CN108586211B - 一种1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,1‑二芳基乙烯类衍生物的合成方法，以肉桂酸衍生物和芳基三乙氧基硅烷为原料，与催化剂、氧化剂、配体、添加剂和碱混合，在反应溶剂中氩气保护下，100～160℃下反应2～24小时，制得了目标化合物。由于肉桂酸是一种常见的不饱和羧酸，制备方便，便宜易得，芳基三乙氧基硅烷在有机化学中是一种常见的有机硅烷，廉价易得，稳定性较好，对环境影响小。因此选用芳基三乙氧基硅烷和肉桂酸衍生物的偶联反应来合成1,1‑二芳基乙烯类衍生物，具有原料便宜易得，生产成本低的优点，同时，实验操作简单，可开发为工业化生产方法。本发明还对合成条件进行了筛选优化，进一步提高了反应收率。

Description

一种1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法。
背景技术
二苯乙烯类衍生物是有机合成中一种常见的重要中间体，其在农药、医药和材料等方面有重要的应用价值。在医药方面，1,1-二苯乙烯类衍生物具有抗雌激素活性，因此1,1-二苯乙烯类衍生物具有发展成为抗雌激素类药物的潜能，而抗雌激素类药又是治疗乳腺癌的常用药。在农药方面，1,1-二苯乙烯类衍生物是合成双苯恶唑酸的重要中间体，双苯恶唑酸是农药中被广泛使用的一种解毒剂。材料方面，1,1-二苯乙烯类衍生物在空穴注入、空穴传输等材料方面有重要应用。
由于二苯乙烯类化合物的应用越来越广泛，因此该类化合物的合成及其应用受到越来越多的重视。目前合成方法主要有两种，一是苯基溴化镁和1,1-二苯基乙醇反应，但是该反应条件苛刻，需要在零下78℃下反应；另一合成方法是溴苯和苯乙酮反应，缺点是反应的副产物比较多。最近报道的合成方法碘苯和N-甲苯磺酰腙反应，该反应中用到了昂贵的三苯氧胺，增加了反应成本。
基于二苯乙烯类衍生物的以上重要应用，有必要对其合成方法进行研究，找到更经济适用的合成方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，该方法操作简单，所用底物廉价易得。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其反应方程式为：
Figure BDA0001714194810000021
式(Ⅰ)中，Ar选自芳基和杂芳基；
n为0或1或2；
R为H、C1-6的烷氧基、卤素、氰基、C1-6的卤代烷基中的任一种；
式(Ⅰ)所示化合物的合成方法：式(2)所示化合物、式(3)所示化合物与催化剂、氧化剂、配体、添加剂和碱混合，在反应溶剂中，于氩气保护下进行反应，反应温度为100～160℃，反应时间为2～24小时，反应得到式(Ⅰ)所示化合物；
式(2)所示化合物与式(3)所示化合物的摩尔比为：式(2)所示化合物∶式(3)所示化合物＝1∶2；
所述催化剂为：Pd(TFA)2、Pd(OAc)2、PdCl2中的任一种，所述催化剂的用量为：所述催化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的5％～20％；
所述氧化剂为：CuBr、CuI、CuCl、Cu2O、CuF2、Cu中的任一种，所述氧化剂的用量为：所述氧化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1～3倍；
所述配体任选自以下化合物：
Figure BDA0001714194810000022
Figure BDA0001714194810000031
所述配体的用量为：所述配体的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的5％～20％；
所述碱为：CsF、KF、K2CO3、NH4F、CsCO3、Na2CO3中的任一种，所述碱的用量为：所述碱的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的0.5～2倍；
所述添加剂为对苯醌(BQ)，所述添加剂的用量为：所述添加剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的0～2倍；
所述反应溶剂为：DMSO、DMF、DMA中的任一种。
作为一种优选的实施方式，式(Ⅰ)中，Ar选自苯基或
Figure BDA0001714194810000032
n为0或1或2；
R为H、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基中的任一种。
作为一种优选的实施方式，所述催化剂为Pd(OAc)2，所述催化剂的用量为：所述催化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的10％。
作为一种优选的实施方式，所述氧化剂为CuF2，所述氧化剂的用量为：所述氧化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1.5倍。
作为一种优选的实施方式，所述配体为：
Figure BDA0001714194810000041
所述配体的用量为：所述配体的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的15％。
作为一种优选的实施方式，所述碱为CsF，所述碱的用量为：所述碱的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1倍。
作为一种优选的实施方式，所述添加剂的用量为：所述添加剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1倍。
作为一种优选的实施方式，所述反应溶剂为DMSO，所述反应溶剂的用量为：每1mmol所述式(2)所示化合物使用5ml的DMSO。
