DD202688A5

DD202688A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-arylalkansaeuren

Info

Publication number: DD202688A5
Application number: DD82239425A
Authority: DD
Inventors: George Ch Schloemer
Original assignee: Syntex Pharma Int
Priority date: 1981-04-30
Filing date: 1982-04-29
Publication date: 1983-09-28
Also published as: ES8601839A1; CS310082A2; NO824255L; HU189577B; FI821501A0; ES511816A0; IL65629A; PT74818B; AU8313382A; NZ200458A; ES524528A0; DK192982A; ZA822955B; JPS57192325A; EP0064394A1; GR75425B; IN155753B; CS241104B2; ES8401007A1; IL65629A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Arylalkansaeuren der Formel, in der Ar eine Arylgruppe und R tief 1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Estern, Orthoestern, Amiden oder pharmazeutisch vertraeglichen Salzen, bei dem man ein alpha-Hydroxyketal oder -thioketal eines Arylalkylketons herstellt, den alpha-Hydroxysubstituenten mit einem Veresterungsmittel unter Bildung des entsprechenden Ketal- oder Thioketal-Estersubstrats aktiviert, in dem die Estergruppe ausreichend labil ist, um in einem protischen o. dipolaren, aprotischen Loesungsmittel nichtkatalytisch von dem Substrat abzudissoziieren, d. Estersubstrat mit dem protischen oder dipolaren, aprotischen Loesungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch ausreichend lange in Beruehrung bringt, um die entsprechende alpha-Arylalkansaeure oder deren Ester, Orthoester oder Amid zu bilden, gegebenenfalls gleichzeitig oder anschliessend eventuell gebildeten Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden alpha-Arylalkansaeure hydrolysiert und letztere gegebenenfalls in ein Salz ueberfuehrt. Die Umlagerung kann in Abwesenheit von Wasser unter sauren Bedingungen durchgefuehrt werden und ermoeglicht hohe Ausbeuten der gewuenschten alpha-Arylalkansaeuren.

Description

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Case 22320

Verfahren zur Herstellung von cx-Arylalkansäuren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen cx-Arylalkansäuren. Insbesondere betrifft die Erfindung neue (Y-Hydroxyalkylarylketale, die mit einer abspaltbaren labilen Estergruppe aktiviert sind und solvolytisch sowie nicht-katalytisch zu den entsprechenden O-Arylalkansäuren bzw. deren Estern, Orthoestern oder Amiden umgelagert werden können. Durch gegebenenfalls durchgeführte gleichzeitige oder anschließende Hydrolyse entstandener Ester, Orthoester oder Amide erhält man die entsprechenden und gewünschten cX-Arylalkansäuren, die in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden können.

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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits zahlreiche Q'-Arylalkansäuren (d.h.

2-Arylalkansäuren) beschrieben und entwickelt worden, die sich als Arzneistoffe mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung eignen. In der US-PS 3 385 386 sind z.B. bestimmte 2-Phenylpropionsäuren mit entzündungshemmender Wirkung beschrieben. Besonders erwähnenswert ist darunter 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, die allgemein als Ibuprofen bekannt ist. In der US-PS 3 600 437 sind 2-(3-Phenoxyphenyl)- und 2-(3-Phenylthiophenyl)-alkansäuren sowie andere verwandte Verbindungen beschrieben. Besonders erwähnenswert ist 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure, das allgemein als Fenoprofen bekannt ist. Die US-PS 3 624 142 beschreibt (fluorsubstituerte Biphenyl)-alkansäuren, darunter 2-(4'-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure.

Die US-PS 3 755 427 betrifft weitere fluorsubstituierte Biphenylpropionsäuren, darunter 2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure, das als Flurbiprofen bekannt ist. In der US-PS 3 904 ist 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure beschrieben, das als Naproxen bekannt ist und eine wirksame entzündungshemmende Verbindung darstellt. Verwandte Verbindungen sind in der BE-PS 747 812 beschrieben. Die US-PS 3 912 748 betrifft 5- und 6-Benzoxyazoylalkansäuren, die entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirkung besitzen. Besonders erwähnenswert ist 2-(4-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure, das allgemein als Benoxaprofen bekannt ist.

Andere bekannte verwendbare tf-Arylalkansäuren sind z.B. 6-Chlor-£y-methyl-9H-carbazol-2-essigsäure (Carprofen) , oc-Methyl-9H-fluoren-2-essigsäure

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(Cicloprofen) , 3-Chlor-₍/-methyl-4- (2-thienylcarbonyl) benzolessigsäure (Cliprofen), or~Methyl-3-phenyl-7-ben- > zofuranessigsäure (Furaprofen), 4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-benzolessigsäure (Indoprofen), 3-Benzoyl-iV-methylbenzolessigsäure (Ketoprofen) , 3-Chlor-4-(2,5-dihydro-IH-pyrrol-i-yl)-benzolessigsäure (Pirprofen), O^/-Methyl-4-{2-thienylcarbonyl)-benzolessigsäure (Suprofen) und ähnliche Verbindungen.

Es sind auch bereits zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser CX-Arylalkansäuren bekannt; siehe die vorstehend genannten Patente und andere Patentschriften sowie Literaturstellen. So ist z.B. in der US-PS 4 135 051 ein Verfahren zur Herstellung der Estervorstufen vieler dieser Oc-Arylalkansäuren unter Verwendung dreiwertiger Thalliumsalze als Reaktanten beschrieben. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Thalliumsalze toxisch sind und deshalb aus dem Endprodukt entfernt werden müssen . In der US-PS 3 975 431 ist die Herstellung von cx-Arylalkansäuren aus Glycidonitrilen über Enolacelate beschrieben. In den US-PS 3 658 863, 3 663 584, 3 658 858, 3 694 476 und 3 959 364 sind verschiedene Kupplungsmethoden zur Herstellung von Arylalkansäuren beschrieben. Die GB-A- 2 o42 543 offenbart ein Verfahren zur Herstellung der Estervorstufe von Arylalkansäuren aus 'V-Halogenalkylarylketonen unter Verwendung eines Metallkatalysators für die katalytisch induzierte Umlagerung

in einem sauren alkoholischen Medium, wobei als Katalysator Silber(I)-salze von organischen und/oder anorganischen Anionen verwendet werden. Die mit der Verwendung von Metallkatalysatoren, insbesondere Silber, verbundenen hohen Kosten sind jedoch ein wesentlicher Nachteil dieses Ver-

fahrens, besonders in großtechnischem Maßstab.

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von cy-Arylalkansäuren.

Darlegung des Wesens der Erfindung 10

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von Cx-Arylalkansäuren der genannten Art bereitzustellen.

im erfindungsgemäßen Verfahren wird eine nicht-katalytische, solvolytische Umlagerung eines Ketals oder Thioketals eines o<-Hydroxyalkylarylketons durchgeführt, indem man die <y-Hydroxygruppe mit einem Veresterungsmittel unter Eildung des entsprechenden Alkylarylketal-oder -thioketalestersubstrats aktiviert. Die Estergruppe wird so ausgewählt, daß sie ausreichend labil ist, um bei Kontakt mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel von dem Substrat abzudissoziieren. Das Estersubstrat wird mit dem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch ausreichend lange in Berührung gehalten, um die o'-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid zu bilden, und durch gegebenenfalls durchgeführte, gleichzeitige oder anschließende Hydrolyse des gegebenenfalls gebildeten Esters, Orthoesters oder Amids erhält man die entsprechende Oi-Arylalkansäure. Letztere kann leicht in pharmazeutisch verträgliche Salze, vorzugsweise das Natriumsalz, überführt werden. Die solvolytische Umlagerung des Estersubstrats in die Qf-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid kann in Abwesenheit oder praktischer Abwesenheit von Wasser und unter sauren Bedingungen durchgeführt werden.

