KR20060091298A - 스틸벤 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR20060091298A KR1020067004514A KR20067004514A KR20060091298A KR 20060091298 A KR20060091298 A KR 20060091298A KR 1020067004514 A KR1020067004514 A KR 1020067004514A KR 20067004514 A KR20067004514 A KR 20067004514A KR 20060091298 A KR20060091298 A KR 20060091298A
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

헤크(Heck) 유형 반응을 포함하는 레스베라트롤 및 피세아탄올 및 이들의 에스터의 신규한 제조방법을 개시한다. 또한, 이 제조방법에서의 신규한 중간체를 개시한다.

Description

스틸벤 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF STILBENE DERIVATIVES}
본 발명은 스티릴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 레스베라트롤 및 피세아탄올 및 그의 에스터의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
계통적인 명칭인 3,4',5-트라이하이드록시스틸벤에 의해 천연에서 발생하는 레스베라트롤은 생물학적 특성 때문에 관심을 가지게 공지된 화합물이고, 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 01/60774 호를 참조한다. 공지된 화합물인 피세아탄올은 또한 3,3',4,5'-테트라하이드록시 스틸벤이다.
레스베라트롤의 제조방법은 특히 제 WO 01/60774 호 및 문헌[Tetrahedron Letters 43(2002) 597-598]에 개시되었다. 후자의 참조문헌은 레스베라트롤이 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드로 출발하고 3,5-다이하이드록시스티렌을 4-아세톡시-요오드벤젠을 70% 수율로 헤크(Heck) 반응을 포함하는 다단계 반응 순서에 의해 제조되는 방법을 기술한다. 본 발명의 방법은 보다 용이하게 이용가능한 출발 물질을 이용하고 보다 적은 단계 및 우수한 수율을 수행하여 기술적으로 보다 매력적인 접근을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 III의 화합물로부터 하이드록시 보호 기를 절단하여 레스베라트롤 또는 피세아탄올을 수득하는 단계, 필요한 경우 수득된 레스베라트롤 또는 피세아탄올을 에스터로 전환시키는 단계 및 추가로 필요한 경우, (E)-레스베라트롤 또는 그의 에스터 또는 (E)-피세아탄올 또는 그의 에스터를 이성질화하여 상응하는 (Z)-이성질체를 수득하는 단계를 포함하는 레스베라트롤 및 피세아탄올 및 이들의 에스터의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112006015577173-PCT00001
Figure 112006015577173-PCT00002
[상기 식에서,
Z 및 Z1은 독립적으로 보호된 하이드록시 기이고;
Z2는 수소 또는 Z1이고;
A 및 B중 하나는 비닐이고 나머지는 클로로 또는 브로모이다]
Figure 112006015577173-PCT00003
[상기 식에서,
Z 및 Z1은 상기에서 정의된 바와 같고;
R1은 수소 또는 Z1이다].
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "레스베라트롤" 및 "피세아탄올"은 (E)-이성질체 뿐만 아니라 (Z)-이성질체 및 이들의 혼합물을 나타낸다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 (E)-이성질체의 제조에 관한 것이다. 보다 바람직하게, 본 발명은 (E)-레스베라트롤의 제조에 관한 것이다.
하이드록시기 Z 및 Z1에서 보호 기는 임의의 절단가능한 보호 기일 수 있다. 이러한 보호 기의 예는 전자-배제 기, 예를 들어 아실 기, 예컨대 직쇄 또는 분지된 알카노일 기, 특히 아세틸 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일; 카보네이트 기, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐; 뿐만 아니라 카바메이트 기, 예를 들어 메틸카바모일; 및 설포네이트, 예를 들어 톨루엔설포네이트 또는 메탄설포네이트이다. 보호 기 Z 및 Z1의 추가의 예는 비 전자-배제 기, 예컨대 아세탈 기, 예를 들어 메톡시메틸렌, 에톡시에틸렌, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 테트라하이드로피란일, 1-에톡시에틸 및 1-메톡시-1-메틸에틸 또는 실릴 에터, 예컨대 트라이메틸실릴, 트라이아이소프로필실릴 및 t-뷰틸다이메틸실릴이다. 이러한 보호 기의 도입 및 절단은 당분야에 잘 공지되어 있고 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts(eds.) Protective groups in organic synthesis. 3rd edition, John Wiley 1999. 246-287] 및 그안에 참조문헌을 참조하시오.