作为一种优选的实施方式，反应温度为150℃，反应时间为5小时。
本发明的有益效果是：本发明提供的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，采用肉桂酸衍生物和芳基三乙氧基硅烷为原料，肉桂酸是一种常见的不饱和羧酸，制备方便，便宜易得，在有机化学中有着非常重要的作用；芳基三乙氧基硅烷在有机化学中是一种常见的有机硅烷，廉价易得，稳定性较好，对环境影响小。因此选用芳基三乙氧基硅烷和肉桂酸衍生物的偶联反应来合成1,1-二芳基乙烯类衍生物，具有原料便宜易得，生产成本低的优点，同时，实验操作简单，可开发为工业化生产方法。
本发明对合成条件进行了筛选优化，进一步提高了反应收率。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1-4
目标化合物结构式为：
Figure BDA0001714194810000042
反应方程式为：
Figure BDA0001714194810000051
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、钯催化剂(0.08mmol)，2倍当量氧化亚铜(0.8mmol)、
Figure BDA0001714194810000052
(0.08mmol)，2倍当量氟化铯(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
目标化合物的表征数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.33(m,4H),7.27(m,3H),6.86(m,2H),5.37(dd,J1＝17.2Hz,J2＝1.2Hz,2H),3.8(s,3H)；GC-MS(EI,m/z):[M]+201.2。
实施例1-4分别采用不同的钯催化剂，具体如表1所示。
表1
实施例 钯催化剂 收率(％)
1 Pd(TFA)<sub>2</sub> 12
2 Pd(OAc)<sub>2</sub> 13
3 PdCl<sub>2</sub> 11
4 Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub> ﹤1
催化剂对偶联反应是至关重要的，因此，首先对该反应所用的催化剂进行了筛选，结果见表1。从表中可以看出，当使用Pd(TFA)2、Pd(OAc)2和PdCl2作为催化剂时，目标产物的收率为11～13％；而当使用Pd(PPh3)4催化剂时，只能在液相上检测到有痕量产物生成。根据以上筛选，优选采用Pd(OAc)2为催化剂。
实施例5-7
目标化合物结构式为：
反应方程式为：
Figure BDA0001714194810000061
Figure BDA0001714194810000062
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、不同用量的Pd(OAc)2催化剂，2倍当量氧化亚铜(0.8mmol)、
Figure BDA0001714194810000063
(0.08mmol)，2倍当量氟化铯(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例5-7分别采用不同用量的Pd(OAc)2催化剂，具体如表2所示。
表2
Figure BDA0001714194810000064
Figure BDA0001714194810000071
接着对反应中所用催化剂的量进行了优化，降低催化剂的用量，反应的收率略有提升。当加入催化剂的量为对甲氧基肉桂酸摩尔数的10％时，即实施例6，目标产物的收率有14％。当减少催化剂的用量为5％时，目标产物的收率有明显降低，如实施例7。因此，优选采用对甲氧基肉桂酸摩尔数的10％的Pd(OAc)2。
实施例8-16
目标化合物结构式为：
Figure BDA0001714194810000072
反应方程式为：
Figure BDA0001714194810000073
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，2倍当量氧化剂(0.8mmol)、
Figure BDA0001714194810000074
(0.08mmol)，2倍当量氟化铯(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例8-16分别采用不同的氧化剂，具体如表3所示。
表3
实施例 氧化剂 收率(％)
6 Cu<sub>2</sub>O 14
8 CuBr 13
9 CuI 15
10 CuCl 12
11 CuBr.S(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> 0
12 CuF<sub>2</sub> 24
13 Cu(OAc)<sub>2</sub> ﹤1
14 CuBr<sub>2</sub> 0
15 CuCl<sub>2</sub> 0
16 Cu 10
对氧化剂铜盐进行了系统的筛选，从表中可以看出，当加入一价铜盐CuBr、CuI、CuCl、Cu2O时，反应可以进行，但是产率偏低。加入CuBr·S(CH3)2不能使反应发生。二价铜盐CuF2对该反应的影响较大，可以得到24％收率的目标产物，其他的二价铜盐氧化效果都不理想。加入铜单质时，目标产物收率为10％。优先选择CuF2为该反应的氧化剂。
实施例17-20
目标化合物结构式为：
Figure BDA0001714194810000081
反应方程式为：
Figure BDA0001714194810000082
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，不同用量的CuF2氧化剂、
