CN114644554A - (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑氟比洛芬的制备方法及其中间体。本发明的(S)‑氟比洛芬的制备方法采用化合物2作为起始原料，经缩酮化反应、卤代反应、重排反应和水解反应制得(S)‑氟比洛芬。本发明的制备方法可以取得较好的收率和光学纯度，有利于工业化生产。

Description

(S)-氟比洛芬的制备方法及其中间体
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，特别涉及一种非甾体类抗炎药(S)-氟比洛芬的制备方法及其中间体。
背景技术
氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸，是英国布兹公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药。1976年在英国上市，已在全球多个国家销售，目前市场上销售及临床应用的是其消旋体。
Brune等发现氟比洛芬的抗炎活性主要为(S)-对映体[(S)-(+)-flurbiprofen],而(R)-对映体则缺乏显著的环氧化酶抑制活性，且氟比洛芬的胃肠不良反应由于(R)-对映体的存在而增加。因此，与消旋体相比，(S)-对映体用消旋体的半量就可以达到相同的治疗效果，而且可以降低由于消旋体中(R)-对映体带来的不良反应。2016年，(S)-氟比洛芬的透明贴剂在日本上市，用于治疗骨关节炎。
Figure BDA0002850004050000011
(S)-氟比洛芬的制备，可以通过不对称合成的方法，包括手性试剂催化与酶催化合成，但存在试剂贵重、收率不高等缺点。有很多报道采用不同的原料，通过不同的方法制备(S)-氟比洛芬，但均存在反应路线长、原料来源困难、操作复杂、条件苛刻等缺点。主要合成路线如下：
(1)US4209638A中公开了一种(S)-氟比洛芬(1)的制备方法。
具体步骤以消旋体氟比洛芬为原料，α-苯乙胺为拆分剂，所得盐再经过异丙醇重结晶及盐酸水解生成(S)-氟比洛芬。该拆分路线主要缺点是另一异构体的回收利用，导致收率偏低。合成路线如下：
Figure BDA0002850004050000021
(2)WO2016110708中公开了一种(S)-氟比洛芬(1)的制备方法。
具体步骤以2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酸乙酯为原料，在酶CAL-A的催化下水解生成(S)-氟比洛芬。该反应使用酶CAL-A，价格昂贵，成本较高。反应路线如下：
Figure BDA0002850004050000022
(3)WO1994012460中公开了一种(S)-氟比洛芬(1)的制备方法。
具体步骤以4-溴-2-氟-1,1'-联苯为原料，与2-氧代丙酸钠经格氏反应，再与PPA进行脱水反应，然后还原氢化，最终在米曲霉素作用下拆分或进行脱水反应后直接不对称催化得终产品。此法使用米曲霉素或者不对称催化剂，价格昂贵，成本较高。
Figure BDA0002850004050000023
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中(S)-氟比洛芬的制备方法较为单一，而提供一种构思不同的(S)-氟比洛芬的制备方法及其中间体。本发明的(S)-氟比洛芬的制备方法可以取得较好的收率和光学纯度，有利于工业化生产。
本发明提供了一种化合物1的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物5在碱性物质的存在下进行如下所示的水解反应，得到所述化合物1；R为氢、C1-C6烷基(例如C1-C3烷基，又如甲基或乙基)、苄基或取代的苄基；所述的取代的苄基是指苄基中的苯环的氢被1个或多个C1-C6烷基取代；
Figure BDA0002850004050000031
本发明一些实施方案中，R为氢或C1-C6烷基，例如氢、甲基或乙基。
本发明一些实施方案中，R为氢。
所述水解反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，所述溶剂可以为有机溶剂、水或“有机溶剂和水的混合溶剂”。所述有机溶剂可以为醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)、卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)、醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或1,2-二氧六环)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)中的一种或多种。在一些实施方案中，所述溶剂为醇类溶剂(例如甲醇和乙醇的混合溶剂)、醚类溶剂与水的混合溶剂(例如四氢呋喃和水的混合溶剂)、酯类溶剂和水的混合溶剂(例如乙酸乙酯和水的混合溶剂)或水，优选的溶剂为水。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，所述碱性物质可以为三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种；优选的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种；更优选的碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化锂。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，R为氢，所述碱性物质为氢氧化锂，所述溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，R为氢，所述碱性物质为三乙胺，所述溶剂为甲醇和乙醇的混合溶剂。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，R为氢，所述碱性物质为碳酸钾，所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合溶剂。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，R为氢，所述碱性物质为氢氧化钠，所述溶剂为水。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应中，所述碱性物质与化合物5的摩尔比可以为1:1～1:10(例如1.1:1、2:1、5:1、6:1或10:1)。