화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응은 헤커 반응으로 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 적합하게, 화학식 I 및 II의 화합물의 대략 등몰량을 사용한다. 반응을 위한 용매로서, 임의의 불활성 무기 용매가 사용될 수 있고, 이런 용매의 예로는 유기 용매, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 에터, 예컨대 다이옥산, 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴, 케톤, 예컨대 아세톤 및 아미드, 예컨대 다이메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈이다. 추가로, 반응은 무기 염기, 예를 들어 카보네이트 또는 하이드로겐카보네이트, 예컨내 나트륨 카보네이트 또는 수소-카보네이트, 3급 포스페이트, 예컨대 K3PO4 또는 유기 염기, 예를 들어 아민, 예컨대 트라이에틸 아민 또는 다이아이소프로필 에틸아민; 또는 알칼리 아세테이트, 예컨대 나트륨 아세테이트일 수 있는 염기의 존재하에 적합하게 수행된다. 염 기를 반응물 I 및 II 각각을 기준으로 적어도 등몰량으로 사용한다. 추가로, 헤크 반응을 위한 일반적인 조건에 따라서, Pd 원료, 예컨대 팔라듐 아세테이트 또는 Pd(dba)2 및 안정화 리간드, 예를 들어 포스핀, 예컨대 트라이-o-톨릴포스핀 또는 암모늄 염, 예컨대 테트라뷰틸암모늄 클로라이드를 포함하는 촉매를 첨가한다. 게다가, 팔라듐 촉매 및 팔라다사이클, 예를 들어 옥심-유도된 팔라듐 착체 또는 트란스-다이(μ-아세테이토)-비스[o-톨릴포스피노)벤질]팔라듐II(예를 들어, 문헌[Advanced synthesis and catalysis 344(2002), 172-183] 및 문헌[Journal of Organometallic chemistry 576(1999), 23-41]을 참조하시오)는 용이한 Pd 원료로 증명되었다.
반응을 정상적인 또는 가압 및 가온, 예를 들어 비등점 이하의 온도에서, 사용되는 용매의 적합한 압력 및 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 하에서 적합하게 수행한다.
화학식 III의 수득된 화합물을 보호 기를 절단에 의해 및 필요한 경우 하이드록시 기의 에스터에 의해 그의 레스베라트롤 또는 에스터로 전환시킬 수 있다. 보호된 하이드록시 기 Z 및 Z1의 절단은 상기에서 인용된 바와 같이 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 보호된 하이드록시 기, 예를 들어 아세톡시 기의 절단은 염기성 가수분해, 예컨대 알콜성 수산화 알칼리를 가온으로 처리함에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 보호된 하이드록시 기는 아세톡시 기이고 실질적으로 중성 조건 하에서 가수분해된다. Z 및 Z1 또는 Z, Z1 및 R1이 아세톡시인 화학식 III의 화합물의 이러한 가수분해는 암모늄 아세테이트를 처리함에 의해, 예를 들어 암모늄 아세테이트 수용액(60% 이하)을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올중 화학식 III의 화합물의 용액에 실온 또는 비등점 이하의 증가한 온도에서 첨가함에 의해 유효할 수 있고, 또한 문헌[Tetrahedron 59(2003) 1049-1054]을 참조하시오. 보호 기의 절단 후, 레스베라트롤 및 피세아탄올 각각은 산성화(염기성 가수분해 후)에 의해 및 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트로 추출에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 필요한 경우, 레스베라트롤 및 피세아탄올을 공지된 방법에 의해 적합한 산 또는 그의 반응성 유도체로 에스터화시킴에 의해 에스터로 전환시키거나 또는 이성질화를 수행할 수 있다.
