CS241104B2 - Method of alpha-arylalkane acid production - Google Patents

Method of alpha-arylalkane acid production Download PDF

Info

Publication number
CS241104B2
CS241104B2 CS823100A CS310082A CS241104B2 CS 241104 B2 CS241104 B2 CS 241104B2 CS 823100 A CS823100 A CS 823100A CS 310082 A CS310082 A CS 310082A CS 241104 B2 CS241104 B2 CS 241104B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alpha
acid
ester
mixture
water
Prior art date
Application number
CS823100A
Other languages
English (en)
Other versions
CS310082A2 (en
Inventor
George Ch Schloemer
Original Assignee
Syntex Pharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Int filed Critical Syntex Pharma Int
Publication of CS310082A2 publication Critical patent/CS310082A2/cs
Publication of CS241104B2 publication Critical patent/CS241104B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby α-arylalkanové kyseliny
Způsob výroby alfcKayflaiattaové kyseliny obecného vzorce I 11
Ar-CHkCCOH (I), v němž Ar znamená fenylovou nebo naftylovou slupinu, popřípadě substituovanou nebo 2 Cj až Сб - alkyly» 1 nebo 2 C, až C^ — alkoxyskupinami nebo 1 nebo fenoxyskupinam, a
R1 znamená C| až C^- alkylovou skupinu, nebo jejího esteru nebo farmaceuticky přijatelné sooi, při němž se odppoídající ketal přesilu je v pSítomnossi protického nebo dipolérního aprotického rozpouštědla za vzniku aLf j-»aryjalaшo▼é kyseliny nebo jejího esteru a vzniklý ester se popřípadě současně nebo následovně hydrolýzuje na odpptídající alfа-aifp.sladovou kyselinu, která se popřípadě převede na faraaceuticky přijatelnou sůl, spočívá v tom, že se přl8щrkov!álí provádí v nepřítomnoosi vody, popřípadě za kyselých po&nínek.
Uvedené kyseliny jsou použitelné jako léčiva 3 protizánětlivým, a^lgeticliýfa a anti-pyr^tHým účinkem.
Vynález se týká způsobu výroby alfa-arylalkanových kyselin·
Byly popsány a vyvinuty četné alfa-arylalkanové kyseliny (tj· 2-arylaiksnové kyseliny)· Bylo zjiSténo, že jsou užitečné jako farmaceutická činidla s protizánétlivou, analgetickou a antipyretickou účinností· Například US patent č· 3 385 366 popisuje jisté 2-fenylpropionové kyseliny, které jsou užitečné svojí protizánétlivou účinností. Ze sloučenin, které jsou v uvedeném patentu popsány, je vzláfitě cenná 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina, která je známa jako ibuprofen· V US patentu č· 3 600 437 jsou popsány 2-(3-fenoxyfenyl)- a 2-(3-fenyltiofenyl)alkanové kyseliny a podobné sloučeniny· V uvedeném patenin je zvláště cennou sloučeninou 2-(3-fenoxyfenyl)propionové kyselina, která je známa jako fenoprofen· V US patentu č· 3 624 142 jsou popsány bifenyl(substituovaný fluorem)alkanové kyseliny, mezi nimi 2-(4'-fluor-4-bifenyl)propionové kyselina.
V US patentu č· 3 755 427 jsou popsány další atomem fluoru substituované bifenylpropionové kyseliny, z nichž je 2-(2-fluor-4-bifenyl)propionové kyselina známa jako flurbiprofen· V US patentu č· 3 904 682 je popsána 2-(6-.metoxy-2-naf tyl)propionové kyselina, která je známa jako approxen a která má silnou protizénětlivou účinnost·
Podobné sloučeniny jsou popsány v belgickém patentu č· 747 812 US patent č· 3 912 748 popieuje 5- a 6-benzoxyazoylalkanové kyseliny, které mají protizénětlivou, antipyretickou a analgetickou účinnost· Z téchto sloučenin je pozoruhodná 2-(4-chlorfenyl-5-benzoxazoyl)propionová kyselina, která jo známa jako benoxaprofen· Z uvedeného je vidět, že je znémo velké množství užitečných alfa-arylalkanových kyselin·
Příklady jiných známých užitečných alfa-aryl-alkanových kyselin jsou: 6-chlor-alfa-motyl-9H-karbazol-2-ontová kyselina (carprofen), alfa-metyl-9H-fluoren-2-octová kyselina (cicloprofen), 3-chlor-alfa-notyl-4-(2-tienylkarbonyl)benzenoctová kyselina (diprofen), alfa-motyl-3-fenyl-7-benzofuranoctová kyselina (furaprofen), 4-(1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)bensenoctová kyseliaa (indoprofen), 3-benzoyl-alfa-metylbensonoctová kyaolina (ketoprofen), 3-chlor-4-(2,5-dihydro-lH~pyrrol-1-yl)benzenoctová kyselina (pirprofon), alfa-metyl-4-(2-tionylkarbonyl)benzenoctová kyselina (suprofen) a podobné sloučeniny·
Jsou také popaány četné postupy výroby takových alfa-arylalkanových kyselin· Tyto postupy jsou popsány ve shora uvedených patentech, v jiných patentech a také v nepatentové literatuře· Napčíklad v US patentu Č. 4 135 051 je popsán způsob výroby esterových prekursorů mnoha užitečných alfa-arylalkanových kyselin, při kterém se jako reakční složky používají thalité soli· Nevýhodou takových postupů je to> že použitelné thalité soli jsou jedovaté chemikálie, které musí být z konečného produktu odstraněny. V US patentu č· 3 975 431 je popsána výroba alfa-arylalkanových kyselin z glycidonitrilů přes enolacyláty. US patenty S. 3 658 863, 3 663 584, 3 658 858, 3 694 476 a 3 959 364 popisují různé způsoby výroby arylalkanových kyselin. V GB patentové publikaci č. 2 042 543, je popsán způsob výaoby esterového prekursoru arylalkanových kyselin z alfa-halogenalkyl-arylketonů, při němž se pro katalyticky indukovaný přesmyk v kyselém alkoholickém prostředí používá kovový katalyzátor·
Katalyzátorem jsou stříbrné soli s organickým a/nebo anorganickým aniontem. Nevýhodou takového způsobu výroby jsou vysoké ceny používaných kovových katalyzátorů, zvláště stříbrných katalyzátorů, v průmyslovém použití · Existuje tedy potřeba jednoduchého, ekonomického způsobu výroby alfa-arylalkanových kyselin popsaných typů.
Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u způsobu výroby alfa-abylalkanových kyselin podle vynálezu·
Předmětem vynálezu je způsob výroby alfa-arylalkanových Xyselin obecného vzorce I (I),
Ar-CH-COOH v němž Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovirnou jedním nebo dvěma alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma alkoxydkupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednou nebo dvěma fenoxyskupinami, a
R, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby esterů a farmaceuticky přijateliých solí alfa-aryaiiannoTých kyselin shora uvedeného obecného vzorce I. Při tomto postupu se ke ta obecného vzorce II
Ar-C-CH-R]
I o-z (II), v němž Ar a R, mají shora uvedený význam, Rg a Rj znamenaí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbytek O-Z znamená anint organické sifonové kyseliny, přeskakuje v přítomnosti protického nebo ^polámího apatického rozpouštědla za vzniku afa-ayгjajшlové kyseliny nebo jejího esteru a vzniklý ester se popřípadě současně nebo následovně hydrolýzuje na ^po^ásajcí jlfa-»aryjlljlnovlu kyselinu, která se popřípadě převede na farmaceuticky přijat dnu sůl.
Podstata vynálezu je v tom, že ae přeskakování provádí v nepřítomnosti vody, poppří— padě za kyselých podnínek·
Jako organické kyseliny se při způsobu podle vynálezu používá ΙΙ^Ι^ιΙ^nové nebo azylsulfonové kyseliny, přičemž alkylová nebo arylová skupina je popřípadě substituována ^interferujícími subssituenty.
^eskrkování se poválí v gotickém nebo di^^rním aprltickéí rozpouštědle obsahujícm ^eul^ícH-uící sůl uhličitanu, hydrlgennUhlčit anu nebo fosforečnanu nebo anint druhé alkylsuHonové nebo arylsuioonové kyseliny, která se liší od kyselinové složky ketalového esteru obecného vzorce II.
Přivýhodném provedení způsobu podle vynálezu se přesmyluje ketal obecného vzorce II, v němž Rg a Rj znamen^í jednoHivě meeyl, a jako organické' sulfonvé kyseliny se používá .íeeyltulfollvé kyseliny.
Dalěí výhodné provedení zahrnuje přesm^l^ť^^^váilí ketalu obecného vzorce II, v němž Ar znamená &-íeeoly-22nlatyl a Rj znamená meeyl, nebo Ar znamená 4-i soboty lí^yl a Rj znamená meeyl a konečně, v němž Ar znamená 3^пиху^1у1 a R, znamená meeyl.
Výhodnými sulf novými kyselinami jsou alkylsuHonové kyseliny s 1 až 4 atomy Uhlíku, jako je íítanзulfllová kyselina, a jryltwllonlvé kyseliny, jako je tlluelsulfonová kyselina, benzen sulf nová kyselina, ljmkortulflllvá kyselina a beta-ttyrentullonlvá kyselina. Lze použít také různé p^Iymaroí sulfnové kyseliny, jako jsou polymerní alkyla jryltulOolové kyseliny.
Dipoláními apatickými rozpouštědly jsou např. aceton, dioxan, dialkylamidy se 3 až 18 atomy uhlíku, jako n^jcp^říkl^a^d dimetylacetamid a diíetylflrnamid, Utr^obenzen, ni^omet^, aceeolltrrl a podobná rozpouštědla a jejich síss.
Rychlost pře smyku se zvýší přítomností solí organických nebo anorganických адiontů.
Například přidání octanu sodného nebo hydrogeenUhičitenu sodného k reakční usna^uje redkci· Přidáním pufru k rozeto zabránit Rydrolýze ketalu před tím, než dojde k přesmyto. Mezi typické pufrovací soli patří sodné, draselné a lithné soli u^ličits^u, hydrogeenuhičitanu, an iontů organických kyselin a fosforečnanů.
Pře smyk shora popsaného esterového derivátu lze s výhodou provádět za nepřítomnost vody (např. příklady 3, 4, 7, 10, 13 a 28), čímž je minimalizována schopnost hydrolýzy ketalu na keton před pře smykem ketalu, je-lL přídomna kyselina. Jeasiiže je hydrolýze ketalu na keton dovolena, pak probíhá rycího j než přesmyk a snižuje tak výtěžek žádaného . přesm/toutého produktu· Jessiiže přesmykem může vznikat kyselina (jestliže se stopina -O-Z uvolňuje ze subsitátu), pak je ketal za přítomnossi vody schopen se hydrolyzovat. Jeasiiže však voda není přJdomna (tj· v podstatě za bezvodých podmínne), pak je prakticky eliminována hydrolýze ketálu na keton a žádaný produkt se získává ve vysokých výtěžcích, dokonce L za velmi kyselých podmínek·
Jesiliže je za podimbek pře smyku voda přUomna, pak je kvůli zabránění shora uvedené hydrolýzy ketalu žádouuí, aby byla přidána báze, která neutralizuje kyselinu produkovanou odštěpením stopiny -O-Z. Jak bylo shora popsáno, mohou se v postupu podle vynálezu pouuívat opticky aktivní materiály· Za přehnaně bazických podmínek pak může docházet k raceimzaci opticky aktivního používaného nebo získávaného Pře smykem prováděným za kyselých podnínek se lze v podstatě vyhnout problémům racemizace s následutící.ztrátot optické aktivity produktu.
Podle povahy protického nebo CiřolZriíáo aprlticklhl rozpouštědla nevzniká přímo tlft->alyftlktшlovά kyselina, ale její ester, uethoester nebo amid. Nappíklad, jestli že rozpouštědlo obsahuje vodu, pak vzniká ester tlfa-íJ·ylakawlové kyseliny, v němž je esterová skupina odvozena od totOOvé funkce nebo od rozpou^ědl^ Mohou vznikat smíšené estery. V bezv^ém alkoholickém prostředí mohou vznikat ortoestery alf ové kyseliny, v nichž jsou esterové skupiny odvozeny od ketalové funkce nebo od rozpou^ěd^.
Tyto estery mohou být smíšené. A podobně, jestliže je v rozpouštědle příttomen amin, lze očekávat tvorbu amidu alf t-·arytattадové kyseliny. Tyto sloučeniny se zpravidla neisoluuí, ale ^άΓΓ^ζ^ί se přímo na žádanou tlft-·eyitlktадovlt kyselinu. Podle reakčních podmínek lze hydrolýzu provádět současně nebo postupně standardními způsoby.
N«^^^0, jestliže rozpouštědlo obsahuje kyselinu octovou a octan sodný a jestliže esteronýfa substrátem je získá se metylester 2-(б-éetoχy-2-itftyl)rrρpiinové kyseliny. Metylester se pak účinkem báze ztydrolyzuje na oddpovddaící kyselinu, tlft-·ayytLk.tnmovot kyselinu lze získat také současně probíh^ící hydrolýzou tak, že se esterový subssrát udržuje v kontaktu a vod^í^-^^e^e^ia^c^^LL^c^lým roztokem, který obsahuje hydrogetit}ičitsi sodný. Tam například působením vodně-mmeaiolického roztoku áydyogθnitáičitадt sodného na 1,t-dL^m^e^(^jx-l-(6-éβtoзχ-2-niatyl)řrΌř-2-yl-étttisulfoiát se získá 2-(6-éttoχy-2-ntftyl)rropionovZ kyselina.
