JPS61215341A - 抗腫瘍活性トロポロン誘導体の製法 - Google Patents
抗腫瘍活性トロポロン誘導体の製法Info
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- JPS61215341A JPS61215341A JP5656585A JP5656585A JPS61215341A JP S61215341 A JPS61215341 A JP S61215341A JP 5656585 A JP5656585 A JP 5656585A JP 5656585 A JP5656585 A JP 5656585A JP S61215341 A JPS61215341 A JP S61215341A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の化合物は一般式
で表わされる新規なトロボロン誘導体に関するものであ
り。
り。
次の反応式で示される方法で製造される。また、これら
の化合物は強い抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍薬としての用
途が期待されるものである。
の化合物は強い抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍薬としての用
途が期待されるものである。
すなわち、トロボロン誘導体９例えばヒノキチオール（
１）（Ｒ’がイソプロピル基）をアセタール、例えばア
ニスアルデヒドジエチルアセタール（２）と混合し、加
熱するとモノトロボロン誘導体（３）及びビストロボロ
ン誘導体（４）が得られることは著者らによって公知と
なった。（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。
１）（Ｒ’がイソプロピル基）をアセタール、例えばア
ニスアルデヒドジエチルアセタール（２）と混合し、加
熱するとモノトロボロン誘導体（３）及びビストロボロ
ン誘導体（４）が得られることは著者らによって公知と
なった。（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、 ３１巻、８号、２，９５２頁、 １９８
３年： Ｊ、 Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ。
３年： Ｊ、 Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ。
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ、 １，３０１頁、１
９８４年： Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ。
９８４年： Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ。
２７巻、 １，７４９頁、 １９８４年；特許公開
昭和５９年、 １３４７２０ ；昭和５９年、１３４７
４４．に発表した。
昭和５９年、 １３４７２０ ；昭和５９年、１３４７
４４．に発表した。
今回の研究により、モノトロボロン誘導体（３）を原料
とし見 て、さらにフェノール性化合物や複素環系化合物のよう
な求核性化合物と反応させることによって、Ｒ″として
フェノール性、または複素環基をもった新規なトロボロ
ン誘導体（６）を製造することができること、およびこ
の方法で得られた化合物には強い抗腫瘍作用があること
を見出した。
とし見 て、さらにフェノール性化合物や複素環系化合物のよう
な求核性化合物と反応させることによって、Ｒ″として
フェノール性、または複素環基をもった新規なトロボロ
ン誘導体（６）を製造することができること、およびこ
の方法で得られた化合物には強い抗腫瘍作用があること
を見出した。
実施例１
３−〔α−（２−ハイドロキシ−６−イソプロビルトロ
ボン−３−イｔし）−４−メトキシベンジルコ−４−ハ
イドロキシクマリン（６ａ）の製造。
ボン−３−イｔし）−４−メトキシベンジルコ−４−ハ
イドロキシクマリン（６ａ）の製造。
ヒノキチオールとアニスアルデヒドジエチルアセクール
との反応で製造した３−（α−エトキシ−４−メトキシ
ベンジル）−６−イツプロビルトロボロン■１ ｇ （
３，０ｍｍｏｌ ）と４−ハイドロキシクマリン（５ａ
）０．５９ｇ（３，６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０°
Ｃで４時間熔融する。反応後析出する粗結晶をメタノー
ルより再結晶するとｍ９２０３〜２０４℃の６ａが０．
６ ｇ（４４％）得られる。元素分析値： Ｃ，７２，
３７：Ｈ，５，４１％ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： １
．２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）−２，６５３，１５（
ＩＨ＝ ｍ）、３．７７（３Ｌ Ｓ）、６．２２（２Ｈ
９Ｓ）、６．７０−８．２０（ＩＩＨ，ｍ）、ＭＳｒｒ
Ｖ／ｅ： ４１２（Ｍ”）実施例２ ２−（α−（２−ハイドロキシ−６−イソプロビルトロ
ボン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３−ハイ
ドロキシ−６−ハイドロキシメチル−４−オキソピラン
（６ｂ）の製造。
との反応で製造した３−（α−エトキシ−４−メトキシ
ベンジル）−６−イツプロビルトロボロン■１ ｇ （
３，０ｍｍｏｌ ）と４−ハイドロキシクマリン（５ａ
）０．５９ｇ（３，６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０°
Ｃで４時間熔融する。反応後析出する粗結晶をメタノー
ルより再結晶するとｍ９２０３〜２０４℃の６ａが０．
６ ｇ（４４％）得られる。元素分析値： Ｃ，７２，
３７：Ｈ，５，４１％ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： １
．２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）−２，６５３，１５（
ＩＨ＝ ｍ）、３．７７（３Ｌ Ｓ）、６．２２（２Ｈ
９Ｓ）、６．７０−８．２０（ＩＩＨ，ｍ）、ＭＳｒｒ
Ｖ／ｅ： ４１２（Ｍ”）実施例２ ２−（α−（２−ハイドロキシ−６−イソプロビルトロ
ボン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３−ハイ
ドロキシ−６−ハイドロキシメチル−４−オキソピラン
（６ｂ）の製造。
、 化合物■１．Ｏｇ （３，０ｍｍｏｌ ）とコー
ジ酸０．５２ｇ（３，６ｍｍｏｌ）との混合物を１４０
℃で３時間熔融する。反応後、析出する結晶をメタノー
ルより再結晶するとｍｐ１４３〜１４５℃の６ｂが０．
４ ｇ （３１％）得られる。元素分析値：Ｃ２６７，
８６； Ｈ，５，６７゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： １．２１ （６Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
ジ酸０．５２ｇ（３，６ｍｍｏｌ）との混合物を１４０
℃で３時間熔融する。反応後、析出する結晶をメタノー
ルより再結晶するとｍｐ１４３〜１４５℃の６ｂが０．
４ ｇ （３１％）得られる。元素分析値：Ｃ２６７，
８６； Ｈ，５，６７゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： １．２１ （６Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．８０−３．２０ （ＩＨ，ｍ）、 ３．７９ （３
Ｈ，Ｓ ）、 ４．３２（２Ｈ。
Ｈ，Ｓ ）、 ４．３２（２Ｈ。
Ｓ）、 ５．５０−６．００（ＩＨ，ｂ）、６．４６
（ＩＨ，Ｓ）。
（ＩＨ，Ｓ）。
６．８５−７．５０ （７Ｈ，ｍ）、 ＭＳｍ／ｅ ：
４２４ （Ｍ＋）実施例３ ２−［α−（２−ハイトロキシ−６−イツプロピルトロ
ポンー３−イル）−４−メトキシベンジル）−３−ハイ
ドロキシナフトキノン（６ｃ）の製造。
４２４ （Ｍ＋）実施例３ ２−［α−（２−ハイトロキシ−６−イツプロピルトロ
ポンー３−イル）−４−メトキシベンジル）−３−ハイ
ドロキシナフトキノン（６ｃ）の製造。
、 化合物（３）Ｉｇ（３ｍｍｏｌ）と２−ハイドロキ
シナフトキノン０．６３ ｇ （３，６ｍｍｏｌ ）と
の混合物を１４０℃で６時間熔融する。反応後、混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。す
なわち９石油エーテル：酢酸エチル−１０＝１の混合溶
媒で溶出して得た結晶をメタノール：ジクロロメタン＝
５：ｌの混合溶媒より再結晶するとｍ９１８５〜１８７
℃の６ｃが０．３４ ｇ （２７％）得られる。元素分