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Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von of-Arylalkansäuren der Formel

Ar-CH-COOH

oder deren Estern, Orthoestern oder Amiden, wobei Ar eine Arylgruppe und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe

mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ketal oder Thioketal einer Verbindung der Formel

„

0 Ar-C-CH-R

0-Z

in Gegenwart eines protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittels oder eines entsprechenden Gemisches zu der O'-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid umlagert und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend gegebenenfalls entstandenen Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden <y-Arylalkansäure hydrolysiert, wobei Ar und R. die vorstehende Bedeutung haben und -OZ den anionischen Rest einer organischen Säure darstellt, der ausreichend labil ist, um bei Kontakt mit dem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel von dem Estersubstrat abzudissoziieren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von cx-Arylalkansäuren der Formel

^R1 ι

Ar-CH-COOH

und deren Estern, Orthoestern oder Amiden, wobei Ar und R die vorstehende Bedeutung haben, das dadurch gekenn-

zeichnet ist, daß man ein Ketal oder Thioketal einer Verbindung der Formel

0

Il

Ar-C-CH-R₁ OH

in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, mit '

einem Veresterungsmittel zu dem entsprechenden Ketal- oder Thioketalestersubstrat einer Verbindung der Formel

0 π

Ar-C-CH-R₁

o-z

umsetzt, wobei Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und -0-Z den anionischen Rest einer organischen Säure darstellt, der ausreichend labil ist, um bei Kontakt mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmit-

tel oder einem entsprechenden Gemisch von den Estersubstrat abzudissoziieren; das Estersubstrat ausreichend lange mit dem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel in Berührung bringt, um die cx-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid zu bilden, und ge-

gebenenfalls gleichzeitig oder anschließend gegebenenfalls entstandenen Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden Cy-Arylalkansäure hydrolysiert.

Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren, das dadurch

gekennzeichnet ist, daß man ein Ketal einer Verbindung der Formel

0 Il

Ar-C-CH-R₁ I '

OH

in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, mit

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einer Quelle für Sulfonylionen in Berührung bringt, die z.B. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryli oder Aralkylsulfonylgruppe ausbildet, um den entsprechenden Sulfonatester herzustellen, den gebildeten SuIfonatester ausreichend lange mit einem protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch in Berührung hält, um die Of-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid herzustellen und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend gegebenenfalls entstandenen Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden tf-Arylalkansäure hydrolysiert.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein <X-Halogenalkylarylketon der Formel

0 Il

Ar-C-CH-R₁ ! ^Ί

in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogen, darstellt, mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallaryloxid oder -alkoxid, oder mit dem Dianion eines zweiwertigen Alkohols, der z..B. aus dem zweiwertigen Alkohol und einem Alkalimetallhydrid hergestellt worden ist, in Berührung bringt, um das entsprechende OC-Hydroxyketal der Formel

^R2<*v

Ar-C-CH-R₁

in ^l

herzustellen, in der R, und R₃ unabhängig voneinander die Aryl- oder Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen des Aryloxids oder Alkoxids bedeuten oder zusammengenommen

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Alkylenreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, das or-Hydroxyketal mit einer Quelle für Sulfonylionen in Berührung bringt, wie sie z.B. durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonylgruppe zur Verfügung gestellt werden, um den entsprechenden Sulfonatester herzustellen, und den Sulfonatester ausreichend lange in Berührung mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch bringt, um die entsprechende cy-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid zu erhalten, und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend gegebenenfalls vorhandenen Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden Säure hydrolysiert.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOH

oder deren Ester, Orthoester oder Amid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ..£X-Hydroxyketal der Formel

in der R und R₁. unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammengenommen Alkylenreste mit 2 bis 8 Kohlen-

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9 -

stoffatomen darstellen, mit einem niederen Alkylsulfonylhalogenid zu dem entsprechenden Sulfonatester der Formel

umsetzt, wobei R₄ und R₅ die vorstehende Bedeutung haben und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, den Sulfonatester ausreichend lange in Berührung mit einem protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder einem entsprechenden Gemisch bringt, um eine 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel

oder deren Ester, Orthoester oder Amid zu erhalten, und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend eventuell entstandenen Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, die wiederum in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise das Natriumsalz, überführt werden kann.

Weiterhin betrifft die Erfindung Ketal-Zwischenprodukte der Formel

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in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, R₇

und R₀ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 8/ ο

vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammengenommen Alkylenreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind und Y eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyloxygruppe ist.

Ferner betrifft die Erfindung Ketal-Zwischenprodukte der Formel

in der Ar. eine Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe ist, die jeweils durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, Y eine Hydroxylgruppe ist oder die vorstehende Bedeutung hat

und R., R- und R₀ die vorstehende Bedeutung haben, mit 1 / ο

der Maßgabe, daß wenn Y eine Hydroxylgruppe ist, Ar₁ eine Phenoxyphenyl-, Biphenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Ketal-Zwischenprodukte, bei denen Ar₁ mit den genannten Substituenten mono- oder d.isubstituiert ist.

Die Erfindung betrifft ferner Ketal-Zwischenprodukte der Formeln

^R7°x />^R8

(CH₃) ₂CHCH₂ /Q

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wobei R., R_ und R_Q die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Hydroxy- oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyloxygruppe ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet als Ausgangsmaterialien ctf-Hydroxyketale oder -thioketale von Verbindungen der Formel

CH (S)

S)H

wobei Ar die Arylgruppe eines geeigneten Säureprodukts ist und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele für Alkylreste R₁ sind Methyl , Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl sowie deren verzweigte Isomere. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Ausgangsmaterialien, bei denen R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere Methyl, sind besonders bevorzugt.