Způsob podle vynálezu je v jiném aspektu výhodný v tom, že tlfa-áyCroxykettl může být rozštěpen na opticky aktivní tiадcioéery. Rolze uskuuečnnt konvenčními způsoby štěpení alkoholů, které jsou v odborné íieeratuře velmi dobře známy. Oddděení eiaicioéerů a regenerace tlfa-hydroxysubsSitttitt poskytuje opticky aktivní maceiš!. Ten lze dále vyuuít ve shora popsaném postupu.
O pře smyku ^у^С^^у . se předpokládá, že probíhá s inverzí konfigurace na atomu aiíku, na nějž je napojena odcházee^í esterová stopina. A jestliže jeden z enanciomerů kyseliny je farmaceuticky účinnější nebo 'ууНосСсПойХ než druhý, pak se pro výrobu afa-adylakanové kyseliny žádaného optického obohaccnn, což je farmaceuticky výhodn^ší, vybere příslušný tnancioéer·
Nappíklad při výrobě 2-(6-metoxy-2-nnďtyDpropionové kyseliny Je žádoucí (S)-foima (tj. D(+)). Jako příslušný výchozí mmairiál se tedy vybere (S)-forap opticky aktivního alfa-hydroxyketalu.
opticky aktivní produkt
Vyrobené ractm.cté tlft-arylatklУ10ié kyseliny lze podobně rozštěpit známými způsoby np žádaný
Například způsoby, které rpcemická 2-(6-metl2qrl2-nιaftll)propionliá kalina se může rozětěpit jsou popsány v US patentech δ. 3 904 683, 4 246 164 p 4 246 193.
Reakční doby, teploty a poměry mateeiálů nejsou pro postup podle vynálezu rozhodujcí. Solvolyzační stupeň v protikkém nebo v dipolá^ím aprliitkéu rozpouštědle se provádí při teplotě 50 až 200 °C po dobu 1 až 100 hodin. K optimalizaci různých stupňů použitých p zde uvedených příkladů postupů mohou odborníci vybrat různé ^ϋΜηζοβ, dob teplot p poměrů та^гий^.
Alft-trllalkíУHié kyseliny, vyrobené způsobem podle vynálezu, lže převést známými způsoby na jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín farmaceuticky přijatelné soli znamená soli vyrobené z farmaceuticky přijateliých netoxických bází, p to jak anorganických iak organických bázi. Mezi soli, které jsou odvozeny od anorganických bází, patří soli sodné, draselné, litině, amonné, vápenaté, hořečnaté, železnaté, zinečnaté, mangianaté, hlinité, železiié, mang^nté a podobné. Mezi soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází, patří soli primárních, sekundárních, terciárních p kvarterních prt.nů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících sulзtiluoityých airi.nů, cyklických aminů a bazických iontoměničů, jako je například iríeУytmil, tripoopyl amin, 2-dimetylamino!tirool, 2-dieillamiУoetиloO, lysin, arginin, IísííUíi, kofein, prokain, N-etyУpiperiUil, hyUrpbauin, dolin, b^tain, γΙιΙτ^-^Ιι, glukospm.n, uutylglttαuin, Ι^πΙπ^ι, puriny, piperazin, piperidin, pllyamiylvé pryskyřice p podobné.
Vytólez je p leomutuljcích il^usttn^v^án dál© popsanými uspořádáními v následujících ilustrativních příkladech.
Příklad
Směs 4,2 g 2-lrlm-11(6-metooyl22nyPfyl)prlp^Pl-l-onu, 8,2 g metoxidu sodného p 50 ml metanolu se míchá asi jednu hodinu při teplotě místnosti (28 °C). Výsledná směs se vlije do vody. Produkt se extrahuje éterem. Éterický extrakt se vysuší sírmem hořečnatým a odpepí. Získá se tak olej 1,1-Uiuetoχ-1-(6-Imtt)oχl2-nlatyУ)propan-2-oll. Tato sloučenina vykazuje spektrum v dtuterlchllroforau: T = 9,0 (dubTet, J = 2 Hz),
7,41 (duHet, J = 1 Hz), 6,75, 6,58, 6,11 p 5,8 (d, q, m, J « 2 Hz, J = 1 Hz), 2 až
2,9 (ϋΚΙρΙβ^.
Příklad 2
V 10 ml pyridinu se rozpustí 1,2 g 1,1-(dimeeo}χ-Ί1(6-meetoy-2-nnffyl)proppn-2-olu. K tomuto roztoku se přidá najednou 1,1 g mettasulfonylehloridu. Směs se nechá stát asi tři hodiny. Oddělené krystalky hydrochloridu pyridinu lze pak pozorovat. ReUkční směs se vlije do 100 ml vody. Produkt se extrahuje 50 ml éteru· Éterický extrakt se promrje několikrát vodou a vysuší sírinem hořečnatým· Éterová vrstva se odpiPř za sníženého tliku. Získá se tak olej 1,1-dimeeoэχl11(6-meetoy-2-nnafyl)prop-2-yЗmetpyuιllflУátu.
Tato sloučenina vykazuje charitěristické spektrum v deuttrlchllroforuuí 9,0 (dublet, J = 2 Hz), 6,85, 6,70, 6,61, 6,07 p 4,89 (kvaatet, J = 2 Hz), 1,99 až 2,88 (Βυ^ΙρΙβΌ.
Příklad 3
Olej, který se vyrobit podle příkladu 2, se smíchá s 25 nl ledové kyseliny octové a s 0,5 g octanu sodného. Směs se zahřívá tři hodiny na 60 °C a pak 12 hodin na 40 °C.
Pak se smés ochladí a k ochlazené smési se přidá 200 ml vody. Směs se extrahuje éterem. £terová vrstva se ^o^je vodou a hydrogennhiličitnnem sodným do neutrální reakce, Pak se éterová vrstva vysuší síraem hořečnatým a za sníženého tisku odppří. Vyrobí se olej meeylesteru 2-(6-metoxp-2-naftyl)propionové kyseliny.
Ιδ (KBr): 2 970, 1 739, 1 602, 1 450, 1 334, 1 270, 1 231, 1 205, 1 172, 1 158, 1 028, 893, 856 a 823 сш'.
Příltl a d 4
Směs, která obsahuje 1,4 g 1,1-dimetooχy1-(6-netooχy2-nnltyl)prrp-2-ylmtttnsulfrnátu, 4,0 g octanu sodného a 20 ml ledové kyseliny octové se zahřívá čtyři hodiny na 95 až 100 °C. Reskční směs se ochladí a vije do vody. Produkt se extrahuje é'terem. áterové extrakty se prnmjí postupně hydrogenuhličitweem sodným a v^ou a vysuší se sírueem horečnatým. Éterová vrstva se odpař za sníženého tlaku. Vyrobí se olej metyl-> esteru 2-(6-шttiχj-2-ntftyl)piopronrvé kyseliny.