析値： Ｃ，７３，４１；Ｈ，５，３２゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）δ： １．２２（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
シナフトキノン０．６３ ｇ （３，６ｍｍｏｌ ）と
の混合物を１４０℃で６時間熔融する。反応後、混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。す
なわち９石油エーテル：酢酸エチル−１０＝１の混合溶
媒で溶出して得た結晶をメタノール：ジクロロメタン＝
５：ｌの混合溶媒より再結晶するとｍ９１８５〜１８７
℃の６ｃが０．３４ ｇ （２７％）得られる。元素分
析値： Ｃ，７３，４１；Ｈ，５，３２゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）δ： １．２２（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．６０−３．３０ （ＩＨ，ｍ）、 ３．７９ （
３Ｈ，Ｓ ）ｔ ６．４７（ＩＨ，Ｓ）、 ６．７０
−８．３０ （１１Ｈ，ｍ）、 ８．５０−９．００
（２Ｈ，Ｓ）、ＭＳｍ／ｅ ： ４２４（Ｍ”）。
３Ｈ，Ｓ ）ｔ ６．４７（ＩＨ，Ｓ）、 ６．７０
−８．３０ （１１Ｈ，ｍ）、 ８．５０−９．００
（２Ｈ，Ｓ）、ＭＳｍ／ｅ ： ４２４（Ｍ”）。
実施例４
３−〔α−（２−ハイドロキシ−６−イソプロビルトロ
ポン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−４−アリ
ル−６−ノトキシフエノール（６ｄ）の製造。
ポン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−４−アリ
ル−６−ノトキシフエノール（６ｄ）の製造。
化合物（３） １ ｇ （，３ｍ ｍｏｌ ）とオイゲ
ノール０．６ ｇ （３，６ｍｍｏｌ ）との混合物を
１６０°Ｃで３時間熔融する。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。すなわち、ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で溶出して得られ
た結晶を酢酸エチルより再結晶するとｔｍｐ２３３０Ｃ
の６ｄが０．１５ｇ（１１％）得られる。元素分析値：
Ｃ２７５，０２： Ｈ，６，８３゜ ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）δ： １．４５（６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。
ノール０．６ ｇ （３，６ｍｍｏｌ ）との混合物を
１６０°Ｃで３時間熔融する。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製する。すなわち、ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１の混合溶媒で溶出して得られ
た結晶を酢酸エチルより再結晶するとｔｍｐ２３３０Ｃ
の６ｄが０．１５ｇ（１１％）得られる。元素分析値：
Ｃ２７５，０２： Ｈ，６，８３゜ ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）δ： １．４５（６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）。
３．３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９８（６Ｈ，
Ｓ）、４．２１〜５．２１ （２Ｈ，ｍ）ｔ ５．４５
〜６．２５ （ＩＨ，ｍ ）、 ６．６２（ＩＨ。
Ｓ）、４．２１〜５．２１ （２Ｈ，ｍ）ｔ ５．４５
〜６．２５ （ＩＨ，ｍ ）、 ６．６２（ＩＨ。
Ｓ ）、 ６．２０〜９．０ （９Ｈ，ｍ）、ＭＳｍ
／ｅ：４４６（Ｍ＋）。
／ｅ：４４６（Ｍ＋）。
実施例５
２−〔α−（２−ハイドロ牛シー６−イツブロピルトロ
ボンー３−イル）−４−メトキシベンジル）−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカテコール（６ｅ）の製造。
ボンー３−イル）−４−メトキシベンジル）−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカテコール（６ｅ）の製造。
化合物（３）１ｇ （３ｍｍｏｌ）と３− ｔｅｒｔ−
ブチルカテコール０．６１ ｇ （３，６ｍ ｍｏｌ
）との混合物を１６０°Ｃで２時間熔融する。反応混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
ブチルカテコール０．６１ ｇ （３，６ｍ ｍｏｌ
）との混合物を１６０°Ｃで２時間熔融する。反応混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
すなわち、ヘキサン：酢酸エチル＝３＝１の混合溶媒で
溶出して得た結晶をエーテルより再結晶すると。
溶出して得た結晶をエーテルより再結晶すると。
ｍｐ９６〜９９°Ｃの６０が０．８２ ｇ （６０％）
得られる。元素分析値；Ｃ，７４，６５：Ｈ，７，２２
゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．２６（９Ｈ，Ｓ）、
１．３０（６Ｈ。
得られる。元素分析値；Ｃ，７４，６５：Ｈ，７，２２
゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．２６（９Ｈ，Ｓ）、
１．３０（６Ｈ。
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５９〜３．１４（ＩＨ，ｍ）、
３．８２（３Ｈ。
３．８２（３Ｈ。
Ｓ）、６．４１（ＩＨ，Ｓ）、６．７２〜７．９４（９
Ｌ ｍ）、ＭＳｍ／ｅ ： ４４８（Ｍ”）。
Ｌ ｍ）、ＭＳｍ／ｅ ： ４４８（Ｍ”）。
実施例６
５−〔α−（２−ハイドロキシ−６−イソプロビルトロ
ボン−３−イル）−４−メトキシベンジル）−８−ハイ
ドロキシキノリン（６ｆ）のＩｌ！造。
ボン−３−イル）−４−メトキシベンジル）−８−ハイ
ドロキシキノリン（６ｆ）のＩｌ！造。
化合物■１．５ ｇ （４，６ｍ ｍｏｌ ）と８−ハ
イドロキシキノリン０．８ ｇ （５，５ｍ ｍｏｌ
）との混合物を無水キシレン２５ｍ１に。
イドロキシキノリン０．８ ｇ （５，５ｍ ｍｏｌ
）との混合物を無水キシレン２５ｍ１に。
溶かし、このものに０．１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブト
キサイド及びヘキサメチルホスホラミド０．１ｇを加え
、この混合物を５時間加熱還流させて反応する。反応後
、減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製する。すなわち、ヘキサン：
酢酸エチル＝９：・、■の混合溶媒で溶出して得た結晶
を酢酸エチル：クロロホルム＝１：３の混合溶媒より再
結晶するとｍ９２１２〜２１４°Ｃの６ｆが０．５５
ｇ （２９％）得られる。元素分析値；Ｃ９７５，９６
； Ｈ，５，７８： Ｎ、 ３．０５゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）δ： １．４７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）−２
，６２−３，６１（ＩＨ，ｍ）ｔ ４．００ （３Ｈ，
Ｓ ）ｔ ６．５０〜７．７０ （ＩＩＨ，ｍ）、 ８
．０２〜８．４２ （ＩＨ，ｍ）ｔ ８．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．３０（２Ｈ，ｂ）、ＭＳｍ／ｅ
：４２７（Ｍ＋）。
キサイド及びヘキサメチルホスホラミド０．１ｇを加え
、この混合物を５時間加熱還流させて反応する。反応後
、減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製する。すなわち、ヘキサン：
酢酸エチル＝９：・、■の混合溶媒で溶出して得た結晶
を酢酸エチル：クロロホルム＝１：３の混合溶媒より再
結晶するとｍ９２１２〜２１４°Ｃの６ｆが０．５５
ｇ （２９％）得られる。元素分析値；Ｃ９７５，９６
； Ｈ，５，７８： Ｎ、 ３．０５゜ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）δ： １．４７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）−２
，６２−３，６１（ＩＨ，ｍ）ｔ ４．００ （３Ｈ，
Ｓ ）ｔ ６．５０〜７．７０ （ＩＩＨ，ｍ）、 ８
．０２〜８．４２ （ＩＨ，ｍ）ｔ ８．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、９．３０（２Ｈ，ｂ）、ＭＳｍ／ｅ
：４２７（Ｍ＋）。
実施例７
３−〔α−（２−ハイドロキシ−６−イソプロビルトロ
ボン−３−イル）−４−ノドキシベンジル〕−インドー
ル（６ｇ）の製造。
