FI67538B - Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten Download PDFInfo
- Publication number
- FI67538B FI67538B FI821879A FI821879A FI67538B FI 67538 B FI67538 B FI 67538B FI 821879 A FI821879 A FI 821879A FI 821879 A FI821879 A FI 821879A FI 67538 B FI67538 B FI 67538B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triphenyl
- solvent
- toluene
- ethoxy
- dimethylamino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
67538
Menetelmä (Z)-l,2-difenyyli-1- 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]-fenyyl ij-l-buteenin valmistamiseksi - Förfarande For framstälIning av (Z)—1,2-difenyl-1-^4-[2-(N,N-dimetylamino)-etoxi] fenyl^ -l-buten 5 Tämän keksinnön kohteena on (Z)—1,2-difenyyli-1- |4-[2-(N,N- dimetyyliamino)etoksi]fenyyli^ -1-buteenin eli tamoksifeenin (i) ja sen happo!isäyssuo!ojen uusi valmistusmenetelmä.
10 CHo / 3 och9ch7n CHj
Tamoksifeeni (i) omaa antiestrogeenista vaikutusta. Tähän 20 ominaisuuteen perustuen sitä käytetään terapeuttisesti hormoniriippuvaisten rintasyöpien hoidossa.
Tamoksifeenin (i) valmistusta on kuvattu neljässä patentissa (GB 1 013 907, GB 1 354 939 , AT 347 929 ja DE 2 704 690), jois-25 sa on esitetty yhteensä neljä menetelmää sen valmistamiseksi. Kolme näistä menetelmistä (GB 1 013 907, AT 347 929 ja DE
2 704 690) sisältää Grignard-reaktion tai sitä vastaavan reaktion, mikä on hankala suorittaa teollisessa mittakaavassa. Neljäs menetelmä (GB 1 354 939) ei sisällä kylläkään Grignard- 30 reaktiota, mutta menetelmän viimeinen vaihe on muulla tavoin hankala suorittaa. Nimittäin siinä käytetään reagenssina joko kalium- tai natriumamidia ja liuottimena joko nestemäistä ammoniakkia tai dimetyyliformamidia. Ammoniakkia käytettäessä lämpötila on -40 - -20*C ja dimetyyliformamidia käytettäessä 35 120 - 150eC.
2 67538
Lisäksi jokaisessa patenteissa kuvatuista neljästä menetelmästä t amoks ife en i runko joudutaan rakentamaan pala palalta usealla peräkkäisellä vaiheella. Sama koskee patenteissa lähtöaineina käytettyjä (X-etyyl idesoksibentsoiineja. Mainittakoon vielä 5 lopuksi, että yhden menetelmän toista sivuhaaraa lukuunottamatta jokaisessa menetelmässä joudutaan käyttämään vähintään yhdessä reakt iovaiheessa korkeita 100°C) tai alhaisia (0eC) lämpö til oja.
10 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä tamoksifeeni (i) valmistetaan ilman Grignard-reaktiota 0 - 100°C:n lämpötilassa. Matalampia ja korkeampia lämpötiloja voidaan kuitenkin haluttaessa käyttää. Itse tamoksifeenirunko valmistetaan hyvin kätevästi ja tunnetuista menetelmistä poiketen suoraan yhdellä reaktiovai-15 heel 1 a 60 - 80 %:n saannolla kanel ial dehyd istä (il) ja 4-[2-(N ,N-dimetyyliamino)etoksi]bentsofenonista (IV). Sen jälkeen tamoksifeenirunkoa muokataan 2-5 hyvin yksinkertaisessa ja helposti suoritettavassa reaktiossa, jolloin päädytään tamoksi-feeniin (l). Muokkausreaktiot onnistuvat käytännöllisesti kat-20 soen kvantitatiivisilla saannoilla ilman sivureaktioita. Koska veden!ohkaisuvaiheessa kuitenkin syntyy 1/3 (E)-isomeeria kuten muissakin tunnetuissa menetelmissä, jää teoreettinen saanto n. 67 %:iin. Lisäksi lähinnä (E)-isomeerin poistamisen yhteydessä syntyvät tappiot laskevat saannon 67 %:sta n. 50 %:iin. Toisin 25 sanoen (Z)-tamoksifeenin (i)saanto laskettuna käytetyn 4-[2- (N,N-dimetyyliamino)etoksi]bentsofenonin (IV) määrästä on 30 - 40 %.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina 30 kanel iai dehydiä (II) ja 4-[2-(N ,N-dimetyyliaraino)etoksi]bentso- fenonia (IV). Ensiksi kanelialdehydi (II) CH=CHCH0 (II) 35 hydroalurainoidaan, jolloin syntyy Al-kompleksi (lii).
Il 3 67538 " CH,cHo m > \r (m) (y® 5 CH2dH2
Annettaessa sen reagoida bentsofenonijohdannaisen (IV) kanssa, /H3
10 0CH2Ch2N
rQl CH3 (IV) 0¾ 15 syntyy 1,2-difenyyli-1- ^4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]-fenyy] but an-1 ,4-d io ] i eli tr ifenyyl idiol i (V).
/*3 och2ch2n 20 j^j XCH3 (V) ®-rr®
N-' CH90H
I 1 CH20h 25
Seuraavaksi trifenyylidio1ist a (V) lohkaistaan vettä, jolloin päädytään 4-asetoksi-l ,2-difenyyl i-1- [ 4-[2-(N>N-dimetyyli- amino)etoksi]fenyyli) -1-buteeniin eli trifenyyliasetaattiin (VI).
30 och2ch2n r^i Xch3 (vi) 35 CH2 0
I J
CH2OCCH3 4 67538
Seuraavassa vaiheessa trifenyyliasetaatti (VI) hydrolysoidaan 1,2-difenyyli-1- ^ 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)-etoksi]fenyyl ij -1-buten-4-oliksi eli trifenyylialkoholiksi (VII).
/Ch3 5 0CH2cH2n fQ"! ™3 <VII> <Q>-r^> ch7
10 CH2OH
Trifenyyl ial kohol in (VII) hydroksyyl iryhmä korvataan halogeenilla, jolloin syntyy 4-halo-l,2-difenyyli-1- | 4-[2-(N,N-dimetyyli-amino)-etoksi] fenyyl ij -1-buteeni eli trifenyyl ihal idi (VIII), 15 missä X = F, Cl, Br tai I.
CHo / 3 ÖC^2 C^n r^j (viii) 20 <5VrMo> CH2
CH2"X
Vaihtoehtoisesti trifenyylialkoholista (VII) valmistetaan sul fo-25 nihappoesteri, jolloin saadaan 4-sulfonyylioksi-1,2-difenyyli-1-|4-[2-(N,N-dimetyyl iamino) etoks i] fenyy] i^ -1-buteenia eli trifenyyl isul fonaatt i (IX), missä R = 4-tolyyli tai metyyli.
/«3
30 OCH2CH2N
Xch3 dx) 35 ioj, o 5 67538
Trifenyyliha! ideja (Vili) voidaan valmistaa myös trifenyyl isul-fonaateista (IX) tai toisista trifenyyl ihal ideista (VIII).
Viimeisessä vaiheessa trifenyyl ihal idi (Vili) tai trifenyyl isul-5 fonaatti (IX) pelkistetään tamoks ifeeniksi (i).
Trifenyylidio!ista (V) voidaan lohkaista vettä myös niin, että syntyy 2,3-difenyyli-2- | 4-[2-(N,Ν-dimetyyl iamino)etoksi]fenyyli^ tetrahydrofuraani eli trifenyylifuraani (x).
10 ^PH3 och2ch2n V) (X) ®rr® 15 v°
Aukaistaessa trifenyylifuraanin (X) tetrahydrofuraanirengas sopivissa olosuhteissa päästään trifenyyliasetaattiin (VI). Tetrahydrofuraanirenkaan aukaisu samoin kuin trifenyylidiolin (V) vedenlohkaisu voidaan suorittaa myös niin, että päädytään 20 suoraan trifenyyliaikoholiin (VII).