Příklad 5
Suspenze 22,5 g 2-brrш1-(6-mmtoзχy2-nιa'tyl)pooptn-1-onh ve 250 ml metanolu se ochladí na 10 °G. Takto ochlazená su^enze se zpracuje s 9,7 g metox^u sodného, který se přidá jako pevná látka béhem asi 10 m.n. Reekční směs se míchá 10 minut při teplotě 15 °G, pak se necM Otfát na 20 °C a při této teplot se míchá ^Iš^1 15 minut..
Pak se reakční směs vlije do 250 ml vody a extrahuje 250 ml mmtyltnchloridh. Organická vrstva se odděěí, zfíltuje a vysuší síranem horečnatým, Odp^ením za sníženého tlaku se zlí ská 22 g oleje 1,1-dimeetrχj1-(6-metonχj2-naetyl)pripa1-2-rlu.
Příklad 6
Surový olej, 1,1-diшeto2χj1-(6-metorχj2-naafyl)pripιи-2-ol, z příkladu 5. se rozpustí ve 250 m mόtyltncchoridu· R>ztok se ochladí na 10 °C. pak se k tomuto roztok přidá 12,2 g trmetylminu a reakční směs se ochladí asi na 5 °G. Během 15 minut se přidá 10,55 g metttlπsUfoIπУcJ'horidh. Reikční směs se míchá asi 30 m.nuit při 0 až 5 °C. РЧ tom bylo pozorováno vypadávání hjdrrchlrridh triejytminu. ReaJkbní směs se pak vlije do 200 ml vody a produkt ae extrahuje metyltnc}horidtφ. Organická fáze se odcděl, vysuěí síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku rddeeSiluje. Vyrobí se olej 1,1-diπttoχj-1-(ť-шttrχj-2-πlftyl)pro)>·2-ylmettπtulfiπátu.
PPíklad 7
Olej 1, 1-dimotooyy1-(6-metorjy-2-nπafyl)prrp-2-ylmettπвuUfrnátu> který byl vyroben ▼ příkladu 6 a 4,9 g octanu ^dného sa rozpučí ve 200 ml ledové kyseliny octové· Sněs se zahřeje ně 90 až I00 °C a u^r^uje se při této t^lo^ asi 3 ^diny. К rertční aměsi se přidá delších 3,8 g octanu sodného a směs se míchá další tři hodiny. Retóční saŠa ae pak zahoje na 100 °G. Při této teplotě se udržuje dalěí tři hodiny. Pak se k' reakční пШя! přidá 200 m. m^e^t^le^c^lh.ori^du a 50 ml vody. Organická a vodná vrstva ea oddáš.. Organická vrstva se ^ppaí za sníženého tlaku. Získá se mmeylester 2-(6-mttrχj-2-naftyl)prppionc>▼é kytaliny. Výsledný metyl08ttr 2-(6-mttoχj-2-ntftjl)propronrvé kyseliny se hydrolyzuje směsí metanolu a roztokem hydroxidu draselného ve vodíš. Reikční uměs ae vlije do vo<^. Extrakcí metylenchliridem se získá 2-(6-metrэχj»2-n1lftjl)prrpic>nrvé kyselina ^plota tání: 153 až 155 °G).
říkl
K suspenzi 11,4 g metoxidu sodného se přidá 25,5 g 2-brom-1-(6-metoxy-22naftyl)propen-'-onu ve 200 ml metanolu při 10 °C. Meeoxid sodný se přidává asi 30 minut. Během přidávání se reakční směs zH^eje. Pak se směs míchá jednu hodinu za teploty místnosti MeetMiol se odežene na rotačním odpařováku při 80 °C asi na 20 % původního objemu. Výsledná reakční směs se vlije do vody a extrahuje meeylendhLoridem. Organická vrstva se vysuSí sírinem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Vyrobí se 23,3 g oleje 1,1-dimetooxi-1 -(6-me toxi-2-naftil ^ropan-Č-olu.
Surový olej 1,1-ěimetsχr-1-(6-metoзχy22-nrftyl)prspln-2-sL.u z příkladu 8 se rozpustí ve 200 ml meeylenchloridu. K této směsi se přidá '3,2 g trielLlaminu. Reekční směs se ochladí na 5 °C. Pomalu se přidá 11,0 g mettanr^ulfonnУ chloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. P4 tom v;iphíóvv1:£ krystalky hydrochloridu trielyaminu. Po ukončení přidávání metarsulfsnylchlsriěu se reakční směs míchá další půl hodiny. Kystaly hydrochloridu -γΟθ^Ι^!^ se odfiltrují a filtrát se vlije do 200 ml vody. Organická vrstva se oddděí a vysuší síraeem hořečnatým. Odpařením organické vrstvy za sníženého tlaku se vyrobí 30,4 g surového 1,1-dimetoxy-1-(6-metoxy-2-rlftyl)psop-2-ylmttartulfsrátu ve formě oleje.
Příklad 10 odcdl-í sodrýfa se získá
Surový olej 1,1 -ěimetsχy1-(6-meetxχy-2-nafyl)prsρ-2yyl-metаn8ulfsrátu z příkladu 9 se rozpuutí ve 200 ml ledové kyseliny octové. Pak se přidá 10,2 g octěnu sodného a směs se zahřeje na 110 °C. Reakční směs se při této teplotě udržuje asi 3 hodiny, načež se za sníženého tlaku odstraní kyselina octová. Získá se olejovitá pevná látka. K této pevné látce se přidá 200 ml meeylenchloridu a 100 ml vody. Organická vrstva se od vodné vrstvy, promyje se vodou, pak do neuurální reakce hydrogernuiličitanem a vysuší se síranem hořečnatým. Oddeetilovátaím rozpouutědla z organické vrstvy
19,6 g autového metylesttru 2-(6-metoxry2-naftyl) propionové kyseliny.
Surový metylesttr 2-(6-metoзχly2-naftll) propionové kyseliny se hydrolyzuje směsí mee-anoo/hydroxid draselný/voda tak dlouho, dokud clromalogrrαiLe na tenké vrstvě (TLC) ukazuje, že reakce není ukončena. Pak se reakční směs vlije do vody, extrahuje metyltnchloridem se oddělí se 13,5 g a okysslí kyselinou chlorovodíkovou. Směs se zfiltruje. Organická vrstva od vodné vrstvy. Vodná vrstva se pak oky sjeli a produkt se oddiltruje. Získá 2-(6-metsoχy-2-naftll)propionové kyseliny (t.t. 153 až 155 °C.