레스베라트롤 및 피세아탄올 각각의 에스터를 탄소원자수 1 내지 26의 비치환되거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 또는 탄소원자수 1 내지 26의 방향족 카복실산으로부터 유도할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 (E)-레스베라트롤 또는 (E)-피세아탄올이 유일한 또는 실질적으로 유일한 반응 생성물로서 수득될 때, (E)-이성질체는 필요한 경우 (Z)-이성질체로 문헌[Agric. Food Chem. 43; 1995; 1820-1823]을 참조하여 공지된 방법에 의해 이성질화될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 상기 반응에서 사용된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로부터 제조한다:
Figure 112006015577173-PCT00004
상기 식에서,
Z는 상기와 같다.
보다 특히 본 발명의 양태에 따라서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고 화학식 V의 화합물을 탈수시킴으로써 제조된다:
Figure 112006015577173-PCT00005
상기 식에서,
Z는 상기와 같다.
화학식 IV의 화합물을 환원시켜 촉매 수소화에 의해, 예를 들어 신규한 금속 촉매, 예컨대 목탄 상에서 Pd 또는 Pt 또는 알콜성, 예를 들어 메탄올성 용매중 활성 Ni 촉매, 예컨대 란네이 Ni을 사용하여 화학식 V의 화합물을 형성할 수 있다. 수소화를 위한 반응 조건은 엄밀히 중요하지 않고 수소화는 대기압 또는 가압에서 수행될 수 있다. 적합하게, 신규한 금속 촉매의 존재하에 H2를 사용하는 수소화는 증가된 수소 압력, 예를 들어 200바 이하, 특히 약 10바 내지 약 30바 H2에서 및 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 화학식 V의 화합물은 신규한 화합물이고 이로써 또한 본 발명의 목적이다. 화합물을 통상적인 과정, 예컨대 실리카 겔 상에서 반응 용액은 크로마토그래피하여 단리할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 공지되거나 상기에서 참조된 바와 같이 공지된 방법에서 하이드록시 기를 보화함에 의해 공지된 다이하이드록시아세토페논으로부터 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물을 알콜을 올레핀으로 전환시키기 위한 공지된 과정에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합하게, 화학식 V의 화합물중 하이드록시 기가 먼저 이탈 기로 전환되어 하기 화학식 VI의 화합물을 수득한 후 이탈 기를 제거한다:
Figure 112006015577173-PCT00006
상기 식에서,
Y는 이탈 기이고, Z는 상기와 같다.
반응 단계중 이탈 기의 예는 할로겐, 예를 들어 불소 또는 브롬; 또는 에스터 기, 특히 설포닐옥시 기, 예컨대 p-토실옥시 또는 메실옥시 또는 카복실산 에스터 기, 예컨대 아세톡시; 또는 카보네이트 도는 크산테이트 에스터이다. 이탈 기 의 도입 및 제거는 통상적인 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 화학식 V의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어 인 트라이브로마이드와 반응시켜 Y가 브롬인 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 탈수소할로겐화제, 예컨대 LiBr/Li2CO3의 처리는 화학식 I의 화합물을 제조한다. 화학식V의 화합물을 탈수시켜 화학식 I의 화합물의 수득하는 것은 또한 하이드록시 기를 반응성 설폰산 유도체, 예컨대 메실 또는 토실 할로겐화물 또는 무수물로 에스터화시킴에 의해 Y가 화학식 IV에서 하이드록시 기를 에스터화하는데 사용되는 설폰산 유도체의 설포닐옥시 부분인 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 추가로, 화학식 V의 화합물을 알킬 클로로포르메이트, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 Y가 알킬-O-CO-O-인 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다.
Y가 에스터 기인 화학식 VI의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환은 적당한 불활성, 산-안정 유기 용매에서 사용된 용매의 비등점 이하의 온도에서 적절히 수행되고, 용매는 비양성자성 용매, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 염화 메틸렌 또는 극성 용매, 예컨대 에스터, 예를 들어 에틸 아세테이트; 또는 아미드, 예를 들어 DMF 또는 NMP 또는 다이메틸설폭사이드이다. 상기 전환은 또한 기체 상, 예를 들어 800℃ 이하의 온도에서 필요한 경우 연속적인 방식으로 수행될 수 있다. 화학식 VI으로부터 이탈 기 Y의 열분해 제거는 Y가 알킬-OCOO-를 나타내는 경우에 특히 적합하다. 특정 이탈 기의 제거를 위해 적합한 조건은 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있음을 숙지한다.