Vedenlohkaisu ja primäärisen hydroksyyliryhmän muuttaninen halogeeni- tai sulfonyylioksiryhmäksi voidaan tehdä myös päinvastaisessa järjestyksessä kuin yllä. Niinpä trifenyyl idiol ista (V) 25 voidaan valmistaa joko 4-hal o-l ,2-di fenyyl i-1- 4-[2-(N,N-di- metyyl iamino)etoks i] fenyyl i butan-l-oli eli hydroks ihal idi (XI), yCH3 och2ch2 ^ r^i ™3 (xi) 30 /_ 0¾ OH d;H2hal 35 missä hai = F, Cl, Br tai I, tai 4-sulfonyylioksi-1,2-difenyyli-1- [ 4-t2-(N,N-dimetyyl iamino)etoksi] fenyyl i j· butan-l-oli eli hydroksisulfonaatti (XII) , 67538 6 F _ ch3 OCH2cH2n \h3 (XII) ch2 oh 1 °
CH,0-S-R
2 II
o 10 missä R = 4-tolyyli tai metyyli. Lohkaistaessa hydroksihal idistä (Xl) tai hydroksisulfonaatista (XII) vettä, päästään vastaavasti trifenyyl ihal idiin (Vili) tai trifenyyl isul fonaattiin (IX).
15 Trifenyylidiolista (V) samoin kuin trifenyylifuräänistä (X) päästään trifenyylihalideihin (VIII) suoraan myös yhdellä reak-t iovaiheel 1 a.
Itse asiassa trifenyylidiolin (V) veden! ohkaisu on kaikkein 20 paras ja kätevintä suorittaa juuri tällä tavalla, koska reaktio-sarjasta jää tällöin yksi tai useampi vaihe pois, ja reaktiosar-ja typistyy kolmivaiheiseksi. Toisin sanoen tässä keksinnössä esitetty menetelmä tamoksifeenin (I) valmistamiseksi on kaikkein kätevintä ja edullisinta tehdä seuraavan reaktiosarjan mukaises-25 ti. Ensimmäisessä vaiheessa kanel ial dehydistä (il) ja 4-[2~(N,N-dimetyyliamino)etoksi]bentsofenonista (IV) valmistetaan trifenyyl idioli (V). Toisessa vaiheessa trifenyylidiolista (V) lohkaistaan vettä siten, että päädytään trifenyylihalidiin (Xl) , mikä pelkistetään kolmannessa eli viimeisessä vaiheessa tamoksi-30 feeniksi (i).
Kaikki tässä keksinnössä esitetyt välituotteet (V - XIII) ovat uusia yhdisteitä.
67538
Kane]ialdehydin (II) hydroaluminaatio suoritetaan jollain ai u-miinihydridipelkistimellä, esim. 1 itiumal umiinihydridil lä tai natrium bis(2-metoksietoksi)alumiinidihydridillä, ja syntynyt aiumiinikompleksi (III) saatetaan reagoimaan 4-[2-(N,N-dimetyy-5 1iamino)etoksi]bentsofenonin (IV) kanssa. Reaktio suoritetaan edullisimmin lähellä huoneen lämpötilaa esim. eetteri- tai hiilivetyliuottimessa tai näiden seoksessa. Eetteri]iuottimista mainittakoon tetrahydrofuraani ja hiil ivetyliuottimista toluee-ni.
10
Trifenyylidiol ista (V) voidaan vesi lohkaista hyvin monenlaisin menetelmin, mm. happokatal yyt il 1 a joko ai koho! il iuottimessa tai orgaanisessa hapossa tai happoanhydridihappokloridiseoksel 1 a. Et ikkahappoanhydridi-asetyyliki oridiseos ta käyt et täessä reakt io 15 on edullista suorittaa 80 - 100*C:n lämpötilassa seuraavasti.
Ensiksi trifenyylidiolin (V) annetaan reagoida etikkahappoan-hydridin kanssa, jolloin syntyy 4-asetoksi-l ,2-difenyyl i-1- | 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyl i^ butan-l-olia eli hydrok-20 siasetaatti (XIII).
ch3 och2ch2n j"Q^| ^0Η3 (XIII) I f C^O-C-CHj 30
Sitten lisätään asetyyl ikloridia, jolloin hydroksiasetaatista (XIII) lohkeaa vettä.
67538 8
Syntyneen trifenyyl iasetaatin (VI) hydrolyysi suoritetaan sopivassa liuottimessa joko happamissa, emäksisissä tai neutraaleissa olosuhteissa. Happo- ja emäshydrol yysissä on kätevintä käyttää ai koholiliuotintä, esim. etanolia, ja suorittaa reaktio 5 joko seoksen kiehumislämpötilassa tai sitä alempana. Emäshydro-1 yysissä voidaan katalyyttinä käyttää esim. natriumhydroksidia ja happohydrolyysissä esim. kloorivetyhappoa.
Trifenyylihalidit (VIII) valmistetaan trifenyylialkoholista 10 (VII) esim. seuraavin menetelmin. Käsiteltäessä tri fenyyl ial kohol ia (VII) sopivassa 1iuottimessa, esim. dietyyliaminorikkitri-fluoridilla, syntyy trifenyyl ifl uoridia (VIII, X = F) . Liuottimena voidaan käyttää mm. halogenoitua h i ilivetyliuotintä tai eetteri]iuotintä, joista mainittakoon metyl eenikl or id i ja dime-15 toksietaani. Reaktio suoritetaan edullisimmin joko huoneen lämpötilassa tai sitä alempana.
Käsiteltäessä trifenyylial koholia (VII) sopivassa 1iuottimessa esim. tionyylikloridilla tai trifenyylifosfiini-hiilitetraklori-20 direagenssil1 a syntyy trifenyylikioridia (VIII, X “Cl). Tionyy-likloridia käytettäessä reaktio voidaan suorittaa esim. kloroformissa ja trifenyylifosfiini-hiil itetrakloridireagenssia käytettäessä esim. asetonitriilissä tai asetonitriilin ja hiilitet-rakloridin seoksessa. Reaktio on kätevintä suorittaa reaktio-25 seosten kiehumislämpötilassa tai sitä alempana. Käsiteltäessä trifenyylialkoholia (VII) sopivassa liuottimessa esim. fosfori-tribromidil 1 a tai trifenyylifosfiini-hiilitetrabromidil 1 a syntyy vastaavasti trifenyyl ib rom id ia (VIII, X = Br). Fosforitr ibromi-dia käytettäessä voidaan reaktio suorittaa esim. metyleeniklori-30 dissa ja trifenyyl ifosfiini-hiil itetrabromidireagenssia käytettäessä esim. asetonitriilissä tai asetonitriilin ja metyleeni-kloridin seoksessa.
9 67538
Kummankin reagenssin tapauksessa reaktio on edullista suorittaa lähellä huoneen lämpötilaa. Käsiteltäessä tr ifenyyl ial kohol ia (VII) sopivassa 1iuottimessa, esim. trifenyylifosfiitin meto-jodidilla, syntyy trifenyylijodidia (VIII, X = I). Liuottimena 5 voidaan käyttää mm. heksametyylifosforitriamidia ja reaktioläm-pötilana huoneen lämpötilaa. Trifenyyl ihal idit (Vili) voidaan muuttaa myös toisiksi trifenyylihalideiksi (Vili) keittämällä tai lämmittämällä niitä sopivassa liuottimessa esim. ai kai ime-talli- tai maa-ai kai imet ali ihal idin kanssa. Tällä tavoin esim. 10 trifenyyl iki oridista (Vili, X = Cl) voidaan valmistaa trifenyy-libromidia (VIII, X * Br) ja trifenyylibromidista (VIII, X = Br) trifenyyl ijodidia (VIII, X = I). Liuottimena voidaan käyttää esim. N-metyyli-2-pyrrolidonia. Trifenyylihalideja (VIII) voidaan valmistaa niin ikään trifenyylisul fonaateista (IX) keittä-15 mällä tai lämmittämällä niitä sopivassa liuottimessa esim. alka-limetalli- tai maa-al ka! imetal 1 ihal id in kanssa. Tällä tavoin mm. tri fenyyl itosyl aat ista (IX, R= 4-tolyyli) voidaan valmistaa trifenyylijodidia (VIII, X = i). Reaktio on kätevintä suorittaa käyttäen reagenssina natriumjodidia ja liuottimena kiehuvaa ase-20 töniä.