Figure BDA0001714194810000083
(0.08mmol)，2倍当量氟化铯(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例17-20分别采用不同用量的氧化剂CuF2，具体如表4所示。
表4
实施例 氧化剂 氧化剂用量 收率(％)
17 CuF<sub>2</sub> 0.6mmol 24
18 CuF<sub>2</sub> 0.4mmol 15
19 CuF<sub>2</sub> 0mmol 0
20 CuF<sub>2</sub> 1.2mmol 22
12 CuF<sub>2</sub> 0.8mmol 24
对氧化剂的用量进行了优化，当CuF2的量为对甲氧基肉桂酸摩尔数的1.5倍(1.5equiv)时，目标产物收率达到24％。继续降低CuF2的用量，目标产物的收率明显减少，当不加CuF2时，反应不能发生。当增加CuF2的量时，目标产物的收率略有下降。因此，优选用1.5equivCuF2为最终的氧化剂量来参与反应。
实施例21-28
目标化合物结构式为：
Figure BDA0001714194810000091
反应方程式为：
Figure BDA0001714194810000092
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、不同的配体(0.08mmol)，2倍当量氟化铯(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例21-28分别采用以下不同的配体，实验结果具体如表5所示。
Figure BDA0001714194810000101
表5
Figure BDA0001714194810000102
Figure BDA0001714194810000111
配体对反应的影响特别大。所以我们又研究了不同的配体对该反应的影响。由上表可以看出，除了L6外大多数双齿氮配体对此反应都有较好的影响，菲啰啉类配体的效果没有联吡啶类的配体好，当使用4,4-二叔丁基联吡啶(L7)作为配体时，可以得到45％的目标产物。
实施例29-31
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、不同用量的配体L7，2倍当量氟化铯(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例29-31分别采用不同用量的配体L7，实验结果具体如表6所示。
表6
实施例 配体 配体用量 收率(％)
26 L<sub>7</sub> 0.08mmol 45
29 L<sub>7</sub> 0.02mmol 20
30 L<sub>7</sub> 0.04mmol 30
31 L<sub>7</sub> 0.06mmol 46
又对配体L7的量进行了优化，发现配体的用量为对甲氧基肉桂酸摩尔数的15％时，反应效果最好。
实施例32-39
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，2倍当量的碱(0.8mmol)，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例32-39分别采用不同的碱，具体如表7所示。
表7
实施例 碱 收率(％)
31 CsF 46
32 KF 15
33 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 33
34 NH<sub>4</sub>F 3
35 TBAF<sup>.</sup>THF 痕量
36 CsCO<sub>3</sub> 6
37 KOAc 痕量
38 Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 15
39 NaHCO<sub>3</sub> 痕量
在有机硅试剂参与的反应中，由于C-Si键很稳定，因此需要碱对C-Si键进行活化，一般情况下由氟化物担任活化剂。所以，通过在反应体系中分别加入了不同的碱，并对其反应效果进行了比较。由表中可以看出，使用CsF、KF、K2CO3、Na2CO3都能促进反应进行，其中加入CsF时，目标产物有46％的收率。而加入其他碱时，反应效果不够理想。所以选用氟化铯为优选的碱来参与反应。
实施例40-42
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，不同用量的氟化铯，2倍当量对苯醌(BQ，0.8mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例40-42分别采用不同用量的氟化铯，具体如表8所示。
表8
实施例 碱 碱的用量 收率(％)
40 CsF 0.2mmol 30
41 CsF 0.4mmol 47
42 CsF 0.6mmol 45
31 CsF 0.8mmol 46
通过对碱氟化铯的用量进行筛选，比较其结果发现使用1当量的CsF时，反应效果最好。1当量的CsF就是与对甲氧基肉桂酸的摩尔比为1∶1。
实施例43-44
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，1当量的氟化铯(0.4mmol)，不同用量的对苯醌(BQ)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和二甲基亚砜(DMSO，2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例43-44分别采用不同用量的添加剂BQ，具体如表9所示。
表9
实施例 添加剂 添加剂的用量 收率(％)
41 对苯醌 0.8mmol 47
43 对苯醌 0 31
44 对苯醌 0.4mmol 47