Die Arylgruppen Ar umfassen sowohl Aryl- als auch Aralkylreste. Die Arylreste sind z.B. carbocyclische Reste mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. Die carbocyclischen Reste können monocyclisch sein, wie die Phenylgruppe, oder aber mindestens zwei kondensierte Ringe aufweisen,

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die mindestens zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben. Beispiele für kondensierte Arylreste sind Naphthyl, Indenyl/ Anthryl, Acenaphthyl, Indanyl und Biphenyl. Die carbocyclischen Reste können weitere Substituenten tragen, z.B. 1 bis 3 Alkylreste und/oderAlkoxyreste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/ oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ίο und/oder 1 bis 3 Halogenatome, vorzugsweise 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine. Nitrogruppe. Außerdem können die carbocyclischen Reste gesättigte oder ungesättigte isocyclische Ringe umfassen. Beispiele für ungesättigte isocyclische Reste sind Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl und Naphthyl. Beispiele für gesättigte isocyclische Reste sind Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl und Cyclopropyl. Die carbocyclischen Reste können ferner durch Einfachbindungen direkt an einen oder mehrere (bis zu 4) Ringe gebunden sein, so daß eine Ringanordnung entsprechend der IUPAC-Regel A-51 entsteht. Eine derartige Ringanordnung kann 5 bis 26 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich der Kohlenstoffatome der Substituenten. Beispiele für derartige carbocyclische Ringstrukturen sind 4-Cyclohexylphenyl, 4-Biphenyl, 3-Biphenylyl, 5-Cyclohexyl-1-indanyl, 4-(1-Cyclohexen-iyl)-phenyl und 5-Phenyl-1-naphthyl. Diese Ringanordnungen können 1 bis 3 Substituenten der vorstehenden Art tragen. Beispiele für Arylgruppen Ar sind außerdem die in den US-PS 3 385 386; 3 660 437; 3 624 142; 3 755 427; 3 9o4 682 und 3 912 748 und der BE-PS 747 812 genannten Reste. Insbesondere ist Ar z.B. eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe, wie 3-Phenoxyphenyl, 2-Fluor-1,1'-biphenyl, 4-Isobutylphenyl, 4'-Fluor-4-biphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl und 4-Chlqrphenyl-5-benzoxyazoyl. Die gegebenenfalls an den Phenyl-, Phenoxy-

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phenyl-, Naphthyl- und Biphenylgruppen vorhandenen Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3, sind z.B. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, wie Brom, Jod, Chlor und Fluor, und Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy sowie deren verzweigte Isomere. Andere, nicht störende Substituenten können ebenfalls vorhanden sein.

Die «-Hydroxyketale werden aus bekannten und leicht zugänglichen a-Halogenalkylarylketonen der Formel

Ar-C-CH-R₁ X

hergestellt, in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom, z.B. Brom, Chlor oder Jod, ist. Verfahren zur Herstellung der ctf-Halogenalkylarylketone sind in der GB-A- 2 042 543 beschrieben. Verfahren zur Herstellung der Alkylarylketon-Vorstufen der cv-Halogenalkylarylketone sind aus der US-PS 4 135 051 bekannt. Diese Alkylarylketon-Vorstufen können nach bekannten Methoden halogeniert werden, wie dies z.B. in der GB-A- 2 042 543 und in Reagents for Organic Synthesis, S. 161 (John Wiley & Sons, Inc. 1967) beschrieben ist.

Die oi-Hydroxyketale werden aus den <X-Halogenalkylarylketonen der vorstehenden Formel dadurch hergestellt, daß man ein cy-Halogenalkylarylketon mit einer starken Base in einem alkoholischen Lösungsmittelmedium zusammenbringt; siehe z.B. J. Am. Chem. Soc, 72, 4758 (1950). üblicherweise wird ein (χ-Halogenalkylarylketon ' in Gegenwart eines Alkohols, z.B. eines Alkanols, mit einem Alkalimetallsalz eines Aryloxid- oder Alköxidanions in Berührung gebracht, um die gewünschten of-Hydroxyketale

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herzustellen. Geeignete Alkanole sind z.B. Cj-Cg nole, insbesondere Cj-C^-Alkanole, und deren verzweigte ι Isomere, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol und deren verzweigte Isomere. Andere nicht störende organische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, können ebenfalls vorhanden sein. Die Alkalimetalle sind z.B. Natrium, Kalium und Lithium. Aryloxidanionen mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und Alkoxidanionen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind z.B. Phenoxid, Methoxid und Ethoxid. In dem beschriebenen Verfahren wird das #-Hydroxyketal in einer Stufe gebildet. Die cyclischen Ketale können dadurch

is hergestellt werden, daß man die CV-Halogenalkylarylketone mit einem Dianion eines zweiwertigen Alkohols in Berührung bringt, das z.B. aus einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid und einem zweiwertigen Alkohol erhalten worden ist. Geeignete zweiwertige Alkohole sind z.B. C_-C_o-Alkandiole, wie Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, Butandiole, Pentandiole, Hexandiole, Heptandiole, Octandiole und deren verzweigte Isomere. Die aus zweiwertigen Alkoholen hergestellten cyclischen Ketale enthalten die entsprechenden Alkylenreste mit 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrer Struktur, z.B. die Ethylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen- und Octylengruppe oder deren verzweigte Isomere.

in gleicher Weise können cyclische Ketale oder Thioketale durch Austausch aus den Dialkoxy- oder Diaryloxyketalen hergestellt werden. Beispielsweise erhält man das tf-Hydroxyketal 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol durch Behandeln von 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on mit Natriummethoxid in Methanol.

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~ 15™

Das ο,'-Hydroxyketal oder -thioketal des Alkylarylketons wird rait einem Veresterungsmittel behandelt, um das entsprechende Ketal- oder Thioketalestersubstrat einer Verbindung der Formel

Ar-C-CH-R₁ 0-Z

zu erhalten, in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und -O-Z den anionischen Rest einer organischen Säure darstellt, der ausreichend labil ist, um von dem Substrat bei Berührung mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel abzudissoziieren. Besonders geeignete organische Säuren sind solche mit Elektronenmangel-Substituenten, z.B. Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylsulfonsauren und substituierte Benzoesäuren.

Die genannten Alkylgruppen sind z.B. geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 8 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopröpyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl und Octadecyl. Die Alkenylgruppen haben vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome, wie Vinyl, Allyl, Methallyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und deren isomere Formen. Typische Alkinylgruppen haben 2 bis 8 Kohlenstoff atome, wie Ethj.nyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und deren isomere Formen. Repräsentative Cycloalkylgruppen sind solche mit 3 bis 15, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Methylcyclohexenyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl und Cyclopentadecyl. Die Aryl- und Aralky!gruppen sind z.B.

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carbocyclische Reste mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Tolyl, Xylyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Benzhydryl und Naphthylmethyl, sowie kondensierte und verbrückte Ringstrukturen, wie Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Phenanthryl, Cyclopentanopolyhydrophenanthryl, Adamantanyl, BicycloZ5.1. Ijheptyl und Bicyclo/2.2.27octyl.. Alle diese Reste sind entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren nicht störenden Substituenten, gewöhnlich 1 bis 3 Substituenten, z.B. Hydroxylderivaten; Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy; Acyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Propionoxy oder Butyroxy; Nitrogruppen, Alkylaminogruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino oder Diethylamino; Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom; oder Carbonylderivaten, wie Enolethern oder Ketalen.

Bevorzugte Sulfonsäuren sind Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methansulfonsäure, und Aryl- oder Aralkylsulfonsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure und ß-Styrolsulfonsäure. Verschiedene polymere Sulfonsäuren, z.B. polymere Alkyl- und Arylsulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden.

Andere organische Säuren mit Elektronenmangel-Substituenten, deren Anionen ausreichend labile abspaltbare Estergruppen bilden, die von dem Substrat bei Berührung mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel abdissoziieren, können ebenfalls verwendet werden. Das-Veresterungsmittel ist gewöhnlich ein Säurehalogenid, z.B. ein Chlorid, Bromid oder Jodid der genannten organischen Säuren. Säurechloride sind derzeit bevorzugt.