本发明一些实施方案中，所述的水解反应的反应温度可以为0℃～40℃，例如0℃、15℃、20℃、25℃或40℃。
所述的水解反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的水解反应的反应时间可以为1～20小时。
所述的水解反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液酸化至pH为1，萃取，收集有机相并除去其中的溶剂得到化合物1粗品。可以选择对化合物1粗品进行重结晶(例如采用乙醇进行重结晶)得到化合物1纯品。
所述化合物1的制备方法还可以进一步包括如下步骤：在溶剂中，将化合物4在银催化剂和水的存在下进行如下所示的重排反应，得到所述化合物5；R的定义如上所述，X为氯、溴或碘；
Figure BDA0002850004050000051
本发明一些实施方案中，X为溴。
所述重排反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述溶剂可以为卤代烃类溶剂(例如四氯化碳、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、氯代芳香烃类溶剂(例如氯苯)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)中的一种或多种。优选的溶剂为卤代烃类溶剂，例如四氯化碳、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；更优选的溶剂为1,2-二氯乙烷。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述银催化剂可以为三氟甲烷磺酸银、磺胺嘧啶银、硝酸银、硫酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银或双三氟甲烷磺酰亚胺银盐中的一种或多种，例如磺胺嘧啶银、六氟锑酸银、四氟硼酸银或双三氟甲烷磺酰亚胺银盐中的一种或多种；优选的银催化剂为四氟硼酸银。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述R为氢，所述银催化剂为四氟硼酸银，所述溶剂为1,2-二氯乙烷。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述R为氢，所述银催化剂为六氟锑酸银，所述溶剂为甲苯。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述R为甲基，所述银催化剂为双三氟甲烷磺酰亚胺银盐，所述溶剂为四氯化碳。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述R为乙基，所述银催化剂为磺胺嘧啶银，所述溶剂为二氯甲烷。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述银催化剂与化合物4的摩尔比可以为1:1～10:1(例如1:1、1.4:1、2:1或10:1)。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述水与化合物4的摩尔比可以为1:1～10:1(例如1:1、1.5:1、2:1或10:1)。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应中，所述银催化剂与水的摩尔比可以为1:1～1:1.2(例如1:1、1:1.1或1:1.2)。
本发明一些实施方案中，所述的重排反应的反应温度可以为-20℃～25℃，例如0℃、10℃、20℃或25℃。
所述的重排反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的重排反应的反应时间可以为10～36小时。
所述的重排反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：向反应液中加入水淬灭反应，萃取，收集有机相并除去其中的溶剂得到化合物5粗品。可以选择对化合物5粗品进行柱层析得到化合物5纯品。
所述化合物1的制备方法还可以进一步包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3在卤代试剂的存在下进行如下所示的卤代反应，得到所述化合物4；X和R的定义如上所述；
Figure BDA0002850004050000061
所述的卤代反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述溶剂可以为卤代烃类溶剂(例如四氯化碳、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、氯代芳香烃类溶剂(例如氯苯)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)中的一种或多种。优选的溶剂为卤代烃类溶剂，例如四氯化碳、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，更优选的溶剂为四氯化碳或二氯甲烷。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述卤代试剂可以为溴素、N-溴代丁二酰亚胺、溴化氢和四丁基三溴化铵中的一种或多种；优选的卤代试剂为溴素。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述R为氢，所述X为溴，所述卤代试剂为溴素，所述溶剂为二氯甲烷。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述R为甲基，所述X为溴，所述卤代试剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述溶剂为四氯化碳。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述R为乙基，所述X为溴，所述卤代试剂为四丁基三溴化铵，所述溶剂为1,2-二氯乙烷。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述R为H，所述X为溴，所述卤代试剂为四丁基三溴化铵，所述溶剂为1,2-二氯乙烷。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应中，所述卤代试剂与化合物3的摩尔比可以为1:1～5:1(例如1:1、1.1:1、2:1或5:1)。
本发明一些实施方案中，所述的卤代反应的反应温度可以为-30℃～25℃，例如-10℃、10℃、15℃、20℃或25℃。
所述的卤代反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的卤代反应的反应时间可以为0.5～10小时。
所述的卤代反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取，收集有机相并除去其中的溶剂得到化合物4粗品。可以选择对化合物4粗品进行柱层析得到化合物4纯品。
所述化合物1的制备方法还可以进一步包括如下步骤：在溶剂中，将化合物2与化合物6在酸的存在下进行如下所示的缩酮化反应，得到所述化合物3；R的定义如上所述；所述的缩酮化反应的反应体系中不存在原甲酸三甲酯或亚硫酸二甲酯；
Figure BDA0002850004050000081
所述缩酮化反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述溶剂可以为醚类溶剂(例如四氢呋喃)、醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)和芳香烃类溶剂(例如甲苯和/或苯)中的一种或多种，例如醚类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种。优选的溶剂为芳香烃类溶剂，例如甲苯和/或苯，更优选的溶剂为甲苯。所述溶剂的用量可以不做特别限定，其可根据反应规模、反应原料的溶解性等进行调整。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述酸可以为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸和高氯酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸和/或甲磺酸。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述R为甲基，所述酸为甲磺酸，所述有机溶剂为甲苯。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述R为氢，所述酸为对甲苯磺酸，所述有机溶剂为甲苯。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述R为甲基，所述酸为硫酸，所述有机溶剂为四氢呋喃。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述R为乙基，所述酸为对甲苯磺酸，所述有机溶剂为苯。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述化合物6与化合物2的摩尔比可以为1:1～10:1，例如1.5:1～5:1(例如1.5:1、2:1、3:1、4:1或5:1)。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应中，所述酸与化合物2的摩尔比可以为0.01:1～0.5:1，例如0.01:1～0.05:1(例如0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1或0.05:1)。
本发明一些实施方案中，所述的缩酮化反应的反应温度可以为50℃～200℃，例如90℃～130℃(例如90℃、100℃、115℃或130℃)。
所述的缩酮化反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的卤代反应的反应时间可以为0.5～20小时，例如1～10小时。
所述的缩酮化反应完成后，还可以进一步包括后处理步骤，例如：将反应液冷却，加入碱性水溶液(例如碳酸钠水溶液)淬灭反应，萃取，收集有机相并除去溶剂得到化合物3。
本发明还提供了一种化合物3、4或5：
Figure BDA0002850004050000091
本发明还提供了一种化合物3的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物2与化合物6在酸的存在下进行如下所示的缩酮化反应，得到所述化合物3；R的定义如上所述；所述的缩酮化反应的反应体系中不存在原甲酸三甲酯或亚硫酸二甲酯；
Figure BDA0002850004050000101
所述化合物3的制备方法中，缩酮化反应的反应条件(包括各试剂、溶剂、反应温度、原料用量等反应参数)可以如上所述。
本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3在卤代试剂的存在下进行如下所示的卤代反应，得到所述化合物4；X和R的定义如上所述；
Figure BDA0002850004050000102
所述化合物4的制备方法中，所述卤代反应的反应条件(包括各试剂、溶剂、反应温度、原料用量等反应参数)以及化合物3的制备方法均可以如上所述。
本发明还提供了一种化合物5的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物4在银催化剂和水的存在下进行如下所示的重排反应，得到所述化合物5；X和R的定义如上所述；
Figure BDA0002850004050000103
所述化合物5的制备方法中，所述重排反应的反应条件(包括各试剂、溶剂、反应温度、原料用量等反应参数)以及化合物4的制备方法均可以如上所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种新的(S)-氟比洛芬的制备方法，其可以取得较好的收率和光学纯度(四步反应总收率大约为21％，终产品光学纯度可达到99.8％)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二甲酯(化合物3)的制备-1
Figure BDA0002850004050000111
500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L-酒石酸二甲酯(40g，0.21mol)，升温至60℃后，加入甲磺酸(0.4g，4.14mmol)。升温至100℃，反应4h后冷却至室温，加入100ml10％饱和碳酸钠淬灭。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，得黄色油状物40.12g，粗品收率90.02％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.46(dd,J＝8.1Hz,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.08(m,1H,Ar-H),7.04(m,1H,Ar-H),5.00(d,1H,OCH)，4.95(d,1H,OCH)，3.95-4.00(s，6H),2.15(q,2H,CH2CH3),1.10(t,3H,CH2CH3)。