Trifenyyl isul fonaat it (IX) valmistetaan tr ifenyyl ial koho! ista (VII) esim. seuraavin menetelmin. Käsiteltäessä trifenyylial koholla (VII) 4-toiueenisulfonihappoklorid il 1 a sopivissa olosuh-25 teissä syntyy trifenyylitosylaattia (IX, R= 4-tolyyli). Reaktio voidaan suorittaa joko orgaanisessa liuottimessa, esim. pyridii-nissä, 1iuotinseoksessa tai faasinsiirtotekniikal1 a käyttäen orgaanisena liuottimena esim. tolueenia. Tehtäessä reaktio pyri-diinissä on edullista käyttää 0eC:n lähellä olevaa lämpötilaa. 30 Faasinsiirtotekniikkaa käytettäessä reaktio on edullista suorittaa lähellä huoneen lämpötilaa. Käsiteltäessä trifenyylial koholla (VII) metaanisulfonihappokloridil 1 a sopivissa olosuhteissa syntyy vastaavasti trifenyylimesylaattia (IX, R= metyyli).
67538 10 τ
Reaktio voidaan suorittaa joko orgaanisessa ]iuottimessa, esim. pyridiinissä tai metyleeniki orid in ja trietyyl iamiinin seoksessa, tai faasinsiirtotekniikalla käyttäen orgaanisena liuottimena esim. metyleenikloridia. Kussakin tapauksessa reaktio on edul-5 lista suorittaa lähellä 0eC:n lämpötilaa.
Trifenyylihalidit (Vili) pelkistetään tamoksifeeniksi (i) esim. joko jollakin metal 1 ihydridipel kist imel lä tai katalyyttisestä. Käyttökelpoisista met ai 1ihydridipelkistimistä mainittakoon mm.
10 1 itiumal umiinihydridi, natriumborohydridi ja natriumbis- (2-metoksietoksi)alumiinidihydridi.Litiumalumiinihydridiä käytettäessä liuottimena tulee kysymykseen mm. eetteri- tai hiil i-vetyliuotin, esim. tetrahydrofuraani tai tolueeni tai niiden seos. Natriumborohydridiä käytettäessä reaktio suoritetaan joko 15 jossain sopivassa 1iuottimessa, esim. dimetyylisul foksidissa, 1iuotinseoksessa tai faasinsiirtotekniikalla käyttäen orgaanisena liuottimena esim. tolueenia. Natriumbis(2-metoksietoksi)-al umiinidihydridiä käytettäessä reaktio on kätevintä suorittaa tolueenissa, vaikka monia muitakin liuottimia ja 1iuotinseoksia 20 voidaan käyttää. Metal 1 ihydridipel kistys on yleensä edullisinta suorittaa jonkin verran huoneen lämpötilan yläpuolella olevassa lämpötilassa, esim. n. 50eC:n lämpötilassa. Kata! yyt t inen pelkistys suoritetaan vedyttämäl1ä esim. jaioraetai 1ikatalyytin läsnäollessa. Jal ometal 1 ikatal yyteistä pal ladiumhiil i on 25 edul 1 isin.Vedytyssuoritetaan joko happamissa, neutraaleissa tai mieluimmin emäksisissä olosuhteissa. Liuottimena käytetään esim. jotakin alkoholia, kuten metanolia tai etanolia tai jotakin karboksyyl ihappoa, kuten et ikkahappoa. Reaktio on edullisinta suorittaa lähellä huoneen lämpötilaa tai jonkin 30 verran sen yläpuolella.
Trifenyylisulfonaatit (IX) pelkistetään tamoksifeeniksi (I) esim. jollain metallihydridipelkist imellä.Metai 1ihydridipelkistys suoritetaan käytännöllisesti katsoen samalla tavalla kuin 35 trifenyylihalidien (Vili) pelkistyksen yhteydessä yllä on esitetty.
11 67538
Trifenyylidiolin (V) veden]ohkaisu trifenyylifuraaniksi (χ) voidaan suorittaa mm. seuraavasti. Annettaessa happokata]yytin vaikuttaa trifenyylidio]iin (V) sopivissa olosuhteissa sopivassa ]iuottimessa syntyy veden lohkeamisen kautta trifenyy]ifuraania 5 (x) . Sopivista happokata]yyteista mainittakoon k]oorivetyhappo ja rikkihappo, ja sopivista liuottimista ai koholil iuotin. Käytettäessä happokata]yyttina rikkihappoa ja liuottimena etanolia on reaktio edullista suorittaa hieman huoneen lämpötilan yläpuolella. Tekemällä trifenyylidiolin (V) valmistuksen yhteydessä 10 reaktioseos välillä happamaksi, esim. kloorivetyhapolla, päästään suoraan trifenyyl ifuraaniin (X) ilman että trifenyylidiolia (V) tarvitsee ensiksi eristää.
Mikäli happokata]yytin annetaan vaikuttaa trifenyylidioliin (V) 15 sopivissa olosuhteissa sopivassa 1iuottimessa, syntyy veden lohkeamisen kautta trifenyy]ial koholia (VII). Samoissa olosuhteissa myös trifenyylifuraan in (X) tetrahydrofuraanirengas aukeaa ja syntyy niin ikään trifenyyl ial kohol ia (VII). Happokata! yyt tinä voidaan käyttää mm. kuivaa kloorivetyä tai väkevää kloorivety-20 happoa ja liuottimena aikoholiliuotintä, esim. etanolia. Reaktio on kätevintä suorittaa joko seoksen kiehumislämpötilassa tai sitä alempana.
Lisäksi happokata!yytin vaikuttaessa trifenyy]ifuraaniin (X) 25 sopivissa olosuhteissa orgaanisessa hapossa, tässä tapauksessa etikkahapossa, tetrahydrofuraanirengas aukeaa ja syntyy trife-nyyliasetaattia (VI). Samoissa olosuhteissa myös trifenyylidio-lista (V) syntyy niin ikään trifenyyl iasetaattia (Vl).
30 Happokata]yyttina voidaan käyttää mm. bromivetyä. Reaktio on kätevintä suorittaa joko seoksen kiehumislämpötilassa tai sitä aiempana.
Hydroksihalidien (XI) ja hydroksisul fonaattien (XII) valmistus 35 trifenyylidiolista (V) ja veden!ohkaisu trifenyylihalideiksi (VIII) ja trifenyylisulfonaateiksi (IX) suoritetaan yllä esitettyjä, vastaavia reaktioita soveltaen.
67538 12
Hydroksisulfonaattien (XII) valmistus ja veden!ohkaisu voidaan tehdä myös yhtenä yhdistettynä reaktiovaiheena.
Trifenyyl ihal idien (Vili) valmistus trifenyyl idiol ista (V) tai 5 trifenyylifuraanista (X) yhdellä reaktiovaiheel1 a voidaan suorittaa mm. seuraavin menetelmin. Annettaessa trifenyylidiolin (V) reagoida tionyylikioridin kanssa sopivassa 1 iuottimessa, esim. kloroformissa tai tolueenissa, syntyy trifenyylikioridia (VIII, X * Cl). Reaktio on edullisinta suorittaa kaksivaiheise-10 na, ensimmäisessä vaiheessa jäähdytystä ja toisessa vaiheessa lämmitystä käyttäen. Vastaavasti annettaessa trifenyylifuraanin (X) reagoida trifenyyl ifosfiinidibromidin kanssa sopivassa 1 iuottimessa, esim. asetonitriilissä, syntyy trifenyylibromidia (VIII, X = Br). Reaktio on edullista suorittaa rämmitystä käyt-15 täen.
