,5 g eines sulfonierten Polymerisats (Dowex MSC-1-H) hergestellt. Nachdem die Lösung nach etwa 30 bis 40 min bei Raumtemperatur braun geworden war, werden unter Kühlen in einem Eisbad innerhalb von etwa 5 min weitere 33 ml 41 %iger Peressigsäurelösung (insgesamt also etwa 39 ml, 300 mMole Peressigsäure) zugegeben. Die Oxidation.des 1-wertigen Thalliums läuft stark exotherm ab. Während der gesamten Reaktionsdauer wird die Temperatur unter 50°C gehalten. Die erhaltene, 3-wertige Thalliumionen enthaltende Lösung wird in ein Ölbad überführt, worauf die Temperatur (der Lösung) auf 40°C eingestellt wird. Nun wird unter kräftigem Rühren eine Lösung von 10,5 g des in der geschilderten Weise aus 49,7 inMolen rohen p-Isobutylpropiophenons hergestellten p-Isobutylpropiophenonmethylenoläthers in 50 ml Hexan über den Zugabetrichter so rasch wie möglich zugegeben. Die oxidative Umlagerung der Enolätherreaktion läuft exotherm ab, wobei ein Temperaturanstieg von 5⁰C zu beobachten ist. Eine gas/flüs- < sigkeits-chromatographische Analyse einer aliquoten Probe des Reaktionsgemische nach 3 min zeigt, daß die Umsetzung vollständig abgelaufen ist. Bei anderen ähnlichen Versuchen zeigte es sich, daß die Reaktionsdauer unter den angegebenen Bedingungen weniger als 30 see beträgt. Nach 17 minütigem Rühren wird das Rühren eingestellt, worauf das Reaktionsgemisch rasch auf 10⁰C abgekühlt wird. Nach dem überführen in einen Scheidetrichter wird die Hexanschicht abgetrennt. Die wäßrige Essigsäureschicht wird dreimal mit jeweils 100 ml Hexan extrahiert. Durch das Hexan werden im wesentlichen sämtliche gewünschten Produkte (Enolätherreaktionsteilnehmer

809881/0773

-47- 2824853

und Ibuprofenester) aus der 80 %igen Essigsäure in der wäßrigen Säureschicht extrahiert. Beim Verdünnen der wäßrigen Säureschicht und anschließender Extraktion mit Hexan erhält man lediglich 16ο mg weiteres Material, das aus polaren Oxidationsprodukten, z.B. oL-Hydroxy-pisobutylpropiophenon besteht. Die vereinigten Hexanextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml destillierten Wassers, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Hexanfraktion über Natriumsulfat wird die trockene Hexanfraktion im Vakuum eingeengt, wobei man 10,28 g rohen Methyl-Ibuprofenester als fahlgelbes öl erhält. Durch Kernresonanzspektralanalyse (interner Standard: Nitromethan) des fahlgelben Öls zeigt es sich, daß dieses 90,2 % Methyl-Ibuprofenester und etwa 8 % p-Isobutylpropiophenon enthält. Die Gesamtausbeute beträgt 9,27 g (86,6 % der Theorie).

E. Herstellung von Ibuprofen aus dem Ester

5,11 g des in der geschilderten Weise hergestellten rohen Ibuprofen-Methylesters werden in 20 ml Hexan und 12 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 0° bis 5⁰C gekühlt wird. Danach werden 6,0 g (75 mMole) einer 50 %igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zusammen mit etwa 50 ml 1-n-Natriumhydroxidlösung und Hexan in einen Scheidetrichter überführt. Die Hexanschicht wird mit etwa 10 ml einer 1-n-wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigte wäßrige Schicht wird mit 50 ml frischen Hexans extrahiert. Die aus den vereinigten Hexanextrakten isolierte neutrale Fraktion besteht vornehmlich aus p-Isobutylpropiophenon. Die wäßrige Schicht wird mit 50 %iger wäßriger Schwefelsäure angesäuert und danach

809881/0773

. 48 - 2824858

dreimal mit jeweils 50 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden dreimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Vakuumverdampfen erhält man rohes Ibuprofen als fahlgelben Peststoff in einer Menge von 4,20 g. Es besitzt, durch gas/flüssigkeits-chromatographische Analyse ermittelt, eine Reinheit von 96,7 %. Die Verunreinigungen bestehen aus etwa 1,4 % p-Isobutylbenzoesäure und 1,1 % des m-Isomeren von Ibuprofen. Die Rohausbeute beträgt 80,8 % der Theorie. Beim Umkristallisieren des rohen Ibuprofens aus Hexan (2 ml/g) erhält man in 70,3 %iger Ausbeute 3,44 g (reines) Ibuprofen.

