DD206371A5 - Verfahren zur herstellung eines 2s chiralen alkohols - Google Patents

Abstract

5-PHENYL-2S-PENTANOL WIRD STEREOSPEZIFISCH AUS S-ETHYLLACTAT SYNTHETISIERT. DAS VERFAHREN LIEFERT LEICHT GEREINIGTES 5-PHENYL-2S-PENTANOL, DAS BEI DER SYNTHESE VON AUF DAS ZENTRALNERVENSYSTEM (ZNS) EINWIRKENDEN MITTELN, WIE LEVONANTRADOL, BRAUCHBAR IST.

Description

Berlin, den. 24.4«1983

2 L L O A 1 ^ AP C 07 D/244 041/8

(61 503/18)

Verfahren zur Herstellung eines 2S chiralen Alkohols

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 2S chiralen Alkohols, insbesondere 5-Phenyl-2S-pentan.ol«

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung wird angewandt als Ausgangsverbindung für die Synthese von im Zentralnervensystem aktiven Mitteln, wie Levonantradol.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ss ist bekannt, 5-Phenyl-2S-pentanol als Ausgangsverbindung bei der Synthese von ZUS-Mitteln (wie Levonantradol) zu verwenden, wie in den US-PS'en 4 2O6"225, 4 232 018, 4 .235 913, 4 243 674, 4 260 764, 4 263 438, 4 270 005 und 4 283 569 ausgeführt. Dieselben Patentschriften geben Methoden zur Verwendung der ZUS-Mittel an*

Das von diesem 5-Phenyl-2S-pentanol abgeleitete Levonantradol hat klinische Verwendung beim Menschen als Anaigetikum Jain et al«, ibid«, S.32OS-326S, und als Antiemetikum in der Krebs-Chemotherapie gefunden, Laszlo et al., ibid., S. 48S-535; Penta et al., ibid., S. 11S-22S*, Cronin et al., ibid*, S.43S-5OS; vgl. auch Johnson und Milne, Us-PS 4 223 I69,

Die beste stereospezifische Synthese des.bisher erhältlichen 5-.rhenyl-2S-pentan.ols wandte die Umsetzung von Phenethylmagnesiumhalogenid mit S-Propylenosid an; es war unmöglich, 5-Ph.enyJL-2S-pentan.ol frei von Phenethylalkohol nach diesem Verfahren herzustellen, insbesondere in großem Maßstab, wie es für die kommerzielle Herstellung von Z2iS-Mitteln, wie Levonantradol, erforderlich ist.

L L i\i r» ι-J 0 u ^ -

-2- 24.4,1983

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Das nach bekannten Verfahren hergestellte 5-Phenyl-2S-pentanol enthält als Verunreinigungen insbesondere Phenethylalkohol oder 3-?henylpropy!alkohol·

Solche kontaminierenden Alkohole sind extrem schwer zu entfernen; wenn' sie nicht entfernt werden, machen diese Verunreinigungen im allgemeinen das 5-Phenyl-2S-pentanol.unannehmbar für.die Synthese von im ZUS aktiven Mitteln, wie Levonantradol

_ OGOGH,

Il I -S

(Johnson,-.US-PS 4 260 764» Johnson et al«, J. Cl in» Pharmacol· 21, S, 271S-282S, 1981 j Milne und Johnson, ibid«, S. 367S-374S), da der verunreinigende Alkohol sich durch die Synthese des levonantradols hindurchschleppt und eine entsprechende Verunreinigungen,im ZUS-Mittel liefert, z, B. eine Verbindung mit 2-?henylethoxy-3eitenkette anstelle der 5-Phenyl-2-pentyloxy-3eitenkette♦

Weiterhin sind bestimmte Verbindungen, die als Zwischenstufen bei der Synthese von.5-?henyl-2S-pentanol in Erscheinung treten, Verb indungenj wie z· 3, Methyl-2S-benzyi-o2ypropionat der folgenden Formel (VI) und 2S-Benzy 1 oxy-1-p.ropanol der folgenden Formel (V) * 'Diese Verbindungen wurden von Mislow st al,, J. Am/Chem; Soc, 84, S 1940-1944 (1962) be-