ボン−３−イル）−４−ノドキシベンジル〕−インドー
ル（６ｇ）の製造。
化合物（３） １．５ ｇ （４，６ｍ ｍｏｌ ）と
インドール０．６５ ｇ （５，５ｍ ｍｏｌ ）との
混合物を無水キシレン２５ｍ１に溶がし、このものにカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキサイド０．１ｇ及びヘキサメチ
ルホスホラミド０．１ｇを加え、この混合物を５時間加
熱還流させる。反応後、減圧下にキシレンを留去、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。す
なわち。
インドール０．６５ ｇ （５，５ｍ ｍｏｌ ）との
混合物を無水キシレン２５ｍ１に溶がし、このものにカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキサイド０．１ｇ及びヘキサメチ
ルホスホラミド０．１ｇを加え、この混合物を５時間加
熱還流させる。反応後、減圧下にキシレンを留去、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。す
なわち。
ヘキサン：酢酸エチル＝９：ｌの混合溶媒で溶出して得
た結晶を酢酸エチルより再結晶するとｍＰ１６２°Ｃの
６ｇが０．６５ ｇ （３５％）得られる。元素分析値
： Ｃ，７８，２３；Ｈ。
た結晶を酢酸エチルより再結晶するとｍＰ１６２°Ｃの
６ｇが０．６５ ｇ （３５％）得られる。元素分析値
： Ｃ，７８，２３；Ｈ。
６．２３ ：Ｎ、 ３．５３゜
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ： １．２７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。
７Ｈｚ）。
２．４５〜３．２４ （ＩＨ，ｍ）、 ３．８３ （
３Ｈ，Ｓ ）、 ６．４９（ＩＨ，Ｓ）、６．６０−
７．９５（１２Ｈ，ｍ）、８．４５（ＩＨ，Ｓ）。
３Ｈ，Ｓ ）、 ６．４９（ＩＨ，Ｓ）、６．６０−
７．９５（１２Ｈ，ｍ）、８．４５（ＩＨ，Ｓ）。
９．５５ （Ｉ Ｈ，ｂ ）、 ＭＳ ｍ／ｅ ： ３
９９ （Ｍ＋）。
９９ （Ｍ＋）。
抗腫瘍試験
ＫＢ−細胞増殖抑制試験
ＫＢ細胞をＥａｇ１６ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎ
ｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ） 。
ｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ） 。
−１０％Ｃａ１ｆ ｓｅｒｍ培地に入れ、５％炭酸ガス
培養器中 。
培養器中 。
３７°Ｃで培養したものを用いて実施した。初唱曙よＫ
Ｂ細胞を２Ｘ１０７ｍ１個を含むように希釈し、その３
ｍｌを６０ｍの時計器に植える。第２日日に試験薬物を
それぞれ１００゜３０、 １０． ３． １μｇ／ｍｌ
になるように加えて同様に培養する。第４日月に生存し
た細胞を時計皿面よりトリプシンを用いてはずし、細胞
数を計測する。このとき、細胞数が薬物を加えなかった
方のコントロールに比して実質５０、％の増殖抑制を示
すのに必要とした薬物の濃度（ＦＤ、。）を求め、その
薬物の癌細胞増殖抑制効果として表現した。その結果を
表１に示した。
Ｂ細胞を２Ｘ１０７ｍ１個を含むように希釈し、その３
ｍｌを６０ｍの時計器に植える。第２日日に試験薬物を
それぞれ１００゜３０、 １０． ３． １μｇ／ｍｌ
になるように加えて同様に培養する。第４日月に生存し
た細胞を時計皿面よりトリプシンを用いてはずし、細胞
数を計測する。このとき、細胞数が薬物を加えなかった
方のコントロールに比して実質５０、％の増殖抑制を示
すのに必要とした薬物の濃度（ＦＤ、。）を求め、その
薬物の癌細胞増殖抑制効果として表現した。その結果を
表１に示した。
担がんマウスの延命効果試験
ＣＤＦマウスの６匹を１グループとしてＰ３８８腫瘍の
細胞１０“個を各マウスに移植したのち、第１日、第５
日月に試験薬物をマウスの腹腔内に投与する。延命効果
の判定は無処理群の生存日数に対する投与群の生存日数
の比（Ｔ／Ｃ％）で表示した。その結果を表１に示した
。
細胞１０“個を各マウスに移植したのち、第１日、第５
日月に試験薬物をマウスの腹腔内に投与する。延命効果
の判定は無処理群の生存日数に対する投与群の生存日数
の比（Ｔ／Ｃ％）で表示した。その結果を表１に示した
。
昭和 年 月 日
い
特許庁長官 宇 賀 道 部 殿
１、事件の表示 昭和６０年特許願第５６５６５号２
、発明の名称 抗腫瘍活性トロポロン誘導体およびそ
の製法 ３、補正をする者 事件との関係 出願人 ５、補正命令の日付 自 発 （１、発明の名称を「抗腫瘍活性トロポロン誘導体およ
びその 法」と訂正する。
、発明の名称 抗腫瘍活性トロポロン誘導体およびそ
の製法 ３、補正をする者 事件との関係 出願人 ５、補正命令の日付 自 発 （１、発明の名称を「抗腫瘍活性トロポロン誘導体およ
びその 法」と訂正する。
（２）明細書を別紙の通り全文訂正する。
明 細 書
■１発明の名称 抗腫瘍活性トロポロン誘導体および
その製法 ２、特許請求の範囲 （１）一般式： （式中、Ｒ’ は水素または低級アルキル基、Ｒ２はア
リールまたは置換アリール基、Ｒ３は置換子り−ル基あ
るいは置換または非置換の複素環基を表わす） で示されるトロポロン誘導体。
その製法 ２、特許請求の範囲 （１）一般式： （式中、Ｒ’ は水素または低級アルキル基、Ｒ２はア
リールまたは置換アリール基、Ｒ３は置換子り−ル基あ
るいは置換または非置換の複素環基を表わす） で示されるトロポロン誘導体。
（２）一般式、
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基、Ｒ２はアリ
ールまたは置換アリール基、Ｒ３は置換アリール基ある
いは置換または非置換の複素環基を表わす） で示されるトロポロン誘導体の製法であって、式（１）
、 尺１ （式中、Ｒ１およびＲ２前記のとおりであり、Ｒ４は低
級アルキル基である） で示されるモノトロポロン誘導体と、式（ＩＩ）Ｒ’Ｈ
（ｎ） （式中、Ｒ３は前記のとおりである） で示される化合物とを反応させることを特徴とする前記
製法。
ールまたは置換アリール基、Ｒ３は置換アリール基ある
いは置換または非置換の複素環基を表わす） で示されるトロポロン誘導体の製法であって、式（１）
、 尺１ （式中、Ｒ１およびＲ２前記のとおりであり、Ｒ４は低
級アルキル基である） で示されるモノトロポロン誘導体と、式（ＩＩ）Ｒ’Ｈ
（ｎ） （式中、Ｒ３は前記のとおりである） で示される化合物とを反応させることを特徴とする前記
製法。
（３）反応が無溶媒下の加熱により行なわれる、特許請
求の範囲第（２）項記載の方法。
求の範囲第（２）項記載の方法。
（４）反応が無溶媒中、触媒の存在下に行なわれる、特
許請求の範囲第（２）項記載の方法。
許請求の範囲第（２）項記載の方法。
３、発明の詳細な説明
産業上の利用分野
本発明は、新規なトロポロン誘導体およびその製法に関
する。前記誘導体は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として
の利用が期待される。
する。前記誘導体は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として
の利用が期待される。
従来の技術
式＜Ｔ）、
Ｒ’
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基、Ｒ２はアリ
ールまたは置換アリール基、Ｒ４は低級アルキル基であ
る） で示されるモノトロボロン誘導体がヒノキチオール類（
ＩＩ）とアセタール（ＩＩＩ）とを反応させることによ
り、反応式； （式中、Ｒ’ 、Ｒ’およびＲ４は前記のとおりである
） に従って生成されることは本出願人により開示されてい
る。（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ３１巻
、８号、２９５２頁、１９８３年； Ｊ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓａｃ、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ １．１３０１
頁、１９８４年； Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 。
ールまたは置換アリール基、Ｒ４は低級アルキル基であ
る） で示されるモノトロボロン誘導体がヒノキチオール類（
ＩＩ）とアセタール（ＩＩＩ）とを反応させることによ
り、反応式； （式中、Ｒ’ 、Ｒ’およびＲ４は前記のとおりである
） に従って生成されることは本出願人により開示されてい
る。（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 ３１巻
、８号、２９５２頁、１９８３年； Ｊ、 Ｃｈｅｍ、