MS(m/z)：389.13[M+H]+
实施例2
(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸的制备-2
Figure BDA0002850004050000121
500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L-酒石酸(90g，0.6mol)，升温至80℃后，加入对甲苯磺酸(0.21g，1.2mmol)。升温至130℃，反应1h后冷却至室温，加入150ml10％饱和碳酸钠淬灭。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，60℃下减压蒸干，得黄色油状物41.22g，粗品收率92.48％。
实施例3
(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯的制备-3
Figure BDA0002850004050000122
500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml苯和L-酒石酸二乙酯(180g，1.2mol)，升温至70℃后，加入对甲苯磺酸(1.05g，6mmol)。升温至90℃，反应10h后冷却至室温，加入200ml10％饱和碳酸钠淬灭。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，60℃下减压蒸干，得黄色油状物41.02g，粗品收率92.03％。
实施例4
(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二甲酯的制备-4
Figure BDA0002850004050000131
500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml四氢呋喃和L-酒石酸二甲酯(64.13g，0.36mol)，升温至65℃后，加入硫酸(0.61g，2.4mmol)。升温至115℃，反应8h后冷却至室温，加入150ml10％饱和碳酸钠淬灭。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，得黄色油状物41.19g，粗品收率90.38％。
实施例5
(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二羧酸(化合物4)的制备-1
Figure BDA0002850004050000132
150ml三颈瓶中加入实施例2制得的(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸(8.76g，0.023mol)、90ml二氯甲烷，氮气保护，然后缓慢滴加溴(4.15g溶解于1.4ml的DCM中)，滴加完毕后，室温搅拌5h后，加入30ml饱和硫代硫酸钠淬灭该反应。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，经柱层析后(PE:EA＝10:1)得纯品8.01g，收率74.72％，HPLC纯度96.39％(Hypersil ODS-2色谱柱，0.5％磷酸盐缓冲液-乙腈(60:40，三乙胺调pH为7.0)为流动相，流速为1.0mL/min，检测波长为247nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(dd,J＝8.1Hz,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.08(m,1H,Ar-H),7.04(m,1H,Ar-H),1.60(d,3H,CH3),3.80-3.85(m，6H,2×CO2CH3),4.35(q,1H,CHBr),4.85(d,1H),4.90(d,1H)。
MS(m/z)：481.6[M+H]+。
实施例6
(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二甲酸二甲酯的制备-2
Figure BDA0002850004050000141
250ml三颈瓶中加入实施例4制得的(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二甲酯(8.76g，0.023mol)、90ml四氯化碳，氮气保护，然后缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(20.47g溶解于15ml的四氯化碳中)，滴加完毕后，-10℃搅拌1.5h后，加入100ml饱和硫代硫酸钠淬灭该反应。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，60℃下减压蒸干，经柱层析后(PE:EA＝10:1)得纯品8.22g。收率76.68％，HPLC纯度97.11％。
实施例7
(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二甲酸二乙酯的制备-3
Figure BDA0002850004050000142
250ml三颈瓶中加入实施例3制得的(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酸二乙酯(8.76g，0.023mol)、90mL 1,2-二氯乙烷，氮气保护，然后缓慢滴加四丁基三溴化铵(11.09g溶解于10ml的1,2-二氯乙烷中)，滴加完毕后，15℃搅拌6h后，加入50ml饱和硫代硫酸钠淬灭该反应。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，60℃下减压蒸干，经柱层析后(PE:EA＝10:1)得纯品8.15g。收率76.03％，HPLC纯度97.03％。
实施例8
(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二甲酸的制备-4
Figure BDA0002850004050000151