对添加剂BQ的量进行了研究，从表中可以看出，加入BQ的量为1当量时，目标产物的收率为47％，比较其结果优先选用BQ的量为1当量，即与对甲氧基肉桂酸的摩尔比为1∶1。
实施例45-48
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，1当量的氟化铯(0.4mmol)，1当量的对苯醌(BQ)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和不同的反应溶剂(2mL)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例45-48分别采用不同的反应溶剂，具体如表10所示。
表10
实施例 反应溶剂 收率(％)
44 DMSO 47
45 DMF 22
46 DMA 20
47 NMP 痕量
48 Toluene 痕量
在优化的实验条件下，又对反应的溶剂进行了筛选，发现当使用DMF、DMA、DMSO时，反应都能顺利进行，DMSO的效果最好，而其他的溶剂反应都不理想。
实施例49-50
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，1当量的氟化铯(0.4mmol)，1当量的对苯醌(BQ)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和不同用量的DMSO混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到120℃的油浴锅中，反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例49-50分别采用不同用量的反应溶剂DMSO，具体如表11所示。
表11
实施例 反应溶剂 反应溶剂用量 收率(％)
44 DMSO 2ml 47
49 DMSO 4ml 34
50 DMSO 8ml 30
由上表可知，增加DMSO的用量到4mL，8mL时，产物收率大幅降低，使用2mL的DMSO时效果最佳。
实施例51-55
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，1当量的氟化铯(0.4mmol)，1当量的对苯醌(BQ，0.4mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和DMSO(2ml)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到一定温度的油浴锅中，在该温度下反应24小时。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例51-55分别在不同的温度下进行反应，具体如表12所示。
表12
实施例 反应温度(℃) 收率(％)
44 120 47
51 100 35
52 130 51
53 140 56
54 150 58
55 160 55
研究发现升高温度对反应有利，当反应温度从100℃升高到150℃，产物收率从35％提高到58％。继续升高到160℃时，收率反而下降。
实施例56-60
通过以下方法合成：
在5mL反应器里先用氩气置换三次，然后依次加入1mm磁子、对甲氧基肉桂酸(0.4mmol)、催化剂Pd(OAc)2(0.04mmol)，CuF2氧化剂(0.6mmol)、配体L7(0.06mmol)，1当量的氟化铯(0.4mmol)，1当量的对苯醌(BQ，0.4mmol)，75mg分子筛(除水)，将反应器抽真空，用氩气置换三次，然后将苯基三乙氧基硅烷(0.8mmol)和DMSO(2ml)混合加入反应器中，然后插上氩气气球，接着把反应器放入预先加热到150℃的油浴锅中，在该温度下反应不同的时间。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取三次，水相用乙酸乙酯或二氯甲烷反萃两次，接着合并有机相，向其中加入无水硫酸镁干燥。将干燥的有机相用真空旋转蒸发仪上旋干。用薄层硅胶色谱分离得到目标产物，并计算收率。
实施例56-60分别反应不同的时间，具体如表13所示。
表13
实施例 反应温度(℃) 反应时间 收率(％)
54 150 24h 58
56 150 12h 58
57 150 6h 58
58 150 5h 58
59 150 4h 55
60 150 2h 40
一般情况下，偶联反应都需要一定的反应时间，从条件优化发现，当反应的时间从24h减少到5h时，反应收率没有明显变化，继续缩短反应时间，目标产物的收率有明显降低。所以，该反应时间应该控制在5h以上。
通过以上反应条件的筛选，得到了该反应的最优条件为：4-甲氧基肉桂酸(0.4mmol)，苯基三乙氧基硅烷(2当量，2equiv)，Pd(OAc)2(10mol％)作催化剂，CuF2(1.5equiv)作为氧化剂、4,4-ditert-butyl-2,2-bpy(15mol％)作为配体，CsF(1equiv)作为活化剂，BQ(1equiv)作添加剂，4A分子筛(75mg)，Ar为保护气体，在150℃下反应5小时。
实施例61-68
在最优的反应条件下，对底物的适用性进行了研究，合成了表14所列化合物。
表14
Figure BDA0001714194810000181
Figure BDA0001714194810000191
从表中可以看出，在最优条件下，大部分α,β-不饱和羧酸都可以顺利发生反应并得到相应的目标产物。苯环上含有甲氧基时，目标产物都有中等收率；当苯环上含有氯原子时，反应效果较好。含氟的底物进行此反应时，收率较低。当苯环上含有腈基时，反应可以顺利进行，但目标产物的收率比较低；三氟甲基取代的底物在该反应条件下也能得到30％的反应收率。从取代基位置分析可以看出，当取代基位于苯环对位时，反应能顺利的进行，并且以中等收率获得目标产物，而当取代基位于苯环邻位时，反应收率明显降低。杂环取代的α,β-不饱和羧酸进行反应时所得目标产物收率比较低。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0002882903980000011