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schrieben, letztere in deuterierten Formen., Die erstgenannte Verbindung wurde von S-Ethyllactat abgeleitet, durch Umsetzen mit Benzylbromid in. Alkohol in Gegenwart großer Mengen Silberoxid,, einem sehr teuren Reagens« .Reduktion von Methyl^S-benzyl-oxypropionat mit Lithiumaluminiumdeuterid nach Mislow et al« ergab 2S-Benzylosy-1-propanoli-dp» letzteres wurde über seinen p-Brombenzolsulfonatester in 23-Benzyloxy-i-propanol-i-d-, umgewandelt, s. Verbindungen' der folgenden Formel (IT).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur-Herstellung von 5-Phenyl-2S-pentanol mit dem die gewünschte Verbindung auf einfache und wirtschaftliche Weise in.guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden kann«

Darlegung dee Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,. eine,stereospezifische . Synthese ' von· 5-Phenyi-2S~pentanol aus leicht zugänglichem, optisch reinem-Ausgangsmaterial (S-Sthyllactat) durchzuführen, die zugleich ein leicht gereinigtes Produkt frei von verunreinigenden Alkoholen, wie Phenethylalkohol oder 3-Phenylpropylalkohol, liefert»

3rfindungsgemäß wird ein vorteilhaftes Verfahren zur stereospezifischen Synthese des chiralen Alkohols, 5-?henyl-2S-,

2 1 I Π / 1 Q ~³- 24,4.1983

L· L· U u I Q H- 14 W M J w AP.G 07 D/244 041/8

(61 503/18) pentanol, der Formel

zur Verfugung gestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren, umfaßt die Hydrierung eines ehiralen Ketons der Formel

G^H₁-CH₀-Q-C-CH₀CH₀GH/ Λ (II)

über einem· SdeliaetallicaisaXjaator·

Das chirale Keton der formel (II) leitet sich wiederum durch Hydrolyse and Decarboxylierung:von einem chiralen Ester der Formel

I₅CH₂-O-C-CH₂CHC-T ^N> (III)

I gooe\^=^

ab, worin H (C₁-C )-Alicyl ist.

Die chiralen Bensylether-ester der Formel (111) werden durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes sines (C.-G.)Alkylbensoylacetats, 2« B,

ti

c-

liaCH

^XGOOR

24404 1

mit einer Verbindung der Formel

C₆H₅CH₂-O-C-CH₂X -n-(IV),

H

worin X J, Br, Cl, OSO₂CH₃ oder OSO₂-(^ /V-CH₃ ist,

gegebenenfalls in Gegenwart von Jodidion, hergestellt. Die bevorzugte Bedeutung von X ist J. Die Halogenide der Formel (IV), worin X Cl, Br oder J ist, stammen aus der Umsetzung eines Alkalimetallhalogenids mit einem SuIfonatester der Formel (IV), worin X OSO₂CH₃ oder OSO₂-/' \VCH₃ ist. Der bevorzugte SuIfonatester ist der Mesylatester. Das Mesylatoder Tosylat der Formel (IV), worin X OSO₂CH₃

oder 0S0₂-<^/ y—CH₃ ist, stammen aus der Umsetzung von

Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylchlorid mit 2S-Benzyl oxy-1-propanol, einer chiralen Verbindung der.Formel

C₅H₅CH₂-O-C-CH₂OH, . : -

die wiederum aus der Hydrid-Reduktion eines benzylierten Lactatesters der Formel

C.H_CCH-OCCOOR

stammt, worin R (C.. -C₄) Alkyl ist, wie zuvor von Mis,Iow et. al beschrieben.

L L

LA 8 ~⁵~ 24.4,1983 -τ AP. G 07 D/244 041/3

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Andererseits werden Halogenide der Formel.(IV), worin Z Cl, Br oder J ist» durch.Umsetzen des Alkohols"(V) mit Halogenidbildenden Reagentien, wie SGGl₂, PBr., oder PJ-,, gebildet·

Der benzylierte Lactatester der Formel (YI) kann aus dem entsprechenden lactatester der Formel

H-C -C-- GOOE (YII)

OH

hergestellt werden,, worin E (Q^-G.)-Alkyl ist, ebenfalls naci Mislow et al«,, wobei S-Jüethyllaetat mit Benzylbrooiid in Sthylether.in Gegenwart einer großen Menge Silberoxid umgesetzt' wird·- Wenn eine billige Base,, wie Natriumhydroxid, als Katalysator anstelle von Silberoxid verwendet wird, ist die Umsetzung von weitgehender oder vollständiger Racemisierung begleitet« Überraschenderweise - entsteht durch Umsetzen von Benzylmesylat mit einem Überschuß an Lactatester als Lösungsmittel (etwa 3 Moläquivalente insgesamt werden bevorzugt) ohne Katalysator unter einfachem Erwärmen auf etwa 110-140 ⁰C (vorzugsweise 120 - 130 ⁰G) der gewünschte chirale^;i Benzylether der Formel (YI)" in hoher Ausbeute* Bei diesem neuen Verfahren wird keine'wesentliche Racemisierung beobachtet♦-

Zur Erfindung gehören auch-die chiralen Zwischenstufen-Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV)·

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Die verschiedenen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind leicht durchführbar, wobei leicht verfügbare und verhältnismäßig preiswerte Ausgangsmaterialien und Reagentien verwendet werden.