250ml三颈瓶中加入实施例2制得的(4R,5R)-2-乙基-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸(8.76g，0.023mol)、90ml甲苯，氮气保护，然后缓慢滴加四丁基三溴化铵(22.18g溶解于20ml的1,2-二氯乙烷中)，滴加完毕后，10℃搅拌10h后，加入100ml饱和硫代硫酸钠淬灭该反应。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，60℃下减压蒸干，经柱层析(PE:EA＝10:1)后得纯品8.13g,收率75.84％，HPLC纯度96.98％。
实施例9
(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸(化合物5)的制备-1
Figure BDA0002850004050000161
100ml三颈瓶中加入实施例5制得的二甲基(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸(8.37g，0.018mol)、32mL 1,2-二氯乙烷和水(0.5g，0.027mol)，然后缓慢滴加四氟硼酸银(4.9g溶于35ml的1,2-二氯乙烷中)，滴加完毕后，室温搅拌21h后，加入60ml水淬灭该反应。分液后水层加入1,2-二氯乙烷萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，35℃下减压蒸干，经柱层析后(PE:EA＝2:1)得纯品3.9g，收率53.65％，HPLC纯度91.07％(Hypersil ODS-2色谱柱，0.5％磷酸盐缓冲液-乙腈(60:40，三乙胺调pH为7.0)为流动相,流速为1.0mL/min,检测波长为247nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(dd,3JHH＝8.1Hz,3JHH＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.08(m,1H,Ar-H),7.04(m,1H,Ar-H),1.62(d,3H,J＝7Hz),3.10(d,1H,J＝7Hz),3.82(s,3H),4.05(s,3H),4.05(q,1H,J＝7Hz),4.70(dd,1H,J＝7Hz,J＝2Hz),5.37(d,1H,J＝2Hz)。
MS(m/z)：422.1[M+H2O]+
实施例10
(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸二甲酯的制备-2
Figure BDA0002850004050000162
250ml三颈瓶中加入实施例6制得的(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二甲酸二甲酯(8.37g，0.018mol)、32ml四氯化碳和水(0.32g，0.018mol)，然后缓慢滴加双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(6.98g溶于50ml的四氯化碳中)，滴加完毕后，室温搅拌36h后，加入100ml水淬灭该反应。分液后水层加入四氯化碳萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干，经柱层析后得纯品3.96g(PE:EA＝2:1)，收率54.47％，HPLC纯度91.02％。
实施例11
(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸二乙酯的制备-3
Figure BDA0002850004050000171
250ml三颈瓶中加入实施例7制得的(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二甲酸二乙酯(8.37g，0.018mol)、32ml二氯甲烷和水(3.24g，0.18mol)，然后缓慢滴加磺胺嘧啶银(64.28g溶于150ml的二氯甲烷中)，滴加完毕后，室温搅拌12h后，加入150ml水淬灭该反应。分液后水层加入二氯甲烷萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干，经柱层析后得纯品3.82g(PE:EA＝2:1)，收率52.54％，HPLC纯度90.36％。
实施例12
(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸的制备-4
Figure BDA0002850004050000181
250ml三颈瓶中加入实施例5制得的(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧杂环-4,5-二羧酸(8.37g，0.018mol)、32ml甲苯和水(3.24g，0.18mol)，然后缓慢滴加六氟锑酸银(6.19g溶于15ml的甲苯中)，滴加完毕后，室温搅拌29h后，加入20ml水淬灭该反应。分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干，经柱层析后得纯品3.71g(PE:EA＝2:1)，收率51.03％，HPLC纯度90.42％。
实施例13
(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸((S)-氟比洛芬)的制备-1
Figure BDA0002850004050000182
25ml反应瓶中加入实施例9制得的(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸(0.28g，0.7mmol)、一水氢氧化锂(0.032g,0.77mmol)、THF(4ml)和水(4ml)，室温搅拌1h后，加入稀盐酸调节pH到1～2，取DCM层，加入无水硫酸钠干燥，25℃下减压蒸干得0.2g粗品，无水乙醇重结晶后得0.15g纯品，收率86％，HPLC纯度100％(Hypersil ODS-2色谱柱，0.5％磷酸盐缓冲液-乙腈(60:40,三乙胺调pH为7.0)为流动相,流速为1.0mL/min,检测波长为247nm)，光学纯度99.8％(色谱柱DAICEL AD-H 4.6mm×250mm,5μm(L/N:ADH0CE-QH049)AD-H-3#，柱温：30度，流动相：正己烷：IPA：TFA＝90:10:0.1％，检测波长：247nm)。熔点：116-117℃，
Figure BDA0002850004050000183