Ｓａｃ、 ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ １．１３０１
頁、１９８４年； Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 。
２７巻、１７４９頁、１９８４年；特開昭５９−］、
３４７２０号公報および特開昭５９−１３４７４４号公
報参照〉。例えば、Ｒ１がイソプロピル基である式（Ｉ
Ｉ）のヒノキチオールと、Ｒ２がメトキンフェニル基で
、Ｒ４がエチル基である式（ＩＩＩ）のアニスアルデヒ
ドジエチルアセクールとの混合物を加熱すｇことにより
、Ｒ１がイソプロピル基で、Ｒ２がバラメトキシフェニ
ル基で Ｒ４がエチル基であるモノトロボロン誘導体（
Ｉ）と、Ｒ１がイソプロピル基でＲ２がパラメトキシフ
ェニル基である式（ｒＶ）のビストロボロン誘導体を得
ることができた。
３４７２０号公報および特開昭５９−１３４７４４号公
報参照〉。例えば、Ｒ１がイソプロピル基である式（Ｉ
Ｉ）のヒノキチオールと、Ｒ２がメトキンフェニル基で
、Ｒ４がエチル基である式（ＩＩＩ）のアニスアルデヒ
ドジエチルアセクールとの混合物を加熱すｇことにより
、Ｒ１がイソプロピル基で、Ｒ２がバラメトキシフェニ
ル基で Ｒ４がエチル基であるモノトロボロン誘導体（
Ｉ）と、Ｒ１がイソプロピル基でＲ２がパラメトキシフ
ェニル基である式（ｒＶ）のビストロボロン誘導体を得
ることができた。
発明が解決しようとする問題点および解決する手段
今回、モノトロボロン誘導体（Ｉ）を原料として抗腫瘍
活性を有する新規なトロボロン誘導体を製造できること
が見出された。
活性を有する新規なトロボロン誘導体を製造できること
が見出された。
本発明は抗腫瘍活性を有する新規なトロポロン誘導体を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
本発明はさらに新規なトロボロン誘導体の製法を提供す
ることを目的とする。
ることを目的とする。
本発明による新規トロポロン誘導体は、一般式、
Ｒ１
（式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基、Ｒ２はアリ
ールまたは置換アリール基、Ｒ３は置換アリール基ある
いは置換または非置換の複素環基を表わす） により表わされる。
ールまたは置換アリール基、Ｒ３は置換アリール基ある
いは置換または非置換の複素環基を表わす） により表わされる。
前記トロボロン化合物には、トロボロン化学においてよ
く知られているように、互変異性体が存在することがで
き、本発明にはこれらの化合物の互変異性体またはその
混合物が含まれると解すべきである。
く知られているように、互変異性体が存在することがで
き、本発明にはこれらの化合物の互変異性体またはその
混合物が含まれると解すべきである。
本発明による前記トロボロン誘導体は、式（１）、（式
中、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりであり、Ｒ４は低級
アルキル基である） で示されるモノトロボロン誘導体と、式（Ｖ）、Ｒ３Ｈ
（Ｖ） （式中、Ｒ″ は前記のとおりである）で示される化合
物とを反応させることにより製造される。
中、Ｒ１およびＲ２は前記のとおりであり、Ｒ４は低級
アルキル基である） で示されるモノトロボロン誘導体と、式（Ｖ）、Ｒ３Ｈ
（Ｖ） （式中、Ｒ″ は前記のとおりである）で示される化合
物とを反応させることにより製造される。
一般式、
で示される本発明のトロボロン誘導体において、Ｒ１は
水素または低級アルキル基通常Ｃ，−Ｃ。
水素または低級アルキル基通常Ｃ，−Ｃ。
アルキル基、好ましくはイソプロピル基であり、Ｒ２は
アリールまたは置換アリール基、好ましくはｐ−メトキ
シフェニル基である。Ｒ３基により表わされる置換アリ
ール基はヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシ、アルキ
ルおよびアルケニル基の１個以上により置換されたアリ
ール基、例えば２−ヒドロキシ１．４−ナフトキノン、
オイゲノー）Ｌｔ、４−ｔ−ブチルカテコール、ｐ−ヒ
ドロキノン、１．４−ジヒドロキシナフタリン、２−メ
チル−１，４−ナフトキノン、α−ナフトールなどの基
、好ましくは２−ヒドロキシナフトキノン、４−ｔ−１
チルカテコール、ｐ−ヒドロキノン、２−メチル−１，
４−ナフトキノンなどの基であり、Ｒ３基により表わさ
れる複素環基はへテロ原子として酸素または窒素を含む
単環または多環式の、非置換または、ヒドロキシ、オキ
ソ、ヒドロキシメチルなどの１個以上により置換された
複素環基であり、例えば４−ヒドロキシクマリン、コウ
ジ酸、８−ヒドロキシキノリン、インドール、フラボン
などの基である。
アリールまたは置換アリール基、好ましくはｐ−メトキ
シフェニル基である。Ｒ３基により表わされる置換アリ
ール基はヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシ、アルキ
ルおよびアルケニル基の１個以上により置換されたアリ
ール基、例えば２−ヒドロキシ１．４−ナフトキノン、
オイゲノー）Ｌｔ、４−ｔ−ブチルカテコール、ｐ−ヒ
ドロキノン、１．４−ジヒドロキシナフタリン、２−メ
チル−１，４−ナフトキノン、α−ナフトールなどの基
、好ましくは２−ヒドロキシナフトキノン、４−ｔ−１
チルカテコール、ｐ−ヒドロキノン、２−メチル−１，
４−ナフトキノンなどの基であり、Ｒ３基により表わさ
れる複素環基はへテロ原子として酸素または窒素を含む
単環または多環式の、非置換または、ヒドロキシ、オキ
ソ、ヒドロキシメチルなどの１個以上により置換された
複素環基であり、例えば４−ヒドロキシクマリン、コウ
ジ酸、８−ヒドロキシキノリン、インドール、フラボン
などの基である。
前記一般式により表わされるトロボロン誘導体は、モノ
トロポロン誘導体（１）と式（Ｖ）で示される化合物と
を高温に加熱することにより、反応式、 （式中、Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒ３およびＲ４は前記のとお
りである） に従って生成することができる。
トロポロン誘導体（１）と式（Ｖ）で示される化合物と
を高温に加熱することにより、反応式、 （式中、Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒ３およびＲ４は前記のとお
りである） に従って生成することができる。
本発明に使用されるモノトロポロン誘導体（１）は前記
のようにヒノキチオール（ｎ）とアセタール（ＩＩＩ）
とから製造され、Ｒ１がイソプロピル基、Ｒ２がパラメ
トキシフェニル基 Ｒ４がエチル基であるものが好まし
いがこれに限定されるものではない。
のようにヒノキチオール（ｎ）とアセタール（ＩＩＩ）
とから製造され、Ｒ１がイソプロピル基、Ｒ２がパラメ
トキシフェニル基 Ｒ４がエチル基であるものが好まし
いがこれに限定されるものではない。
本発明で使用する式（Ｖ）で表わされる化合物は、前記
モノトロポロン誘導体（Ｉ）中のＯＲ’をＲ３基で置換
して本発明のトロポロン誘導体を生成し得る化合物であ
り、例えば２−ヒドロ手シナフトキノン、オイゲノール
、４−ｔ−ブチルカテコール、ｐ−ヒドロキノン、２−
メチル−１゜４−ナフトキノンなどの置換アリール化合
物、あるいは例えば４−ヒドロキシクマリン、コウジ酸
、８−ヒドロキシキノリン、インドール、フラボンなど
の非置換または置換複素環化合物である。
モノトロポロン誘導体（Ｉ）中のＯＲ’をＲ３基で置換
して本発明のトロポロン誘導体を生成し得る化合物であ
り、例えば２−ヒドロ手シナフトキノン、オイゲノール
、４−ｔ−ブチルカテコール、ｐ−ヒドロキノン、２−
メチル−１゜４−ナフトキノンなどの置換アリール化合
物、あるいは例えば４−ヒドロキシクマリン、コウジ酸
、８−ヒドロキシキノリン、インドール、フラボンなど
の非置換または置換複素環化合物である。
式（１）のモノトロポロン誘導体と式（Ｖ）の化合物と
はほり等モル比で使用することができ、あるいは式（Ｖ
）の化合物を等モル比より過剰に、例えば式（Ｉ）の化
合物１モルに対し式（Ｖ）の化合物１．２モルまたはよ
り以上を使用することができる。
はほり等モル比で使用することができ、あるいは式（Ｖ
）の化合物を等モル比より過剰に、例えば式（Ｉ）の化
合物１モルに対し式（Ｖ）の化合物１．２モルまたはよ
り以上を使用することができる。
前記式（Ｉ）と式（Ｖ）の化合物の混合物は溶媒の不存
在下、または溶媒の存在下に加熱される。
在下、または溶媒の存在下に加熱される。
溶媒を使用しない場合には混合物を高温、例えば１２０
〜１８０℃で適当な時間、例えば１〜１０時間加熱溶融
する。溶媒を使用するときは触媒の存在下に適当な時間
、例えば１００〜１８０℃で１〜６時間、加熱還流する
ことにより反応させる。
〜１８０℃で適当な時間、例えば１〜１０時間加熱溶融
する。溶媒を使用するときは触媒の存在下に適当な時間
、例えば１００〜１８０℃で１〜６時間、加熱還流する
ことにより反応させる。
使用される溶媒としては、例えばキシレン、トルエン、