809881/0773

Beispiel 8 Durchführung des Verfahrens auf kontinuierlichem Wege unter Verwendung einer Scheibelsäule

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Reihe kontinuierlicher Versuche des Verfahrens, und zwar der Umsetzung zwischen dem Enoläther der Formel (I) (4-Isobutylpropiophenonmethyläther) in Hexan und 3-wertigem Thalliumacetat sowie Manganacetat in einer Essigsäure/Wasser-Phase in einer kontinuierlich arbeitenden Vorrichtung einschließlich einer Scheibel-Säule nebst Hilfseinrichtungen, z.B. Pumpen, Behältern, Spültanks und dergleichen. Scheibel-Säulen sind bekannt (vergleiche beispielsweise "Bulletin Nr. 33 (1963" der York Process Equipment Company, 42 Intervale Road, Parsippany, New Jersey, 07054 und "Semicommercial Multistate Extraction Column, Performance Characteristics" von Edward G. Scheibel und Mitarbeitern in "Industrial and Engineering Chemistry" Band 42, Nr. 6, Seiten 1048 ff.

Die Zusammensetzung der beiden zugespeisten flüssigen Phasen sind folgende:

(1) 80 %ige Essigsäure in wäßriger Lösung mit 20 % (w/v) 3-wertigen Thalliumacetats und etwa 2,7 % 2-wertigen Mangandiacetats, bezogen auf den Gehalt an Thalliumsalz. Diese Phase wird nahe dem oberen Ende der Scheibel-Säule eingeführt.

(2) Hexan mit 20 % Enolätherreaktionsteilnehmer. Diese Phase wird nahe dem unteren Ende der Säule zugeführt. Die Fließgeschwindigkeiten der wäßrigen Phase und der Hexanphase werden derart eingestellt, daß das Kontaktverhältnis Enoläther und Thalliumionen in dem Scheibel-Säulenreaktor etwa 2 Moläquivalente 3-wertiger Thalliumionen pro Moläquivalent Enol-

809881/0773

äther beträgt.

Die Zusammensetzung des abgelassenen Enolatherreaktionsteilnehmerstroms (leichte Phase) findet sich in der später folgenden Tabelle. Mit reinen Lösungsmitteln (Blindproben) wird vor den Versuchen mit den Thalliumsalz- und Enolätherlösungen eine Voruntersuchung der hydrodynamischen Parameter (Aufenthaltsdauer und Fließgeschwindigkeiten) des Systems einschließlich der Scheibel-Säule durchgeführt. Die Versuchsbedingungen werden von Versuch zu Versuch variiert, um herauszufinden, wie sich der Umwandlungsgrad der Enoläther zu den Esterprodukten maximieren läßt. Die Variationen erfolgten (1) durch Ändern der Aufenthaltsdauer der Enolätherlösung in der Säule (Abnahme oder Zunahme des Stroms der leichten Phase) und/oder (2) durch Erhöhen des Mischwirkungsgrades durch gleichzeitiges Erhöhen der Gesamtdurchsatzmenge in der Säule und der Rührwerksgeschwindigkeit (Scheibel,1956). Aus der später folgenden Tabelle geht hervor, daß das Ausmaß der Hydrolyse (oder die Bildung von Ketonnebenprodukt aus dem Enoläther) im Vergleich zu einer schritt- oder chargenweisen Durchführung des Verfahrens, wobei in der Regel 5 bis 10 % des Enolätherreaktionsteilnehmers pro Charge oder Schrittfolge in das Ketonnebenprodukt überführt wird, nicht signifikant ist. Diese verminderte Ketonnebenproduktbildung bei der kontinuierlichen Durchführung des Verfahrens ist auf die raschere Reaktionsgeschwindigkeit zwischen dem Enoläther und den 3-wertigen Thalliumionen, der geringen Aufenthaltsdauer des Enoläthers in dem Scheibel-Säulenreaktor, der einen Teil des Systems bildet, und die relativ langsame Hydrolysegeschwindigkeit des Enolätherreaktionsteilnehmers zu den unerwünschten Ketonnebenprodukten zurückzuführen.

