CN113045532A - 用于制备s-氟比洛芬的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

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刘育
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Abstract

本发明公开了一种用于制备S‑氟比洛芬的中间体及其制备方法和应用。本发明提供了一种S‑氟比洛芬的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱的存在下，将如式IV所示的羧酸酯类化合物进行如下所示的水解反应，得到S‑氟比洛芬即可；其中，R1和R2独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。采用本发明提供的中间体及反应路线，各步反应收率较高，制备得到的S‑氟比洛芬收率和纯度较高；每一步的反应物料价廉易得，亦避免使用了价格较高的酶或者不对称催化剂；操作简单，反应可在常规设备下进行，提供了放大的可能性，易于工业化；该路线所产生的三废较少，环境友好性好。

Description

用于制备S-氟比洛芬的中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及用于制备S-氟比洛芬的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸[2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid]，是英国布兹公司开发的一种非甾体抗炎镇痛药。1976年在英国上市，目前已在全球多个国家销售。目前市场上销售及临床应用的是其消旋体。
氟比洛芬为含一个手性碳原子的化合物，具有R和S两个异构体。Brune等发现氟比洛芬的抗炎活性主要是它的S-对映体[(S)-(+)-Flurbiprofen]，而R-对映体则缺乏显著的环氧化酶抑制活性；此外，氟比洛芬的胃肠不良反应由于R-对映体的存在而增加。因此，与消旋体相比，S-对映体用消旋体的半量就可以达到相同的治疗效果，而且可以降低由于使用消旋体中R-对映体带来的不良反应。2016年，S-氟比洛芬的透明贴剂在日本上市，用于治疗骨关节炎。
Figure BDA0002337679090000011
S-氟比洛芬的获得，可以通过不对称合成的方法，包括手性试剂催化与酶催化合成，但存在试剂贵重、收率不高等缺点；已经有很多报道，可采用不同的原料，通过不同的方法得到，但均具有反应路线长、原料来源困难、操作复杂、条件苛刻等缺点。主要合成路线如下：
(1)US4209638A中公开了一种(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸(1)的制备方法。
具体步骤以消旋体氟比洛芬为原料，α-苯乙胺为拆分剂，所得盐再经过异丙醇重结晶及盐酸水解生成(S)-氟比洛芬。该拆分路线主要缺点是另一异构体的回收利用，导致收率偏低。反映路线如下：
Figure BDA0002337679090000021
(2)WO2016110708中公开了一种(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸(1)的制备方法。
具体步骤以2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酸乙酯为原料，在酶CAL-A的催化下水解生成(S)-氟比洛芬。该反应使用酶CAL-A，价格较贵，成本较高。反应路线如下：
Figure BDA0002337679090000022
(3)WO1994012460中公开了一种(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸(1)的制备方法。
具体步骤以4-溴-2-氟-1,1'-联苯为原料，与2-氧代丙酸钠在经格氏反应，后与PPA进行脱水反应，然后还原氢化，最终在米曲霉素作用下拆分或进行脱水反应后直接不对称催化得终产品。此法使用米曲霉素或者不对称催化剂，价格较贵，成本较高。
Figure BDA0002337679090000023
1987年赞帮公司曾开发了一条不对称合成萘普生的工艺路线，该路线经银催化重排后得光化学纯度合格的萘普生(Naproxen)，路线总收率50.14％，但产品的ee值仅为82％(J.Org.Chem.1987,52,3018-3027)。
Figure BDA0002337679090000031
为了改进文献报道的合成路线的缺陷，寻求作为工业制法适当的(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸光学异构体的制备方法，需要开发一条新的合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中S-氟比洛芬的制备方法存在的不足的问题；而提供了一种用于制备S-氟比洛芬的中间体及其制备方法和应用。采用本发明提供的S-氟比洛芬的中间体，可制备得到较高收率和较高纯度的S-氟比洛芬，物料易得，且操作简单，易于工业化。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式II所示的缩羰基类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在酸的存在下，将如式1所示的羰基类化合物与如式I所示的L-酒石酸二酯进行如下所示的缩羰基化反应，得到如式II所示的缩羰基类化合物即可；
Figure BDA0002337679090000032
其中，R1和R2独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中，R1和R2独立地为甲基或乙基；较佳地R1和R2相同。
