DE2726561A1

DE2726561A1 - Verfahren zur herstellung von 2-arylalkansaeurederivaten

Info

Publication number: DE2726561A1
Application number: DE19772726561
Authority: DE
Inventors: William Glover Salmond; Jerry Arnold Walker; David Raymond White
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-13
Publication date: 1977-12-29
Also published as: FR2354991A1; US4107439A; GB1535690A; JPS52153932A

Description

PATENTANWÄLTE

Henkel- kern - feiler - hänzel

Dr. phil. Dipl. log. Drrer. nat. I)IpI. log.

Mühlstraße 37 - 60C0 München The Upjohn Company, 27?6561

Kalamazoo (Mich., USA)

Verfahren zur Herstellung von 2-Arylalkansäurederivaten

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf

chemische Verfahren zur Herstellung von 2-Arylalkansäureverbindungen. Insbesondere bezieht sie sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von nützlichem 2-Aryl-C_-C,-alkanoat, vorzugsweise 2-Arylpropionsäureestern und Säurederivaten und Salzen davon. Ganz besonders bezieht sich die Erfindung auf ein verbessertes Verfahren zur Herstelluna von 2-Aryl-C_-C,-alkansäurederivaten, welche als entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische Arzneimittel nützlich sind.

Es ist eine Vielzahl von 2-Arylalkansäuren bekannt als nützliche wirksame entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische pharmazeutische Mittel. Einige der besser bekannten umfassen 2-Arylpropionsäurederivate wie Fenoprofen (2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure) und verwandte Verbindungen, die beschrieben sind im Marshall U.S. Patent Nr. 3,600,4 37, Ibuprofen (2- (4-lsobutylphenyl)-propionsäure

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ORIGINAL T

und andere verwandte Verbindungen, die beschrieben sind in Nicholson et al. U.S. Patent Nr. 3,385,886, Naproxen (2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure), das zusammen mit anderen verwandten Verbindungen beschreiben ist im belgischen Patent Nr. 747,812 (Derwent Index Nr. "71729R-B) . Zusätzlich ist eine Vielzahl von weiteren 2-Aryl~C₃-Cg-alkansäureverbindungen in medizinischer, pharmazeutischer und Patent-Literatur beschrieben inkl. den oben genannten Patenten, sowie Shen U.S. Patent Nr. 3,624,142 und Adams et al. U.S. Patent Nr. 3,793,457, welche einige fluorsubstituierte Biphenylalkansäuren beschreiben. Eine weitere interessante Verbindung des letzteren Typs ist Flurbipro fen (2-(2-Flu*roro-4-biphenyIyI) -propionsäure. Es ist somit eine grosse Zahl von 2-Aryl-C_-C_fi-alkansäuren und insbesondere die

2-Arylpropionsäure-Arzneimittel bekannt und weitere solcher Verbindungen werden zweifellos entdeckt und beschrieben werden in der zukünftigen Patent-Literatur und in anderer technischer Literatur.

Die oben angegebenen Patente beschreiben ebenfalls eine grosse Zahl von Verfahren zur Herstellung von nützlichen 2-Aryl-C_-C,-alkansäuren. Einige der bekannten Verfahren weisen jedoch eine Vielzahl von Nachteilen auf, inkl. teure Ausgangsstoffe, gefährliche Nebenprodukte und grosse Mengen von Nebenprodukten, was beträchtliche Kosten verursacht, um solche Nebenprodukte zu zerstören oder abzuführen. Deshalb forschen und suchen Fachleute weiter nach verbesserten Verfahren zur Herstellung der ökonomischeren signifikanten 2-Aryl-C,-C,-alkansäuren und insbesondere der 2-Arylpropionsäuren.

Unter den möglichen erforschten Verfahrenswegen

zur Herstellung der nützlichen Esterverbindungen sind Verfahren, bei welchen dreiwertige Thalliumsalze als Reaktanten verwendet werden. A. McKillop et al. im Journal of the American Chemical Society (JACS), 95 (1973), 3340-3343 beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-arylacetaten durch oxidative Um-

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lagerung von Acetophenonen mit Thallium (Ill)-nitrat (TTN). Die Behandlung von Acetophenon bei Raumtemperatur mit einem Aequivalent TTN in einer Mischung von Methanol und 70%-iger wässriger Perchlorsäure (5 zu 1) ergab eine glatte Reduktion des TTN zu Thallium(I)-nitrat. Die Ausfällung des anorganischen Salzes war nach fünf Stunden beendet. Filtrieren und Verdampfen des Filtrates ergaben ein OeI, das gemäss glpc-Analyse aus zwei Komponenten im Verhältnis von 16:1 bestand. Diese wurden identifiziert als Methyl-phenyl-acetat (94%) und ίύ-Methoxy-

acetophenon (6%). Die Destillation der Mischung ergab reines Methyl-phenyl-acetat in 84%-iger Ausbeute. Bei Anwendung dieses Verfahrens auf die Oxidation von Propiophenon mit TTN in saurem Methanol wurde eine Mischung von Produkten erhalten, welche aus Methyl- OC-methyl-phenyl-acetat (45%) und oi.-Methoxypropiophenon (32%) bestand.

Siehe auch Chemical Abstracts, 82, (1975) 501,

Punkt 1632-lx (Japan Kokai 74 48661) , welches sich auf die Herstellung von 2-substituierten Benzothiazol-essigsäure-estern unter Verwendung von Perchlorsäure-Methanol-Gemischen bezieht. Chemiker und Ingenieure jedoch, die mit dem Entwurf von chemischen Prozessen in grossem Massstab beschäftigt sind, würden es vorziehen, Verfahrensbedingungen zu vermeiden, welche die Verwendung von Perchlorsäure-Methanol-Mischungen einschliessen, welche potentiell gefährlich oder explosiv sind. E.C. Taylor und A. McKillop veröffentlichten ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-2-phenylpropionat als einziges hauptsächliches Produkt bei der Umsetzung von Propiophenon mit wasserfreiem Thallium-(III)-trinitrat auf einem Florisil-Träger beim American Chemical Society (ACS)-Metting im April 1974 in Los Angeles und beim IUPAC-Meeting in Belgien im August 1974. Wie jedoch auf den obigen Angaben zu ersehen ist, ergibt das direkte Arbeiten mit den Ketonreaktanten (in diesem Fall Propiophenon) und Thallium-(III)-Salz in einem wässrigen organischen Medium