Da die Oxidation des Thalliumacetats durch Peressigsäure außerhalb der Schelbel-Säulen-Hauptreaktionskammer statt-

809881/0773

findet, entstehen auch keine merklichen Mengen an oxidierten Nebenprodukten, z.B. p-Isobuty!benzoesäure.

Wenn die schwerere, Thalliumionen und Manganionen enthaltende Essigsäurelösungsphase aus der Scheibel-Säule herausfließt, enthält sie 1-wertiges Thalliumacetat, 3-wertiges Thalliumacetat und Mangandiacetat. Das Mangansalz durchläuft die Scheibel-Säule ohne Umsetzung. Die schwerere Lösung wird in einen Mischtank überführt, in dem sie mit einer 40 bis 42 %igen, unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder eines sulfonierten Harzbettkatalysators hergestellten Peressigsäurelösung einige wenige Minuten (5 bis 10 min) umgesetzt wird. Hierbei erfolgt eine Oxidation der in der Lösung neben dem Manganacetatkatalysator enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums. Gleichzeitig wird als Nebenprodukt gebildeter gasförmiger Sauerstoff aus dem Mischtank ausgetrieben. Danach kann die die 3-wertigen Thalliumionen und Mangandiacetat in wäßriger Essigsäurelösung enthaltende schwere Phase konzentriert oder mit Essigsäure und Wasser verdünnt werden, um die Konzentration an Thalliumionen auf den gewünschten Gehalt einzustellen. Schließlich wird die schwere Phase zur erneuten Umsetzung mit dem Enoläther in der leichteren Hexanphase in den Scheibel-Säulenreaktor rückgeführt.

Eine grobe Berechnung zeigt, daß zur Herstellung von 100 kg Ibuprofen pro Tag in einem Scheibel-Säulenreaktor einer Länge von 75 cm und eines Durchmessers von 15 cm etwa 100 1 pro h Gesamtflüssigkeitsstrom behandelt werden muß. Hierbei hat es sich gezeigt, daß der Mischgrad im Scheibel-Säulenreaktor bei den Vorversuchen auf eine Verkürzung oder Verlängerung der Aufenthaltsdauer von Einfluß ist.

809881/0773

Bei diesen Versuchen (vergleiche die später folgende Tabelle) entspricht der Aufenthalt der Thalliumionenphase (schwere Phase) in der Säule etwa 75 % des Säulenvolumens. Angewandt auf die Herstellung von 100 kg pro Tag Ibuprofen unter Verwendung derselben Menge Thalliumacetat, die bei der Enolätherreaktion benötigt wird (vergleiche oben für die Zirkulation in restlichen Teilen der fortlaufenden Schleife des Apparatesystems),beträgt die Gesamtthalliumacetatmenge in dem kontinuierlichen System etwa 5 kg Thalliumacetat. Hierbei handelt es sich um eine Größenordnung weniger als bei der Schrittenweisen Durchführung des Verfahrens an Thalliumionen benötigt werden. Bezogen auf die chargenweise Durchführung des Verfahrens handelt es sich um etwa zwei Größenordnungen weniger.

Eine Probe des Reaktionsgemischs aus Versuch Nr. 8 (vergleiche die Tabelle) wird aufgearbeitet, um den im Gemisch enthaltenen Methyl-2-(4-isobutylphenyl)propionsäureester in seine Säure 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (Ibuprofen) zu überführen. Zu diesem Zweck wird die Probe zunächst mit 80 %iger wäßriger Essigsäure gewaschen, danach mit Natriumhydroxid hydrolysiert und schließlich aus Hexan zur Kristallisation gebracht. Die Gesamtumwandlung beträgt 63 %. Wenn auf nicht-umgesetzten Enoläther (da die Reaktionsbedingungen noch nicht optimiert sind und die Reaktion vervollständigt werden kann, indem man beispielsweise die in diesem System verfügbaren verschiedenen Parameter, z.B. Strömungsgeschwindigkeit und Temperatur, ändert) korrigiert wird, beträgt der Gesamtumwandlungsgrad des umgesetzten Enoläthers etwa 92 %. Dies wird bestätigt, wenn man die in der folgenden Tabelle die "Gew.-% der Produkte in der leichten flüssigen Phase" wiedergebende Spalte überschlägt. Die Summe an nicht-umgesetztem Enoläther und Ibuprofen-Esterprodukt liegt jeweils im Bereich von 92 bis 97 %.