화학식 VI의 화합물은 신규한 화합물이고 이로써 또한 본 발명의 목적이다.
추가로, 화학식 V의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환은 화학식 V의 화합물을 무기 산, 예컨대 황산 또는 하이드로겐설페이트 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 포름산 또는 p-톨루엔 설폰산; 또는 촉매성 양 또는 등몰량 이하의 양으로 사용될 수 있는 산성 이온 교환 수지를 처리함에 의해 직접적으로 달성될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
500㎖들이 오토클레이브를 3,5-다이아세톡시아세토페논 20g(85mmol), 목탄 상 팔라듐 2g(촉매 E101 CA/W 5%, 데구싸(Degussa), 독일) 및 메탄올 350㎖로 채웠다. 오토클레이브를 수소(3바)로 3회 세정하고, 혼합물을 교반하고 2시간동안 20바의 수소압에서 수소화를 수행하였다. 3바의 질소로 2회 용액을 세정한 후, 촉매를 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel, 등록상표)에 대해서 여과하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 밝은 갈색의 오일 19.2g을 남기고, 용리 혼합물로서 n-헥산/에틸 아세테이트(5:2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 1-(1-하이드록시에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠을 무색의 오일(81mmol, GC 98%) 18,4g으로서 수득하였다.
실시예 2
DMF 80㎖중 1-(1-하이드록시에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠 10g(42mmol)을 자석 교반기를 갖춘 250㎖들이 2목 플라스크에 위치시켰다. 플라스크를 아르곤으로 완전하게 세정하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. CH2Cl2 30㎖중 인 트라이브로마이드 4.06㎖(42mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 반응을 3시간내에 0℃에서 완료하였다. CH2Cl2를 증발시키고 중간체 1-(1-브로모에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠으로부터 브롬화 수소의 제거는 브롬화 리튬 21.38g(0.24mol) 및 탄산 리튬 20.74g(0.28mol)을 사용하여 달성하였다. 혼합물을 120℃에서 18시간동안 엷은 아르곤 스트림 하에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 150㎖에 쏟아붓고 얼음 물 300㎖에 대해서 2회 추출하였다. 유기 층을 염수 및 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고 MgSO4 하에서 건조하여 목적 생성물인 3,5-다이아세톡시스티렌 5.18g(56%) 및 모노아세톡시스티렌 3.14g(42%)를 수득하였다.
생성 혼합물을 피리딘 10㎖에 용해시키고 무수 아세트산 2.33㎖(21.2mmol)을 추가의 정제 없이 15시간동안 실온에서 처리하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 100㎖에 쏟아붓고 1N HCl 100㎖에 대해서 3회 추출하였다. 유기 층을 염수 50㎖로 2회 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, n-헥산 및 에틸 아세테이트의 7:2(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 무색의 오일로서 3,5-다이아세톡시스티렌 8.04g(36.5mmol, 87%)를 수득하였다.
실시예 3
(a) 1-(1-하이드록시에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠의 0.5g(2.1mmol)을 25㎖들 이 플라스크에 위치시키고 피리딘 0.31㎖(3.78mmol, 1.8당량)중에 용해시켰다. 무수 아세트산 2.52mmol(1.2당량)을 반응 혼합물을 교반하면서 적가하였다. 전환을 60℃에서 3시간동안 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 5㎖으로 희석하고 1N HCl에 대해 1회 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 용액으로 2회 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 1-(1-아세톡시에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠 419mg(1.49mmol, 71%)를 순도 99%(GC에 의해 측정됨)로 수득하였다.
