CN100348591C - 取代亚甲基吡喃酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类结构的化合物以及具有6-芳基-3-甲基-4-酰氧基四氢吡喃酮类骨架的衍生物及其制备方法和用途。经药理活性测试,该类化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性,可期待作为防治老年性痴呆药物用途。该类化合物还显示对四株肿瘤细胞如前列腺癌细胞(PC-3),口腔上皮癌细胞株(KB),人肺癌细胞(A549),人子宫颈癌细胞(Hela)的生长具有较强的抑制活性,可以预期作为抗肿瘤药物用途。
Description
发明领域
本发明属于有机化学、药物化学和药理学领或,具体而言,本发明涉及具有防治老年性痴呆与器质性痴呆作用和细胞毒性的6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物以及具有6-芳基-3-甲基-4-酰氧基四氢吡喃酮类衍生物及其制备方法和用途。经药理活性则试,该类化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性,可期待作为防治老年性痴呆药物用途。该类化合物还显示对六株肿瘤细胞如前列腺癌细胞(PC-3),劓咽癌细胞(CNE),口腔上皮癌细胞株(KB),人肺癌细胞(A549),人肝癌细胞(BEL-7404),人子宫颈癌细胞(Hela)的生长具有较强的抑制活性,可以预期作为抗肿瘤药物用途。
背景技术
乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为真性或特异性胆碱酯酶,位于神经细胞、骨骼肌、平滑肌、各种腺体和血红细胞。乙酰胆碱(ACh)在脑中维持一定的水平对人体记忆功能有重要作用。AChE在脑内的生理作用是迅速使乙酰胆碱水解并失活。所以,抑制乙酰胆碱酯酶是治疗老年性痴呆的方法之一。本发明人发现,本发明制备导到的6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性,可期待作为防治老年性痴呆药物用途
目前,由于工业发展中带来的环境污染等问题,人类的生存环境质量不断下降,肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意,并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤,限制了该类药物的普遍适置用性。因此,寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。因此本发明选择了人前列腺癌细胞(PC-3),口腔上皮癌细胞(KB),人肺癌细胞(A549),人子宫颈癌细胞(Hela)四株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标对所有合成出的化合物进行了细胞毒性筛选。该类化合物显示对四株肿瘤细胞如前列腺癌细胞(PC-3),口腔上皮癌细胞株(KB),入肺癌细胞(A549),人子宫颈癌细胞(Hela)的生长具有较强的抑制活性,可以预期作为抗肿瘤药物用途。由此完成了本发明。
发明目的
本发明的目的在于提供一种具有抑制乙酰胆碱酯酶作用或者具有细胞毒性的化合物。具体而言,本发明提供了一种具有式(1)所示的6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物及其可药用盐或其溶剂化物:
其中X可以是氧或氮(亚胺或叔胺)原子;取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,羟基,含1~5个碳的烷基,含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物;取代基R可以是氢原子,或者是取代或未取代的饱和五~八元环,也可以是取代或未取代的五~八元芳香环,还可以是取代或者未取代的五~八元芳香杂环,或是多个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物;
或者X与R合并为取代或未取代的饱和五~八元环,取代或未取代的饱和五~八元杂环,或者取代或未取代的五~八元芳香环,或取代或者未取代的五~八元芳香杂环,或二~五个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物。
R基团优选取代或未取代的饱和五元或六元环,或者取代或未取代的五元或六元芳香环,或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环,或多个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物;
或者X与R优选合并为取代或未取代的饱和五元或六元环,取代或未取代的饱和五元或六元杂环,或者取代或未取代的五元或六元芳香环,或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环,或二~三个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物。
R基团更优选取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者末取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基。
其中用于取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷氧基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
本发明的另一目的是提供了制备式(1)化合物的制备方法;
本发明的另一目的是提供了一种具有式(2)所示的6-芳基-3-甲基-4-酰氧取代基-四氢吡喃酮类衍生物:
其中基团R1的定义与式(1)的相同,R可以是1-6碳烷酰基,取代或未取代的苯甲酰基,取代或未取代的肉桂酰基,取代或未取代的氢化肉桂酰基,取代或未取代的丁二酸单酰胺酰基,取代或未取代的丙烯酸酰基,其中用作取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基,含1~8个碳的烷氧基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,苯甲酰基,苯基,呋喃基,吡啶基。
本发明的另一目的是提供了制备式(2)化合物的制备方法;
本发明的另一目的是提供了式(1)及式(2)化合物用于制备防治老年性痴呆和/或防治肿瘤疾病药物的用途。
本发明的另一目的是提供了一种含有式(1)及式(2)化合物的用于防治老年性痴呆和/或防治肿瘤疾病的药物组合物。
发明内容
本发明提供了一种具有式(1)所示的6-芳基-3-取代亚甲基—吡喃酮类衍生物及其可药用盐或其溶剂化物:
式(1)
其中X可以是氧或氮(亚胺或叔胺)原子;取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,羟基,含1~5个碳的烷基,含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物;取代基R可以是氢原子,或者是取代或未取代的饱和五~八元环,也可以是取代或未取代的五~八元芳香环,还可以是取代或者未取代的五~八元芳香杂环,或是多个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物;
或者X与R合并为取代或未取代的饱和五~八元环,取代或未取代的饱和五~八元杂环,或者取代或未取代的五~八元芳香环,或取代或者未取代的五~八元芳香杂环,或二~五个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物。
R基团优选取代或未取代的饱和五元或六元环,或者取代或未取代五元或六元芳香环,或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环,或多个环连接或骈合形成的共或非共轭的环状化合物。
或者X与R优选取合并为取或未取代的饱和五元或六元环,取代或未取代的和五元或六元杂环,或者取代或未取代的五元或六元芳香环,或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环,或二~三个环连接或骈合形成的共轭或非共轭的环状化合物。
R基团更优选取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者末取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基。
其中用于取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷氧基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
优选用于取代的取代基含1~8个碳的烷基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,或苯基。
本发明进一步的实施方案是:当式(1)中X是氧原子,称为式(I)所示的化合物:
其中取代基R和R1的定义与式(1)中的相同;
优选取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,或含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物;
R基团优选取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
其中用于取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷氧基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
优选用于取代的取代基是含1~8个碳的烷基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,或苯基。
本发明优选的式(I)化合物包括:
I-a.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
I-b.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
Ic.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
I-d.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(异喹啉-5-氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
I-e.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲基喹啉-8-氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
I-f.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
I-g.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
I-h.6-(2-溴-3,4-偕氧亚甲基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
当式(1)中的X为氮原子时,称为式(II)所示的化合物:
其中取代基R和R1的定义的定义与式(1)中的相同。基团R2与R相同,或者基团R2与R相连接形成环状取代基团;
优选取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,或含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状化合物;
R基团优选选自取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
R2基团可以是氢,取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;R2基团是氢;
或者基团R与R2优选连接形成取代或未取代的含氮原子的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
其中用于取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷氧基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
优选用于取代的取代基是含1~8个碳的烷基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,或苯基。
本发明优选的式(II)化合物包括:
II-a.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-b.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-c.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-d.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(萘-1-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-e.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(环己烷基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-f.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-安替比林基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-g.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-h.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-i.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-氯吡啶-3-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-j.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-k.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(芴-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-l.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-m.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲基吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-n.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
H-o.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-乙氧基甲酰基吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-p.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-环己基吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-q.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-亚甲基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
H-r.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-(嘧啶-2-基)吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-s.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-t.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
II-u.6-(2-溴-3,4-偕氧亚甲基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮。
本发明还提供一种式(I)和式(II)化合物的制备方法,该合成路线的工艺路线特征是:以乙酰乙酸乙酯为起始料,碱性条件下与碘甲烷反应生成2-甲基乙酰乙酸乙酯,再与相同或不同R1取代的芳基醛在碱性条件下缩合成醇I-1,经硼氢化钠原I-1成二醇I-2;在碱性条件下失水关环得四氢吡喃酮类化合物I-3;再经脱水反应得二氢吡咯酮类化合物I-4;化合物I-4经溴代于二酰亚胺(NBS)一步在苯环上、甲基上及四氢吡喃酮的6位溴化及5、6位脱溴化氢从而制得相应的溴化物I-5,该溴化物被环同取代的酚取代反应后生成相应的式(I)化合物,而被不同取代的有机胺取代反应后生成相应的式(II)化合物。
本发明还提供了一种具有式(2)所示的6-芳基-3-甲基-4-酰氧基四氢吡喃酮类衍生物及其可药用盐或其溶剂化物:
素其中取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,羟基,含1~5个碳的烷基,含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成取代或未取代的环状合物;基团R可以是1-6碳烷酰基,取代或末取代的苯甲酰基,取代或未取代的肉桂酰基,取代或未取代的氢化肉桂酰基,取代或未取代的丁二酸单酰胺酰基,取代或未取代的丙烯酸酰基,其中用作取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基,含1~8个碳的烷氧化基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,苯甲酰基,苯基,呋喃基,吡啶基。