809881/0773

Dies bedeutet, daß man bei besserer Optimierung eine etwa 95+3 %ige Umwandlung des Enoläthers zu isolierter Ibuprofen-Säure erreicht. Im Vergleich dazuketräcrt die umwandlung bei der schrittweisen oder chargenweisen Durchführung des Verfahrens etwa 80+5 %.

In entsprechender Weise werden die Methylenoläther von (a) 6-Methoxy-2-naphthyläthylketon, (b) 3-Phenoxypropiophenon und (c) p-Chlorpropiophenon in die entsprechenden 2-Arylpropionate umgewandelt. Hierbei handelt es sich um (a) Methyl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionat, das zu der Säure 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (Naproxen) hydrolysiert werden kann, (b) Methyl-2-(3-phenoxyphenyl)-propionat, das zu der Säure 2-(3-Phenoxyphenyl)propionsäure (Fenoprofen) hydrolysiert werden kann und (c) Methyl-2-(4-chlorphenyl)propionat, das zu der bekannten Säure 2-(4-Chlorphenyl)propionsäure hydrolysiert werden kann.

In entsprechender Weise wird auch der Methylenoläther von 3,4-Dichlorpropiophenon zu Methyl-2-(3,4-dlchlorphenyl)propionat umgewandelt. Letzterer Ester wird zu der auf landwirtschaftlichem Gebiet als Unkrautvertilgungsmittel bekannten Säure 2-(3,4-Dichlorphenyl)propionsäure hydrolysiert.

809881/0773

OO O CD OO 00

Tabelle (A) Zusammenfassung der Ergebnisse aus einer kontinuierlichen Umsetzung zwischen Enoläther und Thallium(III)acetat in einer Scheibel-Säule zur Herstellung van Ibuprofen

Versuch
Nr.

1
2
3
4
5
6
7
8
9

leichte Phase schwere Phase

Fließgeschwin- Fließgeschwindig-

digkeit

(ml/min)

(Enoläther

in Hexan)

5,8

5,8

3,7

3,7

3,7

3,7

2,2

Gewichtsprozent
der Produkte (G.C.)

keit Rühr- (zugeführte leichte

(ml/min) geschwindig- Phase

(Thallium in 80 %iger keit

Essigsäure)

%-uale Umwandlung des Enoläthers zu Ibuprofen- %-uale Methylester Umwand-

UpM

5,5 3,4 7,8

13

18

24

24

36

50

Enol- Ibuprofen- (chemische lung des äther Keton Methylester Ausbeute) Enoläthers

zu Keton

80 80 325 325 425 425 590 590 590

78	8	14
84	6	10
80	7	13
77	8	15
68	8	24
52	9	39
39	8	53
29	7	64
18	5	77

13 7 11 14 24 42 57 68 80

1% 1% 1% 1%

Tabelle (A) - Portsetzung

Isoliertes Produkt (chemische Ausbeute an Ibuprofen)

Versuch bezogen lediglich bezogen auf den Nr. auf den umge- Gesamt-Enoläther setzten Eooläther in der Säule

co
co
oo

1 2 3 4 5 6 7 8 9

92 %

63 %

Weitere Ergebnisse:

(a) keine Etnulsionsprobleme; extrem gute Trennung

(b) Zusammensetzung der eingespeisten Mischuna:

Enoläther: 90 %

Keton: 8 %

Ketal: 1,5 %

Enoläther in

der Hexanphase: 20 %

Thallium(OAc) in 8o %iger H2ftc-Phase: 20 %

(c) Aufenthalt in der Säule am Ende des Versuchs Nr. 9:

leichte Phase: 85 ml
schwere Phase: 540 ml

(d) Temperatur in der Scheibel-Säule 20° bis 25°C

(e) HZÄc bedeutet Essigsäure

Enoläther bedeutet p-Iscfoutylpropio-

phenonmethyläther

Keton bedeutet p-Isobutylpropiophenon Ketal bedeutet p-Iscfcutylpropiophenondimethylketal

PO

CO

ro

QO

cn

Claims (14)

1. Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

   2824858

   The Upjohn Company Möh!straße37

   Kalamazoo, Mich., V. St. A. D-8000 München 80

   Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

   λ Juni 1978

   Dr.F/rs
   TUC 3341A

   Patentansprüche

   1 J Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-Cg- bis Alkancarbonaäureestern der Formel:

   COOR' Ar-C-Z Y.

   worin bedeuten:

   Ar die aromatische Einheit eines (brauchbaren)
   Säureprodukts mit 6 bis etwa 13 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylringteil der aromatischen Einheit aus einem Phenyl-, Phenoxyphenyl-,
   Naphthyl- oder Biphenylylrest, der an das der
   Carboxylestereinheit an einem Arylringkohlen-

   809881/0773 OWGINAL INSPECTED

   stoff benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, besteht;

   R einen C₁- bis C₄-Alkylrest, einen Benzylrest, einen Phenylrest oder einen TrIs-(C₁- bis C--Alkyl)silylrest;

   R¹ den Rest R oder einen vom Lösungsmittelmedium herrührenden Alkyl-, Benzyl- oder Phenylrest;

   Y und Z jeweils den Rest einer C_- bis C-.-Alkancarbonsäureeinheit, wobei Y und Z jeweils Wasserstoffatome oder C₁- bis C.-Alkylreste darstellen und insgesamt 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatom(e) aufweisen

   durch ausreichend langes Umsetzen eines Enoläthers der Formel:

   OR

   mit 3-wertigen Thalliumionen in einer organischen Flüssigkeit mit mindestens einem Äquivalent Alkohol oder Wasser bei einer Temperatur von etwa -25⁰C bis etwa Rückflußtemperatur des Gemischs, dadurch gekennzeichnet, daß man die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus einem im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumsalz einer organischen Carbonsäure eines pKa-Werts über etwa 2 erzeugt, indem man dafür Sorge trägt, daß im Gemisch (a) eine organische Persäure eines pKa-Werts über etwa 2 zumindest in einer etwa stöchiometrisch-äquivalenten Menge zu dem Gehalt des

   809881/0773

   Gemischs an 1-wertigem Thallium in Gegenwart (b) einer reaktionsfähigen Form eines Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium,Hafnium, Osmium und/oder Niob, das in einer zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden Menge vorliegt, vorhanden ist und daß man anschließend (nochmals) weitere Mengen an Enoläther und 3-wertige Thalliumionen enthaltendem Gemisch zur Bildung weiterer Mengen an dem (den) jeweiligen 2-Aryl-C₃-bis Cg-Alkancarbonsäureester(n) reagieren läßt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   man die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen ein- oder mehrmals aus den 1-wertigen Thalliumionen in dem Enoläther/Ester-Reaktionsgemisch regeneriert, indem man mit dem Gemisch die organische Persäure und das reaktionsfähige Nicht-Thalliummetall in zur Oxidation der in dem betreffenden Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums (in dem Reaktionsgemisch) ausreichenden Mengen vermischt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   man die zur weiteren Umsetzung mit dem Enoläther benötigten 3-wertigen Thalliumionen aus 1-wertigen Thalliumionen in einem anderen als dem das Enoläther/Ester-Produkt enthaltenden Gefäß regeneriert, in dem man eine an 1-wertigen Thalliumionen reiche flüssige Phase von einer an Enoläther oder Esterprodukt reichen flüssigen Phase abtrennt, die die 1-wertigen Thalliumionen enthaltende flüssige Phase mit der organischen Persäure und der nicht aus Thallium bestehenden und die Oxidation fördernden Metall-