在某一方案中，所述的如式I所示的L-酒石酸二酯为L-酒石酸二甲酯或L-酒石酸二乙酯。
所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如，芳烃类溶剂(例如甲苯)。所述的溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述的如式1所示的羰基类化合物与所述的溶剂的质量体积比可为0.1g/mL-0.2g/mL(又例如0.15g/mL-0.175g/mL)。
所述的酸可为本领域该类反应常规的酸，例如磺酸(例如甲磺酸)和/或无机酸(例如浓硫酸)。
所述的如式1所示的羰基类化合物与所述的如式I所示的L-酒石酸二酯的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1.2:1-1:2；较佳地为1.2:1-1:2)(又例如1.2:1-1:1.75)。
所述的酸与所述的如式1所示的羰基类化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如(30-50):1(又例如34:1-35:1)。
所述的缩羰基化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温至150℃，本发明中较佳地为60℃至110℃(例如60℃至100℃)。
所述的缩羰基化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式1所示的羰基类化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-24小时，例如3-12小时。
所述的制备方法，还可包括后处理，所述的后处理的操作可为本领域该类制备方法中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：所述的缩羰基化反应结束后，冷却，淬灭，萃取，浓缩，纯化，得到所述的如式II所示的缩羰基类化合物即可。所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如使用10％饱和碳酸钠水溶液。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用所述的溶剂(例如甲苯)进行萃取。所述的浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法，例如55℃下减压浓缩。所述的纯化可为本领域该类化合物中常规的纯化方法，例如柱层析(PE:EA＝10:1)。
本发明提供了一种如式II所示的缩羰基类化合物；
Figure BDA0002337679090000051
其中，R1和R2定义均如上所述。
在本发明的某一方案中，所述的如式II所示的缩羰基类化合物为：
Figure BDA0002337679090000052
本发明提供了一种如式III所示的溴代化合物；
Figure BDA0002337679090000053
其中，R1和R2定义均如上所述。
在本发明的某一方案中，所述的如式III所示的溴代化合物为：
Figure BDA0002337679090000054
本发明提供了一种如式III所示的溴代化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式II所示的缩羰基类化合物与溴试剂进行如下所示的溴化反应，得到如式III所示的溴代化合物即可；
Figure BDA0002337679090000061
其中，R1和R2定义均如上所述。
所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如，卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和芳烃类溶剂(例如甲苯)中的一种或多种。所述的溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述的如式II所示的缩羰基类化合物与所述的溶剂的质量体积比可为0.05g/mL-0.2g/mL(又例如0.09g/mL-0.11g/mL)。
所述的溴试剂可为本领域该类反应常规的溴试剂；本发明中较佳地为溴、或溴化氢和醋酸的混合物。所述的溴较佳地以的溶液形式使用，例如溴与所述的溶剂相同的溶剂形成的溶液形式(例如溴与所述的溶液的质量体积比可为1.5g/mL-3g/mL)。所述的溴化氢与所述的混合物的质量体积比可为1.5g/mL-3g/mL。
所述的如式III所示的溴代化合物的制备方法，较佳地，其包括如下步骤，将溴试剂加入到所述的如式II所示的缩羰基类化合物与所述的溶剂中，进行所示的溴化反应，得到如式III所示的溴代化合物即可。
所述的溴化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温至50℃，本发明中较佳地为室温(例如10℃至30℃)。
所述的溴化反应较佳地在保护气体下进行；所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气。
所述的溴化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式II所示的缩羰基类化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-24小时，例如3-12小时。
所述的制备方法，还可包括后处理，所述的后处理的操作可为本领域该类制备方法中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：所述的溴化反应结束后，淬灭，萃取，浓缩，纯化，得到所述的如式III所示的溴代化合物即可。所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如使用饱和硫代硫酸钠水溶液。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用所述的溶剂(例如甲苯)进行萃取。所述的浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法，例如55℃下减压浓缩。所述的纯化可为本领域该类化合物中常规的纯化方法，例如柱层析(PE:EA＝10:1)。