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9 7 9 R SR 1

eine die Ausbeute verringernde Mischung von Produkten, was Verfahrenschemiker und -Ingenieure lieber vermeiden v/ürden. Wenn das Keton mit dem wasserfreien Thallium-(III)-Salz auf einem Florisil-Träger (TTN:Florisil=l:2 ^w/w) direkt umgesetzt wird, so wird eine grosse Menge des inerten Florisil benötigt, weil das darauf geladene Thallium-(III)-Salz Mol für Mol (stöchiometrische Verhältnisse) mit dem Ketonreaktanten reagiert. Die Umsetzung in kommerziellem Massstab würde somit grosse Mengen von einwertigem Thallium-Salz auf dem Florisil-Träger ergeben, welches aufgearbeitet oder anders abgeführt werden müsste, was die Totalkosten des Verfahrens erhöhen würde. Fachleute der Verfahrenstechnik forschen und suchen weiter nach verbesserten, technisch praktischen, ökonomischen Verfahren zur Herstellung dieser wertvollen Arzneimittel, was die obigen Probleme vermeiden würde.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2-Aryl-substituierten C-j-Cg-Alkanoatestern und deren Säuren unter Verwendung von Thallium-(III)-Salzen, wobei dieses Verfahren die Produktion von unerwünschten, die Ausbeute verringernden Nebenprodukten und potentielle Gefahren minimalisiert und die Notwendigkeit zur Verwendung von inerten, festen Träger-materialien für den Thallium-Salz-Reaktanten eliminiert, so dass im wesentlichen nur das erwünschte 2-Arylalkanoatester-Zwischenprodukt erhalten wird.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung

ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2-Aryl-substituierten C^-C,-Alkanoatestern, welche

J O

nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 2-Aryl-C₃-Cg-Alkansäuren, die wiederum nützlich sind als wirksame Bestandteile in entzündungshemmenden, schmerzstillenden und antipyretischen pharmazeutischen Formulierungen, entweder als Säuren oder als pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

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Ein besondeiES Ziel der vorliegenden Erfindung

ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von bestimmten 2-Arylpropionatestern, die nützlich sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 2-Arlypropioriensäuren/ welche entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische Eigenschaften in solcher Wirksamkeit haben, dass sie für kommerzielle Arzneimittelprodukte interessant sind.

Weitere Ziele, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aus der weiteren Beschreibung und den Ansprüchen klar werden.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass 2-Aryl-substituierte C₃-C_ß-Alkanoatester in hohen Ausbeuten als in der Hauptsache einziges organisches Produkt hergestellt werden können bei der Umsetzung eines Enoläther-Derivates, eines Aryl-C₂-C_-alkyl-ketons mit einem Thallium(III)-salz in einem organischen flüssigen Medium, welches mindesttens 1 Aequivalent eines AlkohdLs, Wasser oder eines anderen Nukleophils enthält. Falls der Enoläther in situ aus dem Ketal oder Keton erzeugt wird, sollte das organische Lösungsmittelsystem im wesentlichen wasserfrei sein. Wird das Thallium-III)-salz bei Verfahren, in welchen der Enoläther in situ erzeugt wird, hydratisiert, so sollte eine wasserentziehende Verbindung (water scavenger compound) wie z.B. ein Trialkyl-ortho-ester zur Reaktionsmischung gegeben werden, um beste Ausbeuten zu erhalten. Wird das Enoläther-Derivat direkt als Substrat verwendet, so kann das Lösungsmittelmedium etwas Wasser enthalten, und es können hydratisierte Formen des Thallium-(III)-salzes verwendet werden ( obschon wasserfreie Formen des ThalliunHlII)-salzes ebenso gut arbeiten). Die Arylgruppe des Keton-, Ketal- oder Enoläther-Edukts wird so ausgewählt, dass das erhaltene 2-Aryl-C_a-C_£r-alkansäure-produkt nützliche Eigenschaften aufweist, wie z.B. entzündungshemmende, schmerzstillende und anti-

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in einer mindestens ein Aequivalent eines Alkohols oder Wasser enthaltenden organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur von etwa -25 C bis zu etwa der Rückflusstemperatur der Mischung genügend lange mit dreiwertigen Thalliumionen reagieren lässt, um einen 2-Aryl-C.j-Cß-alkanoatester der Formel

COOR¹

Ar-C-Z (I)

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pyretische Arzneimittel-Eigenschaften, oder herbizide, pflanzen- j wachstumsregulierende oder andere praktisch nützliche Eigenschaften. Der Substituent auf dem Sauerstoff des Ketals oder Enoläthers kann irgendeine Gruppe sein, welche einen 2-Aryl-C^- Cg-alkanoatester bildet und welche Estergruppe leicht durch bekannte Verfahren entfernt werden kann, um die entsprechenden _{ 2-Aryl-C₃-C,-alkansäure-produkte zu bilden. Das erfindungsgemässe Verfahren ergibt im wesentlichen nur den 2-Aryl-C_-C_/--alkanoatester, womit die praktischen Ausbeuten mehr an die theoretischen Ausbeuten herangebracht werden, während die Notwendigkeit für aufwendige inerte Trägermaterialien für die Thalliumverbindung in der Reaktionsmischung vermieden wird, ebenso wie die Notwendigkeit der Säurekatalyse.

Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-C~-C,-alkanoatestern, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Enoläther der Formel

OR
Ar-C=C-Z (III)

°*^IGI"*L 'NSPEc₇^₀ 709852/0872

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zu bilden,

worin Ar für den aromatischen Rest eines nützlichen Säureproduktes mit 6 bis 13 C-Atomen steht, worin der Arlyring-Teil Phenyl, Phenoxyphenyl, Naphthyl oder BiphenyIyI ist, welches mit einem C-Atom des Arylrings an das dem Carbonyl-C-Atom (des Carboxylatester-Produktes) benachbarte C-Atom gebunden ist;

R in Formel III steht für C₁ bis C₄-AIlCyI, Benzyl, Phenyl, Tris- (C^C^alkyl) -silyl oder ähnliche Gruppen;

R¹ hat die gleiche Bedeutung wie R oder steht für C₁-C₄-A^yI, Benzyl oder Phenyl, abgeleitet vom Lösungsmitte lmedium;

Y und Z bedeuten den Rest des C^-Cg-Alkylrestes, wobei beide Wasserstoff oder C₁-C₄-A^yI mit zusammen 1 bis C-Atomen sind.

Der Enoläther-Reaktant wird vorzugsweise in situ aus einem leicht erhältlichen Keton der Formel

Il 1

Ar-C-R

v/orin Ar wie oben definiert ist und R für -(CH₀) H, worin η

*■ η

2 bis 5 ist, oder -CH(Y)Z steht, worin Y und Z wie oben definiert sind, über ein Ketal-Zwischenprodukt der Formel

OR OR

\ S^

worin Ar, R und R wie oben definiert sind, unter im wesentlichen wasserfreien, sauren Bedingungen hergestellt.

Die Umsetzung vom Enoläther zum Ester sollte in einem organischen flüssigen Lösungsmittel durchgeführt werden, das eine aequivalente Menge eines Alkohols, vorzugsweise eines

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C,-C--alkanols oder Wasser oder einer weiteren, gegenüber dem

Enoläthergehalt in der Mischung nukleophilen Verbindung, enthält. Das organische flüssige Verdünnungsmittel kann selbst der bevorzugte Alkohol sein, kann aber auch eine aprotische Flüssigkeit sein. Das niedere Alkanol oder Wasser sind die einfachsten und ökonomischsten Beispiele des Sauerstoff-Nukleophils, welches zur Beschleunigung der Reaktion benötigt wird. Die nukleophile Verbindung kann eine sauerstoffhaltige Verbindung sein, welche die Fähigkeit hat, mit einer elektrophilen Verbindung über das Sauerstoffatom eine Bindung zu bilden. Beispiele von weiteren sauerstoffenthaltenden nukleophilen Verbindungen, welche zu diesem Zweck in der Reaktionsmischung vorhanden sein können, umfassen Alkansäuren, z.B. Essig-,Propion-, Butter-, Benzoesäuren und deren Alkalimetallsalze. Wenn Anstrengungen unternommen werden, wasserfreie Bedingungen beizubehalten, so sollten Substanzen wie z.B. Tri-(C,-C,-alkyl)-ortho-C,-C.-carboxlester oder Tetra-(C,-C,-alkyl)-orthosilikate in die Reaktionsmischung gegeben werden. Das Verfahren arbeitet bei pH-Bedingungen unter 7, aber es arbeitet am besten, wenn das Reaktionsmedium auf der sauren Seite von pH 5 ist.