Tässä keksinnössä kuvattu reaktiosarja on edullista suorittaa niin, että vain osa välituotteista puhdistetaan. Esim. mikäli trifenyylidioli (V) puhdistetaan uudelleen kiteyttämällä, voi-20 daan loppuosa reaktiosarjasta suorittaa välituotteita puhdistamatta. Voidaan toimia myös niin, että trifenyylidiol in (V) asemasta puhdistetaan vain trifenyylikioridi (VIII, X = Cl) tai trifenyylia!koho!i (VII). Haluttaessa voidaan samassa yhteydessä suorittaa lisäksi isomeerien erottaminen. Itse asiassa puhdistus 25 ja isomeerien erotus on edullista suorittaa samassa yhteydessä.
(Z)-isoraeeri on eristettävissä (Z)- ja (E)-isoraeerin seoksesta sekä tr ifenyyl iasetaatti- (VI) , trifenyyl ial koho! i- (VII) , trifenyylihalidi- (Vili) että trifenyylisulfonaattivaiheessa 30 (IX). Reaktiosarja on mahdollista suorittaa myös niin, että (Z)- isomeeri eristetään vasta tamoksifeenivaiheessa (I).
(Z)-isomeeri on eristettävissä sekä silloin, kun isomeerit ovat vapaina emäksinä että silloin, kun ne ovat suolamuodossa. (Z)~ 35 isomeerin eristäminen isomeeriseoksesta suoritetaan joko frak-tiokiteytyksellä, fraktioliuotuksel1 a, kromatografisesti tai käyttämällä niiden yhdistelmää.
67538 Tämän keksinnön mukaisessa tamoksifeenin (i) valmistusmenetelmässä poistetaan viimeisessä vaiheessa etyyliryhmän päässä oleva funktionaalinen ryhmä. Periaatteessa myös trifenyyliasetaatista (VI) ja tr ifenyyl ial kohol ista (VII) päästään pelkistämällä 5 suoraan tamoksifeeniin (i). Kirjallisuudessa on jopa esitetty sellaisia menetelmiä, joissa alkoholeista, estereistä tai eettereistä saadaan pelkistämällä vastaavia hydridejä (ks. esim. Compendium of Organic Synthetic Methods, voi. 1-4, sections 153, 158 ja 159). Kyseiset pelkistykset onnistuvat kuitenkin 10 yleensä normaalitapauksessa vaivalloisesti ja vaativat usein 0 ...... . Λ varsin rajut olosuhteet. Paljon kätevämmin tai Cl^OCCH^- ryhmä on pelkistettävissä CH^-ryhmäksi vastaavan hai idin tai sulfonihappoesterin kautta, joskin mm. eräitä muitakin 15 estereitä, kuten tiokarbamaatteja (ks. Chem. Commun. 1979, 1175), voidaan käyttää.
Yksinkertaiset hai idit ja sulfonaatit voidaan valmistaa vastaavista alkoholeista helposti korkein saannoin. Lisäksi yksinker-20 täiset hai idit ja sulfonaatit voidaan pelkistää niin ikään helposti ja korkeilla saannoilla vastaaviksi hydrideiksi hyvin monenlaisin menetelmin (ks. esim. Compendium of Organic Synthetic Methods, voi. 1-4, section 160 ja Synthesis 1980, 425 - 52).
25 Tämän keksinnön varsinainen keksinnöllisyys on siinä, miten ylivoimaisen helposti ja kätevästi lähinnä trifenyylihalidit (VIII) ja niistä nimenomaan trifenyylikioridi (VIII, X = Cl), pystytään valmistamaan kahdella hyvin yksinkertaisella, teknisesti helpos-30 ti suoritettavalla ja korkeasaantoisel1 a reaktiolla. Kolmas ja viimeinen vaihe, jossa trifenyylihalidi (Vili) tai trifenyyli-sulfonaatti (IX) pelkistetään tamoksifeeniksi (i) on myöskin keksinnöllinen. Ei ollut odotettavissa, että niin monifunktio-naaliset yhdisteet kuin trifenyyl ihal idit (VIII) ja trifenyyli-35 sulfonaatit (IX), jotka sisältävät esimerkiksi kaksoissidoksen, olisivat niin helposti ja käytännössä kvantitatiivisella saannolla pelkistettävissä tamoksifeeniksi.
67538 14
Esimerkki 1 1,2-Difenyyl i-l- |4-[2-(N,N-dimetyyl iamino)etoksi] fenyyl i | -butan-1,4-dioli (trifenyylidioli) (RR,SS;RS,SR) (V): 5
Reaktioastiaan, jossa on 20 g 1itiumalumiinihydridiä liuotettuna tai lietettynä 500 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään reaktioseosta sekoittaen 132 g kanel ial dehydiä liuotettuna 750 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Lämpötila pidetään lisäyksen 10 aikana 25 - 35°C:n välillä. Kun kanel ial dehydi on kokonaan lisätty, seosta sekoitetaan vielä 30 min huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään sekoittaen 269 g 4-[2-(N,N-dimetyyli)amino)-etoksi]bentsofenonia (IV) liuotettuna 1000 mlraan kuivaa tetrahydrofuraania. Lämpötila pidetään lisäyksen aikana 35 - 45*C:n 15 välillä. Kun bentsofenonijohdannainen on kokonaan lisätty, seosta sekoitetaan vielä 2 h 40°C:n lämpöt il assa. Tämän jälkeen lisätään reaktioseosta sekoittaen ensiksi 20 ml vettä, sitten 20 g 15 % natriumhydroksidiliuosta ja lopuksi 60 ml vettä. Saostunut litium- ja alumiinihydroksidi poistetaan suodattamalla. 20 Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja haihdutusjäännös uudel-1eenkiteytetään tolueenista. Puhtaan isomeeriseoksen saanto on 243 - 324 g (60 - 80 %) ja sp. 127 - 51*C. Isomeeriseos sisältää 1 iukoisuussyistä n. 60 %:a (RR,SS)-enantiomeeriparia, vaikka itse reaktiossa syntyykin yhtä paljon kumpaakin paria. Uudel-25 1eenkiteyttämällä isomeeriseos asetonista saadaan (RR,SS)- enantiomeeriparia, sp. 165 - 7eC (tolueenista). Haihduttamalla yllä saatu asetoniemäliuos kuiviin ja uudel1eenkiteyttämällä haihdutusjäännös kaksi kertaa asetonista saadaan (RS,SR)-enantiomeeriparia, sp. 139 - 41®C (tolueenista).
30 4-Asetoksi-l,2-difenyyli-l- j 4-[2-(N,N-diraetyyliamino)etoksi]-fenyyl i^j - l-buteeni (trifenyyl iasetaatt i) (Z ja Z,E) (Vl):
Liuotetaan 405 g trifenyylidiolia (V), joko puhtaita enantiomee-35 ripareja tai niiden seosta, 1 500 mlraan lämmintä etikkahappoan-hydridiä. Seosta sekoitetaan 1 h 90eC:n lämpötilassa, jolloin primäärinen hydroksyyl iryhmä asetyloituu. [Välituottena on hyd-roksiasetaatti (XIII); (RR,SS)-enantiomeeriparin sp. on 97 - 9°C].