式(Ⅰ)中，Ar选自芳基和杂芳基；
n为0或1或2；
R为H、C1-6的烷氧基、卤素、氰基、C1-6的卤代烷基中的任一种；
式(Ⅰ)所示化合物的合成方法：式(2)所示化合物、式(3)所示化合物与催化剂、氧化剂、配体、添加剂和碱混合，在反应溶剂中，于氩气保护下进行反应，反应温度为100～160℃，反应时间为2～24小时，反应得到式(Ⅰ)所示化合物；
式(2)所示化合物与式(3)所示化合物的摩尔比为：式(2)所示化合物∶式(3)所示化合物＝1∶2；
所述催化剂为：Pd(TFA)2、Pd(OAc)2、PdCl2中的任一种，所述催化剂的用量为：所述催化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的5％～20％；
所述氧化剂为CuF2，所述氧化剂的用量为：所述氧化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1.5倍；
所述配体任选自以下化合物：
Figure FDA0002882903980000012
Figure FDA0002882903980000021
所述配体的用量为：所述配体的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的5％～20％；
所述碱为CsF，所述碱的用量为：所述碱的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1倍；
所述添加剂为对苯醌，所述添加剂的用量为：所述添加剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的0～2倍；
所述反应溶剂为：DMSO、DMF、DMA中的任一种。
2.根据权利要求1所述的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，式(Ⅰ)中，Ar选自苯基或
Figure FDA0002882903980000022
n为0或1或2；
R为H、甲氧基、卤素、氰基、三氟甲基中的任一种。
3.根据权利要求1所述的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化剂为Pd(OAc)2，所述催化剂的用量为：所述催化剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的10％。
4.根据权利要求1所述的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，所述配体为：
Figure FDA0002882903980000023
所述配体的用量为：所述配体的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的15％。
5.根据权利要求1所述的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，所述添加剂的用量为：所述添加剂的摩尔数为所述式(2)所示化合物的摩尔数的1倍。
6.根据权利要求1所述的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为DMSO，所述反应溶剂的用量为：每1mmol所述式(2)所示化合物使用5ml的DMSO。
7.根据权利要求1所述的1,1-二芳基乙烯类衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为150℃，反应时间为5小时。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845889A (zh) * 2003-09-05 2006-10-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 二苯乙烯衍生物的制备方法
CN101665419A (zh) * 2009-08-11 2010-03-10 中国科学院广州化学研究所 一种(z)-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法
CN101693642A (zh) * 2009-10-17 2010-04-14 西北师范大学 合成1,2-二苯乙烯类化合物的方法
CN105367390A (zh) * 2015-11-25 2016-03-02 湖南中医药大学 一种合成紫檀芪及其衍生物的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845889A (zh) * 2003-09-05 2006-10-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 二苯乙烯衍生物的制备方法
CN101665419A (zh) * 2009-08-11 2010-03-10 中国科学院广州化学研究所 一种(z)-3’-羟基-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法
CN101693642A (zh) * 2009-10-17 2010-04-14 西北师范大学 合成1,2-二苯乙烯类化合物的方法
CN105367390A (zh) * 2015-11-25 2016-03-02 湖南中医药大学 一种合成紫檀芪及其衍生物的方法

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