シメン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）が
挙げられる。また触媒としては例えば水素化ナトリウム
またはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを好適に使用す
ることができる。なお、使用した溶媒は反応終了後減圧
下に除去することができる。
シメン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）が
挙げられる。また触媒としては例えば水素化ナトリウム
またはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを好適に使用す
ることができる。なお、使用した溶媒は反応終了後減圧
下に除去することができる。
反応生成物は適当な溶媒または混合溶媒、例えばメタノ
ール、エーテル、酢酸エチル、酢酸エチルとクロロホル
ムなどから再結晶することにより精製できる。あるいは
適当な溶離剤を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより溶出し、次いで前記のように溶媒から再結晶
することもできる。
ール、エーテル、酢酸エチル、酢酸エチルとクロロホル
ムなどから再結晶することにより精製できる。あるいは
適当な溶離剤を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより溶出し、次いで前記のように溶媒から再結晶
することもできる。
発明の効果
本発明の化合物は抗腫瘍試験において、強い抗腫瘍作用
を示し、抗腫瘍薬としての用途が期待される。抗腫瘍試
験において行なったＫＢ−細胞増殖抑制試験および担が
んマウスの延命効果試験は次のとおりである。
を示し、抗腫瘍薬としての用途が期待される。抗腫瘍試
験において行なったＫＢ−細胞増殖抑制試験および担が
んマウスの延命効果試験は次のとおりである。
抗腫瘍試験
ＫＢ−細胞増殖抑制試験
ＫＢ細胞をＢａｇｌ＆ｓ ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎ
ｔｉａｌ ｍｅｄトｕｍ（ＭＥＭ）−１０％Ｃａ１ｆ
ｓｅｒｍ培地に入れ、５％炭酸ガス培養器中３７℃で培
養したものを用いて実施した。。
ｔｉａｌ ｍｅｄトｕｍ（ＭＥＭ）−１０％Ｃａ１ｆ
ｓｅｒｍ培地に入れ、５％炭酸ガス培養器中３７℃で培
養したものを用いて実施した。。
初日にはＫＢ細胞を２Ｘ１０’個／−含むように希釈し
、その３−を６０ｆｆｌｆｆｌの時計回に植えた。
、その３−を６０ｆｆｌｆｆｌの時計回に植えた。
第２８目に試験薬物をそれぞれ１００．３０、ｌ０１３
．１μｇ／―になるよ゛うに加えて同様に培養した。
．１μｇ／―になるよ゛うに加えて同様に培養した。
第４８目に生存した細胞を時計皿面よりトリプシンを用
いてはずし、細胞数を計測した。このとき、細胞数が薬
物を加えなかった方のコントロールに比して実質５０％
の増殖抑制を示すのに必要とした薬物や濃度（ＥＤ、。
いてはずし、細胞数を計測した。このとき、細胞数が薬
物を加えなかった方のコントロールに比して実質５０％
の増殖抑制を示すのに必要とした薬物や濃度（ＥＤ、。
）を求め、その薬物の癌細胞増殖抑制効果として表現し
た。その結果を表Ｉに示した。
た。その結果を表Ｉに示した。
担がんマウスの延命効果試験
ＣＤＦマウスの６匹を１グループとしてＰ３８８腫瘍の
細胞１０６個を各マウスに移植したのち、第１日日、第
５８目に試験薬物をマウスの腹腔内に投与した。
細胞１０６個を各マウスに移植したのち、第１日日、第
５８目に試験薬物をマウスの腹腔内に投与した。
延命効果の判定は、無処理群の生存日数に対する投与群
の生存日数の比（Ｔ／Ｃ％）で表示した。
の生存日数の比（Ｔ／Ｃ％）で表示した。
その結果を表Ｉに示した。
実施例１
３＜α−（２−ヒドロキシ−６−イツブロビルトロボン
ー３−イル）−４−メトキシベンジルコ−４−ヒドロキ
シクマリン（６ａ）の製造。
ー３−イル）−４−メトキシベンジルコ−４−ヒドロキ
シクマリン（６ａ）の製造。
ヒノキチオールとアニスアルデヒドジエチルアセクール
との反応で製造した３−（α−エトキシ−４−メトキシ
ベンジル）−６−イツブロビルトロボロン（３） １
ｇ （３，０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシクマリン（５
ａ＞０．５９ｇ （３，６ｍｍｏｌ）との混合物を１２
０℃で４時間熔融した。反応後析出する粗結晶をメタノ
ールより再結晶するとｍｐ２０３〜２０４℃の６ａが０
．６ｇ（４４％）得られた。
との反応で製造した３−（α−エトキシ−４−メトキシ
ベンジル）−６−イツブロビルトロボロン（３） １
ｇ （３，０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシクマリン（５
ａ＞０．５９ｇ （３，６ｍｍｏｌ）との混合物を１２
０℃で４時間熔融した。反応後析出する粗結晶をメタノ
ールより再結晶するとｍｐ２０３〜２０４℃の６ａが０
．６ｇ（４４％）得られた。
元素分析： Ｃ，７２，３７、Ｈ，５，４１ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−０６） δ：１．２５（６）１． ｄ、 Ｊ
＝７）１ｚ）、 ２．６５−３．１５（ｌ）Ｉ、 ｍ）
、 ３．７７（３Ｈ，Ｓ）、 ６．２２（２８，Ｓ）、
６．７０−８．２０（ＩＩＨ，ｍ）、 ＭＳ ｍ／
ｅ ： ４１２（Ｍη実施例２ ２−〔α−（２−ヒドロキシ−６−イツブロビルトロボ
ンー３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３〜ヒドロ
キシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソビラン（６ｂ
）の製造。
ＭＳＯ−０６） δ：１．２５（６）１． ｄ、 Ｊ
＝７）１ｚ）、 ２．６５−３．１５（ｌ）Ｉ、 ｍ）
、 ３．７７（３Ｈ，Ｓ）、 ６．２２（２８，Ｓ）、
６．７０−８．２０（ＩＩＨ，ｍ）、 ＭＳ ｍ／
ｅ ： ４１２（Ｍη実施例２ ２−〔α−（２−ヒドロキシ−６−イツブロビルトロボ
ンー３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３〜ヒドロ
キシ−６−ヒドロキシメチル−４−オキソビラン（６ｂ
）の製造。
化合物（３） Ｌｏｇ （３，０ｍｍｏｌ）とコウジ酸
０．５２ｇ（３゜６ｍｍｏｌ）との混合物を１４０℃で
３時間熔融した。反応後、析出する結晶をメタノールよ
り再結晶した。ｍｐ １．４３〜１４５℃の６ｂが０．
４ｇ（３１％）得られた。
０．５２ｇ（３゜６ｍｍｏｌ）との混合物を１４０℃で
３時間熔融した。反応後、析出する結晶をメタノールよ
り再結晶した。ｍｐ １．４３〜１４５℃の６ｂが０．
４ｇ（３１％）得られた。
元素分析： Ｃ，６１，８６、Ｈ，５，６７゜ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−Ｄａ） δ：１．２Ｈ６１（、ｄ、 Ｊ＝
７Ｈｚ＞、 ２．８０−３．２０（ＩＨ，ｍ）、 ３．
７９（３）１． Ｓ）、 ４．３２（２１１，Ｓ）、
５．５０−６．００（１）１． ｂ）、 ６．４６（１
８，３）、 ６．８５−７．５０（７Ｈ，ｍ）。
ＤＭＳＯ−Ｄａ） δ：１．２Ｈ６１（、ｄ、 Ｊ＝
７Ｈｚ＞、 ２．８０−３．２０（ＩＨ，ｍ）、 ３．
７９（３）１． Ｓ）、 ４．３２（２１１，Ｓ）、
５．５０−６．００（１）１． ｂ）、 ６．４６（１
８，３）、 ６．８５−７．５０（７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ： ４２４（Ｍ”）
実施例３
２−Ｃα−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロボ
ン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３−ヒドロ
キシナフトキノン（６Ｃ）の製造。
ン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３−ヒドロ
キシナフトキノン（６Ｃ）の製造。
化合物（３） Ｉｇ （３、Ｑｍ＋ｎｏｌ）と２−ヒド
ロキシナフトキノンＯ−６３ｇ （３，６ｍｍｏｌ）と
の混合物を１４０℃で６時間熔融した。反応後、混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
ロキシナフトキノンＯ−６３ｇ （３，６ｍｍｏｌ）と
の混合物を１４０℃で６時間熔融した。反応後、混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
すなわち、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１の混合
溶媒で溶出して得た結晶をメタノール：ジクロロメタン
＝５：ｌの混合溶媒より再結晶するとｍｐ１８５〜１８
７℃の６Ｃが０．３４ｇ（２７％）得られた。元素分析
値： Ｃ，？３．４１ ； Ｈ，５Ｊ２゜ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（１！、 ） δ：１．２２（６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）、 ２．６Ｏ−３ＪＯ（ＩＨ，ｍ）、 ３．７９
（３）１． Ｓ）、 ６．４７（ＬＨ，Ｓ）、 ６．７
０−８．３０（ＩＩＨ，ｍ）、 ８．５０−９．００（
２Ｈ，Ｓ）、 ＭＳ ｍ／ｅ ：４２４（Ｍ＋）。
溶媒で溶出して得た結晶をメタノール：ジクロロメタン
＝５：ｌの混合溶媒より再結晶するとｍｐ１８５〜１８
７℃の６Ｃが０．３４ｇ（２７％）得られた。元素分析
値： Ｃ，？３．４１ ； Ｈ，５Ｊ２゜ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（１！、 ） δ：１．２２（６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）、 ２．６Ｏ−３ＪＯ（ＩＨ，ｍ）、 ３．７９
（３）１． Ｓ）、 ６．４７（ＬＨ，Ｓ）、 ６．７
０−８．３０（ＩＩＨ，ｍ）、 ８．５０−９．００（
２Ｈ，Ｓ）、 ＭＳ ｍ／ｅ ：４２４（Ｍ＋）。
実施例４
２−（α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イルｉ４−メトキシベンジル〕＝４−アリルー
メトキシフェノール（６ｄ）の製造。
ン−３−イルｉ４−メトキシベンジル〕＝４−アリルー
メトキシフェノール（６ｄ）の製造。
化合物（３） １ ｇ （３ｍｍｏｌ）とオイゲノール
０、６ ｇ （３，６ｍｍｏｌ ）との混合物を１６０
℃で３時間熔融した。反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。すなわち、ヘキサン：酢
酸エチル＝５＝１の混合溶媒で溶出して得られた結晶を
酢酸エチルより再結晶すると、ｍｐ２３３℃の６ｄが０
．１５ｇ（１１％〉得られた。
０、６ ｇ （３，６ｍｍｏｌ ）との混合物を１６０
℃で３時間熔融した。反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。すなわち、ヘキサン：酢
酸エチル＝５＝１の混合溶媒で溶出して得られた結晶を
酢酸エチルより再結晶すると、ｍｐ２３３℃の６ｄが０
．１５ｇ（１１％〉得られた。
元素分析値コＣ，７５，０２； Ｈ，６，８３゜ＮＭＲ
（ＣＦ、ＣＤ０１ｌ） δ：１，４５（６）１．
ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３ＪＯ（：１１． ｄ、
Ｊ＝７）１ｚ）、 ３．９８（６Ｈ，Ｓ）、
４．２１〜５．２１（２Ｈ。
（ＣＦ、ＣＤ０１ｌ） δ：１，４５（６）１．
ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ３ＪＯ（：１１． ｄ、
Ｊ＝７）１ｚ）、 ３．９８（６Ｈ，Ｓ）、
４．２１〜５．２１（２Ｈ。
ｍ）、 ５．４！ｒ６．２５（ｌ）Ｉ、 ｍ）、
６．６２（ＩＨ，Ｓ）、 ６．２０−９．０（９Ｈ
，ｍ）、 ＭＳ ｍ／ｅ ： ４４６（Ｍ”）
。
６．６２（ＩＨ，Ｓ）、 ６．２０−９．０（９Ｈ
，ｍ）、 ＭＳ ｍ／ｅ ： ４４６（Ｍ”）
。
実施例５
６−（α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イル）−４−メトキシベンジル〕−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカテコール（６ｅ）の製造。
ン−３−イル）−４−メトキシベンジル〕−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカテコール（６ｅ）の製造。
化合物（３） １ ｇ （３ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ
−ブチルカテコール０．６１ ｇ （３，５ｍｍｏｌ）
との混合物を１６０℃で２時間熔融した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。すな
わち、ヘキサン：酢酸エチル；３：１の混合溶媒で溶出
して得た結晶をエーテルより再結晶すると、ｍｐ９６〜
９９℃の６０が０．８２ｇ（６０％）得られた。
−ブチルカテコール０．６１ ｇ （３，５ｍｍｏｌ）
との混合物を１６０℃で２時間熔融した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。すな
わち、ヘキサン：酢酸エチル；３：１の混合溶媒で溶出
して得た結晶をエーテルより再結晶すると、ｍｐ９６〜
９９℃の６０が０．８２ｇ（６０％）得られた。
元素分析値： Ｃ，７４，６５； Ｈ，７，２２゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤＩＪ！３ ） δ：１．２６（９１１，Ｓ）
、 １．３０（６Ｈ，ｄ。
Ｒ（ＣＤＩＪ！３ ） δ：１．２６（９１１，Ｓ）
、 １．３０（６Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．５９＝３．１４（ｌｔｌ、 ｍ）
、 ３．８２（３１１，Ｓ）、 ６．４１（１８，３）
、 ６．７２〜７．９４（９Ｈ，ｍ）、 ＭＳ ｍ
／ｅ： ４４８（Ｍ”）。
、 ３．８２（３１１，Ｓ）、 ６．４１（１８，３）
、 ６．７２〜７．９４（９Ｈ，ｍ）、 ＭＳ ｍ
／ｅ： ４４８（Ｍ”）。
実施例６
５−（α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロボ
ン−３−イル１４−メトキシベンジル〕＝８−ヒドロキ
シキノリン（６ｆ）の製造。
ン−３−イル１４−メトキシベンジル〕＝８−ヒドロキ
シキノリン（６ｆ）の製造。
化合物（３）１゜５ ｇ （４，６ｍｍｏＬ ）と３−
ヒ）／。
ヒ）／。
キシキノリンＯ０８ｇ（５，５ｍｍｏｌ）との混合物を
無水キシレン２５ｍ１に溶かし、このものにα、１ｇの
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びヘキサメチルリン酸
トリアミド０．１ ｇを加え、この混合物を５時間加熱
還流して反応させた。反応後、減圧下にキシレンを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。すなわち、ヘキサン：酢酸エチル＝９＝１の混合
溶媒で溶出して得た結晶を酢酸エチル：クロロホルム＝
１＝３の混合溶媒より再結晶するとｍｐ２１２〜２１４
℃の６ｆが０．５５ｇ（２９％）得られた。
無水キシレン２５ｍ１に溶かし、このものにα、１ｇの
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びヘキサメチルリン酸
トリアミド０．１ ｇを加え、この混合物を５時間加熱
還流して反応させた。反応後、減圧下にキシレンを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。すなわち、ヘキサン：酢酸エチル＝９＝１の混合
溶媒で溶出して得た結晶を酢酸エチル：クロロホルム＝
１＝３の混合溶媒より再結晶するとｍｐ２１２〜２１４
℃の６ｆが０．５５ｇ（２９％）得られた。
元素分析値：Ｃ，７５゜９６ ； Ｈ，５，７８；
Ｎ、 ３．０５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ ：１
．４７（６）１． ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．
６２−３．６１（ＩＨ，ｍ）、 ４．００（３Ｈ，Ｓ）
、 ６゜５０−７．７０（１１８，ｍ）。
Ｎ、 ３．０５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ ：１
．４７（６）１． ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．
６２−３．６１（ＩＨ，ｍ）、 ４．００（３Ｈ，Ｓ）
、 ６゜５０−７．７０（１１８，ｍ）。
８．０２〜８．４２（１Ｎ、 ｍ）、 ８．９２（１）
１． ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ９．３０（２Ｈ，ｂ）
、 ＭＳ ｍ／ｅ： ４２７（Ｍ”）。
１． ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ９．３０（２Ｈ，ｂ）
、 ＭＳ ｍ／ｅ： ４２７（Ｍ”）。
実施例７
３−Ｃα−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロボ
ン−３−イル１４−メトキシベンジルクーインドール（
６ｇ）の製造。
ン−３−イル１４−メトキシベンジルクーインドール（
６ｇ）の製造。
化合物（３）１．５ｇ （４，６ｍｍｏｌ）とインドー
ル０．６５ｇ（５，５ｒｎｍｏｌ）との混合物ヲ無水キ
シレン２５ｍｆに溶かし、このものにカリウムｔｅｒｔ
−ブトキサイド０．１ ｇ及びヘキサメチルリン酸トリ