15 67538
Sitten lisätään reaktioseosta sekoittaen 318 g asetyylikoridia liuotettuna 500 ml:aan etikkahappoanhydridia, jonka jälkeen reaktioseosta pidetään vielä 3 h 90°C:n lämpötilassa. Lopuksi liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z,E)-trifenyyli-5 asetaatin (VI) hydrokloridisuol aa kvantitatiivisella saannolla. Haihdutusjäännös, minkä sp. on 114 - 22°C, sisältää 2/3-osaa haluttua (Z)-isomeeria ja 1/3-osan (E)-isomeeriä. Vapaana emäksenä olevan (Z)-isomeerin sp. on 67 - 9*C.
10 1,2-Difenyyl i-1- ^4-[2-(N ,Ν-dimetyyl iamino)etoksi] fenyyl i| -1- buten-4-oli (trifenyylialkoho!i) (Z ja Z,E) (VII):
Liuotetaan edellisessa vaiheessa saatu (Z,E)-trifenyy1iasetaatin (VI, Z:E 2:1) hydrokloridisuolan haihdutusjäännös 2 000 raitaan 15 etanolia. Sitten liuos neutraloidaan 20 % natriumhydroksidiliu-oksella. Lisätään vielä 300 mJ 20 % natriumhydroksidil iuosta ja 200 ml vettä, jonka jälkeen seosta refluksoidaan 1 h. Reaktio-seos neutraloidaan 2 M kl oor ivetyhapol 1 a. Liuotin haihdutetaan pois, ja haihdutusjäännökseen lisätään vettä. Sitten tuote uute-20 taan tolueenin ja etyyliasetaatin seokseen (8:2). Vesipesun jälkeen liuottimet haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z,E)-trifenyylial koho! ia (VII, Z:E 2:1) kvantitatiivisella saannolla. Haihdutusjäännöksen sp. on 93 - 100eC. Haluttu (z)-isomeeri eristetään esim. seuraavasti: 25
Tapa a. Yllä saatu (Z.E)-trifenyylial koholin (VII, Z:E 2:1) haihdutusjäännös uudel1eenkiteytetään tolueenista, jolloin saadaan 157 g (Z)-trifenyylialkoholia (VII), mikä vastaa 41 %:a laskettuna käytetyn trifenyylidiolin (V) määrästä. (Z)-trifenyy-30 lialkoholin sp. on 110 - 2®C. Sitten toiueeniemäl luokseen jäänyt isomeeriseos muutetaan hydrokl oridisuol akseen joko johtamalla liuokseen kloorivetykaasua tai lisäämällä etanolin ja väkevän kloorivetyhapon seosta. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Jäännöstä liuotetaan kiehuvaan asetoniin, jolloin (Z)-isomeeri 35 liukenee kokonaan ja (E)-isomeeri jää suurimmaksi osaksi liukenematta. Jäähtynyt liuos suodatetaan (E)-trifenyylial koholisakan (VII) poistamiseksi. Asetonin haihduttamisen jälkeen haihdutus-jäännös liuotetaan kiehuvaan etanoliin.
16
" F
67538
Liuoksen jäähtyessä kiteytyy 47 g (11 %) lisää (Z)-trifenyyl i-alkoholia (VII) hydrokloridisuolanaan. Näin ollen (Z)-tr ifenyy-lialkoholin (VII) kokonaissaannoksi tulee 52 %:a laskettuna käytetyn trifenyylidiolin (V) määrästä. (Z)-trifenyylialkoho!in 5 (VII) hydrokloridisuol an sp. on 166 - 8 °C (asetonista). Haluttaessa (Z)-isomeeri voidaan vapauttaa hydrokloridisuolastaan seuraavast i.
Ensiksi hydrokloridisuol a liuotetaan kuumaan veteen, jonka jäl-10 keen lisätään 10 % natriumkarbonaattil iuosta. Sitten vapautunut (Z)-isomeeri uutetaan jäähtyneestä liuoksesta tolueenin ja etyyliasetaatin seokseen. Lopuksi suoritetaan vesipesu ja haihdutus, jolloin saadaan (Z)-isomeeriä vapaana emäksenä uuttotappioitta.
15 Tapa b. Yllä saatu (Z,E)-trifenyylialkoholin (VII, Z:E 2:1) haihdutusjäännös liuotetaan asetoniin, jonka jälkeen se muutetaan hydrokl oridisuolakseen johtamalla liuokseen kl oorivetykaa-sua. Sitten hydrokl oridisuolaksi saatetulle isomeeriseoksel1 e suoritetaan asetonikäsittely ja uudel1eenkiteytys tapa a:ssa 20 esitetyllä tavalla. (Z)-trifenyylia]koholin (VII) hydrokloridi-suolan saanto en 195 g, mikä vastaa 46 % laskettuna käytetyn trifenyylidiolin (V) määrästä.
Tapa c. Yllä saatu (Z,E)-trienyylialkoholin (VII, Z:E 2:1) haih-25 dutusjäännös liuotetaan etanoliin, jonka jälkeen isomeeriseos muutetaan hydrokloridisuolakseen johtamalla liuokseen kloorive-tykaasua. Annettaessa kuumaksi lämmitetyn liuoksen jäähtyä muodostuu saostuma, mikä uudel 1 eenkiteytetään vielä toisen kerran etanolista. Tällä tavoin saadaan (z)-trifenyylialkoho!in (VII) 30 hydrokloridisuolaa 123 g, mikä vastaa 29 % laskettuna käytetyn trifenyylidiolin (V) määrästä.
Tapa d. (Z)-trifenyylialkoholi (VII) on helposti eristettävissä (Z)- ja (E)-isomeerin seoksesta esim. pylväs- tai 1evykroraato-35 grafiseeti, sillä (Z)-isomeeri liikkuu monilla ajoiiuottimi!1 a huomattavasti nopeammin kuin (E)-isomeeri. Pylväs- tai levykro-matografisessa eristyksessä käytetään ajoiiuottimena esim. joko tolueeni -Et3N (90:10) (Rf/Z 0,20; Rf/E 0,05) tai CHClj-MeOH-väk. NH3 (90:9,5:0,5) (Rf/Z 0,49; Rf/E 0,33).
5 17 67538
Esimerkki 2 4-Kloori-1,2-difenyyl i- |4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]-fenyyli| -1-buteeni (trifenyylikloridi) (Z) (VIII, X * Cl):
Liuotetaan 387 g (Z)-trifenyylial koho!ia (VII) joko vapaana emäksenä, hydrokloridisuolana tai näiden seoksena 2 400 ml:aan kloroformia. Lisätään 238 g tionyylikioridia, jonka jälkeen seosta ref1uksoidaan 3 h. Liuottimen haihduttamisen jälkeen 10 lisätään 10 % natriumkarbonaattil iuosta, jonka jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. Vesipesun jälkeen liuotin haihdutetaan * pois, jolloin saadaan (Z)-trifenyylikioridia (VIII, X = Cl) kvantitatiivisella saannolla. Asetonista uudel1eenkiteytetyn, vapaana emäksenä olevan (Z)-trifenyylikioridin (VIII, X = Cl) 15 sp. on 108 - 10*C ja asetonista uudel1eenkiteytetyn hydroklori-disuolan sp. 194 - 6*C.
Tamoksifeeni (Z) (i): 20 Reaktioastiaan, jossa on 76 g 1 itiumalumiinihydridiä liuotettuna tai lietettynä 1 000 ml : aan kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään yllä saatu- ( Z)-tr ifenyyl iki oridin (VIII, X = Cl) haihdutus jäännös 1 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jonka jälkeen seosta ref 1 uksoidaan 4 - 5 h. Ylimääräinen reagenssi hajoitetaan lisää-25 mällä etyyliasetaattia. Tämän jälkeen lisätään seosta sekoittaen ensiksi 76 ml vettä, sitten 76 g 15 % natriumhydroksidia ja lopuksi 228 ml vettä. Saostunut litium- ja alumiinihydroksidi poistetaan suodattamalla, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös liuotetaan tolueeniin. Vesipesun ja nat-30 riumsulfaattikuivauksen jälkeen tolueeni haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z)-tamoksifeenia (i) kvantitatiivisella saannolla. Sen jälkeen (Z)-tamoksifeeni (i) muutetaan sitraattisuolak-seen normaali toimenpitein sitruunahapolla asetonissa. Näin saadun (Z)-tamoksifeenin (I) sitruunahapposuolan sp. on n. 142°C ja 35 saanto 507 - 535 g, mikä vastaa 90 - 95 % laskettuna käytetyn (Z)-trifenyylialkoholin (VIl) määrästä.