所述的如式II所示的缩羰基类化合物可为如上所述的如式II所示的缩羰基类化合物的制备方法制备得到；较佳地，后处理中不经纯化，直接用于所述的溴化反应。
本发明提供了一种如式IV所示的羧酸酯类化合物；
Figure BDA0002337679090000071
其中，R1和R2定义均如上所述。
在本发明的某一方案中，所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物为：
Figure BDA0002337679090000072
本发明提供了一种如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在转移催化剂存在下，将如式III所示的溴代化合物和水进行如下所示的转移反应，得到如式IV所示的羧酸酯类化合物即可；
Figure BDA0002337679090000073
其中，R1和R2定义均如上所述。
所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如，卤代烃类溶剂(例如1,2-二氯乙烷)。所述的溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述的如式III所示的溴代化合物与所述的溶剂的质量体积比可为0.05g/mL-0.2g/mL(又例如0.12g/mL-0.13g/mL)。
所述的转移催化剂可为本领域该类反应常规的转移催化剂，例如四氟硼酸银。所述的转移催化剂较佳地以的溶液形式使用，例如所述的转移催化剂与所述的溶剂相同的溶剂形成的溶液形式(例如所述的转移催化剂与所述的溶液的质量体积比可为0.14g/mL-0.15g/mL)。
所述的如式III所示的溴代化合物与所述的转移催化剂的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(1-2)；较佳地为1:1.4-1:1.5。
所述的如式III所示的溴代化合物与所述的水的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如(1-2):1；较佳地为1.4:1-1.5:1。
所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法，较佳地，其包括如下步骤，将转移催化剂加入到所述的如式III所示的溴代化合物和水与所述的溶剂中，进行所示的转移反应，得到如式IV所示的羧酸酯类化合物即可。
所述的转移反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温至50℃，本发明中较佳地为室温(例如10℃至30℃)。
所述的转移反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式III所示的溴代化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为12-24小时，例如12-24小时。
所述的制备方法，还可包括后处理，所述的后处理的操作可为本领域该类制备方法中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：所述的转移反应结束后，淬灭，萃取，浓缩，纯化，得到所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物即可。所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如使用水。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用所述的溶剂(例如1,2-二氯乙烷)进行萃取。所述的浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法，例如35℃下减压浓缩。所述的纯化可为本领域该类化合物中常规的纯化方法，例如柱层析(PE:EA＝2:1)。
所述的如式III所示的溴代化合物可为如上所述的如式III所示的溴代化合物的制备方法制备得到。
本发明提供了一种S-氟比洛芬的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱的存在下，将如式IV所示的羧酸酯类化合物进行如下所示的水解反应，得到S-氟比洛芬(如式V所示)即可；
Figure BDA0002337679090000091
其中，R1和R2定义均如上所述。
所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如，水和环醚类溶剂(例如四氢呋喃)的混合物。其中水与所述的环醚类溶剂的体积比较佳地为1:1。所述的溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物与所述的溶剂的质量体积比可为0.01g/mL-0.1g/mL(又例如0.035g/mL-0.05g/mL)。
所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如碱金属氢氧化物；本发明中较佳地为氢氧化锂或其一水合物。
所述的碱与所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如(1-2):1；本发明中较佳地为1.0:1-1.2:1(例如1.1:1)。
所述的水解反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温至50℃，本发明中较佳地为室温(例如10℃至30℃)。