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：7.55(dd,3JHH＝8.3Hz,3JHH＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.18(m,1H,Ar-H),7.06(m,1H,Ar-H),3.77(q,3JHH＝21.0Hz,3JHH＝7.2Hz,1H,CH),1.47(d,3JHH＝7.2Hz,2JHH＝1.1Hz,3H,CH3)。
MS(m/z)：245.1[M+H]+
实施例14
(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸((S)-氟比洛芬)的制备-2
Figure BDA0002850004050000191
25ml反应瓶中加入实施例10制得的(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸(0.28g，0.7mmol)、三乙胺(0.35g,3.5mmol)、甲醇(5ml)和乙醇(5ml)，0℃搅拌3h后，加入水(8ml)，稀盐酸调节pH到1，DCM萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干得0.22g粗品，无水乙醇重结晶后得0.13g纯品，收率74.54％，HPLC纯度100％，光学纯度99.8％。
实施例15
(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸((S)-氟比洛芬)的制备-3
Figure BDA0002850004050000192
25ml反应瓶中加入实施例11制得的(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸乙酯(0.28g，0.7mmol)、碳酸钾(0.6g,4.35mmol)、乙酸乙酯(4.5ml)和水(5.6ml)，15℃搅拌5h后，加入稀盐酸调节pH到1，乙酸乙酯萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干得0.24g粗品，无水乙醇重结晶后得0.135g纯品，收率77.41％，HPLC纯度100％，光学纯度99.8％。
实施例16
(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸((S)-氟比洛芬)的制备-4
Figure BDA0002850004050000201
250ml反应瓶中加入实施例9制得的(2S,3S)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙醇基)氧基)-3-羟基琥珀酸(28g，70mmol)、氢氧化钠(28g,0.7mol)、水(100ml)，40℃搅拌20h后，加入稀盐酸调节pH到1，DCM萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干得18g粗品，无水乙醇重结晶后得15.65g纯品，收率89.74％，HPLC纯度100％，光学纯度99.8％。
对比实施例：
Figure BDA0002850004050000202
按照文献(J.Org.Chem.1987,52,3018-3027)，在60℃下将催化量甲磺酸添加到酮类化合物2(1eq)中，同时加入酒石酸二甲酯(2eq)和原甲酸三甲酯(2eq)。加热溶液至100℃，同时保持该反应温度3小时，随后蒸出挥发性化合物。将反应混合物冷却到室温，倒入和反应溶剂等体积的10％碳酸钠水溶液，剧烈搅拌，随后用二氯甲烷萃取，合并有机相用水洗涤并用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂得到缩酮产品。
根据文献进行具体实验时发现，化合物2反应结束后仍有大量剩余，无法完全转化为缩酮产物，尝试通过延长反应时间、升高反应体系温度以及补加酸催化剂的用量，均未取得成功；更换酸催化剂为更强的酸如硫酸时也无法到达理想效果。同时，化合物2在该条件下还会生成一个半缩酮的杂质，结构式如下所示：
Figure BDA0002850004050000211

Claims (10)

1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，将化合物2与化合物6在酸的存在下进行如下所示的缩酮化反应，得到所述化合物3；R为氢、C1-C6烷基、苄基或取代的苄基，所述的取代的苄基是指苄基的苯环的氢被1个或多个C1-C6烷基取代；所述的缩酮化反应的反应体系中不存在原甲酸三甲酯或亚硫酸二甲酯；
Figure FDA0002850004040000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为氢或C1-C6烷基，例如氢、甲基或乙基；
和/或，所述的缩酮化反应中，所述溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；所述醚类溶剂例如四氢呋喃；所述醇类溶剂例如甲醇和/或乙醇；所述芳香烃类溶剂例如甲苯和/或苯；优选的溶剂为芳香烃类溶剂；
和/或，所述的缩酮化反应中，所述酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸和高氯酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸和/或甲磺酸；
和/或，所述的缩酮化反应中，所述化合物6与化合物2的摩尔比为1:1～10:1，例如1.5:1～5:1；
和/或，所述的缩酮化反应中，所述酸与化合物2的摩尔比为0.01:1～0.5:1，例如0.01:1～0.05:1；
和/或，所述的缩酮化反应的反应温度为50℃～200℃，例如90℃～130℃；
和/或，所述的缩酮化反应完成后，还进一步包括后处理步骤：将反应液冷却，加入碱性水溶液淬灭反应，萃取，收集有机相并除去溶剂得到所述化合物3。
3.一种化合物4的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)按照如权利要求1或2所述的制备方法制得化合物3；
(ii)在溶剂中，将所述化合物3在卤代试剂的存在下进行如下所示的卤代反应，得到所述化合物4；R的定义如权利要求1或2所述，X为氯、溴或碘；
Figure FDA0002850004040000021
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：X为溴；