18 67538
Trifenyy]ikloridi (Ζ,Ε) (VIII, X = Cl ): (Z.E)-trifenyylikloridi (VIII, X = Cl , Z:E 2:1) valmistetaan (Z,E)-trifenyylial koho!in (VII, Z:E 2:1) to! ueeni-etyyl iasetaat-5 tihaihdutusjäännöksestä samalla tavalla kuin puhdas Z-isomeeri yllä. Saanto toiueenihaihdutuksen jälkeen on kvantitatiivinen.
Tamoksifeeni (Z,E) (i): 10 (Z,E)-tr ifenyylikioridin (VIII, X - Cl, Z:E 2:1) toiueenihaihdu-tusjäännös pelkistetään (Z,E)-tamoksifeeniksi (i, Z:E 2:1) samalla tavalla kuin puhdas (Z)-isomeeri yllä. (Z)-isomeeri eristetään isomeeriseoksesta tunnetuin menetelmin ja muutetaan sitraattisuolaksi kuten yllä. Näin saadun (Z)-tamoksifeenin (i) 15 sitruunahapposuol an sp. on n. 142°C ja saanto 225 - 253 g, mikä vastaa 40 - 45 % laskettuna käytetyn trifenyy]idiolin (V) mää-rästä.
Esimerkki 3 20
Tosyylioksi-1,2-difenyyli-1- j 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]-fenyyli j -1-buteeni (trifenyylitosylaatti) (Z ja Ζ,Ε) (IX, R = 4-tolyyli): 25 Liuotetaan 387 g (Z)-trifenyylialkoho!ia (VII) joko vapaana emäksenä, hydrokloridisuolana tai näiden seoksena, 1 000 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Reaktioseosta sekoittaen lisätään 572 g 4-tolueenisulfonihappokl oridia liuotettuna 1 000 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Lämpötila pidetään lisäyksen ajan 0eC:ssa. Sen jäl-30 keen reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 h 0*C:n lämpötilassa. Sitten lisätään seosta sekoittaen ja lämpötilaa 0 - 10*C:n välillä pitäen ensiksi 200 ml kylmää vettä ja sitten kylmää 10 % kloorivetyhappoa, kunnes reaktioseos tulee happamaksi. Saostunut (Z)-trifenyyl itosylaatin (IX, R = 4-tolyyli) hydrokloridisuola 35 suodatetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan. Sakan sp. on 122 - 4*C ja saanto kvantitatiivinen.
” 67538
Vastaavan (Z,E)-trifenyylitosylaatin (IX, R = 4-tolyyli, Z:E 2:1) sp. on 80 - 105°C. Tolueeni-emäskäsittelylla vapautetun ja petrol ieetteristä uudel 1 eenkiteytetyn (Z)-isonieerin sp. on 85 -7*C.
5
Tamoksifeeni (Z) (I):
Lietetään yllä saatu (Z)-trifenyylitosylaatin (IX, R = 4- tolyyli) hydrokloridisuola 10 % natriumkarbonaattil luokseen, 10 jonka jälkeen se uutetaan vapaana emäksenä tolueeniin. Vesipesun jälkeen haihdutetaan tolueenia liuoksen kuivaamiseksi, kunnes 1iuostilavuus on 2 000 - 2 500 ml. Saatu toiueenil iuos lisätään 720 ml:aan 70 % natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinidihydridin tolueeniliuosta, minkä lämpötila pidetään 75*C:ssa lisäyksen 15 ajan. Sen jälkeen sekoitusta jatketaan vielä 3 h samassa lämpötilassa. Ylimääräinen reagenssi hajoitetaan etyyliasetaatil la, jonka jälkeen reaktioliuos pestään kaksi kertaa vedellä. Natri-umsulfaatil 1 a suoritetun kuivauksen jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z)-tamoksifeenia (i) kvantitatiivisella 20 saannolla. Sitraattisuolan valmistus suoritetaan kuten yllä. Näin saadun (Z)-tamoksifeenin (i) sitruunahapposuolan sp. on n. 142eC ja saanto 479 ~ 507 g, mikä vastaa 85 - 90 % laskettuna käytetyn (Z)-tamoksifeenialkoholin (VII) määrästä.
25 Esimerkki 4 2,3-Difenyyl i-2- j 4-[2-(N,N-dimetyyl iamino)etoksi] fenyyl i -tetrahydrofuraani (trifenyylifuraani) (RR,SS;RS,SR) (X): 30 Liuotetaan 405 g trifenyylidiolia (V), joko puhtaita enantiomee-ripareja tai niiden seosta, liuokseen, missä on 4 000 ml etanolia, 150 ml väkevää rikkihappoa ja 750 ml vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 3 h 45“C:n lämpötilassa. Liuos neutraloidaan 2 M natriumhydrokeidil la, jonka jälkeen etanoli haidutetaan pois. 35 Haihdutusjäännökseen lisätään vettä, ja tuote uutetaan tolueeniin.
---· τ~ 20 67538
Natriumsulfaatil 1 a suoritetun kuivauksen jälkeen tolueeni haihdutetaan pois, jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla tri-fenyylifuraania (X), missä (RR,SS)-enantiomeeripari on huomattavasti rikastuneena (RS,SR)-parin kustannuksella. Etanolista 5 uudel 1eenkiteytetyn (RR,SS)-trifenyylifuraanin (X) sp. on 83-5 *C.
Trifenyylialkoholi (Z,E) (VII): 10 Liuotetaan 387 g trifenyylifuraania (X) tai 405 g trifenyylid ιοί ia (V), joko puhtaita enantiomeeripareja tai niiden seosta, 2500 ml:aan kuivaa etanolia, mikä sisältää ylimäärin kloorivety-kaasua. Seosta refl uksoidaan 4 h, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Trifenyylial kohol in (VII, Z:E 2:1) hydrokloridi-15 suolan saanto on kvantitatiivinen, mutta se sisältää epäpuhtautena n. 5 % 2,3-difenyyl i-2- | 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]-fenyyl i^tetrahydrofuraania. (Z)-isomeerin eristys suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 1.
20 Esimerkki 5 4-Bromi-l,2-difenyyli-1- | 4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoks i]-fenyyl il| -1-buteeni (trifenyyl ibromidi) (Z) (VIII, X = Br) : 25 Liuotetaan 387 g (Z)-trifenyylialkohol ia (VII) 3000 ml:aan kuivaa asetonitriiliä. Seosta sekoittaen lisätään ensiksi 395 g trifenyylifosfiinia ja sitten pienissä erissä 498 g hiilitetra-bromidia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 h. Liuos jäähdytetään, jolloin haluttu tuote kiteytyy, ja se suoda-30 tetaan talteen. Saanto on 306 g (68 %) ja sp. 114-6*C (metano-lista). Haluttaessa emäliuoksesta voidaan eristää lisää puhdasta tuotetta.
21 67538
Tamoksifeeni (Z) (i):
Lietetään 306 g (Z)-trifenyyl ibromidia (VIII, X = Br) ja 51 g heksadekyyl itributyyl ifosfoniumbromidia 340 mlraan tolueenia.