所述的水解反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为0.1-24小时，例如0.5-2小时。
所述的制备方法，还可包括后处理，所述的后处理的操作可为本领域该类制备方法中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：所述的水解反应结束后，调节PH到1，取有机相，浓缩，得到所述的S-氟比洛芬。所述的调节PH到1可采用本领域该类反应中常规的方法，例如使用稀盐酸。所述的浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法，例如25℃下减压浓缩。
所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物可为如上所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法制备得到。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用本发明提供的S-氟比洛芬的中间体及反应路线，(1)各步反应收率较高，可制备得到较高收率和较高纯度的S-氟比洛芬；四步反应总收率共54.04％，终产品光学纯度为99.8％，质量稳定可控；显著优于萘普生的工艺路线；(2)每一步的反应物料价廉易得，也避免使用价格较高的酶或者不对称催化剂；(3)操作简单，反应可在常规设备下进行，提供了放大的可能性，易于工业化；(4)该路线所产生的三废较少，环境友好性好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃；所述的收率为质量百分比。
实施例1
(1R,2R)-4-乙基-4-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯的制备
Figure BDA0002337679090000121
A：500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L-酒石酸二甲酯(40g，0.21mol)，升温至60℃后，加入甲磺酸(0.4g，4.14mmol)；升温至100℃，反应4h后冷却至室温，加入100ml 10％饱和碳酸钠淬灭；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，得黄色油状物40.12g，粗品收率86.14％，纯度85.32％(HPLC)；经柱层析后总收率为85％，纯度98.81％。HPLC条件：(C-18，流动相：正己烷：异丙醇：TFA＝90:10:0.1)
B：500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L-酒石酸二甲酯(40g，0.21mol)，升温至60℃后，加入浓硫酸(0.4g，4.08mmol)；升温至100℃，反应4h后冷却至室温，加入100ml 10％饱和碳酸钠淬灭；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，得黄色油状物39.12g，粗品收率83.99％，纯度80.32％(HPLC)；经柱层析后收率为83％，纯度98.04％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.46(dd,3JHH＝8.1,3JHH＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.08(m,1H,Ar-H),7.04(m,1H,Ar-H),1.10(t,3H,CH2CH3),2.15(q,2H,CH2CH3),3.95,4.00(2×s,2×3H,2×CO2CH3),4.95(d,1H,OCH),5.00(d,1H,OCH)；MS(m/z)：389.13[M+H]+。
实施例2
(1R,2R)-4-乙基-4-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)环戊烷-1,2-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002337679090000122
500ml三颈瓶中加入1-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙-1-酮(26.19g，0.12mol)、150ml甲苯和L-酒石酸二乙酯(20g，0.10mol)，升温至60℃后，加入甲磺酸(0.4g，4.14mmol)；升温至100℃，反应4h后冷却至室温，加入100ml10％饱和碳酸钠淬灭；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，得黄色油状物42.12g，粗品收率87.75％，纯度86.32％(HPLC)；经快速柱层析后总收率为83％，纯度97.79％。
实施例3
(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二甲酯的制备
Figure BDA0002337679090000131
A：150ml三颈瓶中加入(1R,2R)-4-乙基-4-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(实施例1的粗品)(8.76g，0.023mol)、90ml二氯甲烷，氮气保护，于0℃缓慢滴加溴(4.15g溶解于1.4ml的DCM中)，控温在室温左右，滴加完毕后，室温搅拌5h后，加入30ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭该反应；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，经柱层析后得纯品(PE:EA＝10:1)8.43g，收率78.72％，纯度96.39％(HPLC)，de值87.64％。