(b) 1-(1-아세토에틸)-3,5-다이아세톡시-벤젠 20g(71mmol)을 톨루엔 20㎖중에 용해시키고 라쉬그(Raschig) 고리로 충진된 발열성 투브에 연결된 공급 용기에 위치시킨다. 튜브를 500℃로 가열하고 순 혼합물을 즉시 첨가하였다. 알콜의 전환을 2분내에 달성하였다. 칼럼을 톨루엔으로 세정하였다. 물 200㎖로 2회 톨루엔중 조질의 물질을 추출하여 후처리를 수행하였다. 수용액을 톨루엔으로 재추출하고, 유기 층을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 용매를 감압 하에서 제거하여 3,5-다이아세톡시스티렌 6.6g(42%)를 수득하였다.
실시예 4
(a) 100㎖들이 평편한 바닥 플라스크중에 1-(1-하이드록시)-에틸-3,5-다이아세톡시-벤젠 12.7g(53mmol)을 톨루엔 38㎖ 및 피리딘 5.6g(71mmol)에 용해시켰다. 아르곤 하에서, 에틸 클로로포르메이트 6.7g(62mmol)을 50℃ 미만의 온도에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 추가로 교반하였다. 실온에서 냉각한 후 물 13㎖를 반응 혼합물에 첨가하고 격렬하게 혼합하였다. 상을 분리한 후 유기 층을 1N HCl 13㎖로 세척하였다. 유기 층을 중성이 될 때까지 물로 세척하고 용매를 진공에서 증발시켜 아세트산 3-아세톡시-5-(1-에톡시카보닐옥시-에틸)-페닐 에스터(99%) 16.27g을 수득하였다.
(b) 아세트산 3-아세톡시-5-(1-에톡시카보닐옥시-에틸)-페닐 에스터 20.0g을 톨루엔 92.5㎖중에 용해시키고 혼합물을 475℃에서 세라믹 패킹으로 충진된 유리 튜브를 통해서 연속적으로 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 용매를 진공으로 증발시켜 순수한 3,5-다이아세톡시스티렌 12.8g(90%)를 단리하였다.
실시예 5
축합기 및 자석 교반기를 갖추고 아르곤 피펠린에 연결된 3목 플라스크를 오일욕에 위치시키고 DMF 20㎖중 3,5-다이아세톡시-스티렌 1g(4.5mmol), 4-아세톡시브롬페놀 0.98g(4.54mmol) 및 나트륨 바이카보네이트 0.58g(5.5mmol)으로 채웠다. 혼합물을 교대로 아르곤으로 세정하고 플라스크를 비움에 의해 탈기하였다. 반응 용기내로 탈기된 DMF중 트라이-o-톨릴포스핀 62.8mg(0.2mmol) 및 팔라듐 아세테이트 15.3mg(0.07mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고 18시간동안 아르곤 하에서 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉된 물 50㎖에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하여 정제를 수행하였다. 수성 층을 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트 20㎖로 재추출하였다. 유기 층을 합하고 포화 NH4Cl 용액 50㎖ 및 염수 50㎖로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 황색의 고체 1.76g을 수득하였다. 원료 생성물을 에틸 아세테이트 20㎖중 피리딘 0.8㎖ (10mmol) 및 무수 아세트산(10mmol)을 사용하여 아세틸화하였다. 혼합물을 1시간동안 80℃에서 환류하였다. 실온에서 냉각한 후, 조질의 물질을 에틸 아세테이트 30㎖로 희석하고 1N HCl에 대해서 4회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 용리제로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 5:2(v/v) 혼합물을 사용하여 실리카 겔에 대해 크로마토그래피 정제하여 (E)-3,4',5-트라이아세톡시스틸벤(3.4mmol, 75%) 1.2g을 수득하였다.
실시예 6
자석 교반기를 갖춘 플라스크를 3,5-다이아세톡시스티렌 50mg(0.23mmol, 1당량), 4-아세톡시브로모페놀 49mg(0.23mmol), NaHCO3 46mg(0.27mmol) 및 테트라뷰틸암모늄클로라이드 78mg(0.54mmol, 2.4당량)으로 채웠다. 반응물을 DMF 2㎖중에 현탁시키고 혼합물을 아르곤으로 세정한 후 비웠다. 아르곤 세정 및 비움 과정을 3회 수행하였다. 반응을 탈기된 DMF 50㎕(3μmol, 1.5mol%)중 팔라듐 아세테이트 0.76mg을 첨가하여 시작하고, 100℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 후처리 후 실시예 5의 과정을 수행하여 (E)-3,4',5-트라이아세톡시스틸벤을 수득하였다.
실시예 7
자석 교반기를 갖춘 10㎖들이 슈렌크(schlenk) 튜브를 4-아세톡시클로로페놀 119mg(0.7mmol), 3,5-다이아세톡시스티렌 200mg(0.84mmol, 1.2당량), 칼륨 트라이포스페이트 177mg(0.84mmol, 1.2당량), 다이아다만틸-n-뷰틸포스핀 5mg(0.014mmol, 2mol%) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로포름 착체 3.7mg(0.003mmol, 0.5mol%)로 채웠다. 튜브를 비우고 아르곤으로 3회 세정하고 탈기된 DMAc 2㎖로 불활성 조건 하에서 첨가하였다. 반응을 15.5시간동안 120℃에서 교반하에서 수행하였다. 반응 혼합물을 후처리한 후 실시예 5의 과정을 수행하여 (E)-3,4',5-트라이아세톡시스틸벤을 수득하였다.
실시예 8
자석 교반기를 갖춘 10㎖들이 슈렌크 튜브를 4-아세톡시클로로페놀 59mg(0.7mmol), 3,5-다이아세톡시스티렌 100mg(0.84mmol, 1.2당량), 세슘 카보네이트 125mg(0.38mmol, 1.1당량), P(t-Bu)3 5㎕(0.02mol, 6mol%) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로포름 착체 5.57mg(0.01mmol, 1.5mol%)로 채웠다. 튜브를 비우고 아르곤으로 3회 세정하고 탈기된 다이옥산 1㎖로 불활성 조건 하에서 첨가하였다. 반응을 19시간동안 120℃에서 교반하에서 수행하였다. 반응 혼합물을 후처리한 후 실시예 5의 과정을 수행하여 (E)-3,4',5-트라이아세톡시스틸벤을 수득하였다.
실시예 9
100㎖들이 평평한 바닥 플라스크를 4-아세톡시브로모벤젠 10.8g(50mmol), 3,5-다이아세톡시스티렌 11.7g(50mmol) 및 칼륨 카보네이트 8.3g(60mmol, 1.2당량)으로 채웠다. 성분을 NMP 35㎖중에 용해시키고 플라스크를 아르곤으로 세정하였다. 헤크 반응을 불활성 조건 하에서 NMP 5㎖중에 용해된 아세토페논-옥심 유도된 팔라듐 촉매(CAS 제 32679-19-9, 문헌[Adv. Synth. Catal. 2002, 344, No 2., p.173]에 개시된 팔라다이사이클 16a를 참조하시오) 6.9mg(0.05mol%)를 첨가하여 출발하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 150℃에서 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 50㎖를 조질의 물질에 첨가하고 용액을 4회 1N HCl에 대해서 추출하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 50㎖로 2회 재추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 제거하였다. 이어서, 후처리를 수행한 후 실시예 5에 과정을 수행하였다. 3,4',5-트라이아세톡시스틸벤의 단리 수율은 17.7g(94%)였다.
실시예 10
(E)-3,4',5-트라이아세톡시스틸벤 50mg(0.14mmol)을 메탄올 3㎖중에 용해시키고 아르곤으로 탈기하였다. 메탄올 0.5㎖중 수산화 칼륨 8mg(0.14mmol)을 엷은 아르곤 스트림 하에서 적가하고 혼합물을 30분동안 65℃에서 가열하였다. 수득된 용액을 1N 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트 10㎖에 쏟아붓고 염수 5㎖에 대해서 3회 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 레스베라트롤 30mg(0.13mmol, 92%)를 수득하였다.
실시예 11
3,5-다이아세톡시-1-(1-하이드록시)-에틸벤젠 40g(0.168mol)을 250㎖들이 평평한 바닥 플라스크에 위치시키고, 아르곤 하에서 무수 아세트산 19.6㎖(0.2mol, 1.2당량) 및 피리딘(0.2mol, 1.2당량)을 천천히 첨가하였다. 순 혼합물을 80℃에 서 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트 200㎖을 원료 물질에 쏟아붓고 혼합물을 1N HCl 100㎖에 대해서 4회 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 진공에서 증발시켜 3,5-다이아세톡시-1-(1-아세톡시)-에틸벤젠(97%) 42.4g을 수득하였다.
실시예 12
3,5-다이아세톡시-1-(1-아세톡시)-에틸벤젠 6.32g(23mmol) 및 트라이아텔아민 12.3㎖(87.73mmol, 3.81당량)을 톨루엔 50㎖중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 메탄 설포닐클로라이드 6.26㎖(79.76mmol, 3.46당량)을 톨루엔 5㎖중에 희석하고 시약을 알콜 용액에 적가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 0℃에서 교반하였다. 후처리를 포화 염화 암모늄 용액 40㎖를 원료 반응 용액에 쏟아부어 수행하였다. 유기 층을 분리하고 포화 염화 암모늄 용액 40㎖ 1회 및 탄산 수소 나트륨 30㎖에 대해 1회에 대해서 추출하고 황산 마그네슘에 대해 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 80.7% 순도(GC)의 3,5-다이아세톡시-1-(1-메틸설포닐)-에틸벤젠 8.27g을 수득하였다.
실시예 13
3,5-다이아세톡시-1-(1-메틸설포닐)-에틸벤젠 5g을 톨루엔 20㎖중에 용해시키고 다이아이소프로필아민 1.75㎖(12.41mmol, 0.95당량)을 실온에서 교반하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 180℃로 3.5시간동안 가열하고 실온으로 냉각한 후 용액을 포화 염화 암모늄 60㎖에 대해서 2회 추출하였다. 이후에, 유기 층을 물 50㎖로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 3,5-다이아세톡시스티렌 2.9g(86%)을 85% 순도(GC에 의해 측정됨)로 수득하였다.
실시예 14
3,4-다이메톡시-브로모벤젠으로 시판되는 3,4-다이하이드록시-브로모벤젠 0.57g(3mmol)(문헌[Journal of Material Chemistry 10(7), 2000, 1519-1526]에 따라 합성됨)을 피리딘 0.31㎖(3.78mmol)중에 용해시켰다. 교반하면서 무수 아세트산 6.6mmol을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 60℃에서 3시간동안 수행하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 5㎖로 희석하고 1N HCl에 대해서 1회 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 용액으로 2히 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후 3,4-다이아세톡시브로모벤젠 0.79g(2.9mmol, 97%)을 99% 순도로 수득하였다.
실시예 15
자석 교반기를 갖춘 10㎖들이 슈렌크 튜브를 3,4-다이아세톡시브로모벤젠 218㎖(0.8mmol), 3,5-다이아세톡시스티렌 176mg(0.84mmol), 탄산 칼륨 187mg(0.9mmol) 및 실시예 9에서 사용된 바와 같이 아세토펜-옥심 유도된 팔라듐 촉매 CAS 제 32679-19-9 0.22mg(0.1mol%)으로 채웠다. 튜브를 비우고 아르곤으로 3회 세정하고 탈기된 DMF 1㎖를 불활성 조건 하에서 첨가하였다. 반응을 19시간동안 150℃에서 교반하면서 수행하였다. 후처리를 수행한 후 실시예 5의 과정을 수행하여 (E)-3,3',4',5-테트라아세톡시스틸벤을 수득하였다.
실시예 16
2-머캅토피리딘-1-옥시드 2.6g(17.5mmol)을 브로모트라이클로로메탄 30.0㎖ 중에 용해시키고 환류 가열하였다. 브로모트라이클로로메탄중에 용해된 3,5-다이아세톡시벤조일클로라이드 4.04g(15mmol) 및 2,2'-아조비스아이소뷰티로나이트릴 433mg(2.5mmol)의 혼합물을 동일한 온도에서 적가하였다. 환류시킨지 추가 2시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트 9:1(v/v)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 3,5-다이아세톡시브로모벤젠 2.4g(8.7mmol, 58%)를 수득하였다.
실시예 17
자석 교반기를 갖춘 10㎖들이 슈렌크 튜브를 3,5-다이아세톡시브로모벤젠 218mg(0.8mmol), 4-아세톡시스티렌 136mg(0.84mmol), 탄산 칼륨 187mg(0.9mmol) 및 실시예 9에서 사용된 바와 같이 아세토페논-옥심 유도된 팔라듐 촉매 CAS 제 32679-19-9 0.22mg(0.1mol%)으로 채웠다. 튜브를 비우고 아르곤으로 3회 세정하고 탈기된 DMF 1㎖를 불활성 조건 하에서 첨가하였다. 15시간동안 150℃에서 교반하에서 반응을 수행하였다. 후처리를 수행한 후 실시예 4의 과정을 수행하여 (E)-3,4',5-트라이아세톡시스틸벤을 수득하였다.
실시예 18
트라이아세톡시스틸벤 2.10g(6.0mmol)을 환류 하에서 메탄올 19.3㎖중에 용해시키고 암모늄 아세테이트 용액 39㎖(25%)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 동일한 온도에서 교반한 후 메탄올을 증류시켰다. 5℃로 냉각시킴에 의해 생성물을 결정화하고 여거할 수 있다. 레스베라트롤 1.33g(5.82mmol, 97%)을 순수한 화합물로서 수득하였다. 모액을 메틸-뷰틸-에터로 추출하여 정제하고 암모 니아로 중화시켰다. 감압 하에서 농축시킨 후 용액을 기술된 반응에서 반복해서 사용하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식 III의 화합물로부터 하이드록시 보호 기를 절단하여 레스베라트롤 또는 피세아탄올을 수득하는 단계,
    필요한 경우, 수득된 레스베라트롤 또는 피세아탄올을 에스터로 전환시키는 단계,
    추가로 필요한 경우, (E)-레스베라트롤 또는 그의 에스터 또는 (E)-피세아탄올 또는 그의 에스터를 이성질화하여 상응하는 (Z)-이성질체를 수득하는 단계
    를 포함하는, 레스베라트롤 및 피세아탄올 및 이들의 에스터의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006015577173-PCT00007
    화학식 II
    Figure 112006015577173-PCT00008
    [상기 식에서,
    Z 및 Z1은 독립적으로 보호된 하이드록시 기이고;
    Z2는 수소 또는 Z1이고;
    A 및 B중 하나는 비닐이고 나머지는 클로로 또는 브로모이다]
    화학식 III
    Figure 112006015577173-PCT00009
    [상기 식에서,
    Z 및 Z1은 상기에서 정의된 바와 같고;
    R1은 수소 또는 Z1이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 Z2가 수소이고 레스베라트롤을 수득하는 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 비닐이고 B가 클로로 또는 브로모인 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    보호된 하이드록시 기가 아세톡시 기인 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 III의 화합물중 아세톡시 기가 실질적으로 중성 조건하에서 가수분해되는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    가수분해가 암모늄 아세테이트를 사용하여 수행되는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 비닐인 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물로부터 제조되는 제조방법:
    화학식 IV
    Figure 112006015577173-PCT00010
    상기 식에서,
    Z는 보호된 하이드록시 기이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    A가 비닐인 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고 화학식 V의 화합물을 탈수시킴으로써 제조되는 제조방법:
    화학식 V
    Figure 112006015577173-PCT00011
    상기 식에서,
    Z는 보호된 하이드록시 기이다.
  9. 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112006015577173-PCT00012
    상기 식에서,
    Z는 보호된 하이드록시 기이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    1-(1-하이드록시에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠인 화합물.
  11. 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112006015577173-PCT00013
    상기 식에서,
    Y는 이탈 기이고
    Z는 보호된 하이드록시 기이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    1-(1-브로모에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    1-(1-아세톡시에틸)-3,5-다이아세톡시벤젠인 화합물.
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