   809881/0773

   form in einer zur Oxidation der darin enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichenden Menge mischt und dann die (nunmehr) an 3-wertigen Thalliumionen reiche flüssige Phase in das den Enoläther enthaltende Gefäß zur Umwandlung des Enoläthers zu dem Esterprodukt rückführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-wertigen Thalliumionen aus einwertigen Thalliumionen im Enoläther-Reaktionsgemisch regeneriert, indem man das an 3-wertigen Thalliumionen verarmte bzw. den Enoläther enthaltende Gemisch in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form von Mangan mit der Persäure versetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß· man als Lieferant für die reaktionsfähige Form des Mangans ein Mangansalz einer C..- bis Cg-Alkancarbonsäure, Mangansulfat, Manganchlorid oder -bromid, Mangandioxid und/oder ein Alkalimetallpennanganat verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   man die 3-wertigen Thalliumionen aus im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalliumionen regeneriert, indem man das Gemisch in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form von Ruthenium mit Peressigsäure versetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lieferant für die reaktionsfähige Form des Rutheniums Rutheniumdioxid verwendet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die zur weiteren Umsetzung benötigten 3-wertigen Thalliumionen dadurch erzeugt, daß man zur Oxidation der im Gemisch enthaltenen 1-wertigen Thalllumionen Per-

   809881/0773

   essigsäure zusammen mit Mangan verwendet.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thalliumsalz Thalliumacetat, als organische Flüssigkeit wäßrige Essigsäure, als nicht aus Thallium bestehende reaktionsfähige Metallverbindung ein Manganacetatsalz und als organische Persäure zur Oxidation 1-wertiger Thalliumionen zu 3-wertigen Thalliumionen Peressigsäure verwendet.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zwischen dem Enoläther der Formel (III) und den 3-wertigen Thalliumionen zur Bildung des Esterprodukts der Formel (I) und der 1-wertigen Thalliumionen in einem 2-phasigen flüssigen System mit wäßriger Essigsäure als einer Phase und einem C₅- bis C_1Q-Kohlenwasserstoff als anderer flüssiger Phase durchführt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als C₅- bis C₁ ^Kohlenwasserstoffphase Hexan oder ein η-Hexan enthaltendes Gemisch aus Kohlenwasserstoffen eines Hp-Bereichs von etwa 60° bis 68⁰C bei Atmosphärendruck verwendet.
12. 12. Verfahren zur Herstellung von C₁- bis Cg-Alkylestern

    von Ibuprofen durch Umsetzen eines 4-Isobutylpropiophenon-C₁-bis Cg-Alkylenoläthers mit 3-wertigen Thalliumionen in einem eine wäßrige C₁- bis C_1Q-Alkancarbonsäure enthaltenden organischen Flüsslgkeitsgemisch, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der Enolätherumwandlungsreaktion verbrauchten 3-wertigen Thalliumionen durch Umsetzen der (dabei) gebildeten 1-wertigen Thalliumionen mit einer

    809881/0773

    Percarbonsäure eines pKa-Werts über 2 in zum Gehalt an 1-wertigen Thalliumionen mindestens stöichimetrischäquivalenter Menge in Gegenwart einer reaktionsfähigen Form eines Metalls, bestehend aus Mangan, Ruthenium, Kobalt, Iridium, Hafnium, Osmium und Niob, das in einer zur Förderung zur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zum 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums ausreichend löslichen Form und in einer zu diesem Zweck ausreichenden Menge vorhanden ist, umsetzt, um die bei der Umsetzung gebildeten 3-wertigen Thalliumionen zur (erneuten) Umsetzung mit dem Enoläther-Reaktionsteilnehmer wiederverwenden zu können.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die in dem Gemisch enthaltenen Thalliumionen von Acetatsalzen stammen, das reaktionsfähige Nicht-Thalliummetall aus einem Manganacetat stanmt und diszur Oxidation der 1-wertigen Thalliumionen zu dem 3-wertigen Valenzzustand des Thalliums verwendete organische Persäure aus Peressigsäure besteht.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-phasiges Lösungsmittelsystem aus wäßriger Essigsäure als Phase für die Thalliumionen und einer C₅- bis C. ,.-Kohlenwasserstoff flüssigkeit als Enolätherphase verwendet.

    809881/0773