B：150ml三颈瓶中加入(1R,2R)-4-乙基-4-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(实施例1的粗品)(8.76g，0.023mol)、90ml乙酸乙酯，氮气保护，于0℃缓慢滴加溴化氢(2.13g溶解于1.4ml的醋酸中)，，控温在0℃左右，滴加完毕后，室温搅拌5h后，加入30ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭该反应；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，经柱层析后得纯品(PE:EA＝10:1)6.25g，收率68.63％，纯度96.23％(HPLC)，de值75.63％。
C：150ml三颈瓶中加入(1R,2R)-4-乙基-4-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(实施例1的粗品)(8.76g，0.023mol)、90ml甲苯，氮气保护，于0℃缓慢滴加溴(4.15g溶解于1.4ml的甲苯中)，控温在0℃左右，滴加完毕后，室温搅拌5h后，加入30ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭该反应；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，经柱层析后得纯品(PE:EA＝10:1)6.48g，收率70.03％，纯度95.89％(HPLC)，de值78.49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(dd,3JHH＝8.1,3JHH＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.08(m,1H,Ar-H),7.04(m,1H,Ar-H),1.60(d,3H,CH3),3.80,3.85(2×3H,2×s,2×CO2CH3),4.35(q,1H,CHBr),4.85(d,1H),4.90(d,1H)。MS(m/z)：484.1[M+H2O]+。
实施例4
(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二乙酯的制备
Figure BDA0002337679090000141
150ml三颈瓶中加入(1R,2R)-4-乙基-4-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)环戊烷-1,2-二羧酸二乙酯(实施例2的粗品)(9.21g，0.023mol)、90ml二氯甲烷，氮气保护，然后于0℃缓慢滴加溴(4.15g溶解于1.4ml的DCM中)，控温在0℃左右，滴加完毕后，室温搅拌5h后，加入30ml饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭该反应；分液后水层加入甲苯萃取，合并有机相，55℃下减压蒸干，经快速柱层析后得纯品8.67g，收率78.53％，纯度96.21％(HPLC)，de值84.64％。
实施例5
(2R,3R)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)-3-羟基琥珀酸二甲酯的制备
Figure BDA0002337679090000151
100ml三颈瓶中加入(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二甲酯(8.37g，0.018mol)、1,2-二氯乙烷(32ml)和水(0.5g，0.027mol)，然后于室温缓慢滴加四氟硼酸银(4.9g溶于35ml的1,2-二氯乙烷中)，滴加完毕后，室温搅拌21h后，加入60ml水淬灭该反应；分液后水层加入1,2-二氯乙烷萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，35℃下减压蒸干，经柱层析(PE:EA＝2:1)后得纯品6.36g，收率83.65％，纯度91.07％(HPLC)，de值96.04％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(dd,3JHH＝8.1,3JHH＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.08(m,1H,Ar-H),7.04(m,1H,Ar-H),1.62(d,3H,J＝7),3.10(d,1H,J＝7),3.82(s,3H),4.05(s,3H),4.05(q,1H,J＝7),4.70(dd,1H,J＝7,J＝2),5.37(d,1H,J＝2)。MS(m/z)：422.1[M+H2O]+。
实施例6
(2R,3R)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)-3-羟基琥珀酸二乙酯的制备
Figure BDA0002337679090000152
100ml三颈瓶中加入(4R,5R)-2-((S)-1-溴乙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二乙酯(8.64g，0.018mol)、1,2-二氯乙烷(32ml)和水(0.5g，0.027mol)，然后于室温缓慢滴加四氟硼酸银(4.9g溶于35ml的1,2-二氯乙烷中)，滴加完毕后，室温搅拌21h后，加入60ml水淬灭该反应；分液后水层加入1,2-二氯乙烷萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，35℃下减压蒸干，经柱层析(PE:EA＝2:1)后得纯品6.57g，收率83.78％，纯度92.03％(HPLC)，de值96.24％。
实施例7
(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸(S-氟比洛芬)的制备
Figure BDA0002337679090000161
25ml反应瓶中加入(2R,3R)-2-(((S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰基)氧基)-3-羟基琥珀酸二甲酯(0.28g，0.7mmol)、一水氢氧化锂(0.032g,0.77mmol)、THF(4ml)和水(4ml)，室温搅拌1h后，加入稀盐酸调节PH到1，取DCM层，加入无水硫酸钠干燥，25℃下减压蒸干得0.16g纯品，收率91.16％，纯度100％(HPLC)，ee值99.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ：7.55(dd,3JHH＝8.3,3JHH＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.18(m,1H,Ar-H),7.06(m,1H,Ar-H),3.77(q,3JHH＝21.0,3JHH＝7.2Hz,1H,CH),1.47(d,3JHH＝7.2,2JHH＝1.1Hz,3H,CH3)。MS(m/z)：245.1[M+H]+；267.1[M+Na]+。
对比例1：
(采用J.Org.Chem.1987,52,3018-3027中的方法)
(4R，5R)-2-乙基-2-(4-氯代苯基)-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸二甲基酯的制备
Figure BDA0002337679090000162
在60℃下于5分钟内将甲磺酸(1.4g，0.015mol)添加到1-(4-氯苯基)-3-甲基-丁烷-1-酮(40.0g，0.204mol)，(2R，3R)-酒石酸二甲酯(72.4g，0.407mol)和原甲酸三甲酯(43.1g，0.406mol)的溶液中，将溶液加热至96℃并在此温度下保持3h，同时蒸出挥发性化合物，将反应混合物冷却至室温，倒入剧烈搅拌的10％碳酸钠水溶液(100mL)中，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并有机相，并用水(2×250mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥；真空除去溶剂，得到油状物(55.4g)，经柱层析后得产物总收率为56％。
且由“Tartaric Acid,an Efficient Chiral Auxiliary:New AsymmetricSynthesis of 2-Alkyl-2-arylacetic Acids”(Graziano Castaldi,*；J.Org.Chem.1987,52,3018-3027)中第3023页的化合物1h和1i的制备实施例可知，当苯环上有卤素取代基时，收率较差。化合物1h需二次反应才能得到87％的收率。而本发明中，一步反应收率可达83％以上，获得了相对明显更优的收率。
对比例2：
(采用J.Org.Chem.1987,52,3018-3027中的方法)
Figure BDA0002337679090000171
在15℃下搅拌5分钟，将溴(2.77g，17.3mmol)的乙酸(3mL)溶液添加到缩醛(15mmol)和2-甲氧基萘(0.24g，1.5mmol)的乙酸(30mL)溶液中。将反应混合物在15℃搅拌1h，倒入10％的碳酸钠水溶液(100mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。用水(100mL)洗涤合并有机萃取物，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂得到残余物，使用二乙醚-己烷的混合物作为洗脱剂，得到产物，收率70％，de值76％。
对比例3：
(采用J.Org.Chem.1987,52,3018-3027中的方法)
Figure BDA0002337679090000172
于10分钟内将四氟硼酸银(13.7g，70.3mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(91.3mL)中，于15摄氏度下，添加到化合物11(50.2mmol)、水(1.35g，75.0mmol)和1,2-二氯乙烷(84mL)的搅拌混合物中，将反应混合物在室温下搅拌22h，反应完毕后加水(200mL)淬灭，并在硅藻土上过滤，并将硅藻土用二氯甲烷(200mL)洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到油状物，经柱层析后得，收率76％，de值94％。
对比例4：
(采用J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2000,2759–2765中的方法)
Figure BDA0002337679090000181
(4R,5R)-2-(4-乙酰氨基苯基)-2-戊基-1,3-二氧戊环-4,5-二羧酸二甲酯的制备
将缩醛(7)(17mmol)溶解在DCM(40mLcm3)中，然后添加用无水HCl饱和的DCM(5cm3)；滴加溴素(2.85g，17.6mmol)的DCM(10cm3)溶液期间，反应混合物保持在-6℃(冰-丙酮)；当TLC显示反应完成时(对2,4-二硝基苯肼喷雾的反应为阴性)，将反应混合物缓慢添加至无水碳酸钾(10g)的DCM(50cm3)溶液中，搅拌10分钟，然后添加水(50cm3)，分离各层，并将水层进一步用DCM(2×50cm3)萃取。合并的有机萃取液用水(50cm3)洗涤，干燥(MgSO4)蒸发，得到的产品为粘稠油状或固体状，经检测发现产物在加水淬灭时消旋。
对比例5
(WO 2010021878A1)
Figure BDA0002337679090000182
3-苯氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸的制备
在THF(2mL)和水(1mL)中的化合物13(700mg，2.08mmol)中加入氢氧化锂一水合物(96mg，2.28mmol)，并将反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物用1N HCl中和，真空浓缩，并通过HPLC纯化(C-18，10-70％MeCN的水梯度溶液)，得到化合物14(441mg，69％)，MS310.1(M+1)+。

Claims (10)

1.一种如式II所示的缩羰基类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在酸的存在下，将如式1所示的羰基类化合物与如式I所示的L-酒石酸二酯进行如下所示的缩羰基化反应，得到如式II所示的缩羰基类化合物即可；
Figure FDA0002337679080000011
其中，R1和R2独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
2.如权利要求1所述的如式II所示的缩羰基类化合物的制备方法，其特征在于，
R1和R2独立地为甲基或乙基；较佳地R1和R2相同；
和/或，所述的溶剂为芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂可为甲苯；
和/或，所述的如式1所示的羰基类化合物与所述的溶剂的质量体积比为0.1g/mL-0.2g/mL；较佳地为0.15g/mL-0.175g/mL；
和/或，所述的酸为磺酸和/或无机酸；所述的磺酸较佳地为甲磺酸；无机酸较佳地为浓硫酸；
和/或，所述的如式1所示的羰基类化合物与所述的如式I所示的L-酒石酸二酯的摩尔比为1.2:1-1:2；较佳地为1.2:1-1:2；
和/或，所述的酸与所述的如式1所示的羰基类化合物的摩尔比为(30-50):1；较佳地为34:1-35:1；
和/或，所述的缩羰基化反应的温度为室温至150℃，较佳地为60℃至110℃；
和/或，所述的制备方法，还包括后处理，所述的后处理，其包括如下步骤：所述的缩羰基化反应结束后，冷却，淬灭，萃取，浓缩，纯化，得到所述的如式II所示的缩羰基类化合物即可；所述的淬灭可为使用10％饱和碳酸钠水溶液；所述的萃取可使用甲苯为萃取剂；所述的浓缩可为55℃下减压浓缩；所述的纯化可为柱层析，洗脱剂为PE:EA＝10:1。
3.一种如式III所示的溴代化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式II所示的缩羰基类化合物与溴试剂进行如下所示的溴化反应，得到如式III所示的溴代化合物即可；
Figure FDA0002337679080000021
其中，R1和R2定义均如权利要求1或2所述。
4.如权利要求3所述的如式III所示的溴代化合物的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯；所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯；
和/或，所述的如式II所示的缩羰基类化合物与所述的溶剂的质量体积比为0.05g/mL-0.2g/mL；较佳地为0.09g/mL-0.11g/mL；
和/或，所述的溴试剂为溴、或溴化氢和醋酸的混合物；所述的溴较佳地以溴与所述的溶剂相同的溶剂形成的溶液形式使用；溴与所述的溶液的质量体积比可为1.5g/mL-3g/mL；所述的溴化氢与所述的混合物的质量体积比可为1.5g/mL-3g/mL；
和/或，所述的如式III所示的溴代化合物的制备方法，其包括如下步骤，将溴试剂加入到所述的如式II所示的缩羰基类化合物与所述的溶剂中，进行所示的溴化反应，得到如式III所示的溴代化合物即可；
和/或，所述的溴化反应的温度为室温至50℃；较佳地为室温；
和/或，述的溴化反应在保护气体下进行；所述的保护气体可为氮气和/或氩气；
和/或，所述的制备方法，还包括后处理，所述的后处理，其包括如下步骤：所述的溴化反应结束后，淬灭，萃取，浓缩，纯化，得到所述的如式III所示的溴代化合物即可；所述的淬灭可为使用饱和硫代硫酸钠水溶液；所述的萃取可使用甲苯为萃取剂；所述的浓缩可为55℃下减压浓缩；所述的纯化可为柱层析，洗脱剂为PE:EA＝10:1；
和/或，所述的如式II所示的缩羰基类化合物为如权利要求1或2所述的如式II所示的缩羰基类化合物的制备方法制备得到。
5.一种如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在转移催化剂存在下，将如式III所示的溴代化合物和水进行如下所示的转移反应，得到如式IV所示的羧酸酯类化合物即可；
Figure FDA0002337679080000031
其中，R1和R2定义均如权利要求1或2所述。
6.如权利要求5所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷；
和/或，所述的如式III所示的溴代化合物与所述的溶剂的质量体积比为0.05g/mL-0.2g/mL；较佳地为0.12g/mL-0.13g/mL；
和/或，所述的转移催化剂为四氟硼酸银；所述的转移催化剂较佳地以所述的溶剂相同的溶剂形成的溶液形式，所述的转移催化剂与所述的溶液的质量体积比可为0.14g/mL-0.15g/mL；
和/或，所述的如式III所示的溴代化合物与所述的转移催化剂的摩尔比为1:(1-2)；较佳地为1:1.4-1:1.5；
和/或，所述的如式III所示的溴代化合物与所述的水的摩尔比为(1-2):1；较佳地为1.4:1-1.5:1；
和/或，所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法，其包括如下步骤，将转移催化剂加入到所述的如式III所示的溴代化合物和水与所述的溶剂中，进行所示的转移反应，得到如式IV所示的羧酸酯类化合物即可；
和/或，所述的转移反应的温度为室温至50℃；较佳地为10℃至30℃；