P Píkl ad 11
3,1 2-brsm-1-(6-metoDχy22naftll)propan-1-oru se rozpustí v 15 ml toluenu a 15 ml metanolu. K tomuto roztoku se přidá roztok metoxidu sodného v metanolu vyrobeného z ' 12 ml metanolu a kovového sodíku. Meeoxid sodný v metanolu se přidává pomďlu při 20 až 25 °C pokud nez^a^uje všechen bromketon. Azeooropická směs toluenu s metanolem se z reakční směsi odežene za sníženého tlaku a nahradí se toluenem. Vvsrážené soli se oddiltrují a roztok, který obsahuje 1,1-dimetoзχly1-(6-meeooχy--nnffyУ)propar-2-ol se pouuije dále.
Příklad 12
Ke 40 ml toluenu roztoku z příkladu 11, který obsahuje 1,1-dimetoxy-1-(6-meto2y-2-rlftyl)prsparí·2-ol, se přidá 1,7 g -γΙο^Ι^Ι.^. Reikční směs ·.se ochladí asi na 8 °C. Pak se potíalu přidá 1,5 g metanrulfsnyУchloriěu. Reakce se exotherw^rí a je rychle ukončena. Soli hydrochloridu trieyyaminu se oddiltrují při 10 °C. Nadbytek trimetyl\ aminu se oddest iluje ve vakuu asi při 60 až 65 °C. Zbjývaící toluenový roztok se odpi^í za sníženého tiku na retačním odpařováku. Vyrobí se olej 1,1-^^0^^-1-(ó-metonxy^-ndf-
tyl)prop-2-ylmetensulfonátu.
Příklad 13
Olej z příkladu 12, který obsahuje 1,1-dimeeooy-1-(6-meeooy-2-naftyl)proop2-ylmeeansuUfonát se rozpusSÍ ve 40 m) ledové kyseliny octové, které obsahuje 3 g octěnu sodného· Roztok se pak zahřeje na 110 °C a při této teplotě se udržuje asi 2 hodiny. Výsledná směs se vlije do vody a extrahuje éterem. Po proclí vodou, která obsahuje hydrogennuiičitan sodiný, se získá ma^l^ter 2-(6-metoχ--2-nnt0-l)ropp0onovt kyseliny.
PP íkl ad 14
Směs, která obsahuje 1,6 g 1,1-dimetρзφ-1-(6ymetPDχ-2-yantyl)prop-2yylmltensultonátu, 1.5 g h^<^ro/^€^e^nuil^i^:i1^£mu sodného, 10 ml vody a 10 tó) metanoly se zalévá na 70 °C 1 1/2 hodiny pod zpětrýfa chladičem. Pak se reakční směs ochladí a vlije do vody. Produkt se extrahuje e^rem· ÉterJ.cký extra^ se vysuěí síraeem hořečnatým. a za sníženého tlaku se odppaí, Vyrobí se 1,07 g 2-(6-mltoχ—-2-nnt0-l)poρp0onovt kyseliny.
PPíklad 15
Rnztok mmeoxidu sodného, který se připraví ze 3,2 g sodíku a 40 ml mmeanolu přidáním sodmu к metanolu při 10 °C, se pomalu přidává k roztoku 20 g 22brom(-((6(^metox^y2-raftyl)prppam-1-onu ve 100 ml mmeanolu. Ke směsi se přidá 100 ml toluenu. Přidávání probíhá asi půl hodily. ReCcční směs se míchá a nechá se oH^át během dalSích 1 1/2 hodiny. Pak se reakční směs vlije do vody a produlct se extrahuje srnmsí toluenu s eterem. Organická táze se odddčl, vysuší a odppaí. Vyrobí se olej 1,1ydim^t^i^ix^-1-((62^m^tox^-(2-n attyl ) p ropenn2-olu.
PPíklad 16
Olej, 1,1ydimetoзφ-(-(6yeeeooy-2-nnntyl)propan-2-ol, který se vyrobil podle příkladu 15 se rozpuusí ve 20° ml ^luenu. Rpztok se ochladí asi na 10 °C. K tom^to roztoku se přidá 10,5 g Ог1<о—laminu. Pak se přikape 8,5 g melomruUlonn-chlpridu. Dojde k exothermní reakci spolu s vypadáváním krystalů hydrochloridu tt*eelynmi^ru. Přidávání je ukončeno asi po 45 minutách· Roztok se necM oMMt asi na 20 °C. Pak se rea^ní směs vlije do vody a produkt ·· extrahuje ammsí toluenu s éterem. Organické extrakty se odděčí, vysuSÍ síranem hořečnatým a odppař. Vyrobí se olej 1,1ydieetoэQl1-(6yeeloзχ-22yβnt-l)propy y2-yl-elten sulfonátu.
P P íkl ad 17
Směs oleje 1,1-dieelooχ-(1(6-melooχ-22ynatyl)propy2-ylmltnnsulf onátu, který se vyrobí podle příkladu 16, 20 g hldrogelnUllčitnnu sodného a 200 ml metanolu a 150 ml vody se zahřívá 14 hodin na 70 °C pod zpčtným chladnem· Metanol se za sníženého oddestiluje na rotačním odjpiařoválku. Zbbýaajcí olej se extrahuje etyl esterem. Organická táze se odděčí od vodné táze. Vodná táze se otyssIÍ kyselinou chlorovodíkovou. Vyrobí se
12.5 g 2-(6-eθto:χr-2-nntt-l)poop0onQvé ^seliny.
PPíklad 18
Ke směsi 74,91 g bezvodého chloridu hlinitého a 300 ml suchého meeylencWLoridu, která se ud^uje ani na d0 °C v lázni ledu se soH, se přidává po dobu asi 90 minut směs 67,1 g isobuO-lbenzenu a 46,77 g propionnlchloridu, přičemž se teplota udržuje asi'na (5 až 0 °C. Reiacční směs se pak míchá dalčích 30 minut, přidá se roztok zředěné kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje mmeylenchloridem.
«
Vocdná vrstva se odddáí, extrahuje se ještě dvi!crát metylenchlorddem a meetlencChoridové extrakty se spojí. Spojené extrakty se promni vodou a uasyceiýfa hydrogenuhličita·· nem sodným. Organické extrakty se pak vysuší nad síranem hořečnaiýfaj zfiltrují a meeylenchlorid se odde^Huje na rotačním odpařováku. Získá se 1-(4-18obutylfecyl)propac-1-oc·
Hříkle^d 19
Smšs 38 g 1-(4-1solutylfenyl)propan-1-onu, 93,5 g bromidu měcSiatého a 250 ml etylacetátu se zahřeje na 50 °C. Směs se míchá asi 1 hodinu p*i 50 °C# pak se zahřeje k varu a míchá se asi 6 hodin při této teplotě pod zpětným chladičem. Po této době ochladit a stát přes noc. Rei&ční směs se pak zfiltruje a filroový koláč se etylacetátem. Filtráty se spoo^í» pro^yí 3% hydroxidem amonným a nasyceným chloridu sodného. Promývací vody se reextráhují etylacetátem. Etylacetátové se promni vodným nasycerým roztokem chloridu sodného a vysuší sírniem hořečnatým. Po zfiltoování se robí se surový se nechá proxje roztokem extrakty rozpouštědlo odde^Huje za sníženého tlaku na rotačním odpařováku. Vy3-brom-t-(4-isobutylfenyl)poopam-l-on.