アミド０．１ｇを加え、この混合物を５時間加熱還流し
た。反応後、減圧下にキシレンを留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。
ル０．６５ｇ（５，５ｒｎｍｏｌ）との混合物ヲ無水キ
シレン２５ｍｆに溶かし、このものにカリウムｔｅｒｔ
−ブトキサイド０．１ ｇ及びヘキサメチルリン酸トリ
アミド０．１ｇを加え、この混合物を５時間加熱還流し
た。反応後、減圧下にキシレンを留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。
すなわち、ヘキサン：酢酸エチル＝９：ｌの混合溶媒で
溶出して得た結晶を酢酸エチルより再結晶するとｍｐ１
６２℃の６ｇが０．６５ｇ（３５％）得られた。
溶出して得た結晶を酢酸エチルより再結晶するとｍｐ１
６２℃の６ｇが０．６５ｇ（３５％）得られた。
元素分析値： Ｃ，７８，２３； Ｈ，６，２３； Ｎ
、 ３．５３゜ＮＭＲ（ＣＤＩ、ｊ！ｓ ） δ
：１，２７（６Ｈ，’ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２
．４５〜３．２４（１）１． ｆｆＩ）、 ３．８３（
３）１． Ｓ）、 ６．４９（ＩＨ，Ｓ）、 ６．６０
〜７．９５（１２Ｎ、 ｍ）、 ８．４５（１Ｂ、 Ｓ
）、 ９．５５（１Ｎ、 ｂ）。
、 ３．５３゜ＮＭＲ（ＣＤＩ、ｊ！ｓ ） δ
：１，２７（６Ｈ，’ｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２
．４５〜３．２４（１）１． ｆｆＩ）、 ３．８３（
３）１． Ｓ）、 ６．４９（ＩＨ，Ｓ）、 ６．６０
〜７．９５（１２Ｎ、 ｍ）、 ８．４５（１Ｂ、 Ｓ
）、 ９．５５（１Ｎ、 ｂ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ： ３９９（Ｍ＋）。
実施例８
２−〔α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イル）−４−メトキシベンジル〕−ヒビロキノ
ン（８）の製造 化合物（３）１．０ｇ（３゜０ＩＴｌｒｎｏｌ）とｐ−
Ｅ：）／クキノン０．６６ ｇ （６，０ｍｍｏｆ ）
との混合物を１３０℃で２時間熔融した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。すな
わち、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶
出して得られた結晶を酢酸エチルより再結晶するとｍｐ
１４５−１’ ５０℃の結晶が０．３５ ｇ（３０％
）得られた。
ン−３−イル）−４−メトキシベンジル〕−ヒビロキノ
ン（８）の製造 化合物（３）１．０ｇ（３゜０ＩＴｌｒｎｏｌ）とｐ−
Ｅ：）／クキノン０．６６ ｇ （６，０ｍｍｏｆ ）
との混合物を１３０℃で２時間熔融した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。すな
わち、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶
出して得られた結晶を酢酸エチルより再結晶するとｍｐ
１４５−１’ ５０℃の結晶が０．３５ ｇ（３０％
）得られた。
元素分析値： Ｃ，７２，７３； Ｈ，６，５６ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ！、 十〇ＭＳＯ−ｄｓ） δ ：
１．２７ （６）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
（ＣＤＣｊ！、 十〇ＭＳＯ−ｄｓ） δ ：
１．２７ （６）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
２．５５−３．０６（ＩＨ，ｍ）、 ３．８０（３Ｈ，
Ｓ）、 ６．２０〜７．５５゜７．５５−８．６０（１
４８，ｍ） ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３９２（Ｍ”）。
Ｓ）、 ６．２０〜７．５５゜７．５５−８．６０（１
４８，ｍ） ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ３９２（Ｍ”）。
実施例９
２−〔α−（２−ヒドロキシ−６−イツブロビルトロポ
ンー３−イルｉ４−メトキシベンジルコ−１，４−ジヒ
ドロキシナフタリン（９）の製造化合物（３） ２ ｇ
（６，０ｍｍｏｌ）と１．４−ジヒドロキシナフタレ
ン１．１８ｇ（７，３市ｏ１）とを乾燥キシレン５０ｍ
ｌにとかし、６時間加熱還流した。反応後、キシレンを
減圧下に留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。すなわち、酢酸エチル：へキサ
ン＝１：１０の混合溶媒で溶出した結晶を酢酸エチルよ
り再結晶すると、ｍｐ１６０−１６２℃の結晶が０．３
３ｇ（１７％）が得られた。
ンー３−イルｉ４−メトキシベンジルコ−１，４−ジヒ
ドロキシナフタリン（９）の製造化合物（３） ２ ｇ
（６，０ｍｍｏｌ）と１．４−ジヒドロキシナフタレ
ン１．１８ｇ（７，３市ｏ１）とを乾燥キシレン５０ｍ
ｌにとかし、６時間加熱還流した。反応後、キシレンを
減圧下に留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。すなわち、酢酸エチル：へキサ
ン＝１：１０の混合溶媒で溶出した結晶を酢酸エチルよ
り再結晶すると、ｍｐ１６０−１６２℃の結晶が０．３
３ｇ（１７％）が得られた。
元素分析値： Ｃ，？６．１５ ； Ｈ，５，９２Ｍ
５ ｍ／ｅ ＝ ４４２（Ｍ”几 実施例１０ ６−（α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イル１４−メトキシベンジルコ−５，フーシヒ
ドロキシフラボン（１０）の製造化合物（３） １ ｇ
（３，０ｍｍｏｊ！ ）と５．７−’）ヒドロキシフ
ラボン０．８５ｇ（３，３帥ｏｊ）とをキシレン２０ｍ
にとかし、１時間加熱還流した。
５ ｍ／ｅ ＝ ４４２（Ｍ”几 実施例１０ ６−（α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イル１４−メトキシベンジルコ−５，フーシヒ
ドロキシフラボン（１０）の製造化合物（３） １ ｇ
（３，０ｍｍｏｊ！ ）と５．７−’）ヒドロキシフ
ラボン０．８５ｇ（３，３帥ｏｊ）とをキシレン２０ｍ
にとかし、１時間加熱還流した。
反応混合物からキシレンを減圧下に留去し、その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。
すなわち、酢酸エチル：ヘキサン＝１＝１５の混合溶媒
で溶出してきた結晶を酢酸エチル、テトラヒドロフラン
の混合物より再結晶すると、ｍｐ１８３−１８５℃の結
晶０．２４ｇ（２８％）得られた。
で溶出してきた結晶を酢酸エチル、テトラヒドロフラン
の混合物より再結晶すると、ｍｐ１８３−１８５℃の結
晶０．２４ｇ（２８％）得られた。
元素分析値： Ｃ，７３，７９； Ｈ，５，３２ＨＭＲ
（ＣＤＣＩ、 ） δ ：１．２５（６８，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．６５−３．２０（Ｉｌｌ、
ｍ）、 ３．７５（３ｆｌ、 Ｓ）、 ６．２８−８
．４２（１４１（、ｍ）。
（ＣＤＣＩ、 ） δ ：１．２５（６８，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．６５−３．２０（Ｉｌｌ、
ｍ）、 ３．７５（３ｆｌ、 Ｓ）、 ６．２８−８
．４２（１４１（、ｍ）。
８．９６（ＩＨ，ｂ）、 １０．７６（ＩＨ，ｂ）、
１３．６２（ＩＨ，ｂ）。
１３．６２（ＩＨ，ｂ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ５３６（Ｍ”）。
実施例１１
２−〔α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３−メチル
−１，４−ナフトキノン（１１）の製造 化合物（３） Ｉｇ （３゜０ｎｏｎｏ１）と２−メｆ
）Ｌｔ−１，４−ジヒドロキシナフタレン０．５２ ｇ
（３，０ｍｍｏ１）とを乾燥キシレン２０−にとかし、
２時間加熱還流した。反応後、キシレンを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製した。すなわち、酢酸エチル：へキサン＝１：１０
の混合溶媒で溶出すると帯黄色粉末の化合物０．３８ｇ
（２８％）が得られた。
ン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−３−メチル
−１，４−ナフトキノン（１１）の製造 化合物（３） Ｉｇ （３゜０ｎｏｎｏ１）と２−メｆ
）Ｌｔ−１，４−ジヒドロキシナフタレン０．５２ ｇ
（３，０ｍｍｏ１）とを乾燥キシレン２０−にとかし、
２時間加熱還流した。反応後、キシレンを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製した。すなわち、酢酸エチル：へキサン＝１：１０
の混合溶媒で溶出すると帯黄色粉末の化合物０．３８ｇ
（２８％）が得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、 ’） δ：１．２Ｈ６Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．２０（３Ｈ，Ｓ）、 ２．５
０−３．２０（ＬＨ，ｍ）、 ３．７４（３Ｈ，Ｓ）、
６．００（ＬＨ，Ｓ）、 ６．６０−８．２０（ＩＩ
Ｈ，ｍ）、 ８．９０（ＬＨ，ｂ）ＭＳ ｍ／ｅ ＝
４５４（Ｍ”）。
、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．２０（３Ｈ，Ｓ）、 ２．５
０−３．２０（ＬＨ，ｍ）、 ３．７４（３Ｈ，Ｓ）、
６．００（ＬＨ，Ｓ）、 ６．６０−８．２０（ＩＩ
Ｈ，ｍ）、 ８．９０（ＬＨ，ｂ）ＭＳ ｍ／ｅ ＝
４５４（Ｍ”）。
実施例１２
２−〔α−（２−ヒドロキシ−６−イソプロビルトロポ
ン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−α−ナフト
ール（１１）の製造 化合物（３）３．０ｇ（９，０市Ｏ１）とα−ナフトー
ル０．９７ｇ（１３，５市ｏ１）との混合物を１６０℃
で１時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製した。すなわち、酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：９の混合溶媒で溶出した結晶をエ
ーテルより再結晶すると、ｍｐ１４１−１４３℃の結晶
１．０３ｇ（２７％）が得られた。
ン−３−イル）−４−メトキシベンジルコ−α−ナフト
ール（１１）の製造 化合物（３）３．０ｇ（９，０市Ｏ１）とα−ナフトー
ル０．９７ｇ（１３，５市ｏ１）との混合物を１６０℃
で１時間加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製した。すなわち、酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：９の混合溶媒で溶出した結晶をエ
ーテルより再結晶すると、ｍｐ１４１−１４３℃の結晶
１．０３ｇ（２７％）が得られた。
元素分析値： Ｃ，？５．８９ ； Ｈ，６，０５Ｈ
ＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） δ：１．２０（６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．６１−３．０８（ＬＨ，ｍ）、
３．７８（３Ｈ，Ｓ）、 ６．ＴＯ（ＬＨ，Ｓ）、 ６
．８６−８．７８（１３Ｈ，ｍ）、 ９．２２（２ｔｌ
、 ｂ）ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ４２６（Ｍ”）。
ＭＲ（ＣＤＣ１ａ ） δ：１．２０（６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２．６１−３．０８（ＬＨ，ｍ）、
３．７８（３Ｈ，Ｓ）、 ６．ＴＯ（ＬＨ，Ｓ）、 ６
．８６−８．７８（１３Ｈ，ｍ）、 ９．２２（２ｔｌ
、 ｂ）ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ４２６（Ｍ”）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１はＨまたはイソプロピル基などのアルキル
基を意味し、Ｒ＾２はアルキル、アリール（ａｒｙｌ）
、アルアルキル（ａｒａｌｋｙｌ）、または複素環基を
、Ｒ＾３はアリール（ａｒｙｌ）、または複素環基を意
味する化合物、およびその製造法、ならびに抗腫瘍薬と
しての用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5656585A JPS61215341A (ja) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | 抗腫瘍活性トロポロン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5656585A JPS61215341A (ja) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | 抗腫瘍活性トロポロン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61215341A true JPS61215341A (ja) | 1986-09-25 |
| JPS6257175B2 JPS6257175B2 (ja) | 1987-11-30 |
Family
ID=13030653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5656585A Granted JPS61215341A (ja) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | 抗腫瘍活性トロポロン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61215341A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6278027B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-08-21 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | 3-Substituted-2-halocycloheptenone compounds and a method for manufacturing same |
| US7259187B2 (en) * | 2000-12-26 | 2007-08-21 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Tropolone derivatives |
| JP2015526396A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-09-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 置換トロポロン誘導体およびその使用方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59134745A (ja) * | 1983-09-28 | 1984-08-02 | Masatoshi Yamato | 抗腫瘍作用を有するトロポロン誘導体 |
-
1985
- 1985-03-20 JP JP5656585A patent/JPS61215341A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59134745A (ja) * | 1983-09-28 | 1984-08-02 | Masatoshi Yamato | 抗腫瘍作用を有するトロポロン誘導体 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6278027B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-08-21 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | 3-Substituted-2-halocycloheptenone compounds and a method for manufacturing same |
| US7259187B2 (en) * | 2000-12-26 | 2007-08-21 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Tropolone derivatives |
| JP2015526396A (ja) * | 2012-06-22 | 2015-09-10 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 置換トロポロン誘導体およびその使用方法 |
| US9790158B2 (en) | 2012-06-22 | 2017-10-17 | University Of Connecticut | Substituted tropolone derivatives and methods of use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6257175B2 (ja) | 1987-11-30 |
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