和/或，所述的制备方法，还包括后处理，所述的后处理，其包括如下步骤：所述的转移反应结束后，淬灭，萃取，浓缩，纯化，得到所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物即可；所述的淬灭可为使用水；所述的萃取可为使用1,2-二氯乙烷进行萃取；所述的浓缩可为35℃下减压浓缩；所述的纯化可为柱层析，洗脱剂为PE:EA＝2:1；
和/或，所述的如式III所示的溴代化合物为如权利要求3或4所述的如式III所示的溴代化合物的制备方法制备得到。
7.一种S-氟比洛芬的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱的存在下，将如式IV所示的羧酸酯类化合物进行如下所示的水解反应，得到S-氟比洛芬即可；
Figure FDA0002337679080000041
其中，R1和R2定义均如权利要求1或2所述。
8.如权利要求7所述的S-氟比洛芬的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为水和环醚类溶剂的混合物；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃；水与所述的环醚类溶剂的体积比较佳地为1:1；
和/或，所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物与所述的溶剂的质量体积比为0.01g/mL-0.1g/mL；较佳地为0.035g/mL-0.05g/mL；
和/或，所述的碱为碱金属氢氧化物；较佳地为氢氧化锂或其一水合物；
和/或，所述的碱与所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的摩尔比为(1-2):1；较佳地为1.0:1-1.2:1；
和/或，所述的水解反应的温度为室温至50℃；较佳地为10℃至30℃；
和/或，所述的制备方法，还包括后处理；所述的后处理，其包括如下步骤：所述的水解反应结束后，调节PH到1，取有机相，浓缩，得到所述的S-氟比洛芬即可；所述的调节PH到1可使用稀盐酸；所述的浓缩可为25℃下减压浓缩；
和/或，所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物为如权利要求6或7所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物的制备方法制备得到。
9.一种如式II所示的缩羰基类化合物、如式III所示的溴代化合物或如式IV所示的羧酸酯类化合物；
Figure FDA0002337679080000051
其中，R1和R2定义均如权利要求1或2所述。
10.如权利要求9所述的如式II所示的缩羰基类化合物、如式III所示的溴代化合物或如式IV所示的羧酸酯类化合物；其特征在于，所述的如式II所示的缩羰基类化合物为式II-1或II-2所示的化合物，所述的如式III所示的溴代化合物为式III-1或III-2所示的化合物，所述的如式IV所示的羧酸酯类化合物为式IV-1或IV-2所示的化合物；
Figure FDA0002337679080000052
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060135617A1 (en) * 2003-01-23 2006-06-22 Shunji Kamiyama Process for producing optically active flurbiprofen
WO2016110708A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Aesica Pharmaceuticals Limited Process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060135617A1 (en) * 2003-01-23 2006-06-22 Shunji Kamiyama Process for producing optically active flurbiprofen
WO2016110708A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Aesica Pharmaceuticals Limited Process

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRAZIANO CASTALDI, ET AL.: "Tartaric Acid, an Efficient Chiral Auxiliary: New Asymmetric Synthesis of 2-Alkyl-2-arylacetic Acids", 《J. ORG. CHEM.》 *
POL,A.V., ET AL.: "A Convenient Synthesis of 2-Fluoro-α-methyl[1,1’-biphenyl]-4-acetic Acid via Rearrangement of Aryl Ketones", 《INDIAN J. CHEM., SECT. B: ORG. CHEM. INCL. MED. CHEM.》 *
SCOTT A. BOYES, ET AL.: "Enantioselective synthesis of α-bromo acid derivatives and bromohydrins from tartrate derived bromoacetals", 《J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS.1》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

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