Dieses Verfahren kann als Teil eines Gesamtverfahrens verwendet werden zur Herstellung einer grossen Zahl von nützlichen ArIy-C_-C_fi-alkansäuren. Säureprodukte von unmittelbarer Bedeutung sind jene, welche medizinische Verwendung besitzen, wenn sie in geeignete pharmazeutische Formulierungen und Dosierungsformen gebracht werden. Beispiele von solchen Verbindungen, welche mit diesem Verfahren hergestellt werden können umfassen jene, worin Ar für 3-Phenoxy-phenyl, C₃-C₁--Alkylphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, welches an Ring-C-Z^tomen mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert ist und 2-Naphthyl, welches in 6-Stellung durch Methoxy substituiert ist. 2-Phenyl-C^-Cg-alkansäuren, wie z.B. 2~Pheny!propionsäure, 2-Methyl-2-pheny!propionsäure und dgl., welche pflanzenwachstumsregulierende Eigenschaften besitzen, können ebenfalls mit dem erfin-

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dungsgeiaässen Verfahren hergestellt werden. ^ ' '0 0-0 I

"Enolätherverbindungen (III) werden manchmal als Mischung von Stereoisomeren gebildet, aber der Erfolg des Verfahrens hängt nicht von der Isomer-Konfiguration oder vom Isoraer-Verhältnis von Enoläther ab, weshalb die Stereokonfigurationen hier nicht gezeigt werden. Solche Mischungen von Enoläthern können bei diesem Verfahren verwendet werden.

Die dreiwertigen Thalliumionen werden aus Thallium- (III) -salzen erhalten. Diese Salze sollten ionisierbar sein unter den herrschenden Reaktionsbedingungen wie Molverhältnis der Reaktanten, Lösungsmittel und Temperatur, um eine elektrophile Thalliumionen-Art in der Mischung zu bilden. Beispiele von anwendbaren leicht ionisierbaren Thalliumsalzen für dieses Verfahren umfassen dreiwertiges Thalliumnitrat,-sulfat,-bisulfat,-perchlorat,-fluoroborat,-ortho-phosphat und -chlorid-und -bromid-Salze. Die dreiwertigen Thalliumhalogenide jedoch,wie z.B. dreiwertiges Thalliumchwlorid und -bromid scheinen im wesentlichen wasserfreie Bedingungen zu benötigen, um für dieses Verfahren praktische Bedeutung zu besitzen. Salze der organischen Säuren C,-C_g-Alkan- und CL -Halogenalkansäuren, wie z.B. dreiwertiges Thalliumacetat,-propionat,-isobutyrat,-hexanoat, - oL -chloracetat,- Oi -bromacetat, - Λ-chlorpropionat, - OC -brompropionat, - oL -chlorbutyrat und die öi-Dichlor- und Trichloracetate sowie Thalliumbenzoat und C,-Cg-Alkansulfonsäure-Salze wie z.B. Methansulfonat-, Hexansulfonat und Cg C.Q-Arylsulfonat-Salze wie z.B. Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat-Salze von dreiwertigem Thallium können ebenfalls verwendet werden.

Die Reaktion des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt zwischen dem Enoläther und den dreiwertigen Thalliumionen in der Mischung. Wird der Enoläther direkt als Substrat verwendet mit den stark elektrophilen Thalliumsalzen wie z.B. TTN, so ist es nicht kritisch oder nötig, rigoros wasserfreie

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Bedingungen aufrechtzuerhalten. Die Gegenwart von V/asser aus hydratisierten Thalliumsalzen oder zufällig mit den organischen Lösungmitteln eingeführtes Wasser beeinträchtigt das Verfahren nicht sehr stark. Wo aber Wasser vorhanden ist, ist es in manchen Fällen wünschenswert, die Reaktionsmischung bei einem etwas höheren pH zu halten, z.B. pH 3 bis 5, durch Zugabe einer Base wie z.B. Natriumhydroxid. Wir haben herausgefunden, dass, falls das Verfahren vom ausgewählten Keton oder Ketal aufgeführt wird, es wünschenswert ist, geeignete Massnahmen zu treffen, um im wesentlichen wasserfreie Bedingungen in der Mischung zu sichern. Bei Verwendung von dreiwertigen Thalliumhalogenid-Salzen, wie z.B. dem Chlorid oder Bromid, sind ebenfalls im wesentlichen wasserfreie Bedingungen nötig, um die Anwesenheit von genügend elektrophilen dreiwertigen Thalliumionen in der Reaktionsmischung zu garantieren.

Wie haben auch herausgefunden, dass dieses Verfahren durchgeführt werden kann, indem man direkt vom ausgewählten Keton oder Ketal ausgeht, wobei der Enoläther-Reaktant in situ erzeugt wird durch Umsetzen des Ketons mit einem Alkohol und einem Wasserspüler (water scavenger) in einem wasserfreien Medium und in Gegenwart einer Säure, um das Gleichgewicht der Mischung in Richtung der Reaktion vom Keton zum Ketal zum Enoläther zu verschieben. Die Gegenwart von Wasser in dieser Keton- und Ketalmischung ist für diesen Reaktionsweg schädlich, so dass geeignete Sorgfalt geübt werden sollte, um die Gegenwart von Wasser in diesen Keton und Ketal enthaltenden Reaktionsmischungen zu vermeiden. Während die Gegenwart

kann man
von Wasser vermieden wirdYder Reaktionsmischung das dreiwertige Thalliumsalz zugeben, welches mit dem Enoläther in der Mischung reagiert und das 2-Aryl-C₃-C₆~alkanoat-ester-produkt (I) bildet.

Ist der Enoläther einmal gebildet, so kann irgend ein dreiwertiges Thalliumsalz, das zu einem elektrophilen dreiwertigen Thalliumion in der Reaktionsmischung ionisiert, verwendet werden. Wird das Verfahren jedoch in einem Reaktions-

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"~" "" 272656Ί

gefäss geführt, wobei vom Keton oder Ketal ausgegangen wird, so ist die Gegenwart einer starken Säure notwendig, d.h. einer Säure mit einem pKa von weniger als 4, um die Reaktion in Richtung der Bildung des Enoläthers .in der Mischung zu treiben. Wird ein von einer schwachen Säure abgeleitetes dreiwertiges Thalliumsalz verwendet, d.h. die konjugierte Säure des Anions hat einen pKa grosser als 4, so benötigt die Mischung die Zugabe einer starken Säure, um die Bildung des Enoläthers in der Mischurt zu katalysieren.

Obwohl die Umsetzungen des erfindungsgemässen

Verfahrens bis zu einem gewissen Grad bei tiefen Temperaturen bis zu -25°C ablaufen können und die Reaktanten und Produkte stabil genug sind, um den Rückflusstemperaturen der Reaktionsmischung bei atmosphärischem Druck zu widerstehen, zeigt die Erfahrung, dass mit den bevorzugten sehr elektrophilen Thalliumsalzen, wie z.B. dreiwertigem Thalliumnitrat oder -sulfat und Enoläther-Reaktanten, Temperaturbereiche von etwa -10 bis etwa 50 C genügend und bevorzugt sind, wird ein Keton oder Ketal als Substrat verwendet, so scheinen Reaktionstemperaturen von etwa 30 bis etwa 80 C am besten geeignet, die Reaktionen in einer vernünftigen Zeit von etwa 1 bis 10 Stunden zu vervollständigen. Mit gewissen Kombinationen von Reaktanten und Lösungsmitteln kann es wünschenswert sein, die Reaktionen bei erhöhten Drucken durchzuführen, um die Reaktionen in kürzeren Zeitperioden zu beenden, aber für die meisten Kombinationen von Reaktanten genügt der atmosphärische Druck, um die Reaktion in 1 bis 10 Stunden zu vervollständigen.

Die bevorzugten Keton-, Ketal- und Enoläther-Ausgangsstoffe sind jene mit einer Arylgruppe (Ar), welche üblich ist bei nützlichen Arzneimittelsäuren und umfassen z.B. 3-Phenoxyphenyl, C₃-C₅-Alkylphenyl, 4-Biphenyfyl, 4-Biphenylyl, welches am Phenylring mit insgesamt bis zu etwa 3 Fluoratomen

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substituiert ist, und in 6-Stellung mit Methoxy substitiertes 2-Naphthyl, und bei welchen R für C.-C.-Alkyl und R für C-C.-Alkyl stehen. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können auch nützliche Verbindungen hergestellt werden, bei denen die ArIygruppe einfaches unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl ist.

Ketone, welche zur Herstellung der Ketal- und Enoläther-Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden können, sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispiele umfassen jene der Formel

Ar-C-R (IV)

worin Ar den Arylrest in bekannten ArylaUansäure-Verbindungen bezeichnet, und umfassen jene Ar-Gruppen, die z.B. beschrieben sind im Marshall U.S. Patent Nr. 3,745,223, Marshall U.S. Patent Nr. 3,600,437, die Biphenylyl-und substituierten Biphenylylgruppen beschrieben im Shen U.S. Patent Nr. 3,624,142, die Fluoro-<ί biphenylyl-gruppen beschrieben im Adams et al. U.S. Patent Nr. 3,793,457 und 3,755,427, 2-Fluoro-4-biphenylyl, die 3,4-disubstituierten Pheny!gruppen beschrieben im Krausz et al. U.S. Patent Nr. 3,876,800 und die 4-substituierten Phenylgruppen beschrieben z.B. im Nicholson et al. U.S. Patent Nr. 3,228, 831 und die 6-substituierten 2-Naphthylgruppen im Belgischen Patent Nr. 747,812, und bei welchen R¹ für

oder

-CH

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steht, worin η 2 bis 5 ist, Y und Z für C,-C.-Alkyl oder Wasserstoff stehen, wobei wenigstens eine der Gruppen Y und Z C.-C.-Alkyl ist. Eine bevorzugte Untergruppe von Ketonen für die Verwendung zur Herstellung der Ketale und Enoläther für das erfindungsgemässe Verfahren sind die Aryläthylketone, worin die Ar-Gruppe wie oben definiert ist. Die am meisten bevorzugten Ketone wären jene, welche die Ar-Reste besitzen, die von besonderem ökonomischem Interesse sind für die Herstellung der am meisten nützlichen und kommerzialisierten Saureverbindungen z.B. nützlichen Arzneimittel-Säureverbindungen. Beispiele dieser Ketone wären jene, in welchen Ar in der obigen Formel (IV) für 4-Isobutylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxy phenyl, 2-Fluoro-4-biphenylyl, 6-Methoxynaphthyl und R fpr

-(CH^) H stehen, worin η 2 bis 4 ist. /. η

Verfahren zur Herstellung der Ketal (Acetal)- und Enoläther-Ausgangsstoffe aus den Ketonen für das erfindungsgemässe Verfahren sind in der Technik bekannt. Beispiele solcher Verfahren umfassen:

(A) Umsetzung des ausgewählten Ketons mit einem Trialkyl-orthoester wie z.B. Trimethyl-orthoformiat in Gegenwart eines Säurekatalysators wie z.B. Schwefelsäure, methanolisches Hydrogenchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Ferrichlorid oder Ammoniumnitrat, Styrol-Divinylbenzol-Copolymer-Sulfonsäureharz-Materialien wie z.B. jene unter Markennamen oder Warenzeichen wie Amberlyst-15 verkauften (siehe "Amberlyst-15, a Superior Catalyst for the Preparation of Enol Ethers and Acetals" von S.A. Patwardhan et al. in SYNTHESIS, Mai, 1974, 348-349).

(B) Reaktion des Ketons mit einfachen Alkoholen, vorzugsweise C.-C.-Alkanolen, in Gegenwart eines Säurekataly sators, einschliesslich der Verwendung von Sulfonsäure-Austauschharzen wie z.B. Styrol/Divinylbenzol-Copolymer-Sulfonsäureharze, beispielsweise Amberlyst-15 (Rohm & Haas Company, Philadelphia) und Dowex 50 (Dow Chemical Company, Midland,

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Michigan) , bei tiefen Temperaturen von beispielsv/eise -28 C begünstigt die Eildung des Keton-acetals (siehe J.of Organic Chemistry, Vol. 24, November, 1959, Seiten 1731-1733, einem Artikel von N.B. Lorette et al. mit dem Titel "Preparation of Ketone Acetals from Linear Ketones and Alcohols").

(C) Umsetzung des ausgewählten Ketons mit

Ace ton-dinu-e thy lace tal (2,2-Dimethoxypropan) , um Transketalisierung zu bewirken, wie beschrieben in einem Artikel mit dem Titel "Preparation of Ketals from 2,2-Dimethoxypropane" von N.B. Lorette et al. in J. Org.'chem., Vol. 25,April,1960, Seiten 521-525.

(D) Umsetzung des entsprechenden Ketals (Acetals) zum Enoläther durch Destillation über Katalysatoren wie z.B. p-Toluolsulfonsäure (siehe SYNTHESIS, supra).

Für die Herstellung der bevorzugten Arylalkyl-Jcann,
ketone^än eine Friedel-Crafts-Reaktion verwendet werden, z.B.

um die Reaktion geiuäss dem folgenden allgemeinen Schema durchzuführen

AlCl

solvent^

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ORIGINAL INSPECTED

worin R" der Rest der gewünschten Aryl (Ar)-Gruppe und R¹ der Rest des Carboxyl-acyl-halogenids ist. 6-Methoxy-2-naphthyl~ propiophenon kann z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von 6-Methoxynaphthalin mit Propionylchlorid in Gegenwart von AIuminiumchlorid in Methylenchlorid. Das erhaltene 6-Methoxy-2-naphtyläthylketon wird zum Ketal-Ausgangsmaterial für dieses Verfahren umgewandelt durch Umsetzung mit Trimethyl-orthoformiat in Gegenwart von Säure. Das 3-Phenoxyphenyläthylketonketal kann hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Hydroxyphenyläthylketon mit Phenylbromid in Gegenwart von Kaliumcoarbonat, wonach das erhaltene 3-Phenoxyphenyläthylketon mit Trimethylorthoformiat zum Ketal umgesetzt wird. Das Ketal von 2-Fluoro-4-biphenylyläthylketon wird hergestellt durch Umsetzung von 2-Fluoro~4-biphenylyläthylketon mit Trxmethylorthoformiat.

Das 2-Fluoro-4-biphenylyläthylketon kann hergestellt werden aus 4-Brompropiophenon über 4'-Brom-3'-nitropropiophenon (siehe Chemical Abstracts, 61, S. 8232g), 4-Propionyl-2-nitrobiphenyl (Ullman-Reaktion), 4-Propionyl-2-aminobiphenyl (Reduktion) und schliesslich die Schiemann-Reaktion. Siehe U.S. Patent Nr. 3, 793,457, Beispiel 1 für eine ähnliche Synthese von 2-Fluoro-4-biphenylmethylketon. Das Difluorobiphenylketon kann hergestellt werden durch Umsetzung von 4-Cyano-2,2'-difluorobiphenyl mit Aethyl-magnesiumbromid. Siehe U.S. Patent Nr. 3,755,427. Dieses Keton kann durch das oben beschriebene Verfahren zum Ketal umgewandelt werden.

Wird die Reaktion mit dem Ketal-Ausgangsmaterial durchgeführt, so werden die Reaktanten unter solchen wasserfreien Bedingungen kombiniert, wie es vernünftigerweise möglich ist, um maximale Ausbeuten zu erhalten, indem die Hydrolyse des Ketals zum Keton vor der Enoläther-Bildung miminalisiert wird. Das Reaktionsgefäss kann z.B. getrocknet werden, mit Stickstoff gereinigt werden, um feuchte Luft zu entfernen und dann mit dem dreiwertigen Thalliumsalz, dem organischen Lösungs-

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mittel und dem Ketal beschickt werden. Die erhaltene Mischung kann gerührt oder anders geschüttelt werden und dann zum optimalen Temperaturbereich für den jeweiligen Satz von Reaktanten und Lösungsmittelmischung aufgewärmt werden.

Die obige Reaktion von Enoläthern kann in einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln und Lösungsmittelmischungen ablaufen, z.B. in C^-C^-aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Cycloheptan, C,-Cg-Alkanolen wie z.B. Methanol, Aethanol, n-Butanol, Hexanol, Aethern wie z.B. Tretrahydrofuran, Dioxan, niederen gesättigten aliphatischen Nitrilen wie z.B. Aecetonitril, Propionitril, niederen halogenierten Kohlenwasserstoffen wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Aethylendichlorid und dgl. und ebenso in kommerziell erhältlichen Lösungsmittelmischungen wie gemischten Hexanen, verkauft unter Markennamen-Bezeichnungen wie Skellysolve^ und dgl. , sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. Aromatische Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol können ebenfalls verwendet werden. Die obigen Lösungsmittel arbeiten am besten, wenn TTN verwendet wird. Falls dreiwertiges Thalliumsulfat verwendet wird, so wird für hohe Ausbeuten an Esterprodukt als Lösungsmittel ein Cj-C^-Alkanol, vorzugsweise Methanol eingesetzt, obschon auch so verschiedene Lösungsmittelsysteme wie Benzol und Methanol/Schwefelsäure Trimethylorthoformiat eingesetzt werden können. Eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung, falls dreiwertiges Thalliumsulfat eingesetzt wird, besteht in der Umsetzung des Enoläthers mit dem dreiwertigen Thalliumsulfat in einem Alkohollösungsmittel wie z.B. Methanol bei einem pH von 2 bis 7, vorzugsweise pH 4 bis 5.

Wenn relativ strenge wasserfreie Bedingungen

eingehalten werden müssen, z.B. bei Anwesenheit von Ketal oder Keton in der Mischung, sollten Wasserentfernungs-Verbindungen wie Tris-(C₁-C₃-alkyl)-orthoalkanoate, z.B. Trimethylorthoformiat oder Tetra-(C₁-C₃-alkyl)-orthosilikate, z.B. Tetra-

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äthylorthosilikat in die Reaktionsmischung eingebracht werden. Werden dreiwertige Thalliumhalogenide und ähnliche Salze eingesetzt, so sollte die Reaktionsmischung einen Wasserentferner wie z.B. Trimethylorthoformiat enthalten, um beste Resultate zu erhalten, unabhängig vom verwendeten Lösungsmittelsystem.

Wenn die Reaktion beendet ist oder den optimalen Uinsetzungsgrad erreicht hat, kann man die Mischung bei Raumtemperatur stabilisieren lassen und das Ester-Zwischenprodukt aus der Reaktionsmischung durch konventionelle Verfahren isolieren.

Ausgefällte Stoffe, einschliesslich des einwertigen Thalliurasalz-Nebenproduktes können durch Filtration getrennt werden, der Niederschlag kann mit Lösungmittel gewaschen werden, um daran haftende Produkte zu entfernen und die Waschflüssigkeiten und das Filtrat können mit Wasser und anorganischem Salz in Wasserlösungen, wie z.B. gesättigter Natriumchlorid-Lösung_/ gewaschen werden, um iregendwelche wasserlöslichen Bestandteile zu entfernen. Die organische und die wässrige Phase können getrennt werden und die organische Phase mit konventionellen Mitteln, z.B. über Natriumsulfat getrocknet werden. Das Entfernen des organischen Lösungsmittels vom Produkt-Ester kann durch Vakuumdestillation des Lösungsmittels erfolgen, wobei der Ester als Rückstand übrig bleibt, gewöhnlich als ein OeI, das mit konventionellen Mitteln weiter gereinigt werden kann, oder der Rückstand kann direkt behandelt werden, so dass der Ester in das entsprechende 2-Aryl-C,-C_fi-alkansäureprodukt umgewandelt wird.

Das Ester-Zwischenprodukt kann mit konventionellen Mitteln hydrolisiert oder anders zur entsprechenden Säure umgewandelt werden. Der Ester kann z.B. mit einer gemischten wässrigen/alkoholischen Lösung von Alkalimetallhydroxiden am Rückfluss gekocht werden, bis die Säure gebildet ist, ζϊΒ. während 0,5 bis 3 Stunden. Beim Abkühlen kann die Reaktionsmischung behandelt werden, um das Säureprodukt zu erhalten, z.B. durch Waschen der hydrolisierten Reaktionsmischung mit

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Wasser, extrahieren mit Hexan, um organisch lösliches zu entfernen, und die wässrige Phase kann mit Säure angesäuert und mit Hexan extrahiert werden. Die das Säureprodukt enthaltenden Extrakte können mit wässrigen Salzlösungen gewaschen und dann getrocknet werden. Danach ergibt das Entfernen des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation ein kristallines Säureprodukt oder ein OeI, welches beim Stehenlassen kristallisiert.

Die Erfindung wird durch die folgenden detaillierten Beispiele welter beschrieben und illustriert, soll aber keineswegs auf diese eingeschränkt werden.

Beispiel 1

In einen trockenen Rundkolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 540 mg (1,11 mMol wasserfreies Thallium(III)-nitrat (TTN*) und 5 ml trockenes Hexan gegeben. Zu dieser Mischung gab man 250 mg (1.06 mMol) eines Ketals der Formel

. y

Die erhaltene Mischung wurde in ein Oelbad von 55 C gesetzt und während 2V2 Stunden gerührt. Die Analyse durch Gas-Flüssigchromatographie (glc) zeigte an, dass die Reaktion nach etwa 1V2 Stunden beendet war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur ab-

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gekühlt, und das einwertige Thalliumnitrat-Nebenprodukt wurde durch Filtration entfernt und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, bevor es über Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab etwa 220 mg (theoretisch 233 mg) eines blass^gelben OeIs, welches gemäss Kernresonanz (NMR) und Gas-Flüssigchromatographie (glc) zu mehr als 90% Methyl-2-(4-isobutylphenyl)-propionatVvergliehen mit einer bekannten Standardprobe derselben Verbindung.

Aehnliche Resultate wurden erhalten, wenn das Verfahren in Methanol durchgeführt wurde.

*Das wasserfreie TTN kann hergestellt werden durch Lösen von 7.89 g (18 mMol) dreiwertigem Thalliumnitrat-trihydrat in 7 ml absolutem Methanol und 7 ml Trimethylorthoformiat. Nach Stehenlassen der Mischung während etwa einer Stunde wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei etwa 8,40 g eines farblosen viskosen OeIs erhalten wurde, welches unter Stickstoff aufbewahrt und als Tl (NO₃J₃ -3 CH OH verwendet wurde.

Das wasserfreie Reagens kann aber auch in situ erzeugt werden, wie in Beispiel 2 beschrieben.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 379 mg (3.71 mMol) Trimethylorthoformiat in 3 ml absolutem Methanol wurden 500 mg (1.13 mMol)Thallium-trinitrat -trihydrat gegeben. Nach dem Rühren der Mischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 240 mg (1.02 mMol) eines Ketals der Formel

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H₃C

zugegeben. Die erhaltene Mischung v/urde für 1,25 Stunden auf 55 C erhitzt. Die Gas-Flüssigchromatographie-Analyse (glc) ergab, das die erhaltene Mischung weniger als 2% Ausgangsmaterial und etwa 94% des Methyl-2-(4-isobutylphenyl)-propionats enthielt.

Etwa 5 Tropfen (Ueberschuss) 1-Hexen wurden zugegeben, um überschüssiges Thalliumtrinitrat zu zersetzen, wonach beim Abkühlen der Mischung das erhaltene einwertige Thalliumnitrat durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei rohes Methyl-2-4(-isobutylphenyl)-propionat als ein gelbes OeI erhalten wurde, welches unmittelbar hydrolisiert wurde durch Kochen am Rückfluss mit 300 mg (3.75 mMol) 50%-lgem wässrigem Natriumhydroxid in 3 ml Methanol und 5 ml Hexan während 2 Stunder), wobei 2-(4-Isobutylphenyl)-propionatsäure erhalten wurde. Beim Abkühlen wurde die

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Reaktionsmischung mit 20 ml-Portionen von Hexan behandelt. Die verbleibende wässrige Phase wurde mit 1 N-HCl-Lösung angesäuert und zweimal mit 15 ml-Portionen von Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Hexan-Lösungsmittels unter Vakuum ergab etwa 210 mg (100% roh) Ibuprofen, 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäure als blassgelbes OeI, welches beim Stehenlassen auskristallisierte, ümkristallisation aus Hexan ergab 146 mg Ibuprofen, etwa 70% der Theorie.

Dieses in situ-'Verfahren kann auch in anderen

Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel-Mischungen durchgeführt werden, wie z.B. Heptan, Oktan, Cyclohexan und ähnlichen.

Das Verfahren kann sogar noch weiter vereinfacht werden durch in situ-Erzeugung sowohl des Ketals als auch des wasserfreien Thallium(III)-Nitrats, wie in Beispiel 3 beschrieben.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 831 mg (etwa 78 mMol) Trimethylorthoformiat

5
in¹ml absolutem Methanol wurden 533 mg (1.5 mMol) Thalliumtrinitrat-trihydrat und 190 mg (1.0 mMol) eines Ketons der Formel

O=C-CH₂CH₃

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gegeben. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung während etwa 15 Minuten am Rückfluss gekocht, Die Gas-Flüssig-Chromatographie-Analyse (glc) ergab, dass die erhaltene Mischung etwa 95% Methyl-2-(4-isobutylphenyl)-propionat enthielt.

Aehnliche Resultate wurden mit hydratisiertem Thallium(III) erhalten.

Beispiel 4

In einen 10 ml Rundkolben wurden 450 mg (1.01 mMol) Thalliumtrinitrat-trihydrat (Tl (NO₃)_ ·3H₂O) und 4 ml absolutes Methanol gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und 200 mg (0.98 mMol) eines Enoläthers der Formel

H₃C

CH

in 1.5 ml absolutem Methanol tropfenweise zugegeben. Es erfolgte eine unmittelbare exotherme Reaktion, wobei einwertiges Thallium nitrat (TlNO₃) ausfiel. Die Mischung wurde während 2V2 Stunden gerührt, um vollständige Umsetzung zu sichern, und der Niederschlag wurde durch Filtration enfernt. Das Filtrat wurde unter

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Vakuum konzentriert und der Rückstand in Hexan aufgenommen. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 210 mg theoretische Ausbeute 216mg) rohes Methyl-2-(4-isobutylphenyl)-propionat erhalten wurden. Gemäss NMR- und glc-Analyse war dieses Esterprodukt etwa 85 bis 90% rein.

In einer ähnlichen Weise wurde die Umsetzung durchgeführt mit Thallium-trinitrat-trihydrat Tl (NO.,) - * 3H-0 in Tetrahydrofuran (THF), 10% THF/90% Hexan, Dioxan und Acetonitril.

Gleich gute Resultate v/urden ebenfalls erreicht unter ähnlichen Bedingungen bei Verwendung von wasserfreiem Thallium-trinitrat Tl (NO₃) ₃'CH₃OH) in TIIF, Methanol, Methylendichlorid und Hexan.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 3.4 g (8.92 mMol) kommerziell erhältlichem Thallium-triacetat [Tl(C₂H₃O₂J₃] in 25 ml absolutem Methanol, gerührt bei Raumtemperatur unter Stickstoff in einem 100 ml Rundkolben wurden 1.74 g (8.53 mMol) roher Enoläther der Formel

H₃CO-C=CHCH₃ !

gegeben.

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Die erhaltene farblose Lösung v/urde während 24 Stunden gerührt, wonach glc-Analyse einer Probe der Reaktionsmischung ergab, dass etwa 95% des Enoläthers umgesetzt waren. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes viskoses OeI erhalten wurde, das mit Hexan aufgeschlemmt und dann filtriert wurde. Die erhaltene Hexanlösung wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und nach Abtrennung von der wässrigen Phase wurde das Hexan-Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 1..9 g Methyl-2- (4-isobutylphenyl) propionat als ein blassgelbes OeI erhalten wurden. Gemäss glc-Analyse war das OeI zu etwa 85% reiner 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen)-methylester. NMR-Analyse des OeIs bestätigte, dass der Ibuprofen-methylester das hauptsächlichste Produkt war. Der rohe Ester wurde hydrolisiert wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wobei nach dem Umkristallisieren 910 mg Ibuprofen erhalten wurden.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 50 ml absolutem Methanol, gerührt unter Stickstoff in einemEJa-Salz-Bad (die externe Temperatur war etwa -5 C) in einem 100 ml Rundkolben wurden 5.71 g (6.72 mMol) dreiwertiges Thalliumsulfat-heptahydrat Tl₂(SO₄)- *7H_0 gegeben, gefolgt nach 1 Minute von 1.37 g (6.72 mMol) rohem Enoläther der Formel

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Ein unmittelbarer farbloser Niederschlag wurde festgestellt. Das Kältebad wurde nach 10 Minuten entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, wonach die glc-Analyse ergab, dass der Ausgangs-Enoläther zu etwa 90% umgesetzt war. Es wurden etwa 1,5 ml (etwa 12 mMol) 1-Hexen zugegeben, um überschüssiges unreagiertes dreiwertiges Thalliumsalz zu zersetzen. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Methanol gründlich gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden unter Vakuum konzentriert, wobei rohes Methyl-2-(4-isobutylphenyl) -propionat al's blassgelbes OeI erhalten und in 50 ml Hexan aufgenommen und mit 25 ml gesättigtem Natriumsulfat in Wasserlösung gewaschen wurde. Das Entfernen des Hexan-Lösungsmittels von der organischen Phase ergab Methyl-2-(4-isobutylphenyl)-propionat (etwa 87% rein gemäss glc-Analyse). Der Ester wurde hydrolisiert wie oben beschrieben, wobei nach dem Umkristallisieren 850 mg Ibuprofen f"(2-4-Isobutylphenyl)-propionsäure/in 61%-iger Gesamtausbeute erhalten wurden.

In ähnlicher Weise kann das Ibuprofen durch

seinen Methylester erhalten werden bei der Reaktion des obigen Enoläthers mit wasserfreiem dreiwertigem Thalliumsulfat

Beispiel 7

Zu einer gekühlten Lösung (Eis-Salz-Bad) von 50 ml absolutem Methanol, gerührt unter Stickstoff in einem 250 ml Dreihals-Rundkolben wurden 5.0 g (6.0 mMol) dreiwertiges Thalliumsulfatheptahydrat [TI-(SO.) '7H₂O J gegeben. Nach 2 Minuten wurde eine Lösung von Natriummethoxid in Methanol (etwa 10% Konzentration) tropfenweise zugegeben, bis der pH der Mischung sich auf einen Wert von 4 bis 5 eingestellt hatte. Unter kräftigem Rühren wurden 2,05 g (10,0 mMol) des Enoläthers der Formel

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CH₃

tropfenweise zugegeben. Das Kältebad wurde dann entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Der pH wurde zwischen 3,5 und 4,5 gehalten, in^dem NaOCHU/CH-OH-Lösung in notwendiger Menge zugegeben wurde. Nach 4 Stunden ergab glc-Analyse einen Umsatz von 86% zu Methyl-2-(4-isobutylpheny)-propionat(Ibuprofen) -methylester. Um die Reaktion zu vervollständigen, wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen verdünnter Schwefelsäure und Hexan verteilt. Die Hexan-Schicht wurde mit gesättigtem Natriumsulfat extrahiert, wobei roher Ibuprofenmethylester erhalten wurde. Dieser Ester wurde dann wie vorangehend beschrieben hydrolysiert, wobei nach dem Umkristallisieren 1,33 g (64% Ausbeute) Ibuprofen erhalten wurde.

Beispiel 8

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 wird das Ketal der Formel

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mit TTN in trockenem Hexan bei 4 0 bis 70°C umgesetzt, bis Methyl-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-propionat gebildet ist. Dieser Ester wird dann zu 2-(2-Fluoro-4-biphenylyl)-propionsäure (Flurbiprofen) hydrolysiert nach dem beschriebenen Verfahren.

Beispiel 9

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird das Ketal der Formel

H₃CO OCH₃ C

CH₂-CH₃

mit TTN in trockenem Hexan bei 40°C umgesetzt, bis Methyl-2-(-phenoxypheny1)-propionat gebildet ist. Dieser Ester wird dann zu 2-(3-Phenoxyphenyl)-propion (Fenoprofen)-säure hydrolysiert gemäss dem beschriebenen Verfahren.

Beispiel 10

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird das Keton der Formel

H₃CO

CHsCH₃

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rait TTN in trockenem Methanol am Rückfluss gekocht, bis Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat gebildet ist. Dieser Ester
wird dann zu 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (Naproxen) hydrolysiert nach dem beschriebenen Verfahren.

Beispiel 11

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wird der Enoläther der Formel

mit dreiwertigem Thalliumsulfat-heptahydrat in Methanol bei
etwa 0⁰C umgesetzt bis Methyl-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-propionat gebildet ist. Dieser Ester wird dann^v2-(2-Fluoro-4-biphenyl)-propionsäure nach dem oben beschriebenen Verfahren hydrolysiert.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 8.7 g (82 mMol) Trimethylorthoformiat wurden 11.1 g (25 mMol) Thallium-trinitrat-trihydrat gegeben. Nach
dem Rühren dieser Mischung während 30 Minuten wurden 40 ml
absoluter Methanol zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 4.5 g(etwa 23 mMol) eines Ketals der Formel

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welches aus Isobutylrophenon, Trimethylorthofomiat und einem Harz vom Typ einer sulfonierten Polystyrolsäure (Amberlyst^R 15) in wenigen ml Methanol hergestellt worden war. Die erhaltene Mischung wurde in einem Oelbad während etwa 5 Stunden bei 60 C gehalten. Eine Gas-Flüssig-Chromatographie-Analyse ergab, dass die erhaltene Mischung mehr als 90% Methyl-2-methyl-2-phenylpropionat enthielt.

Dieser Ester wurde hydrolysiert wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, wobei 3,1 g (etwa 82% Ausbeute) an roher 2-Methyl-2-phenylprqionsäure als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden. Diese Säure ist eine bekannte Verbindung, welche als Pflanzenwachstumsregulator Verwendung findet.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann natürlich auch angewendet auf und umfasst die Herstellung von nützlichen Arylalkansäuren, welche auf den C-Atomen des Arylrings irgendwelche gewöhnliche, nicht störend wirkende Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen, d.h. ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Atome, eine C₁-C, Alkoxygruppe, z.B. Methoxy, Jtethoxy und/oder Nitro-oder Acetamidogruppen und ähnliche.

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Beispiel 13

Zu einer Lösung von 7.0 g (66 mMol) Trimethylorthoforraiat in 25 ml absolutem Methanol wurden 5.5 g {12 mMol) Thallium-trinitrat-trihydrat und 1.68 g (10 mMol) des Ketons der Formel

O=C-CH₂CH₃ ι

bei 0 bis 5 C gegeben. Die Mischung wurde dann für etwa 5 Stunden auf 68°C erwärmt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das ausgefallene Thalliumnitrat durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen und die Lösung mit 3 N wässriger H₀SO.-Lösung gewaschen. Das Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab rohes Methyl-2-(p-chlorphenyl)-propionat. Die Hydrolyse des Esters^ wie obenstehend beschrieben, erlaubte die Isolierung von 1.78 g (96%) 2-(p-Chlorphenyl)propionsäure.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 4.24 g (40 mMol) Trimethylorthoformiat in 25 ml absolutem Methanol werden 5.4g (12 mMol) Thallium-trinitrat-trihydrat gegeben. Die Lösung wird bei 0 bis 5°C gerührt, während 2.17 g (10 mMol) des Enoläthers der Formel

H₃C-O-C=C(CH₃)a

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zugegeben werden. Die erhaltene Mischung wird auf 60 C erwärmt, bis Methyl-2-(3¹,4*-dichlorphenyl)-2-methylpropionat gebildet v;ird. Dieser Ester wird dann nach dem vorangehend beschriebenen Verfahren zu 2-(3',4'-Dichlorphenyl)-2-methy!propionsäure hydrolysiert.

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Claims

Patentansprüche

( 1./Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enoläther der Formel

OR

Ar-C=C-Z Y

(Ill)

in einer mindestens ein Aequivalent eines Alkohols oder Wasser enthaltenden organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur von etwa -25 C bis zu etwa der Rückflusstemperatur der Mischung genügend lange mit dreiwertigen Thalliumionen reagieren lässt, um einen 2~Aryl-C-.-C,-alkanoatester der Formel

COOR'

Ar-C-Z

(I)

zu bilden,

v/obei in beiden Formeln Ar für den aromatischen Rest eines nützlichen Säureproduktes mit 6 bis etwa 13 C-Atomen steht, worin der Arylring-Teil Phenyl, Phenoxyphenyl, Naphthyl oder Biphenylyl ist, welches mit einem C-Atom des Arylrings an das dem Carboxylesterrest benachbarte C-Atom gebunden ist;

R steht für C, bis C.-Alkyl, Benzyl, Phenyl, Tris- (C₁-C₃-alkyl)-silylj

R¹ hat die gleiche Bedeutung wie R oder steht

für Alkyl, Benzyl oder Phenyl, abgeleitet vom Lösungsmittelmedium;

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Y und Z bedeuten den Rest eines C,-^c' -=

J 6

esters, wobei beide 'Wasserstoff oder C, - C.- Alkyl mit zusammen 1 bis etwa 4 C-Atomen sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Enoläther (III) in situ aus einem Ketal der Formel

OR OR

, (II)

Ar-C-R-¹

worin Ar und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R für -(CH₂J_nH steht, wobei η 1 bis 5 ist_; oder für -CH(Y)Z steht, wobei Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,

unter im wesentlichen wasserfreien, sauren Bedingungen hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Enoläther (III) und das Ketal (II) in situ aus einem Keton der Formel

Il χ

Ar-C-R

hergestellt werden, worin Ar die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R¹ die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Thallium (III)-salz das Nitrat, Sulfat, Perchlorat, Fluorborat oder Acetat ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus

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3 7

Phenyl, 3-Phenoxyphenyl, C₃-C₅-AlKylphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Biphenylyl substituiert mit bis zu 3 Fluoratomen an seinen Ring-C-Atomen und in 6-Stellung mit Methoxy substituiertes 2-Naphthyl;

R für C₁-C₄-AlRyI, Benzyl, Phenyl oder Tris-(C₁-C₃-AlKyI)-SiIyI steht;

Y für C₁-C₄-AlKyI und 2 für Wasserstoff stehen.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch geRennzeichnet, dass Ar für C₃-C₅-AlKylphenyl , R für C₁-C₄-AlKyI, Y für C₁-C₄- AlKyI und Z für Wasserstoff stehen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch geKennzeichnet, dass Ar für 4-Isobutylphenyl, R für Methyl, Y für Methyl und Z für Wasserstoff stehen.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch geKenn-

zeichnet, dass Ar für 3-Phenoxyphenyl, R für C₁-C₄-AlKyI, Y für C₁-C₄-AlKyI und Z für Wasserstoff stehen.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch geRennzeichnet, dass Ar für 3-phenoxyphenyl , R für Methyl, Y für Methyl und Z für Wasserstoff stehen.
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch geKennzeichnet, dass Ar für 4-Biphenylyl, das mit bis zu 3 Fluoratomen an Ring-C-Atomen substituiert ist, R für C₁-C₄-AlKyI, Y für C₁-C₄-AlKyI und Z für Wasserstoff stehen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch geKennzeichnet, dass Ar für 2-Fluoro-4-biphenylyl, R für Methyl, Y für Methyl und Z für Wasserstoff stehen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch geRennzeichnet, dass Ar für in 6-Stellung durch Methoxy substituiertes 2-Naphthyl, R für C₁-C₄-AlKyI, Y für C₁-C₄-AlKyI und Z für Wasserstoff stehen.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch geKennzeichnet, dass Ar für in 6-Stellung mit Methoxy substituiertes 2-Naphthyl, R für Methyl, Y für Methyl und Z für Wasserstoff stehen.

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14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für Phenyl, R für C₁-C₄-AIlCyI und Y und Z je für Alkyl stehen, wobei Y und Z zusammen bis zu 4 C-Atome aufweisen.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für Phenyl, R für Methyl und Y und Z je für Methyl stehen.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das EsterprodukJ; (I) mit einer hydrolysierenden Säure oder Base zu einer Säure der Formel

COOH

I
Ar-C-Z

umgesetzt wird,

worin Ar, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
17. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Esterprodukt mit einer hydrolysierenden Säure oder Base zu einer Säure der Formel

COOH
Ar-C-Z
Y

umgesetzt wird,

worin Ar für 3-Phenoxyphenyl, C₃~C₅-Alkylphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, welches mit bis zu 3 Fluoratomen an Ring-C-Atomen substituiert ist, oder in 6-Stellung mit Methoxy substituiertes 2-Naphthyl und.Y und Z für Wasserstoff oder C-j-C.-Alkyl stehen, wobei Y und Z zusammen 1 bis 4 C-Atome aufweisen.

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18. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Enoläther (III) mit Thallium (III)-sulfat bei einem pH von 2 bis 7 in einem C,-C^-Alkanol als Lösungsmittel umgesetzt wird.

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