5 Sitten lisätään 103 g natriumborohydridiä liuotettuna 270 ml:aan vettä. Seosta sekoitetaan 24 h 50®C:n lämpötilassa. Lisätään vettä, jonka jälkeen tuote uutetaan tolueeniin. Toiueeniliuoksen kuivauksen jälkeen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös on pääasiassa halutun tuotteen boorikompleksia, mutta se sisäl-10 tää myös jonkin verran haluttua tuotetta vapaana. Haihdutusjäännös liuotetaan 1700 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisätään 340 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta sekoitetaan 2 h 50eC:n lämpötilassa, jolloin boorikompleksi hajoaa. Liuotin haihdutetaan pois, jonka jälkeen tuote lietetään tolueeniin. Sitten 15 lisätään 2 M natriumhydroksidiliuosta tuotteen vapauttamiseksi hydrokloridisuo!astaan. Vesikerros poistetaan ja toiueenikerros pestään vedelä. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z)-tamoksifeenia (I) lähes kvantitatiivisella saannolla. Sitraattisuolan valmistus suoritetaan kuten yllä.
20
Esimerkki 6 Tamoksifeeni (Z) (I): 25 Liuotetaan 40,6 g (Z)-trifenyyliki oridia (VIII, X = Cl) 1000 ml :aan etanolia, minkä jälkeen lisätään 41,4 g kuivaa kaliumkarbonaattia ja 12 g 5 % pal 1adiumhiiltä. Reaktioseosta sekoitetaan 50*C:n lämpötilassa vetyilmakehässä kunnes reaktio on mennyt loppuun, n. 3 h. Katalyytti poistetaan suodattamalla, minkä jäi — 30 keen liuotin haihdutetaan pois. Haihdutusjäännös muutetaan sit-raattisuolaksi kuten yllä. Saanto on miltei kvantitatiivinen.
22 67538
Esimerkki 7 4-K1oori-1,2-difenyyli-1- ^4-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]-fenyylij -1-buteeni (trifenyylikioridi) (Z) (VIII, X = Cl): 5
Lietetään 405 g trifenyyl idiol ia (V) 2500 ml:aan tolueenia, jonka jälkeen tislataan 250 ml tolueenia pois liuoksen kuivaamiseksi. Seos jäähdytetään sekoitusta käyttäen 0eC:een. Seosta edelleen sekoittaen ja lämpötilaa 0°C:ssa tai jonkin 10 verran sen alapuolella pitäen lisätään 476 g hyvälaatuista tionyylikioridia. Seosta sekoitetaan 1 h 0*C:ssa ja sen jälkeen lämpötilan annetaan nousta 22°C:een. Sitten seosta sekoitetaan 80°C:n lämpötilassa kunnes reaktio on mennyt loppuun, n 3 h. Lisätään vettä ylimääräisen tionyyliki orid in hajoittamiseksi ja 15 sen jälkeen 20 % natriumhydroksidiliuosta tuotteen vapauttamiseksi hydrokl oridisuolastaan. Vesikerros poistetaan. Toiueenikerros pestään vedellä. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan (Z ,E)-trifenyylikioridia (Z:E 7:3) kvantitatiivisella saannolla. Haihdutusjäännös 20 uudel leenkiteytetään metanolista, jolloin saadaan 182 g (45 %) puhdasta (z)-isomeeria.
Tamoksifeeni (Z) (I):
Liuotetaan 182 g (Z)-trifenyylikioridia ja 51 g natriumborohyd-25 ridiä 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja pidetään reaktioseosta 5 h 85°C:n lämpötilassa. Lisätään vettä, jolloin tuote saostuu boorikompleksina. Sakka suodatetaan talteen ja pestään vedellä. Sitten sakka liuotetaan 1125 ml:aan absoluuttista etanolia ja lisätään 225 ml väkevää kloorivetyhappoa. Seosta sekoitetaan 2 h 30 50*C:n 1ämpötilassa, jolloin boorikompleksi hajoaa. Liuotin haihdutetaan pois, jonka jälkeen tuote lietetään tolueeniin. Sitten lisätään 2 M natriumhydroksidiliuosta tuotteen vapauttamiseksi hydrokloridisuolastaan. Vesikerros poistetaan ja toluee-nikerros pestään vedellä. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan 35 pois. Lopuksi haihdutusjäännös muutetaan sitraattisuolakseen kuten yllä. Saanto on melkein kvantitatiivinen ja sp. n. 142eC.
Il
Claims (6)
- 67538
- 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (Z)-l,2-difenyyli-1-|4-[2-(N,N-dimetyyl iamino)etoksi] fenyyl ij-l-buteenin (i) ja 5 sen happo!isäyssuol ojen valmistamiseksi ch3 och2ch2n " (ö) “· CH5-© CHo 15 tunnettu siitä, että trifenyylibuteenijohdannainen, jonka kaava on /Ch3 OCH2CH2n ” ιέ) ^ ©f© CH2X 25 jossa X on funktionaalinen ryhmä, kuten F, Cl , Br, I tai 0 Il . -O-S-R, missä R on 4-tolyyli tai metyyli, 0 30 pelkistetään kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi metal li-hydridipelkistime!lä, kuten 1itiumalumiinihydridil1ä esimerkiksi tetrahydrofuraanissa korotetussa lämpötilassa, nat-35 riuraborohydridillä korotetussa lämpötilassa joko orgaani sessa 1iuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa,tai faasin-siirtotekniikkaa käyttäen orgaanisen faasin ollessa esimerkiksi tolueeni tai natriumbis (2-metoksietoksi)al umiinihyd-ridillä esimerkiksi tolueenissa korotetussa lämpötilassa - .. -J- 67538 tai jos X on F, Cl, Br tai I, hydrataan kata]yyttisesti esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, korotetussa 1ämpötilassa mieluimmin emäksen läsnäollessa katalyytin ollessa edullisesti pal 1 adiumhiil i , 5 jonka jälkeen tuote voidaan muuttaa happo!isäyssuo!oiksi.