和/或，所述的卤代反应中，所述溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、氯代芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述卤代烃类溶剂例如四氯化碳、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述芳香烃类溶剂例如甲苯；所述氯代芳香烃类溶剂例如氯苯；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯；优选的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，所述的卤代反应中，所述卤代试剂为溴素、N-溴代丁二酰亚胺、溴化氢和四丁基三溴化铵中的一种或多种；优选的卤代试剂为溴素；
和/或，所述卤代试剂与化合物3的摩尔比为1:1～5:1，例如1:1、1.1:1、2:1或5:1；
和/或，所述的卤代反应的反应温度为-30℃～25℃，例如-10℃、10℃、15℃、20℃或25℃；
和/或，所述的卤代反应完成后，还进一步包括后处理步骤：向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取，收集有机相并除去其中的溶剂得到化合物4粗品；任选地，对化合物4粗品进行柱层析得到化合物4纯品。
5.一种化合物5的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)按照如权利要求3或4所述的制备方法制得化合物4；
(ii)在溶剂中，将所述化合物4在银催化剂和水的存在下进行如下所示的重排反应，得到所述化合物5；X和R的定义如权利要求3或4所述；
Figure FDA0002850004040000031
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的重排反应中，所述溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、氯代芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述卤代烃类溶剂例如四氯化碳、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述芳香烃类溶剂例如甲苯；所述氯代芳香烃类溶剂例如氯苯；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯；优选的溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，所述的重排反应中，所述银催化剂为三氟甲烷磺酸银、磺胺嘧啶银、硝酸银、硫酸银、六氟锑酸银、四氟硼酸银或双三氟甲烷磺酰亚胺银盐中的一种或多种；优选的银催化剂为四氟硼酸银；
和/或，所述的重排反应中，所述银催化剂与化合物4的摩尔比为1:1～10:1，例如1:1、1.4:1、2:1或10:1；
和/或，所述的重排反应中，所述水与化合物4的摩尔比为1:1～10:1，例如1:1、1.5:1、2:1或10:1；
和/或，所述的重排反应中，所述银催化剂与水的摩尔比为1:1～1:1.2，例如1:1、1:1.1或1:1.2；
和/或，所述的重排反应的反应温度为-20℃～25℃，例如0℃、10℃、20℃或25℃；
和/或，所述的重排反应完成后，还进一步包括后处理步骤：向反应液中加入水淬灭反应，萃取，收集有机相并除去其中的溶剂得到化合物5粗品；任选地，对化合物5粗品进行柱层析得到化合物5纯品。
7.一种化合物1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)按照如权利要求5或6所述的制备方法制得化合物5；
(ii)在溶剂中，将所述化合物5在碱性物质的存在下进行如下所示的水解反应，得到所述化合物1；R的定义如权利要求5或6所述；
Figure FDA0002850004040000041
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的水解反应中，所述溶剂为有机溶剂、水或“有机溶剂和水的混合溶剂”；所述有机溶剂例如醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂例如甲醇和/或乙醇；所述芳香烃类溶剂例如甲苯；所述酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷；所述醚类溶剂例如四氢呋喃和/或1,2-二氧六环；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯；
和/或，所述碱性物质为三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种；优选的碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化锂；
和/或，所述的水解反应中，所述碱性物质与化合物5的摩尔比为1:1～1:10，例如1.1:1、2:1、5:1、6:1或10:1；
和/或，所述的水解反应的反应温度为0℃～40℃，例如0℃、15℃、20℃、25℃或40℃；
和/或，所述的水解反应完成后，还进一步包括后处理步骤：将反应液酸化至pH为1，萃取，收集有机相并除去其中的溶剂得到化合物1粗品；任选地，对化合物1粗品进行重结晶得到化合物1纯品。
9.一种化合物1、4或5的制备方法，其特征在于，
所述的化合物1的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将化合物5在碱性物质的存在下进行如下所示的水解反应，得到所述化合物1；其中所述水解反应的条件和R的定义如权利要求7或8所述；
Figure FDA0002850004040000051
或，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将化合物3在卤代试剂的存在下进行如下所示的卤代反应，得到所述化合物4；所述卤代反应的条件以及X和R的定义如权利要求3或4所述；
Figure FDA0002850004040000052
或，所述化合物5的制备方法包括如下步骤：在溶剂中，将化合物4在银催化剂和水的存在下进行如下所示的重排反应，得到所述化合物5；所述重排反应的条件以及R和X的定义如权利要求5或6所述；
Figure FDA0002850004040000053
10.一种化合物3、4或5：
Figure FDA0002850004040000054
其中，R和X的定义如权利要求3或4所述。
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