Um das chirale Keton der Formel (II) in 5-Phenyl-2S-pentanol umzuwandeln, wird ersteres (rein oder vorzugsweise in.einem inerten Lösungsmittelmedium gelöst oder suspendiert) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators bei geeigneter Temperatur und Druck zusammengebracht,bis die Reduktion der Carbonylgruppe zu Methylen und die Hydrogenolyse der Benzylgruppe (wenn vorhanden) abgeschlossen ist. Das gewünschte 5-Phenyl-2S-pentanol wird nach herkömmlichen Arbeitsweisen gewonnen. Dazu gehört im allgemeinen die einfache Rückgewinnung des Katalysators durch Filtrieren, die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels zum überführen und Waschen und das Entfernen des Lösungsmittels aus Filtrat und Waschflüssigkeiten nach ihrer Vereinigung durch Verdampfen. Wenn gewünscht, wird das Produkt weiter durch Destillation bei verminderten Drücken gereinigt; dieser Schritt ist jedoch gewöhnlich unnötig, da ein herausragendes Merkmal der Erfindung darin besteht, daß einfache Isolierungs-/Reinigungsmaßnahmen 5-Phenyl-2S-pentanol frei von verunreinigenden Alkoholen und somit geeignet für die Synthese von Levonantradol und anderen ZNS-aktiven Mitteln liefern.

Der hier verwendete Ausdruck "inertes Lösungsmittelmedium" bezieht sich auf irgendein Medium, das ein Lösungsmittel oder ein geeignetes Suspendierungsmittel für Reaktionskomponente(η) , Reagens/Reagentien oder Produkt(e) ist, das mit Reaktionskomponente (η) , Reagens/Reagentien oder Produkt(en) nicht so reagiert, daß die Ausbeute am gewünschten Produkt erheblich herabgesetzt wird.

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Wenn die Hydrierung im Rahmen der Erfindung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder von Lösungsmitteln durchgeführt wird, sind tiefersiedende Lösungsmittel bevorzugt, da sie aus dem Produkt durch Verdampfen leicht entfernt werden, womit jede mögliche Notwendigkeit zur Destillation des Produkts umgangen wird. Geeignete Lösungsmittel umfassen (C₁-C,)-Alkanole, Ether (wie Diethylether ., Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, T,2-Dimethoxyethan), Kohlenwasserstoffe (wie Toluol) oder halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (wie Ethylenchlorid). Vorzugsweise ist ein protisches Lösungsmittel {z.B. Wasser oder ein (C. -C,)-Alkanol) in zumindest kleinerer Menge zugegen. Bevorzugt ist auch ein kleinerer Anteil einer starken Säure (z.B. Salzsäure) zugegen, da solche Bedingungen die Hydrogenolyse der Benzylgruppe sowie die Hydrierung von als Zwischenstufe gebildeten Alkoholen der Formel

CH₃

C_cH_eCH_-O-C-CE_CH -CHOH-V H

fördern. Die gleichen Lösungsmittel, die gegebenenfalls bei der Hydrierung verwendet werden, eignen sich für die Überführung und die Rückgewinnung des Katalysators.

Temperatur und Druck der Hydrierung sind unkritisch; ein brei ter Temperaturbereich (z.B. 0-75⁰C) und Druckbereich (z.B. unteratmosphärxsch bis zu 100 bar (100 at) oder darüber) ist geeignet, was teilweise von dem verwendeten Katalysatorsystem abhängt. .. Im allgemeinen bevorzugt wird bei niederen Drücken (z.B. 1-7 bar) gearbeitet, da weniger ausgeklügelte Ausrüstung für-die Hydrierungsreaktion erforderlich ist. Raum temperaturen (z.B. 15-25°C) werden im allgemeinen bevorzugt, wenngleich niedrigere Katalysatorgehalte, die bei höheren

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Temperaturen erforderlich sind, in manchen Fällen eine Bevorzugung höherer Temperaturen aus einfachen wirtschaftlichen Gründen diktieren. Ferner wird klar sein, daß bei weniger aktiven Katalysatoren höhere Drücke in dem Bereich (d.h. über 7 bar) und höhere Temperaturen als 25⁰C nötig sein werden, um vernünftige Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Edelmetallkatalysatoren umfassen Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, entweder mit Träger oder trägerfrei, sowie die bekannten katalytischen Verbindungen hiervon, wie die Oxide, Chloride usw. Beispiele für geeignete Katalysatorträger umfassen Kohlenstoff, Siliciumdioxid und Bariumsulfat. Die Katalysatoren werden vorgebildet oder durch Vorreduktion eines geeigneten Salzes der katalytischen Verbindung in situ gebildet. Letzteres geschieht einfach durch Suspendieren der Katalysatorvorstufe im Hydriermedium und Hydrieren vor Zugabe des Substrats und Fortsetzung der Hydrierung. Andererseits können alle Komponenten auf einmal eingebracht und die Hydrierung begonnen werden. Die erstere Arbeitsweise hat den Vorteil, separat die Menge an Wasserstoff bestimmen zu können, die während der Katalysator-Vorreduktion und während der Substrathydrierphase absorbiert wird. Der bevorzugte Edelmetallkatalysator für die erfindungsgemäße Hydrierung ist Palladium., vorzugsweise als Trägerkatalysator. Der bevorzugte Träger ist Kohlenstoff. Die Menge an Palladium auf dem Träger ist unkritisch, wenngleich sie gewöhnlich mehr oder weniger im Bereich von 5 bis 10 Gew.-% liegt. Aus Gründen der leichteren Handhabung erfolgt die Katalysatorherstellung "wasserfeucht", im allgemeinen mit einer Wassermenge, die etwa gleich dem Gewicht an Edelmetall und Träger ist, z.B. "50 % wasserfeucht". Das bevorzugte Katalysatorsystem arbeitet leicht bei den bevorzugten tieferen Drücken und Temperaturen, insbesondere, wenn der bevorzugte Anteil an protischem Lösungsmittel und eine kleine Menge starker Säure vorliegen.

2U

Das chirale Keton der Formel (II) wird durch Hydrolyse und Decarboxylierung der entsprechenden Ester der Formel (III) hergestellt. Als Katalysatoren für die Hydrolyse und Decarboxylierungen werden entweder Base oder Säure verwendet; die Base-Katalyse ist bevorzugt, wobei ein polares, vorzugsweise protisches Lösungsmittel, wie Wasser, ein (C₁-C₄)-Niederalkanol oder Gemische hiervon verwendet werden. Ein Alkalimetallhydroxid ist der bevorzugte basische Katalysator; am meisten bevorzugt ist Kaliumhydroxid. Die Temperatur ist im allgemeinen erhöht, z.B. 60-100⁰C, hoch genug, um eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit ohne unangemessenen Abbau oder Zersetzung von Reaktionskomponenten oder Produkten zu erzielen. Ein bevorzugtes Lösungsmittelsystem ist etwa Wasser zu Ethanol 50:50 Volumina, wobei die Umsetzung bequemerweise unter Rückfluß, bei etwa 79-8 0⁰C, durchgeführt wird. Unter den empfohlenen Bedingungen wird die Umsetzung vorzugsweise fortgesetzt, bis. sowohl Hydrolyse als auch Decarboxylierung abgeschlossen sind, d.h., die als Zwischenstufe gebildete Säure der Formel

?^H3 O C-H-CH₀-O-C-CH₀CHC

OO Δ - ¹I

: COOH H

wird im allgemeinen nicht isoliert. ο .

Der Ester der Formel (III) wird durch nukleophilen Austausch der Gruppe X (Cl, Br, J, OSO₂CH₃, OSO₂-^^-CH^)· ⁱⁿ einer Verbindung der Formel (IV) gegen das Anion eines (C₁-C₄)-Alkylbenzoylacetats (in Form eines Alkalimetallsalzes mit einem (C. -C₄)-Alkylbenzoylacetat, vorzugsweise das Natriumsalz) hergestellt. Eine große Vielfalt von Lösungsmitteln .eignet sich für diese Umsetzung, darunter Alkohole, Acetonitril, Dimethylformamid usw., wobei die einzige Bedingung

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- ίο -

die ist, daß das Lösungsmittel gegenüber Reaktionskomponenten und Produkt inert ist und die Reaktionskomponenten einen gewissen Grad an Löslichkeit besitzen. Vorzugsweise sollte das' Lösungsmittel weniger sauer als der Benzoylacetatester sein, um eine hohe Konzentration an austauschendem Anion aufrechtzuerhalten. Die für. diese Reaktion angewandte Temperatur ist unkritisch (z.B. 0-140⁰C). Sie sollte hoch genug sein, um eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit zu ergeben, aber nicht so hoch, um zu unangemessener Zersetzung zu führen. Wie auf. dem Fachgebiet gut bekannt, schwankt die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Art der Bedeutung von X (z.B. J>Br>Cl), mit dem Lösungsmittel und in geringerem Umfang mit der Bedeutung von R und der Art des verwendeten Alkalimetallsalzes Die Reaktionszeit sollte so sein, daß die Umsetzung nahezu vollständig ist (z.B. > 95 % Umwandlung, wenn äquivalente Mengen der Verbindung (IV) und des Alkylbenzoylacetatsalzes verwendet werden), um die Ausbeuten zu optimieren (z.B. 1 h bis mehrere Tage, je nach der Temperatur). Diese.Reaktionen sind dünnschichtchromatographisch leicht zu überwachen, wobei eine aus einer ganzen Reihe kommerziell verfügbarer Kieselgelplatten mit einem UV-Indikator verwendet wird. Geeignete Elutionsmittel sind Hexan/Ethylacetat-Gemische, z.B. ein solches mit einem Verhältnis von 6:1. Mit fortschreitende Umsetzung wird ein Äquivalent starker Base neutralisiert. Aus diesem Grunde wird auch der pH als Hilfsmittel für die Verfolgung der Umsetzung herangezogen. Damit der. nukleophi-Ie Austausch rasch und sauber eintritt, ist die bevorzugte Bedeutung von XJ. In diesem besonderen Falle eignet sich Dimethylformamid gut als Lösungsmittel bei einer Reaktionszeit von etwa 2 h bei 120-126⁰C. Wenn X eine andere Bedeutung hat als J, wird die erfindungsgemäße Umsetzung vorzugsweise mit Jodidion katalysiert, mit der Wirkung der Bildung einer organischen Jodid-Zwischenstufe in situ.

Diechiralen Halogenide der Formel (IV), worin X Cl, Br oder J ist, werden wiederum aus einem SuIfonatester der

Formel (IV) hergestellt, worin X OSO₂CH₃ oder

ist, wiederum eine nukleophile Verdrängungs- oder Austausch-Reaktion. Daher sind die Überlegungen des vorausgehenden Abschnitts auch auf den vorliegenden Fall anwendbar. Bei der Herstellung des bevorzugten organischen Jodids aus dem bevorzugten Mesylat bedeutet die Umsetzung eines Überschusses an Natriumjodid (1,5 bis 2,5 Äquivalente) mit dem Mesylatester in Aceton bei Rückfluß für etwa 20-24 h eine bequeme, brauchbare Einheit von Bedingungen zur Erzielung einer hohen Ausbeute über diese Stufe.

Der chirale SuIfonatester der Formel (IV), worin X OSO₂CH₃ oder OSO₂-^ ^-CH-, ist, wird leicht unter Standardbedingungen für die Sulfonierung von Alkoholen hergestellt, z.B. Umsetzung praktisch 1 Äquivalents des geeigneten organischen Sulfonylchlorids mit dem chiralen Alkohol der Formel (V) in Gegenwart von wenigstens 1 Äquivalent eines tertiären Amins, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittelmedium bei Raumtemperatur oder vorzugsweise tieferer Temperatur (z.B. -10 bis 5 °C). Bevorzugte Lösungsmittel sind tiefsiedend (z.B. Methylenchlorid) , um durch Verdampfen leicht entfernt werden zu können.

Der chirale Alkohol der Forme*l (V) wird durch Standard-Hydridreduktion eines O-Benzyllactatesters der Formel (VI) hergestellt, wie im einzelnen nachfolgend.im speziellen Beispiel 3 angegeben, oder in Analogie zur Lithiumaluminiumdeuterid-Reduktion von chiralem Methyl-O-benzyllactat, wie von Mislow et al., a.a.O., durchgeführt. Die Hydridreduktion von Estern der Formel (VI) kann unter milden Bedingungen mit einer Reihe von Hydrid-Reduktionsmitteln durchgeführt werden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid (als- solchem oder als 50%ige Suspension in Öl), "Red-al" (70%ige Lösung von 3is(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Benzol), oder Natrium- oder Lithiumborhydrid . Wenn Lithiumaluminiumhydrid das Reagens ist, ist es wesentlich, daß das Lösungsmittel aprotisch und frei von

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reduzierbaren Gruppen {Carbonylfunktion jeder Art, Nitril, Nitro, aliphatischen! Halogen, SuIfonat usw.) ist. Die bevor zugtenLösungsraittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis(2-methoxyethyl)ether usw. Wenn Red-al das Reduktionsmittel ist, eignen sich auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, gut als Lösungsmittel. Natriumborhydrid erfordert .im allgemeinen die Verwendung eines protischen Lösungsmittels, wie von Ethanol.

Die umwandlung von chiralem (C₁ -C_A )Alkyllactat der Formel (VII) in das O-Benzyl-Derivat ohne Racemisierung und ohne Verwendung teuren Silberoxids als Katalysator bedeutet ein weiteres herausragendes Merkmal der Erfindung. Überraschenderweise wird diese Umsetzung durch einfaches Erwärmen .von Benzylmesylat in einem Überschuß des chiralen (C₁-C₄)-Alkyllactats (z.B. etwa 3 Äquivalente, Erwärmen auf 89-11O⁰C für 1-4 h, je nach der angewandten Temperatur, was besonders geeignete Bedingungen darstellt) bewirkt. Der überschüssige Lactatester kann destillativ abgetrennt werden. Vorzugsweise jedoch wird diese Verunreinigung in die nächste Stufe mitgeschleppt, wodurch sie in hoch-wasserlösliches Propylenglykoi umgewandelt wird, das durch Extrahieren vom 2-Benzyloxy-1-propanol (V) leicht entfernt wird.

Das Benzylmesylat wird aus Benzylalkohol und Methansulfonylchlorid nach oben im einzelnen angegebenen Methoden hergestellt.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1 Benzylmethansulfonat

Unter Stickstoff wurden Methylenchlorid (1,4 1), Benzylalkohol (129,6 g, 1,2 Mol) und Triethylamin (182 g, 1,8 Mol) zusammengebracht, gerührt und in einem Eis/Wasser/Aceton-Bad auf -5⁰C gekühlt. Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (150 g, 1,31 Mol) in 100 ml Methylenchlorid wurde über 4 9 min zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -5 und 2°C gehalten wurde. Nach 10 min Rühren bei 0-2⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml. Wasser, auf 5°C vorgekühlt, verdünnt. Die.organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal.mit 500 ml kaltem Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem blaßgelben Öl, eingeengt (190 g, 85 %, ¹H-NMR (CDCl₃) delta (ppm): 2,9 (s, 3H), 5,2 (s, 2 H), 7,4 (m, 5 H); R_f 0,75 (CH₂Cl₂)). Dieses Produkt wurde tiefgekühlt., bis es in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Beispiel 2 Ethyl-2S-benzyloxypropionat

Unter Stickstoff wurde Benzylmethansulfonat (181,5 g, 0,9 75 ' Mol) mit S-Ethyllactat (Ethyl-2S-hydroxypropionat, 393 g, 3,33 Mol) zusammengebracht und gerührt und die anfallende Lösung auf einem Dampfbad 15 min auf 94⁰C erwärmt und 1,5 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 4 5°C gekühlt und in 2 1 kaltes Toluol gegossen. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 min gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 200 ml frischem Toluol extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit 2 χ 500 ml H₂O, einmal 500 ml gesättigtem NaHCO₃, 2 χ 500 ml Wasser und 1 χ 500 ml gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und im Vakuum

/ /04 1 8 -¹⁴-

4 4

eingeengt, um ein Rohprodukt, ein öl, zu" ergeben (228 g, 112 %; [ci]p⁵ -60,8°, C = 1,11 (CHCl₃)), dessen ¹H-NMR Verunreinigung mit Ethyllactat anzeigte. Vakuumdestillation ergab nach einer frühsiedenden Lösungsmittelfraktion 1 (25 ml, Sdp. 79°C/1,2 mm, [a]_d -6,9°, C = 1,13 (CHcI₃)); Fraktionen 2-8 (74 ml, Sdp. 82°C(1,3 mm bis 114°C/3 mm, [α] -42,1° bis -76,2°, C = 1,09-1,16 (CHCl₃)) als Gemisch von S-Ethyllactat und Titelprodukt und Fraktionen 9-12 (57 ml, Sdp. 115°C/3 mm, 98-100°/0,75 mm, 102-106°C/1,0 mm, [α] . -80,0° bis -83,7°, C = 1,01-1,17 (CHCl₃)) an praktisch reinem Titelprodukt. Ein höhersiedender Kolbenrückstand von 49 g blieb zurück. Ein Teil der Fraktion 10 (3g) wurde von Spuren Ethyllactat befreit, indem in 100 ml Hexan aufgenommen und mit 30 ml H₀O ins Gleichgewicht gebracht wurde. Die Hexanschicht wurde abgetrennt, mit 3 χ 30 ml H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt (2,4 g, R_f 0,32 (6:1 Hexan : Ethylacetat) , [α]^⁵. -83,3°, C = 1,13 (CHCl₃)) .

Beispiel 3 2S-Benzyloxy-1-propanol

Die Fraktionen 2-9 und 12 der obigen Destillation (106,1 g Gesamtgewicht, 0,4 5 Mol Ethyl-2S-benzyloxypropionat und 0,25 Mol S-Ethyllactat) wurden in 100 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und die Lösung zu einem gerührten Gemisch von NaBH₄ (37,85 g, 1,0 Mol) und 500 ml wasserfreiem Ethanol unter Stickstoff über 1 h getropft. Die Temperatur wurde während der Zugabe durch Kühlen mit einem Wasserbad von 20⁰C bei 25-30^c gehalten. Nach 2 0-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktonsgemisch auf 10°C gekühlt, und 95 ml 12 η HCl (1,14 Mol) wurden über 15 min unter einem Stickstoffstrom zugetropft. Die anfallende Aufschlämmung wurde mit 100 ml Ethanol zum Waschen filtriert. Das FiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und im Vakuum zu 150 ml eingeengt.

Das Konzentrat wurde mit 200 ml Wasser und 300 ml Ethylacetat verdünnt, der pH von 1,5 auf 9,0 mit 50 ml NaOH eingestellt (was ausgefallene Feststoffe sich lösen ließ) und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 1 χ 100 ml und dann 1 χ 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die drei organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 150 ml H₂O und dann einmal 150 ml gesättigter NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (50,5 g, [a]p⁵ + 47,9, C = 1,08 (CHGl₃), + 27,736 (rein), R_f 0,1 (CH₂Cl₂)).

Beispiel 4

2S-Benzyloxy-1-propylmesylat

unter Stickstoff wurden 2S-Benzyloxy-1-propanol (49,8 g, 0,3 Mol), 400 ml CH₂Cl₂ und Triethylamin (40,5 g, 0,4 Mol) zusammengebracht, gerührt und in einem Eis/Wasser/Aceton-Bad auf -5°C gekühlt. Unter Halten der -5°C wurde Methansulfonyl-

Chlorid (37,8 g, 0,33 Mol) in 30 ml

über 1. h zugesetzt.

Nach halbstündigem Rühren bei -5°C wurde H₃O (200 ml bei 5°C) zugesetzte Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 1 χ 100 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinigten organi schen Schichten wurden nacheinander" mit 1 χ 100 ml H~,'ö, 1 χ 100 ml 1 η HCl, 1x 100 ml H₃O, 1 χ 100 ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 100 ml H-O gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt

:72_f2'g, 98,5 %, [CH₂Cl₂)).

+7,7, C = 1,00 (CHCl.

0,6

Beispiel 5

2S-3enzyloxy-1-propyljodid

Unter Stickstoff und Rühren wurde Natriumjodid (90 g, 0,6 Mol) in 1 1 trockenem Aceton gelöst. Bei 3 2°C wurde 2S-Benzyloxy-1-propyImesylat (7i,5 g, 0,293 Mol) zugesetzt. Das Reaktions-

gemisch wurde auf 59-6 0 C (leichten Rückfluß) erwärmt und 20 h so gehalten, worauf DC etwa 20 % verbliebenes Ausgangsmaterial anzeigte. Weiteres Natriumjodid (30 g, 0,2 Mol) wurde zugesetzt und weitere 3 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Acetonwäsche filtriert. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt, zu 150 ml öligen Feststoffen eingeengt, mit 300 ml Toluol und 200 ml H₂O verdünnt, die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit 2 χ 100 ml Toluol extrahiert. Die drei organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 200 ml' H₂O gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt, um Titelprodukt, ein öl, zu ergeben (79 g, 96 %, [a]_D= +8,0°, C = 1,08 (CHCl₃), ¹H-NMR (CDCl₃) delta(ppm): 1,4 (d, 3 H), 3-3,6 (m, 3 H), 4,6 (s, 2 H),.7,35 (s, 5 H)) .

Beispiel 6

Ethy1-2-benzoy1-4S-benzvloxyvalerat

Unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (50 % in öl, 13,6 g, 0,283 Mol) mit 3 χ 200 ml trockenem Hexan gewaschen. Zu dem anfallenden Hexan-feuchten NaH wurden 130.ml Dimethylformamid gegeben, dann Ethylbenzoylacetat (54,4 g, 0,283 Mol) über 45 min getropft, wobei die Temperatur bei 28-32°C mit Hilfe eines 10⁰C Wasserbades gehalten und entwickelter H₂ mit N₂ weggespült wurde. Nach 8 5 min Rühren bei 25°C wurde 2S-Benzyloxy-1-propyljodid (78 g, 0,283 Mol) mit 40 ml Dimethylformamid zum Spülen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann erwärmt und 2 h bei 122-126°C gerührt (wobei sich Feststoffe abschieden), auf 70⁰C gekühlt,, mit 350 ml Toluol und 560 ml Eiswasser verdünnt und ..die. anfallenden Schichten getrennt. Die wässrige Schicht, .wurde mit 3 χ 150 ml Toluol extrahiert. Die vier organischen Schichten wurden vereinigt,. mit 3 χ 150 ml H₂O und dann 1 χ 150 ml gesättigter

24404

NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (90 g, 94 %, [Ct]^⁵ +15,8°, C = 1,12 (CHCl₃);.R_f 0,35 (6:1 Hexan:Ethylacetat) ) .

Beispiel 7

4S-Benzyloxy-1-phenyl-1-pentanon

Ethyl-2-benzoyl-4S-benzoyloxyvalerat (89 g, 0,26 Mol), Ethanol (175 ml), Wasser (175 ml) und KOH (85 %, 51 g, 0,8 Mol) wurden unter Rühren unter Stickstoff vereinigt, wobei die Temperatur auf 45°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Rückflußkühler auf 79°C erwärmt und 18h da-•bei gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt, mit 350 ml Wasser und 300 ml Toluol verdünnt, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit 1 χ 200 ml und 2 χ 150 ml Toluol gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 200 ml H₂O und 1 χ 200. ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Öl, eingeengt (45,5 g, 65 %, [a]p⁵ + 21,92°, C = 1,20 (CHCl₃), R_f 0,55 (6:1 Hexan:Ethylacetat)).

Beispiel 8 5-Phenyl-2S-pentanol

4S-Benzyloxy-1-phenyl-1-pentanon (45 g, 0,168 Mol) in 150 ml Toluol, 15 ml absoluter Alkohol und .3 Tropfen konzentrierte HCl wurden über 4. g 50%ig Wasser-feuchtem 5 % Pd/C bei 3,5-4,2 bar Überdruck (50-6 0 psig) und 25°C hydriert. Nach 6-stündigem Hydrieren wurden weitere 4 g Katalysator eingebracht und die Hydrierung 2,5 h fortgeführt, worauf 3 Äquivalente Wasserstoff verbraucht waren und über die letzten 1,5 h keine Aufnahme mehr erfolgt war. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde durch Rühren über 5 cm festem NaHCO-, neutralisiert, über MgSO₄ getrocknet,

filtriert uad im Vakuum zum Titelprodukt, einem öl, eingeengt (22 g, 80 %, [cx]p⁵ +8,63, C = 1,02 (CHCl₃), R_f 0,2 (6:1 Hexan:Ethylacetat)).. Wenn gewünscht, wurde das Titelprodukt durch einfache Destillation weitsr gereinigt, um Spuren von aus der DC stammendem Material zu entfernen, Sdp, 90-94/0,7 mm bei nahezu quantitativer Gewinnung.

Claims (1)

1. 24404

   AP C07D/244 041/8
   P.C. (Ph) 64 4 6A '
   61 503/18/37

   Erfindungsanspruch

   1 . Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-2S-pentanol der Formel

   CH.

   HO-C-CH CH

   • H

   (D,

   dadurch gekennzeichnet, daß man

   durch Hydrolyse und Decarboxylierung eines chiralen Esters der Formel

   C.H-CH -O-C-GH-CHC 6 5 2 - 2. ,

   5 COOR

   (III),

   worin R"CC₁ -C₄)Älkyl ist, ein chirales Keton der Formel

   ?^H

   — (II)

   herstellt und dieses mit einem Sdelmetallkatalysator hydriert.

   24404

   - ΙΟΙ. Verfahren nach Punkt 1, bei dem R Ethyl ist.

   3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Edelmetallkatalysator Palladium ist.