Příklad
Směs 13,46 g 2-lrom-11(4-iзolutyli*ecyl)propan-1-onu v 60 ml metanolu se zpracuje s roztokem metoxidu sodného, který se vyrobí rozpuštěním čerstvě nakrájeného kovového sodíku (2,88 g) v suchém metanolu (60 m). Zpracování se provádí tak, že se roztok metoxidu · sodného přikape během 30 Dinut, přičemž se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí mezi asi 15 až 25 °C. Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá dalších 30 minut · při teplotě asi 20 až 25 °C.
Rei!kkSn:í směs se pak vlije na led a produkt se extrahuje 4x etyléterem. Éterové extrakty se promni nasyceiým chlorddem sodným a vysuší síranem sodným. Filtrací se odstraní síran sodný. Roopooššědlo se oddeettluje za sníženého tlaku na rotačním odpařováku. VynoH se 12,37 g 1-(4-isolutylfecyl)-111dimmttoχloroo1мn·2-ol» který je charakterizován nta^tajícím NMR ^ekt-rem: ^euterocWLorofoi^ 9,14 ^uhHety j · 2,2 Hz),
9,04 (duHet, J = 2 Hz), 8,09 (septet, · J = 2,1 Hz), 7,59 (dubbet, J « 1,7 Hz), 6,79, 6,61, 7,51 · J = 2,3 Hz), 5,9 (d, · q, multtp3.et, J = 2,2.Hž, J* = 1,7 Hz) a 2,5 až
2,9 (aromatický AB systém).
Příklad
Roztok 6,2§ g ve 20 · ml suchého metylenchloridu se přikape ke smfisi 12,37 g 1-(4-itolulylftnyl)-1,1-dimetoxypropan-2-olu a ·80 ml suchého metylenchloridu, který obsahuje 6,5 g suchého · trietylmihu,· při teplotě 5 až 10 °C. Přikapávání probíhá po dobu více než 40 minut. Redakční směs se míchá ·další 1 1/2 hodiny při 5 až 1 0 °C po tom, co je přidávání ukončeno. Po této době se přidá 'daLších 0,6 g · m^e^iM^^^i^lf^ony1chloridu při 5 až 10 °C a v míchání se pokračuje dalších 50 ·mnut. K reakční sm£s'±· se p přidá dalších 1,5 g trielylmicu a reakční směs se pak vlije do 50 ml vody. Vodná a . organická fáze se o^ddělí· Vodná fáze se extrahuje meeylenchloridem. Spojené meeylenchloridové vrstvy se promni 50 ml nasyceného vodného chloridu sodného a vysuší sírneem sodným. Síran sodný se oddiltruje a rneeylenchhorid se odpálí na rotačním odpařováku za sníženého tisku. Vyrobí se 17 g 1~(4-isobutylitnyl)-1,1-dimetoχppoop2-ylmeet^lзulfonátu, který má následující NMR spektrum (v dtuttrochloroformu): T= 9,10 (dublet, J = 2,2 Hz),
8,8 (dubbet, J = 2,1 Hz), 8,12 (septet) (J = 2,1 Hh), 7,48 (tablet, J = 2,3 Hh), 6,88, 6,75, 6,67 a 4,92 (kvartet, J - 2,1 Hz), 2,5 až 2,9 (aromatický AB systém).
Příklad
Směs 17 g 1-(4-1.tolutylitcyl)~1,1-eimetoχlpropp2-ylmetancιulfonátl z příkladu 21,
15,5 hydro^eedhlčitanu svdndo, 170 ml mmtanolu a '35 ml vody se zahřívá 23 hodiny na 67 až 70 °C nod zpětným '- К* — .
MetiOiol se pak z reakční směsi oddestiluje. Zbylá vodná fáze se extrahuje 150 ml metylencWLoridu. Vodná fáze se otysslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 150 ml mseylencCh.orida.
Orgrrnická fáze se vysuSÍ sír roura hořečnatifa a rozpouštědlo se odddestluje. Vyrobí se 7,67 g 2-(4-isobutyiearyrDpoopionové kyseliny (teplota tání: 73 až 75 °C).
Příklad 23
Směs 25,1 g 3-lenoxybenzaldshydu se ve 23 ml bezvodého tetrιhwdrilUlbafflu přikape k 60 m 3~H-ttylmιgoΐeiUшb)ro)midu v etyléteru, za Chlazení v ledové lázni pod dusíkovou atmooférou, během asi 1 1/2 hodiny· RsiOcční směs se míchá přes noc a nechá se zahřát na teplotu míatnoosi. Pak se vlaje na led, který obsahuje 12 m kyseliny octové. Organická a vodná fáze se odk^dllí· Vodná fáze se extrahuje 2x éterem. Éterové extrakty se spoj a promni roztokem připraveiýfo ze 3 g uh.ičitanu sodného a 40 ml vody. Vodné promocí vrstvy ae opětovně extrahují etyleterra. Spojené extrakty '(éterové) se vysuSÍ bezvodým sírinem sodným a afLltrují· Éter se iddetailujt za sníženého tlaku. Vyrobí se 29,45 g L-(зμtono^yleoyl)pripιalo1-ilu· .
Příklad 24 .
Roztok 35 g 1-(3-feooχyle!Opl)pripшo-1-olu a 50 ml ttyléttrv se zpracuje S Γ, 1 ekvivalentu kyseliny chromová, která se přikape během 30 minut· Reakční směs se nechá oftřát na 20 až 25 °C a při této teplotě se míchá asi 2 hodiny. Pak se reakční směs přidá ke smámi 25 ml ^Ιο'ιιιή a 50 ml vody.
K oeuurrkizaci kyselin v reakční s^^c^5L se přidá pomiQu uhličitan sodný· Fáze se odddlí a vodná fáze 2x reextrahuje etyléterem. Éterové extrakty se spojí a idddtailují za sníženého tlaku. Vyrobí se olej 1-(3-fenixyfenyl)pripan-1-inu·
Příklad 25
Směs, která obs^uje 26,36 g 1-(3-fenoxyfeoyDpropao-1-oou, 54,66 g bromidu měSnatého a 145 m etylacetátu, se zahřeje za míchání v dusíkové atmosféře oa 50 °C. Při této teplotě se udržuje asi 1 1/2 hodiny. Pak se směs zahřeje k teplotě varu a 3 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Zahřívání se ukoOč. RaiOcóioX směs se míchá přes ooc za teploty místnost. Pak se reakční směs z filtruje, aby se odstraril vytvořený bromid měědtf· Filtrát se dvakxrát promj 3% roztokem hydroxidu amonného a jednou nasyceni roztokem chloridu sodného. Vodné poddly se opětovně extrahují 50 ml ^Ιθο^^. Etylacetátové vrstvy se spojí a vysuší síriuxm hořečnatýta· Fltrací se odstraní síran ^řečnetý. ^^poutUcHo se odstraní za sníženého tlaku. Vyrobí se 36,7 g 2-brom-11((3feooэχrtltrorl)proprari-1-oou. ve formě oleje.
Příklad 26
Z 5,09 g kovového sodíku rozpuštěním v 70 ml metanolu se připraví roztok metoxidu sodného· Tento roztok se přidá ke 20,4 g 2-brim-11(3-leoixyleoyl)pripao-1-oou v 80 ml -m.tuoolu během 30 minut, přičemž se teplota udržuje na 20 aš 25 °C. Když je přidávání ukončeno, míchá se reakánl směs při 25 °C 50 minut· Pak se reakčoí směs vlije do vody (250 m). Výmetná suspenze se extrahuje 30 ml ^Ιθ^™ a organická fáze se vysuší slrimim hořečnatým. Ropooutědlo se za sníženého tlaku idddtSilujt· Vyrobí se 19,8 g 1,1-dimeeoiχ'y11¢3-feoixyleoyl)pripan-2-ilu jako olej·-.
Příklad 27 dej 1»1-dimetoxy-1 -(3-fenoxyfenyl)propan-2-olu z příkladu 26 a 11,3 g trietylaninu se rozpustí v 65 ml toluenu· Pak se roztok ochladí na 10 až 12 °C. Přidá se (během 30 minut) 9>7 g metansulfonylchloridu ve 35 ml toluenu· Po skončení přidávání se směs vlije do 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a přidá se 100 ml toluenu· Organická vrstva se oddálí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří· Vyrobí se 23,25 g 1,1-dimetoxy-1-(3-fenoxyfenyl)prop-2-ylmetansulfonátu ve formě oleje·
Příklad 28
Olej 1,1-dimetoxy-1-(3-fenoxyfenyl)prop-2-ylmetansulfonátu z příkladu 27 a 14,9 g octanu sodného se rozpustí ve 200 ml kyseliny«octové· Výsledná směs se zahřeje na teplotu varu· Po čtyřhodinovém varu pod zpětným chladičem se směs ochladí na 25 °C. Většina kyseliny octové se odstraní oddestilováním· Zbytek se rozpustí ve 150 ml etyleteru a extrahuje se několikrát vodou· Éter se oddestiluje· К odparku se přidá 10 ml metanolu, 50 ml vody a 7,5 g hydroxidu sodného· Výsledná směs se zahřeje к teplotě varu a vaří se jednu hodinu pod zpětným chladičem· Metanol se oddestiluje· Výsledný vodný roztok se extrahuje 200 ml metylenchloridu a okyselí kyselinou chlorovodíkovou· Vytvořená suspenze se extrahuje 150 ml metylenchloridu, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní· Vyrobí se 4,04 g 2-(3-fenoxyfenyl)propionové kyseliny, [která je charakterizována NMR spektrem v deuterochloroformu: 8,54 (dublet, J = 2,5 Hz),
5,23 (kvartet, J » 8,5 Ha), 8,45 až 3,15 (multiplet), 1,5].
Příklad 29
Z 2,1 g kovového sodíku a 15 ml metanolu se připraví roztok· Tento roztok se pak během asi 30 minut přikape к suspenzi 10,4 g 2-brom-1-(6-metoxy-2-naftyl)propan-1-onu v 80 ml metanolu, přičemž se teplota udržuje asi na 20 °C· Reakční směs se vlije do pětinásobného objemu vody a 2x se extrahuje 100 ml etyleteru· Éterové vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří· Vyrobí se olej 1,1-dimetoxy-1-(6-metoxy-2-naftyl)propan-2-olu·
Příklad 30
Olej 1,1-dimetoxy-1-(6-metoxy-2-naftyl)propan-2-olu, který se vyrobí podle příkladu
29, se rozpustí v 60 ml pyridinu a roztok se ochladí na 10 °C. Pak se přidá 13 g p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se míchá do rozpuštění p-toluensulfonylchloridu· Reakční směs se nechá stát přes noc· Při tom lze pozorovat vypadávání hydrochloridu pyridinu· Reakční směs se vlije do sedminásobného objemu vody a extrahuje se etyleterem· Éterová vrstva se promyje nejdříve zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a pak zředěným hydroxidem sodným· Éterový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří· Vyrobí se olej 1,1-dimetoxy-1-(6-metoxy-2-naftyl)prop-2-yl-p-toluensulfonátu [který je charakterizován NMR spektrem v deuterochloroformu: = 8,6 (dublet, J « 2,5 Hz), 7,57, 6,82,
6,74, 6,09 a 4,87 (kvartet, <J = 2,5 Hz), 2,2 až 3,0 (multiplet)].
Příklad 31
Směs oleje 1,1-dimetoxy-1-(6-metoxy-2-naftyl)prop-2-yl-p-toluensulfonátu z příkladu
30, 50 ml vody, 100 ml metanolu a 19,5 g hydrogenuhličitanu sodného se vaří 14 hodin pod zpětným chladičem (70 °C)« Po této době se směs ochladí, vlije se do šeetin^sobného objemu vody a extrahuje se 2χ 100 ml toluenu. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 3· Vyrobí se 4,8 g 2-(6-metoxy-2-naftyl)propionové kyseliny (teplota tání: 151,5 až 153 °C).
Příklad 32
Nahrazením p-toluensulfonylchloridu ekvivalentním množstvím benzenaulfonylchloridu v postupu podle příkladu 30 a dále postupem podle příkladu 30 a příkladu 31 se vyrobí
2- (6-meeojQy 2-rnartyl)propionová kyselina·
Příklad . 33
Náhradou meewunuufoinichloridu ekvivalentní mnžstvím p-toluensUfonylchloridu nebo benzen nιUfonylcttLoridl v příkladu 21 a v příkladu 27 a postupem dále podle příkladů 21, 22, 27 a 26 se vyrobí 2-4-(1.sobltylfθnyl)propionová kyselina, respektive 2- (3-fenoxyferwl) proplonová ky selina·
Příklad 34
Směs, která se získá přidáním 23 g 2-(6-metoxr-2-naftil)propionové kyseliny ke g hydroxidu sodného v 500 ml vodného metanolu se míchá tři hodiny při teplotě metne»asi· Odřením této smlsl se vyrobí sodná sůl 2-(6-meto:χl-2-.naftyl)pIΌpionové kyseliny (23,9 g)· iC: 1 260, 1 600, 1 625, 1 725 cm-1.

Claims (1)

  1. P S E D M Ě T VYNÁLEZU
    Způsob výroby aLfa-·arllalkínoié kyseliny obecného vzorce I
    Ar-CH-CCOH (I), v němž Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substUuovénou jedním nebo dtrěma alkyly s 1 až 6 atomy !hlíku, jednou nebo dvěma alkoxyskupinaml s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednou nebo' dvěma fenoxyskupinam, a
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejího esteru nebo farmaceuticky přijatelné soli, při němž se kethl obecného vzorce II
    Ar-C-CB-R· (II),
    I o-z v němž Ar a R, maaí shora uvedený význam, Rg a Rj znamennjí nezááisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbytek 0-Z znamená aniont organické sulfonové kyseliny, přes^^kuje v přítomno ti .prrotického nebo dipolárního aprotického rozpouštědla za vzniku odp^^dea^í alfa-a ryl al kornové kyseliny nebo jejího esteru a vzniklý ester se popřípadě současně nebo následovně hydrolýzuje na odpoovdeaicí elfa-aιllalknooi0l kyselinu, která se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou eůl, Vlβn·euUlc:í se tím, že se přesmykování provádí v nepřítomnoti vody, popřípadě v kyselém prostředí·
CS823100A 1981-04-30 1982-04-29 Method of alpha-arylalkane acid production CS241104B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25911981A 1981-04-30 1981-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS310082A2 CS310082A2 (en) 1985-07-16
CS241104B2 true CS241104B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=22983610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS823100A CS241104B2 (en) 1981-04-30 1982-04-29 Method of alpha-arylalkane acid production

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0064394A1 (cs)
JP (1) JPS57192325A (cs)
KR (1) KR890002772B1 (cs)
AU (1) AU8313382A (cs)
CA (1) CA1199646A (cs)
CS (1) CS241104B2 (cs)
DD (1) DD202688A5 (cs)
DK (1) DK192982A (cs)
ES (2) ES8401007A1 (cs)
FI (1) FI821501A0 (cs)
GR (1) GR75425B (cs)
HU (1) HU189577B (cs)
IL (1) IL65629A (cs)
IN (1) IN155753B (cs)
NO (3) NO821417L (cs)
NZ (1) NZ200458A (cs)
PH (1) PH24244A (cs)
PL (1) PL139818B1 (cs)
PT (1) PT74818B (cs)
RO (1) RO83840B1 (cs)
ZA (1) ZA822955B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
FI82680C (fi) * 1981-12-11 1991-04-10 Syntex Pharma Int Framstaellning av - arylalkansyror.
ATE23987T1 (de) * 1984-02-02 1986-12-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von alpharylalkans|uren.
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
IT1196013B (it) * 1984-02-03 1988-11-10 Zambon Spa Procedimento per preparare acidi alfa-aril-alcanoici
EP0160241B1 (en) * 1984-04-14 1988-11-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
US4608441A (en) * 1984-07-11 1986-08-26 Blaschim S.P.A. Process for the preparation of arylalkanoic acids by oxidative rearrangement of arylalkanones
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
US4761497A (en) * 1987-10-13 1988-08-02 Eastman Kodak Company Process for preparing 2-naphthanoic acids and esters thereof
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
JP3744060B2 (ja) * 1996-06-20 2006-02-08 ダイソー株式会社 アシルオキシスルホン酸エステル誘導体の製造法
EP3395806B1 (en) 2017-04-24 2020-04-08 IGM Group B.V. Simple oxidative functionalization of alkyl aryl ketones
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5798232A (en) * 1980-11-10 1982-06-18 Sagami Chem Res Center 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxy-1-alkanone acetal
NZ198271A (en) * 1980-09-11 1985-05-31 Syntex Pharma Int Preparation of alpha-aromatic-substituted alkanoic acids and intermediates
JPS57144234A (en) * 1981-03-03 1982-09-06 Sagami Chem Res Center 1-halophenyl-2-oxy-1-alkanone acetal

Also Published As

Publication number Publication date
ES8601839A1 (es) 1985-12-01
CS310082A2 (en) 1985-07-16
NO824255L (no) 1982-11-01
HU189577B (en) 1986-07-28
FI821501A0 (fi) 1982-04-29
ES511816A0 (es) 1983-12-01
IL65629A (en) 1987-08-31
DD202688A5 (de) 1983-09-28
PT74818B (en) 1983-10-28
AU8313382A (en) 1982-11-04
NZ200458A (en) 1985-11-08
ES524528A0 (es) 1985-12-01
DK192982A (da) 1982-10-31
ZA822955B (en) 1983-12-28
JPS57192325A (en) 1982-11-26
EP0064394A1 (en) 1982-11-10
GR75425B (cs) 1984-07-17
IN155753B (cs) 1985-03-02
ES8401007A1 (es) 1983-12-01
IL65629A0 (en) 1982-07-30
PH24244A (en) 1990-05-04
PL139818B1 (en) 1987-02-28
NO831338L (no) 1982-11-01
RO83840B1 (ro) 1984-04-30
RO83840A2 (ro) 1984-04-02
NO821417L (no) 1982-11-01
CA1199646A (en) 1986-01-21
KR830010036A (ko) 1983-12-24
PL236221A1 (cs) 1982-12-06
KR890002772B1 (ko) 1989-07-28
PT74818A (en) 1982-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241104B2 (en) Method of alpha-arylalkane acid production
WO1999018110A1 (fr) Derives d&#39;esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
KR940007746B1 (ko) 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법
JPH10509968A (ja) 光学的に活性なメタロセニルフォスフィンの製造方法
WO2006078865A2 (en) Direct racemization of indole derivatives
CA1212380A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole
US7687632B2 (en) Process for the preparation of pyridine derivatives
AU2013334166A1 (en) Processes and reagents for making diaryliodonium salts
EP0351255B1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2480284A1 (fr) Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant.
JP2869572B2 (ja) ホスファチジルコリン誘導体の製造方法
RU2391344C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7Н-ПИРРОЛ[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP0028959B1 (fr) Dérivés de la 5,8,13,13a-tétrahydro-6H-dibenzo (a,g) quinolizine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2536075A1 (fr) Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH659469A5 (fr) Derives de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant.
HU208113B (en) Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FI73663B (fi) Foerfarande foer foerdelning av racematet (1rs,2sr)-2-amino-1-fenylpropan-1-ol i isomerer.
FR2520739A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;ester indoleacetique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP1627874B1 (de) Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
EP0100257B1 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels
FR2995307A1 (fr) Procede de preparation du cinacalcet et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
JPS6127977A (ja) ４，５‐ジヒドロ‐３，３‐ジフエニル‐４‐ヒドロカルビルアミノメチルフラン‐２（３ｈ）‐オン
EP0022022B1 (fr) Nouveaux dérivés acylés de la taurine et leurs sels et procédé pour leur préparation
FR2649394A1 (fr) Derives d&#39;azulene, antagonistes des recepteurs d&#39;endoperoxydes du thromboxane a2 et des prostaglandines, et leur procede de preparation
JP3432880B2 (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製法