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Ein Beispiel für die Veresterung des of-Hydroxyalkylarylketals oder Thioketals zu dem entsprechenden Estersubstrat ist die Umsetzung von 1,i-Dimethoxy-i-ie-methoxy^-naphthyl) -propan-2-ol mit Methansulfony!chlorid in Triethylamin zu dem entsprechenden 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat. Die Veresterung erfolgt gewöhnlich in organischen Basen, wie Pyridin, tert.-Alkylaminen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Lutidin, N-Methylmorpholin oder N,N-Dimethylanilin, oder inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Hexan, Toluol oder Xylol, die eine organische Base der genannten Art enthalten.

Der erhaltene Ester wird dann mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel ausreichend lange in Berührung gebracht, um die ^-Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid zu bilden. Protische Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Alkohole, Ammoniak, Amide, N-Alkylamide, Carbonsäuren und deren Gemische. Typische Alkohole sind z.B. primäre, sekundäre und tertiäre C₁-C₁₀-AIkOhOIe und mehrwertige C₂-C₆-Alkohole. Sie um-

fassen z.B. Alkanole, Alkenole, cyclische Alkanole, Phenole und Glykole. Beispiele für geeignete Alkanole sind Methanol, Ethanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol und deren verzweigte Isomere. Beispie-Ie für Alkenole sind Allylalkohol und 2-Buten-1-ol.

Cyclische Alkanole sind z.B. Cyclopropanol, Cyclobutanol und Cyclohexanol. Beispiele für Phenole sind Phenol, CX-Naphthol, ß-Naphthol und p-Kresol. Repräsentative Amide sind Formamid, Acetamid, Propionamid und Benzamid. Typische N-Alkyl (C₂-Cg)-amide sind N-MethyIformamid und N-Ethylformamid. Typische Carbonsäuren sind Cj-C₁₀-Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,

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n-Buttersäure und deren verzweigte Isomere, C»-C_1f)-Alkensäuren, wie Acrylsäure, Maleinsäure und Fumarsäure, Cg-C₂₀-Arylsäuren, wie Benzoesäure, Phthalsäure und Isophthalsäure, und Disäuren, wie Malon-, Bernstein- und Glutarsäure.

Dipolare, aprotische Lösungsmittel sind z.B. Dirnethylsulfid, Aceton, Dioxan, Kohlenstoffdisulfid, C--C,_o-Dialkylamide, wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, Nitrobenzol, Nitromethan, Acetonitril und deren Gemische.

Die Geschwindigkeit der Umlagerungsreaktion scheint durch Gegenwart von Salzen organischer oder anorganischer Anionen erhöht zu werden. Beispielsweise erleichtert der Zusatz von Natriumacetat oder Natriumbicarbonat zu dem Reaktionsgemisch die Reaktion. Auch kann das Lösungsmittelmedium gepuffert werden, um eine Hydrolyse des Ketals oder Thioketals vor der Umlagerung zu verhindern. Typische Puffersalze sind z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumcarbonat, -bicarbonat, -phosphate und deren Salze mit organischen Säuren.

Die Umlagerung des Estersubstrats kann mit Vorteil in Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden (siehe Beispiele 3, 4, 7, 10, 13 und 28), so daß die Gefahr der Hydrolyse des Ketals zum Keton minimal ist, wenn Säure vor der Umlagerung des Ketals vorhanden ist. Die Hydrolyse des Ketals zum Keton (soweit zugelassen) verläuft schneller als die Umlagerung und verringert die Ausbeute des gewünschten Umlagerungsprodukts. Da bei der Umlagerung eine Säure entsteht, wenn die Gruppe -0-Z vom Substrat abdissoziiert, kann das Ketal hydrolysieren, wenn Wasser vorhanden ist. In Abwesenheit von

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Wasser oder unter praktisch wasserfreien Bedingungen wird jedoch die Hydrolyse des Ketals zum Keton im wesentlichen unterbunden und es werden selbst unter stark sauren Bedingungen hohe Ausbeuten an Umlagerungsprodukt erhalten.

Bei der Umlagerung in Gegenwart von Wasser ist es bevorzugt, eine Base zuzugeben, um die beim Abdissoziieren der Gruppe -0-Z entstehende Säure zu neutralisieren und eine Hydrolyse des Ketals zu verhindern. Da jedoch, wie nachstehend beschrieben, das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von optisch aktiven Materialien durchgeführt werden kann, kann unter zu stark basischen Bedingungen eine Racemisierung der verwendeten oder erzeugten optisch aktiven Materialien auftreten. Die Umlagerung unter sauren Bedingungen vermeidet derartige Razemisierungsprobleme mit einhergehendem Verlust an optischer Reinheit des Produkts.

Je nach der Art des protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittels entsteht die <Y-Arylalkansäure gegebenenfalls nicht direkt, sondern in Form des Esters, Orthoesters oder Amids. Wenn das Lösungsmittelmedium z.B. Wasser enthält, entsteht gewöhnlich ein Ester der or -Arylalkansäure, in dem sich die Estergruppe von der Ketalfunktionalität oder vom Lösungsmittel ableitet. Auch gemischte Ester können entstehen. Unter wasserfreien alkoholischen Bedingungen können Orthoester der CX-Arylalkansäure gebildet werden, in denen sich die Estergruppen von der Ketalfunktionalität oder vom Lösungsmittel ableiten und gemischt sein können. Ähnlich ist bei Anwesenheit eines Amins im Lösungsmittelmedium die Bildung eines Amids der CV-Arylalkansäure zu erwarten. Diese Verbindungen werden gewöhnlich nicht isoliert, sondern

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direkt zu der gewünschten of-Arylalkansäure hydrolysiert. Je nach den Reaktionsbedingungen kann die Hydrolyse gleich-

s zeitig oder anschließend nach Standardmethoden durchgeführt werden. Wenn z.B. das protische Lösungsmittelmedium Essigsäure und Natriumacetat enthält und das Estersubstrat 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy~2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat ist, so entsteht 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsauremethylester. Der Methylester wird dann anschließend mit einer Base zu der entsprechenden Säure hydrolysiert. Alternativ kann man die Of-Arylalkansäure durch gleichzeitige Hydrolyse erhalten, indem man das Estersubstrat in Kontakt mit einer Methanol-Wasser-Lösung hält, die Natriumbicarbonat enthält. Beispielsweise ergibt 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat bei der Umsetzung mit einer Methanol-Wasser-Lösung, die Natriumbicarbonat enthält, 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den weiteren Vorteil, daß das or-Hydroxyketal oder -thioketal in die optisch aktiven Enantiomeren aufgelöst werden kann. Die Auflösung erfolgt nach herkömmlichen Methoden zur Auflösung von Alkoholen. Durch Trennung der Enantiomeren und Regeneration des O(-Hydroxysubstituenten erhält man ein optisch aktives Material, das anschließend im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden kann.