- 2. Uusi yhdiste, tunnettu siitä, että se on (Z)- 1,2-difenyyli-1- ^4-(2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]fenyyli^ 10 -1-buteenijohdannainen, jonka kaava on /CH3 0CH9Ch9N
- 15 JL NNvCH3 0 CH0 1 2
- 20 CH2x 0 II jossa X on F, Cl , Br, I tai -0-S-R il 25 0 jossa R on 4-tolyyli tai metyyli. 67538
- 1. Förfarande Tor framstäl1ning av terapeutiskt aktiv (Z)-l,2-difenyl-1- |4-[2-(N,N-dimetylamino)etoxi]fenyl^-l-buten (i) 5 och dess syraadditionssa]ter /¾ OCH2CH2N .0 ύ Xc"3 ©-fH© ch2 k3 15 kännetecknat därav, att ett trifenylbutenderivat rned forme In /¾ och2ch2i5 ” lä ^ fh. CH2X d'ar X betyder en funkt ione] 1 grupp sasom F, Cl, Br, I eller 0 -Ο-ϋ-R, där R är 4-tolyl eller metyl , II o 30 reduceras till en Forening med formeln (i) med ett metal 1-hydridreduktionsmedel, sasom 1 itiumaluminiumhydrid i t.ex. tetrahydrofuran vid Förhöjd temperatur, natriumborhydrid vid förhöjd temperatur ant ingen i ett organiskt lösningsmedel, 35 sasom dimetylsulfoxid ,eller genom användning av fasöver- föringsteknik varvid den organiska fasen är t.ex. toluen, eller natriumbis-(2-metoxietoxi)aluminiuinhydrid t.ex. i toluen vid förhöjd temperatur
Priority Applications (31)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821879A FI67538C (fi) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
FI831584A FI77839C (fi) | 1982-05-27 | 1983-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
EP83302912A EP0095875B1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-20 | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
DE8383302912T DE3366021D1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-20 | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
AT83302912T ATE22064T1 (de) | 1982-05-27 | 1983-05-20 | Triphenylalkan- bzw. -alkenderivate, ihre herstellung und verwendung. |
LU88803C LU88803I2 (fr) | 1982-05-27 | 1983-05-20 | Fareston |
CA000428668A CA1185977A (en) | 1982-05-27 | 1983-05-20 | 1,1,2-triphenyl-ethane or ethylene compounds |
DD83251216A DD230864A1 (de) | 1982-05-27 | 1983-05-24 | Verfahren zur herstellung neuartiger alkan- und alkenabkoemmlinge |
JP58093311A JPS58216129A (ja) | 1982-05-27 | 1983-05-25 | 新規なアルカンおよびアルケン誘導体ならびにそれを有効成分とする医薬 |
IL68784A IL68784A (en) | 1982-05-27 | 1983-05-25 | Triphenyl ethene and ethane derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU14946/83A AU556608B2 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-25 | Tri-phenyl alkanes (alkenes) |
NZ204349A NZ204349A (en) | 1982-05-27 | 1983-05-25 | Triphenyl-alkane and-alkene derivatives and pharmaceutical compositions |
ZA833803A ZA833803B (en) | 1982-05-27 | 1983-05-25 | Tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
NO831874A NO158096C (no) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt (z)-1,2-difenyl-l-(4-(2-(n,n-dimetylamino)etoksylfenyl)-l-buten (i) eller tamoxifen og syreaddisjonssalter derav. |
UA3597902A UA5558A1 (uk) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Спосіб отримання алкенових похідних чи їх солей |
AT0192983A AT383344B (de) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Verfahren zur herstellung von (z)-1,2-diphenyl-1-(4-(2-(n,n-dimethylamino)eth xy)phenyl)-1-buten |
DK236683A DK165785C (da) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
NO831873A NO156164C (no) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive alkan- og alkenderivater. |
SU833597902A SU1508955A3 (ru) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Способ получени алкеновых производных или их солей |
DK236583A DK170927B1 (da) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af trifenylalkenderivater |
IE1247/83A IE55023B1 (en) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
SG654/88A SG65488G (en) | 1982-05-27 | 1988-09-30 | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
HK8389A HK8389A (en) | 1982-05-27 | 1989-01-26 | Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use |
JP2114935A JPH037239A (ja) | 1982-05-27 | 1990-04-26 | 新規なアルカン誘導体の製造法 |
JP4289136A JPH0742241B2 (ja) | 1982-05-27 | 1992-10-27 | 新規なアルケン誘導体の製造法 |
JP4289137A JPH0678257B2 (ja) | 1982-05-27 | 1992-10-27 | 新規なアルケン誘導体の製造法 |
LV920318A LV5066A3 (lv) | 1982-05-27 | 1992-12-17 | Alkenatvasinajumu vai to salu iegusanas metode |
LTRP766A LT2243B (lt) | 1982-05-27 | 1993-07-07 | Alkenu dariniu ir ju drusku gavimo budas |
BG98379A BG60760B2 (bg) | 1982-05-27 | 1994-01-18 | Нови трифенилалканови и трифенилалкенови производни, метод за тяхното получаване и използването им |
NO1996002C NO1996002I1 (no) | 1982-05-27 | 1996-01-26 | (4-klor-1,2-difenyl-1-(4-(2-(N,N.dimetylamino)etoksy)fenyl-1-buten,(Z)-isomer |
NL960021C NL960021I2 (nl) | 1982-05-27 | 1996-08-14 | Nieuwe trifenylalkaan en alkeenderivaten den de bereiding en toepassing daarvan. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821879A FI67538C (fi) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
FI821879 | 1982-05-27 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI821879A0 FI821879A0 (fi) | 1982-05-27 |
FI821879L FI821879L (fi) | 1983-11-28 |
FI67538B true FI67538B (fi) | 1984-12-31 |
FI67538C FI67538C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=8515594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI821879A FI67538C (fi) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58216129A (fi) |
AT (1) | AT383344B (fi) |
DK (1) | DK165785C (fi) |
FI (1) | FI67538C (fi) |
HK (1) | HK8389A (fi) |
NO (2) | NO158096C (fi) |
ZA (1) | ZA833803B (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9126209D0 (en) * | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
GB9207437D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
EP0667768B1 (en) | 1992-10-27 | 1999-03-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Use of toremifene for treating sle |
TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
FI20030747A0 (fi) * | 2003-05-19 | 2003-05-19 | Orion Corp | Toremifeenin kiteytysmenetelmä |
CN106397226A (zh) * | 2016-04-19 | 2017-02-15 | 福安药业集团宁波天衡制药有限公司 | 一种他莫昔芬的新制备方法 |
-
1982
- 1982-05-27 FI FI821879A patent/FI67538C/fi not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-25 ZA ZA833803A patent/ZA833803B/xx unknown
- 1983-05-25 JP JP58093311A patent/JPS58216129A/ja active Granted
- 1983-05-26 DK DK236683A patent/DK165785C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 AT AT0192983A patent/AT383344B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 NO NO831874A patent/NO158096C/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 HK HK8389A patent/HK8389A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-26 NO NO1996002C patent/NO1996002I1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58216129A (ja) | 1983-12-15 |
NO158096C (no) | 1988-07-13 |
FI821879A0 (fi) | 1982-05-27 |
DK236683A (da) | 1983-11-28 |
AT383344B (de) | 1987-06-25 |
NO158096B (no) | 1988-04-05 |
FI67538C (fi) | 1985-04-10 |
NO1996002I1 (no) | 1996-01-26 |
DK236683D0 (da) | 1983-05-26 |
JPH0419973B2 (fi) | 1992-03-31 |
HK8389A (en) | 1989-02-03 |
ATA192983A (de) | 1986-11-15 |
FI821879L (fi) | 1983-11-28 |
NO831874L (no) | 1983-11-28 |
ZA833803B (en) | 1984-02-29 |
DK165785B (da) | 1993-01-18 |
DK165785C (da) | 1993-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
FI67538B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten | |
Mendelson et al. | The regioselective 4-benzylation of 2, 4-dihydroxybenzaldehyde | |
CZ13996A3 (en) | Moderate, high-yield process of n-(4-hydroxyphenyl)-retinamide synthesis in large scale and processes for employing intermediates therefor | |
Folsom et al. | The Controlled Oxidation of Organic Sulfides to Sulfoxides with the Help of O-Iodosylbenzoic Acid | |
US5892073A (en) | Process for preparation of 13-cis-retinoic acid | |
Zaagsma | . beta.-Adrenoceptor studies. 5. Proton NMR and IR spectroscopic analysis of the conformation of the hydrohalide salts of. beta.-adrenoceptor-blocking aryloxypropanolamines. Evidence for a seven-membered ring structure with participation of two hydrogen bonds | |
AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
DD206371A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines 2s chiralen alkohols | |
US4104305A (en) | 1-Aminotricyclo (4.3.1.12,5) undecane and salts thereof | |
JPH11510175A (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製法、およびその治療上の使用 | |
JPH04225933A (ja) | カンタキサンチンおよびアスタキサンチンの製造方法 | |
US6177579B1 (en) | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
EP1000933A1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for producing the same | |
JPS59116285A (ja) | 15−ハロ−e−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 | |
WATANABE | The Chemical Structure of the Intermediate Metabolites of Catechin. III Synthesis of the Intermediate Metabolites (G and H) | |
KR100208427B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
CH623818A5 (en) | Process for producing derivatives of thiochroman | |
Matsui et al. | The Synthesis of 4-Chloro-3-benzoyl-2-azetinone Derivatives and Their Conversion into N-Benzoyl-2, 4-azetidinedione Derivatives | |
JPH05279305A (ja) | 3′−アミノ−2′−ヒドロキシアセトフェノンの製造方法 | |
ITMI980284A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 3-[4-(1-h-imidazol-1-il- metil]-2 propenoico ed i suoi sali | |
EP0916657B9 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
JP2640688B2 (ja) | カルバメート誘導体類及びそれらの製造方法 | |
JPH06271496A (ja) | 光学異性体分離法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |