DE19942897B4 - Cycloheptenonderivate, ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten - Google Patents

Cycloheptenonderivate, ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten Download PDF

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Abstract

Cycloheptenonderivate der allgemeinen Formel (1)
Figure 00000001
worin: R1 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist;
X ein Bromatom oder ein Chloratom ist.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Schlüsselintermediate, 3-Hydroxy-2-halogenocycloheptenone und 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenone, die für die Synthese von Arzneimitteln nützlich sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Herstellung von Schlüsselintermediaten von neuen Cycloheptimidazolderivaten, die Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistische Aktivitäten besitzen und daher für die Behandlung von Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen usw. nützlich sind.
  • Viele Verbindungen, die einen Cycloheptanring enthalten, besitzen hohe physiologische Aktivitäten. Beispielsweise wurden Cycloheptimidazole der allgemeinen Formel (6) vorgeschlagen, die Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistische Aktivitäten besitzen und daher für die Behandlung von Bluthochdruck oder kongestivem Herzversagen (JP-OS 5-320139, 7-149761 und 8-73454) nützlich sind.
    Figure 00010001
    worin: R5 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist und R6 eine Carboxylgruppe oder Tetrazolylgruppe ist.
  • Daneben offenbart die Druckschrift US 5,409,947 Verbindungen der folgenden Formel
    Figure 00020001
    oder Salze davon, wobei R1 Wasserstoff oder Isopropyl darstellt; R2 Niedrigalkyl darstellt; R3 ein Carboxyl oder Tetrazolyl darstellt; A und A1 jeweils individuell Substituenten in 4- oder 8-Position sind; A Wasserstoff darstellt, und A1 Wasserstoff oder Hydroxy darstellt oder A und A1 zusammen eine Oxogruppe in 4- oder 8-Position bilden; und die Linien „– – – –" zwei Doppelbindungen oder eine gesättigte Einfachbindung darstellen.
  • Jedoch ist die Synthesemethode für die durch die allgemeine Formel (6) angegebenen Cycloheptaimidazole in einem technischen Maßstab wegen folgender Gründe unvorteilhaft.
    • 1) Das Ausgangsmaterial Tropolon ist teuer.
    • 2) Es wird eine große Anzahl von Verfahrenstufen benötigt.
    • 3) Dieses Verfahren kann nicht auf eine große Anzahl von Cycloheptanoidverbindungen angewendet werden.
  • Geht man von der Anwendung bekannter Methoden aus, ist es ein allgemeines Konzept, daß 1,3-Cycloheptadion (8), hergestellt aus Verbindungen der allgemeinen Formel (2), an Po sition 2 der Verbindung (8) halogeniert wird, um Verbindungen der allgemeinen Formel (1) zu erhalten, worunter Verbindungen der allgemeinen Formel (3) und (4) fallen.
    Figure 00030001
    worin: R2 und R3 eine Niedrigalkylgruppe ist und X ein Bromatom oder ein Chloratom ist.
  • Mit anderen Worten, Cyclohepta-1,3-dion (8) kann durch bekannte Methoden erhalten werden. Zuerst ergibt die Cyclopropanbildung, ausgehend von Verbindung (2) in Gegenwart von Zinkdiethyl und Methyleniodid (Simmons-Smith-Reaktion) die bicyclische Verbindung (7) (L. Hadjiarapoglou, Synthesis, 525, 1996). Zweitens ergibt die Ringvergrößerung von (7) unter Verwendung von Eisen(III)-chlorid oder Periodsäure die Verbindung (8) (T. Saegusa, Organic Synthesis 59, 113; M.C. Pirrung, J. Org. Chem. 52, 3606, 1987). Das halogenierte Analog (3) scheint in einer ähnlichen Weise wie von R.G. Shepherd (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2153, 1987) beschrieben hergestellt zu werden, und seine Veretherung ergab 2-Halogeno-3-alkoxycyclohept-2-enon.
  • Die Simmons-Smith-Reaktion ist jedoch technisch aus folgenden Gründen nicht anwendbar.
    • 1) Die Reaktionsbedingung ist wasserfrei.
    • 2) Zinkdiethyl ist selbstentzündlich.
  • Darüber hinaus kann die angestrebte Verbindung (3) nicht unter allen Bedingungen für die Halogenierung der Verbindung (8) erhalten werden. Es erfolgte eine Dihalogenierungsreaktion, und 2,2-Dihalogeno-1,3-cycloheptandion (9) wurde als Hauptprodukt erhalten.
  • In ähnlicher Weise war dieses gut bekannte Verfahren nicht anwendbar auf die Synthese von Verbindung (3) und (4). Darüber hinaus, obwohl Verbindung (10) (Chem. Abstr. 77, 48038 k, 1972 (US-PS 3 658 841)), (11) und (12) (Chem. Abstr. 89, 179583e, 1978 (J. Org. Chem. 43, 4241, 1978)) schon bekannt sind, sind im Gegensatz dazu 3-Hydroxy-2-halogenocycloheptenon und 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenon, die als allgemeine Formel (1) gezeigt sind, bisher nicht beschrieben worden und sind neue Verbindungen.
  • Figure 00050001
    •
  • Die Erfindung betrifft neue Schlüsselintermediate, verwendbar für die Herstellung von Cycloheptanoiden, wie Cycloheptimidazolderivaten, welche verwendbar sind für die Synthese von Arzneimitteln. Die Erfindung beschreibt deren Verwendung für die Herstellung von Cycloheptimidazolen.
  • Es wurde ein praktisches Syntheseverfahren der in einem weiten Umfang nützlichen Cycloheptanoidverbindungen gesucht. Dabei wurde gefunden, daß 3-Hydroxy-2-halogenocycloheptenon und 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenon die geeignetsten Zwischenstufen waren, und zugleich wurde ein praktisches Syntheseverfahren für diese Zwischenstufen gefunden, welches im technischen Maßstab tragbar ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen (Cycloheptenonderivate) der allgemeinen Formel (1),
    Figure 00050002
    worin: R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist und X ein Bromatom oder ein Chloratom ist.
  • In der vorliegenden Erfindung bedeutet "Niedrigalkyl" eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 5 C-Atomen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (1), beispielsweise 3-Hydroxy-2-halogenocycloheptenon und 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenon, können aus 1,2-Bis(trialkylsilyloxy)cyclohexen (2) erhalten werden, welches in einfacher Weise in wenigen Schritten erhalten werden kann. Das Syntheseverfahren für diese Verbindung ist wie folgt:
    Figure 00060001
    worin: R2 und R3 Niedrigalkylgruppen sind und X ein Bromatom oder ein Chloratom ist.
  • Verbindung (13) wird erhalten durch die Reaktion von 1,2-Bis(trialkylsilyloxy)cyclohexen (2) mit Dihalogenocarben, welches ausgehend von Chloroform oder Bromoform in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, hergestellt wird. Somit finden zwei Reaktionen, nämlich die Chlorierung des Rings und dessen Vergrößerung, in einem Gefäß statt, und Verbindung (13) wird einer Ringvergrößerung unterworfen, wodurch ohne Isolierungsschritt Verbindung (3) erhalten wird. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Heptan, Hexan oder Pentan, von –40°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die oben erwähnte Verbindung (3) wird mit einem Alkohol, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol, in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, wodurch 3-Alkoxy-2-chlorcycloheptenon (Verbindung 4) oder 3-Alkoxy-2-bromcycloheptenon erhalten wird. Salzsäure, Sulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Methylbenzolsulfonsäure und Ionenaustauschharz kann als saurer Katalysator verwendet werden. Diese Alkylierung wird auch in Gegenwart eines Orthoesters, wie Trimethylorthoformiat ausgeführt. Im allgemeinen wird diese Reaktion ausgeführt bei 0°C bis Raumtemperatur. 1,2-Bis-(trialkylsilyloxy)cyclohexen (2) kann entsprechend beschriebener Methoden (K. Rublmann, Synthesis, 236, 1971) hergestellt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (4) sind folgende:
    3-Methoxy-2-chlorcycloheptenon, 3-Methoxy-2-bromcycloheptenon, 3-Ethoxy-2-chlorcycloheptenon, 3-Ethoxy-2-bromcycloheptenon usw.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) kann in verschiedene Cycloheptanoid-Derivate überführt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (5) erhalten durch die Reaktion von Verbindung (1) mit Alkylamidinhydrochlorid in Gegenwart einer Base. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) sind verwendbar für die Synthese von Cycloheptimidazolderivaten, welche Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistische Aktivitäten besitzen.
    Figure 00080001
    worin: R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist, X ein Bromatom oder ein Chloratom ist, R4 eine Niedrigalkylgruppe ist.
  • Beispielsweise ergibt die Verbindung (1), bei der R1 eine Niedrigalkylgruppe ist, durch Umsetzung mit Butylamidinhydrochlorid in der Gegenwart von Dikaliumcarbonat Cycloheptimidazolderivate (5), bei denen R4 eine n-Propylgruppe ist. Bei dieser Reaktion werden 1,4-Dioxan oder Chloroform-H2O als Lösungsmittel bevorzugt. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen ausgeführt.
    •
  • Beispiel 1: 2-Chlor-3-hydroxycyclohept-2-en-1-on
  • Zu einem gerührten Reaktionsgemisch von 67,6 g 1,2-Bis-(trimethylsilyloxy)cyclohex-1-en und 52,1 g Kalium-tert.-butoxid in 600 ml Pentan wurden 25,1 ml Chloroform hinzugefügt über 0,5 h bei –20°C. Nach zusätzlichen 0,5 h bei Raumtemperatur wurden 10 ml 10%-Salzsäure und 30 ml Wasser hinzugefügt. Nach zusätzlich 1 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat überführt. Die wäßrige Schicht wurde mit zwei Teilen Ethylacetat gewaschen und unter Verwendung von 5%iger Salzsäurelösung auf pH 3 eingestellt, und nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel wurde über Vakuum verdampft, wodurch 22 g der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung erhalten wurden.
    MS (m/z): 162 (M+2), 160 (M+), 97, 84, 76, 55
    1H-NMR(CDCl3) δ: 1,97–2,00 (4H, m), 2,37–2,60 (4H, m), 3,60 (2H, s)
  • Beispiel 2: 2-Chlor-3-methoxycyclohept-2-en-1-on
  • Ein Reaktionsgemisch von 5,0 g 2-Chlor-3-hydroxycyclohept-2-en-1-on, 5,0 ml Trimethylorthoformiat und 30 ml Methanol wurde in Gegenwart von IR120H Ionenaustauschharz (0,5 g, vorgewaschen mit Methanol) bei Raumtemperatur gerührt. Nach drei Stunden wurde das Reaktionsgemisch gefiltert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, wodurch 2,8 g der im Titel von Beispiel 2 genannten Verbindung erhalten wurden.
    MS (m/e): 176 (M+2), 174 (M+), 145, 118, 97, 61
    IR cm–1 (KBr): 2932, 1653, 1578, 1248, 1224
    1H-NMR(CD3OD) δ: 1,86 (4H, m), 2,19 (4H, q, J = 5,3Hz), 2,76 (2H, q, J = 5,3Hz), 3,94 (3H, s)
  • Beispiel 3: 2-Propyl-4,5,6,7-tetrahydrocycloheptimidazol-8-on
  • Eine Lösung von 3,7 g Butylamidinhydrochlorid und 8,4 g K2CO3 in 1,4-Dioxan wurde unter Rückfluß erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung aus 3,7 g 2-Chlor-3-methoxycyclohept-2-en-1-on in 1,4-Dioxan versetzt. Nach zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, gefiltert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Toluol gelöst, gefolgt von einer Extraktion mit 10% wäßrigem NaOH. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 5,0 mit 10% Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde konzentriert, gefolgt durch Ansäuerung mit Salzsäure-gesättigtem Ethanol, und das Lösungsmittel wurde über Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde rekristallisiert aus Ethylalkohol-diethylether, wodurch 3,1 g der im Titel von Beispiel 3 angegebenen Verbindung erhalten wurden.
    MS (m/z): 192 (M-HCl)+, 164, 131, 95, 67
    1H-NMR(CD3OD) δ: 0,97 (3H, t, J = 6,3Hz), 1,70–1,82 (2H, m), 2,00 (4H, m), 2,68–2,72 (4H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,3Hz)
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, 3-Hydroxy-2-halogenocycloheptenon und 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenon, sind Schlüsselsynthesezwischenstufen von Cycloheptanoidoderivaten. Beispielsweise können Cycloheptimidazolderivate einfach synthetisiert werden unter Verwendung von 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenon. Die Verbindungen der vor liegenden Erfindung können in einfacher Weise in einem kurzen Prozeß synthetisiert werden, und die Erfindung hat den Vorteil, daß diese Verbindungen erhalten werden können in einem praktischen Maßstab ohne Verwendung von Schwermetallen und gefährlichen Reagenzien, welche das Risiko von Umweltverschmutzung beinhalten.
  • Die Erfindung betrifft neue Schlüsselintermediate, Cycloheptanoidverbindungen, wie Cycloheptimidazolderivate, und deren Verwendung für die Herstellung von Cycloheptimidazolderivaten.

Claims (4)

  1. Cycloheptenonderivate der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00120001
    worin: R1 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist; X ein Bromatom oder ein Chloratom ist.
  2. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-halogenocycloheptenonen der allgemeinen Formel (3)
    Figure 00120002
    worin: X ein Bromatom oder ein Chloratom ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
    Figure 00120003
    worin: R2 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist, mit Bromoform oder Chloroform in Gegenwart von Base.
  3. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-halogenocycloheptenonen der allgemeinen Formel (4)
    Figure 00130001
    worin: R3 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist; X ein Bromatom oder Chloratom ist, umfassend die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (3) nach Anspruch 2 mit alkylierenden Mitteln.
  4. Verfahren zur Herstellung von Cycloheptimidazolen der allgemeinen Formel (5)
    Figure 00130002
    worin: R4 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ist, umfassend die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1 mit einem Alkylamidinhydrochlorid.
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