Da bei der Umlagerung der Arylgruppe vermutlich eine Konfigurationsinversion an dem Kohlenstoffatom erfolgt, das an die abdissoziierende Estergruppe gebunden ist, wird ein geeignetes Enantiomer gewählt, das eine uf-Arylalkansäure mit der gewünschten optischen Anreicherung ergibt, die pharmazeutisch am vorteilhaftesten ist, wenn ein Enantiomer des Säureprodukts pharmazeutisch

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21 wirksamer oder vorteilhafter ist als das andere.

> Bei der Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ist z.B. die (S)-Form (d.h. d(+)) erwünscht und die (S)-Form des optisch aktiven tf-Hydroxyketals oder -thioketals wird deshalb als geeignetes Ausgangsmaterial betrachtet.

Alternativ können die hierbei entstehenden razemischen Cy-Arylalkansäuren nach bekannten Methoden in das gewünschte optisch aktive Produkt aufgelöst werden. Beispielsweise kann razemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure nach den in den US-PS 3 904 683, 4 246 164 und 4 246 193 beschriebenen Verfahren aufgelöst werden.

Die Reaktionszeiten, Temperaturen und Materialverhältnisse sind im erfindungsgemäßen Verfahren nicht kritisch.

Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, die Ketalysierung bei einer Temperatur von -10⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs durchzuführen. Typische Reaktionszeiten betragen 0,5 bis 10 Stunden. Geeignete Ausbeuten werden dadurch erhalten, daß man einen Überschuß der Alkalimetallalkoxide und -aryloxide anwendet, z.B. 1,1 bis 2,5 Äquivalente. Die Veresterung wird gewöhnlich bei -1O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs innerhalb 0,5 bis 5 Stunden durchgeführt. Das Veresterungsmittel, d.h. das Säurehalogenid, ist gewöhnlich in einem Molüberschuß von 0 bis 50 % und die organische Base in einem Molüberschuß von 0 bis 100 % vorhanden. Die Solvolyse in dem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50 bis 200⁰C innerhalb 1 bis 100 Stunden durchgeführt. Zur Optimierung der verschiedenen Verfahrensstufen kann der Fachmann jedoch verschie-

dene Kombinationen aus Zeit, Temperatur und Materialverhältnissen anwenden.

Die erfindungsgemäß hergestellten <y-Arylalkansäuren können nach bekannten Methoden in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Unter "pharmazeutisch verträglichen Salzen" werden Salze aus pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Basen, einschließlich organischen und anorganischen Basen, verstanden. Von anorganischen Basen abgeleitete Salze sind z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen(II)-, Zink-, Mangan-, Aluminium-, Eisen (HI)- und Mangansalze. Von pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen, organischen Basen abgeleitete Salze sind z.B. Salze von primären, sekundären, tertiären und quaternären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Triethylamin, Tripropylamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Lysin, Arginin, Histidin, Caffein, Procain, N-Ethylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin und Polyaminharzen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Ein Gemisch aus 4,2 g 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on, 8,2 g Natriummethoxid und 50 ml Methanol wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur (28⁰C) gerührt. Das erhaltene Gemisch wird zu Wasser gegeben und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,1-Dimethoxy-i-

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(6-methoxy-2-naphthyl)~2-propan-2-bl als öl erhalten wird. Die Verbindung ergibt ein charakteristisches NMR-Spektrum in Deuterochloroform bei X= 9,0 (d, J = 2) , 7,41 (d, J = 1), 6,75, 6,58, 6,11, 5,8 (d,q-m, J = 2, 1), 2-2,9 (m).

Beispiel 2

1,2g 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol werden in 10 ml Pyridin gelöst und auf einmal mit 1,1 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden stehengelassen, wobei sich Pyridinhydrochlorid-Kristalle abscheiden. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Etherschicht unter vermindertem Druck erhält man 1,1-Dirnethoxy-1-(6~methoxy-2-naphthyl)-prop-2-ylmethansulfonat als öl. Die Verbindung ergibt ein charakteristisches NMR-Spektrum in Deuterochloroform bei 7* = 9,0 (d, J = 2), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07, 4,89 (q, J = 2) , 1,99-2,88 (m).

Beispiel' 3

Das in Beispiel 2 erhaltene öl wird mit 25 ml Eisessig und 0,5 g Natriumacetat vermischt, 3 Stunden auf 60⁰C erhitzt und 12 Stunden bei 4O⁰C gehalten. Hierauf kühlt man das Gemisch ab und gibt es zu 200 ml Wasser. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert und die Etherschicht wird mit Wasser und Natriumbicarbonat bis zur Neutralreaktion gewaschen. Hierauf trocknet man die Etherschicht über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuremethylester als öl erhalten wird.

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Beispiel 4

Ein Gemisch, das 1,4 g 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat, 4,0 g Natriumacetat und 20 ml Eisessig enthält, wird 4 Stunden auf 95 bis 100°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht die Etherextrakte nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Durch Eindampfen der Etherschicht unter vermindertem Druck erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuremethylester als öl.

Beispiel 5

Eine Aufschlämmung von 22,5 g 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on in 250 ml Methanol wird auf 10⁰C abgekühlt und mit 9,7 g Natriummethoxid behandelt, das als Feststoff innerhalb etwa 10 Minuten zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 15⁰C gerührt und dann auf 20⁰C erwärmen gelassen, worauf man weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur rührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser und extrahiert mit 250 ml Methylenchlorid. Die organische Schicht wird abgetrennt, filtriert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 22 g 1,1-Dimethoxy-1~(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol als öl.

Beispiel 6

Das rohe, ölige 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol aus Beispiel 5 wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst und auf 10⁰C gekühlt. Hierauf gibt man 12,2 g

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Trimethylamin zu und kühlt das Reaktionsgemisch auf etwa 5⁰C. Nach 15 Minuten werden 10,55 g Methansulfonyl-Chlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt, wobei sich Triethylaminhydrochlorid abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Abtrennen der organischen Phase, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat als Öl.

Beispiel 7

Das ölige 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat aus Beispiel 6 und 4,9 g Natriumacetat werden in 200 ml Eisessig gelöst. Das Gemisch wird auf 90 bis 100⁰C erhitzt und etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Weitere 3,8 g Natriumacetat werden zugegeben und das Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt. Hierauf erhitzt man auf 100⁰C und hält das Gemisch weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man 200 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser zu, worauf man die organische und wäßrige Schicht voneinander trennt und die organische Schicht unter vermindertem Druck eindampft. Der hierbei erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pröpionsäure-methylester wird mit einem Gemisch aus Methanol/Kalilauge hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, wobei 2-(6-Methoxy-2-naphthyI)-propionsäure, F. 153 bis 155⁰C, erhalten wird.

Beispiel 8

11,4 g Natriummethoxid werden zu einer Aufschlämmung von 25,5 g 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on

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in 200 ml Methanol bei 10⁰C gegeben. Die Zugabe des Natriummethoxids erfolgt innerhalb etwa 30 Minuten, in > denen das Reaktionsgemisch erwärmen gelassen wird. Hierauf rührt man das Gemisch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur und zieht das Methanol bei 50⁰C in einem Rotationsverdampfer ab, bis etwa 80 % Methanol aus dem Gemisch entfernt worden sind. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in Wasser abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 2 3,3 g 1 ,1-Diinethoxy-1- (6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol als öl.

Beispiel 9

Das rohe ölige 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol als Beispiel 8 wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 13,2 g Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5⁰C gekühlt und langsam mit 11,0 g Methansulfonylchlorid versetzt, wobei die Temperatur bei 5 bis 1O⁰C gehalten wird. Hierbei scheiden sich Kristalle von Triethylamin-hydrochlorid ab. Nach vollständiger Zugabe des Methansulfonylchlorids wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf filtriert man die Triethylaminhydrochlorid-Kristalle ab und gießt das Filtrat in 200 ml Wasser. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 30,4 g rohes 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2~naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat als öl.

Beispiel 10

Das rohe ölige 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat aus Beispiel 9 wird in 200 ml Eisessig gelöst, mit 10,2 g Natriumacetat versetzt und

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auf 110⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten/ worauf man . die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt und einen öligen Feststoff erhält. Dieser wird mit 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser versetzt, worauf man die organische und wäßrige Schicht trennt, die organische Schicht mit Wasser und Natriumbicarbonat bis zur Neutralreaktion wäscht und hierauf über Magnesiumsulfat trocknet. Durch Einengen der organischen Schicht unter vermindertem Druck erhält man 19,6 g rohen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuremethylester. Dieser wird mit Methanol/Kalilauge hydrolysiert, bis die Dünnschichtchromatographie keinen Ester mehr anzeigt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Salzsäure angesäuert. Hierauf filtriert man das Gemisch, trennt die organische und wäßrige Schicht, säuert die wäßrige Schicht an und

2Q erhält durch Abfiltrieren 13,5 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-2-propionsäure, F. 153 bis 155°C.

Beispiel 11

3,1g 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on werden in 15 ml Toluol und 15 ml Methanol gelöost. Die Lösung wird mit einer Lösung aus Methanol/Natriummethoxid versetzt, die durch Zugabe von 12 ml Methanol zu Natriummetall und Verwenden der klaren Lösung erhalten worden ist. Die Methanol/Natriummethoxid-Lösung wird langsam bei 20 bis 25⁰C zugegeben, bis alles Bromketon reagiert hat. Das in dem Reaktionsgemisch enthaltene Toluol/ Methanol-Azeotrop wird unter vermindertem Druck abgezogen und durch Toluol ersetzt. Die abgeschiedenen Salze werden abfiltriert und die 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol enthaltende Lösung wird weiter verwendet.

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Beispiel 12

1/7 g Triethylamin werden zu 40 ml der Toluollösung aus Beispiel 11 gegeben, die 1,, 1~Dimethoxy-1- (6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol enthält, worauf man das Reaktionsgemisch auf etwa 8°C kühlt und langsam 1,5 g Methansulfonylchlorid zugibt. Die Reaktion ist exotherm und schnell beendet. Das Triethylamin-hydrochlorid wird bei 10⁰C abfiltriert und überschüssiges Triethylamin wird im Vakuum bei etwa 60 bis 65°C abdestilliert. Die restliche Toluollösung wird unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl) --prop-2-yl-methansulfonat als öl erhalten wird.

Beispiel 13

Das öl aus Beispiel 12, das 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat enthält, wird in 40 ml Eisessig gelöst, der 3 g Natriumacetat enthält. Die Lösung wird dann auf 110⁰C erhitzt und etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert, worauf man nach Waschen mit Wasser und Natriumbicarbonat 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuremethylester erhält.

Beispiel 14

Ein Gemisch, das 1,6 g 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat, 1,5 g Natriumbicarbonat, 10 ml Wasser und 10 ml Methanol enthält, wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß auf 70⁰C erhitzt. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, gießt es in Wasser und extrahiert mit Ether. Durch Trocknen des Etherextrakts über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck

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erhält man 1,o7 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Beispiel 15

Eine Natriummethoxidlösung, die durch Zusatz von 3,2 g Natrium zu 40 ml Methanol bei 10⁰C erhalten worden ist, wird langsam zu einer Lösung von 20 g 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on in 100 ml Methanol gegeben, worauf man 100 ml Toluol innerhalb etwa 1 Stunde zugibt, das Reaktionsgemisch rührt und innerhalb weiterer 1 1/2 Stunden erwärmen läßt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Toluol/ Ether. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol als öl erhalten wird.

Beispiel 16

Das ölige 1 ,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol aus Beispiel 15 wird in 200 ml Toluol gelöst, auf etwa 10⁰C gekühlt und mit 10,5 g Triethylamin versetzt. Hierauf tropft man zu der Lösung 8,5 g Methansulfonylchlorid, wobei eine exotherme Reaktion unter Abscheidung von Triethylamin-hydrochlorid-Kristallen einsetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb etwa 45 Minuten und man läßt die Lösung auf etwa 20⁰C erwärmen. Herauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Toluol/Ether. Durch Abtrennen der organischen Extrakte, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat als öl.

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Beispiel 17

Ein Gemisch aus dem öligen 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-methansulfonat aus Beispiel 16, 20 g Natriumbicarbonat, 200 ml Methanol und 150 ml Wasser wird 14 Stunden unter Rückfluß auf 70⁰C erhitzt. Hierauf entfernt man das Methanol unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer und extrahiert das zurückbleibende öl mit Ethylether. Die organische und wäßrige Phase werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, wobei 12,5 g 2-(6-Methoxy~2-naphthyl)-propionsäure erhalten werden.

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 74,91 g wasserfreiem Aluminiumtrichlorid und 300 ml trockenem Methylenchlorid, das in einem SaIz-Eisbad bei etwa -10⁰C gehalten wird, wird innerhalb 90 Minuten unter Einhaltung einer Temperatur von etwa -5 bis 0⁰C mit einem Gemisch aus 67,1 g Isobuty!benzol und 46,77 g Propionylchlorid versetzt. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten, schreckt mit verdünnter Salzsäure ab und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat wäscht. Durch Trocknen der organischen Extrakte über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernen des Methylenchlorids in einem Rotationsverdampfer erhält man 1-(4-Isobuty!phenyl)-propan-1-on.

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 38 g 1 -(4-Isobutylphenyl)-propan-1-on, 93,5 g Kupfer(II)-bromid und 250 ml Ethylacetat wird auf

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50⁰C erhitzt. Nach etwa 1 stündigem Rühren bei 50⁰C wird das Gemisch auf Rückfluß erhitzt (71 bis 72°C) und weitere > 6 Stunden gerührt.Hierauf läßt man das Gemisch abkühlen, rührt über Nacht, filtriert dann das Gemisch und wäscht den Filterkuchen mit Ethylacetat. Die Filtrate werden vereinigt und mit 3 % Ammoniumhydroxid sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschlösungen werden mit Ethylacetat reextrahiert. Dann wäscht man die Ethylacetatextrakte mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet die Ethylacetatextrakte über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdämpfer und erhält rohes 2-Brom-1-(4-isobutylphenyl)-propan-1-on.

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 13,46 g 2-Brom-1-(4-isobutylphenyl)-propan-1-on in 60 ml Methanol wird tropfenweise innerhalb etwa 30 Minuten mit einer Natriummethoxidlosung behandelt, die durch Auflösen von 2,88 g frisch geschnittenem Natriummetall in wasserfreiem Methanol erhalten worden ist. Das Reaktionsgemisch wird hierbei bei etwa 15 bis 25⁰C gehalten. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei etwa 20 bis 25°C. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch über Eis und extrahiert viermal mit Ethylether. Die therextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt und man erhält 12,37 g 1-(4-Isobutylphenyl)-1,i-dimethoxypropan-2-ol, das durch sein NMR-Spektrum in Deuterochloroform charakterisiert wird: '< = 9,14 (d, J = 2,2), 9,04 (d, J = 2) , 8,09 (Septett, J = 2,1), 7,59 (d, J = 1,7), 6,79

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6,61, 7,51 (d, J = 2,3), 5,9 (d,q-m, J = 2,2, 1,7} und 2,5 - 2,9 (aromatisches AB-Muster).

Beispiel 21

Eine Lösung von 6,25 g Methansulfonylchlorid in 20 ml trockenem Methylenchlorid wird bei 5 bis 10⁰C zu einem Gemisch aus 12,37 g 1-(4-Isohutylphenyl)-1,1-dimethoxypropan-2-ol und 80 ml trockenem Methylenchlorid, das 6,5 g trockenes Triethylamin enthält, getropft. Die Zugabe erfolgt innerhalb etwa 40 Minuten und das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe weitere 1,5 Stunden bei 5 bis 10⁰C gerührt. Hierauf gibt man weitere 0,6 g Methansulfonylchlorid bei 5 bis 10⁰C zu und rührt weitere 50 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit weiteren 1,5g Triethylamin versetzt und hierauf in 50 ml Wasser gegossen. Die wäßrige und organische Phase werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten werden dann mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man die Methylenchloridschicht über Natriumsulfat trocknet, Das Natriumsulfat abfiltriert und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer abdampft. Hierbei erhält man 1-(4-Isobutylphenyl)-1,i-dimethoxyprop-2-yl-methansulfonat, das durch sein NMR-Spektrum in Deuterochloroform charakterisiert wirdrr= 9,10 (d, J = 2,2), 8,8 (d, J = 2,1), 8,12 (Septett, J = 2,1), 7,48 (d, J = 2,3), 6,88, 6,75, 6,67, 4,92 (q, J = 2,1) und 2,5 bis 2,9 (aromatisches AB-Muster.

Beispiel 22

Ein Gemisch.aus 17 g 1- (4-Isobutylphenyl)-1,1-dimethoxyprop-2-yl-methansulfonat aus Beispiel 21, 16,5 g Natriumbicarbonat, 170 ml Methanol und 135 ml Wasser wird auf

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67 bis 7O⁰C erhitzt und 23 Stunden unter Rückfluß gehalten. Hierauf destilliert man Methanol aus dem Reaktions- > gemisch ab und extrahiert die zurückbleibende wäßrige Phase mit 150 ml Methylenchlorid. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 7,67 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, F. 73 bis 75⁰C, erhalten werden.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 25,1 g 3-Phenoxybenzaldehyd in 23 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb etwa 1 1/2 Stunden zu 60 ml 3-N-Ethylmagnesiumbromid in Ethylether getropft, das in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt, worauf man es in Eis gießt, das 12 ml Essigsäure enthält. Die organische und wäßrige Phase werden getrennt und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt und mit einer Lösung aus 3 g Natriumcarbonat und 4 0 ml Wasser gewaschen. Durch Extrahieren der wäßrigen Waschlösungen mit Ethylether, Trocknen der vereinigten Etherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Ethers unter vermindertem Druck erhält man 29,45 g 1-(3-Phenoxyphenyl)-propan-1-öl.

Beispiel 24

Eine Lösung von 35 g 1 -(3-Phenoxyphenyl)-propan-1-ol und 50 ml Ethylether wird tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit 1,1 Äquivalenten Chromsäure versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf 20 bis 25⁰C erwärmen und rührt etwa 2 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch zu

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einem Gemisch aus 25 ml Ethylether und 50 ml Wasser gegeben, worauf man die Säure durch langsame Zugabe von Ua.- » triumcarbonat neutralisiert, die Phasen voneinander trennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ethylether extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Etherextrakte unter vermindertem Druck erhält man 1-(3-Phenoxyphenyl)-propan-1-on als Öl.

Beispiel 25

Ein Gemisch, das 26,36 g 1-(3-Phenoxyphenyl)-propan-1-on, 54,66 g Kupfer(II)-bromid und 145 ml Ethylacetat enthält, wird unter Stickstoff unter Rühren auf 50⁰C erhitzt und etwa 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf erhitzt man das Gemisch auf Rückfluß und hält es etwa 3 Stunden unter Rückfluß. Das Erhitzen wird unterbrochen und das Reaktionsgemisch wird über nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man das entstandene Kupfer(I)-bromid ab und wäscht das Filtrat zweimal mit 3 prozentiger Anunoniumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die wäßrigen Waschlösungen werden nochmals mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Durch Trocknen der vereinigten Ethylacetatschichten über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren des Magnesiumsulfats und Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 36,7 g 2-Brom-1-(3-phenoxyphenyl)-propan-1-on als öl.

Beispiel 26

Eine Natriummethoxidlösung,die durch Auflösen von 5,09 g Natriummetall in 70 ml Methanol erhalten worden ist, wird innerhalb 30 Minuten zu 20,4 g 2-Brom-1-(3-phenoxyphenyl)-propan-1-on in 80 ml Methanol gegeben, das bei 20 bis 25⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch 50 Minuten bei 25⁰C und gießt dann

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in 250 ml Eiswasser. Die erhaltene Suspension wird mit 30 ml Ethylether extrahiert, worauf man die organische Phase über Magnesiumsulfat trocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft und so 19,8 g 1,1-Dimethoxy-1-(3-phenoxyphenyl)-propan-2-ol als öl erhält.

Beispiel 27

Das ölige 1,1-Dimethoxy-i-(3-phenoxyphenyl)-propan-2-ol aus Beispiel 26 und 11,3 g Triethylamin werden in 65 ml Toluol gelöst. Hierauf kühlt man die Lösung auf 10 bis

is 12⁰C und gibt 9,7 g Methansulfonylchlorid in 35 ml Toluol innerhalb 30 Minuten zu. Nach beendeter Zugabe gießt man das Gemisch in 100 ml gesättigte Natriumbicarbonatlosung und versetzt mit 100 ml Toluol. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 23,25 g 1,1-Dimethoxy-i-(3-phenoxyphenyl) -prop-2-yl-methansulfonat als öl.

Beispiel 28

Das ölige 1,1-Dimethoxy-1-(3-phenoxyphenyl)-prop-2-ylmethansulfonat aus Beispiel 27 und 14,9 g Natriumacetat werden in 200 ml Essigsäure gelöst, worauf man das erhaltene Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 25°C abkühlt und die meiste Essigsäure abdestilliert.

Der Rückstand wird in 150 ml Ethylether gelöst und mehrmals mit Wasser extrahiert. Der Ether wird abgedampft und durch 10 ml Methanol, 50 ml Wasser und 7,5 g Natriumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf man das Methanol abdestilliert und die erhaltene wäßrige Lösung mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert sowie mit Salzsäure ansäuert. Die entstehende Suspension wird mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organische Schicht über

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Magnesiumsulfat trocknet und durch Entfernen des Lösungsmittels 4,04 g 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure erhält, die durch ihr NMR-Spektrum in Deuterochloroform charakterisiert wird: X= 8,54 (d, J = 2,5) , 5,23 (q, J = 2,5) , 2,45-3,15 (m),1,5.

Beispiel 29

Eine Lösung von 2,1 g Natriummetall in 15 ml Methanol wird innerhalb etwa 30 Minuten zu einer Aufschlämmung von 10,4 g 2-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on in 80 ml Methanol bei etwa 2O⁰C getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann in das fünffache Volumen Wasser gegossen und zweimal mit 100 ml Ethylether extrahiert. Durch Trocknen der vereinigten Etherschichten über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol als öl.

Beispiel 30

Das ölige 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-2-ol aus Beispiel 29 wird in 60 ml Pyridin gelöst und auf 10⁰C gekühlt. Hierauf gibt man 13 g p-Toluolsulfonylchlorid zu und löst es durch Rühren des Reaktionsgemisches Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, wobei sich Pyridin-hydrochlorid abscheidet. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in das siebenfache Volumen Wasser und extrahiert mit Ethylether. Die Etherschicht wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Durch Trocknen des Etherextrakts über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhält man 1,1-Dimethoxy-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-p-toluolsulfonat als öl, das durch sein NMR-Spektrum in Deuterochloroform charakterisiert wird: V= 8,86 (d, J = 2,5), 7,57, 6,82, 6,74, 6,09, 4,87 (q, J = 2,5), 2,2 - 3,0 (m).

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Beispiel 31

Ein Gemisch aus dem öligen 1,1-Dimethoxy-i-(6-methoxy-2-naphthyl)-prop-2-yl-p-toluolsulfonat aus Beispiel 30, 50 ml Wasser, 100 ml Methanol und 19,5 g Natriumbicarbonat wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt (70⁰C). Hierauf kühlt man das Gemisch, gießt es in das 6-fache Volumen Wasser und extrahiert zweimal mit 100 ml Toluol.

j Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure

auf einen pH von etwa 3 angesäuert, wobei 4,8 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, F. 151,5 bis 153°C, erhalten werden.

Beispiel 32

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge von Benzolsulfonylchlorid anstelle von p-Toluolsulfonylchlorid wird nach dem Verfahren der Beispiele 30 und 31 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure hergestellt.

Beispiel 33

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge von p-Toluolsulfonylchlorid bzw. Benzolsulfonylchlorid anstelle des Methansulfonylchlorids in den Beispielen 21 und 27 werden nach dem Verfahren der Beispiele 21 und 22 sowie 27 und 28 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure bzw. 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure hergestellt.

Beispiel 34

Ein Gemisch, das durch Zugabe von 23 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zu 4 g Natriumhydroxid in 500 ml wäßrigem Methanol erhalten wurde, wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen des Gemisches erhält man Natrium-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat.

Claims

2394 25 OΓ-»"

Erfindungsanspruch

δ 1. Verfahren zur Herstellung von e^-Arylalkansäuren der Formel

Ar-CH-COOH

in der Ar eine Arylgruppe und R. eine Alkylgruppe

mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder deren Estern, Orthoestern, Amiden oder pharmazeutisch _1S verträglichen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Ketal oder Thioketal einer Verbindung der Formel

Ar-C-CH-R₁

i-z

in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und -0-Z den anionischen Rest einer organischen Säure darstellt, der ausreichend labil ist, um bei Beruhrung mit einem protischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel von dem Estersubstrat abzudissoziieren, in Gegenwart eines pxOtischen oder dipolaren, aprotischen Lösungsmittel zu der C< -Arylalkansäure oder deren Ester, Orthoester oder Amid umlagert und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend eventuell gebildeten Ester, Orthoester oder Amid zu der entsprechenden Cx-Arylalkansäure hydrolysiert und gegebenenfalls die <X-Arylalkansäure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das protische oder dipolare, aprotische Lösungsmittel-

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medium ein nicht-störendes Salz eines Carbonat-, Bicarbonat- oder Phosphatanions oder eines Anions einer zweiten organischen Säure enthält.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die organische Säure eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonsäure ist, deren Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen gegebenenfalls mit nichtstörenden Substituenten substituiert sind.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekenn-

zeichnet dadurch, daß das Ketal eine Verbindung der Formel

Ar-C^CH-R,
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ist, in der Ar, R₁ und Z die vorstehende Bedeutung haben und R„ und R, unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind oder zusammengenommen einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als protische und dipolare, aprotische Lösungsmittel Wasser, Alkohole,

Amide, N-Alkylamide, Carbonsäuren, Dialkylamide, Dimethylsulfid, Dioxan, Kohlenstoffdisulfid, Aceton und deren Gemische verwendet.
6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch,

daß R und R_ Methylgruppen sind und die organische Säure Methansulfonsäure ist.

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7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 6-Methoxy-2-naphthylgruppe und R₁ eine Methylgruppe ist.
8. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 4-Isobutylphenylgruppe und R₁ eine Methylgruppe ist.
9. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 3-Phenoxyphenylgruppe und R₁ eine Methylgruppe ist.
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine Phenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch nicht-störende Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sind.
11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man ein ctf-Halogenalkylarylketon der Formel

Ji

Ar-C-CH-R₁j I

in der Ar und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, mit einem Alkalimetallaryloxid oder -alkoxid zu einem C^-Hydroxyketal der Formel

Ar-C-CH-R₁ .' OH

ketalysiert, wobei R₂ und R₃ die Aryl- oder Alkylreste der Aryloxid- oder Alkoxidgruppen sind, und das c*.-Hydroxyketal mit einer Quelle für Sulfonyl-

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ionen zu dem entsprechenden Sulfonatester verestert.
12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß die Quelle für Sulfonylionen ein Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylhalogenid ist.
13. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß R~ und R, Methylgruppen sind und die Quelle für Sulfonylionen Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid ist.
14. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 6-Methoxy-2-naphthylgruppe und R₁ eine Methylgruppe ist.
15. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch,

daß Ar eine 4-Isobutylphenylgruppe und R₁ eine Methylgruppe ist.
16. Verfahren nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine 3-Phenoxyphenylgruppe und R₁ eine Me-

thylgruppe ist.
17. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 16, gekennzeichnet dadurch, daß man ein c/~Hydroxyketal der Formel

239425 0

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in der R. und R- niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid zu dem entsprechenden Sulfonatester der Formel

verestert, in der R, ein niederer Alkylrest mit 1

bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
18. Verfahren nach Punkt 17, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkylsulfonylhalogenid Methansulfonylchlorid ist.
19. Verfahren nach Punkt 18, gekennzeichnet dadurch, daß R. und R₁. Methylgruppen sind.
20. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Umlagerung in praktischer Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird.
21. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 19, gekenn-

zeichnet dadurch, daß die Umlagerung in praktischer Abwesenheit von Wasser unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.
22. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 21, gekennzeichnet dadurch, daß man die o<-Arylalkansäure in ihr Natriumsalz überführt.