此外,本发明还提供了式(2)化合物的制备方法,即用4-羟基取代的四氢吡喃酮化合物I-3直接与不同取代的有机酸在二环己基碳二亚胺(DCC)催化下进行脱水缩合反应可以制得式(2)化合物。
本发明优选的式(2)化合物包括:
2a.3-甲基-4-(3″,5″-二硝基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2b.3-甲基-4-肉桂酰氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2c.3-甲基-4-(苯基乙基酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2d.3-甲基-4-(4″-苯基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2e.3-甲基-4-((呋-2-基)-2-乙烯基酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃2-酮;
2f.3-甲基-4-(N-苯基胺基甲酰基-2-乙撑基酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2g.3-甲基-4-(2″-苯甲酰基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2h.3-甲基-4-(4″-硝基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2i.3-甲基-4-乙烯基酰氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2j.3-甲基-4-苯甲酰基-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2k.3-甲基-4-乙酰基-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
2l.3-甲基-4-(4″-苯甲酰基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮;
式(1)和式(2)所示的化合物,以及各中间体;还有式(2)化合物的具体制备过程如下所示:
式中R和R1以及R2的定义与相应的式(I),式(II)或式(2)的相同。
式(1)化合物和式(2)化合物及其制备中间体具有重要的生物活性,体外试验表明此类有6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类结构的新化合物(例如化合物Id、IIe),以及此类具有6-芳基-3-甲基-4-酰氧基-四氢吡喃酮类衍生物骨架的新化合物(如化合物2a)对乙酰胆碱酯酶(AChE)有抑制作用,有可能发展成为新的抗老年痴呆症用药。
本发明的实验还表明式(1)和式(2)中所描述之化合物化合物2d,化合物2i,化合物Ic,化合物Id,化合物IIe,IIg,IIh,IIi,IIj,IIk,IIo,IIp,IIq和化合物IIr对前列腺癌细胞(PC-3),口腔上皮癌细胞株(KB),人肺癌细胞(A549),人子宫颈癌细胞(Hela)的细胞毒活性,表明该类化合物有可能发展成为抗肿瘤药物。
本发明的式(1)和式(2)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合,制备得到具有乙酰胆碱酯酶抑制活性从而可以用于防治老年性痴呆的药物组合物。式(1)和式(2)化合物其制备中间体或其可药用盐或其溶剂化物与药学上常用的辅料或载体结合还可以制备具有抗肿瘤用途的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂或胶囊等剂型药物。
下面通过实施列进一步说明本发明。实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明,下述制备例和实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
制备例
制备例1:化合物I-0(2-甲基乙酰乙酸乙酯)的制备:
在300毫升乙醇中,加入13.8克金属钠(600mmol),完全溶解后,滴加乙酰乙酸乙酯80ml(600mmol),回流1小时,滴加碘甲烷50ml(660mmol),回流两小时,冷却至室温,旋转蒸发除去乙醇,加入水用乙醚萃取,合并有机相,无水硫酸钠于燥,抽滤,旋转蒸发除去乙醚,减压蒸馏,收集78-80℃(13mmHg)馏分,得到无色透明液体87.63克,分离收率Y=50.71%。
制备例2:化合物I-1(2-甲基-3-氧-5-羟基-5(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-戊酸乙酯的制备
于冰盐浴冷却条件下,向2.3克氢化钠(95.8mmol)的四氢呋喃悬浊液(140ml)中,滴加2-甲基乙酰乙酸乙酯5.78克(37.5mmol),然后滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液28ml(70.2mmol),十分钟后滴加3,4,5-三甲氧基苯甲醛5.88克(30mmol)的四氢呋喃溶液(10ml),继续反应15分钟,向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液(30ml),用乙醚萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,硅胶主层析(石油醚/乙酸乙酯:2/1)得到黄色油状液体7.572克,分离收率Y=72.11%。Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.59。
制备例3:化合物I-2(2-甲基-3-羟基-5-羟基-5-(3′,4′,5′-三甲氧基)-戊酸乙酯)的制备
在冰水浴中,将3.06克(9mmol)中间物I-1溶解在四氢呋喃(67.5ml)和甲醇(27ml)中,缓慢加入硼氢化钠1.04克(27mmol),反应30分钟。加入饱和氯化铵水溶液30ml,乙醚萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸纳干燥,旋转蒸发除去乙醚,得粗品3.22克,直接进行下一步反应。Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.35。
实施例1:化合物I-3(3-甲基-4-羟基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-四氢吡喃-2-酮)的制备
3.08克(9mmol)I-2溶于95%乙醇(72ml)中,分批加入1M氢氧化锂(10ml),反应一小时。旋转蒸发除去乙醇,加水,乙酸乙酯洗涤。水层滴加1N盐酸15ml,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋转蒸发除去乙酸乙酯,加入四氢呋喃(45ml),加入对甲苯磺酸0.31克(1.8mmol),反应过夜。加入乙醚稀释,饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯:2/1)得黄色胶状物0.837克。制备例3和实施例1二步反应总收率31.42%。Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.34。
实施例2:化合物I-4(3-甲基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-5,6-二氢吡喃-2-酮)的制备
0.837克(2.8mmol)I-3溶于二氯甲烷(43.5ml),在冰水浴条件下滴入三乙胺1.67ml(11.9mmol),继而滴加甲磺酰氯0.872ml(11.2mmol)。反应30分钟。加入水洗涤(2×5ml),饱和食盐水洗涤(2×5ml),无水硫酸钠干燥。旋转蒸发涂去溶剂继续下步反应;
3-甲基-4-甲磺酰氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮1.047克(2.8mmol)溶于甲苯(45ml),室温下搅拌,缓缓加入DBU 224克(14.7mmol),反应过夜。用水洗涤(2×10ml),饱和食盐水洗涤(2×5ml),无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯2/1)得0.326克白色针状晶体,分离收率Y=42%。m.p.115-116℃(乙酸乙酯重结晶)。Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1):0.51。
实施例3:化合物I-5(3-溴甲基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-吡喃-2-酮)的制备
将500mg化合物I-3(2mmol)、1.3gN-溴代丁二酰亚胺(6.4mmol)、330mg偶氮二异丁腈(2mmol)、100ml四氯化碳的混合物搅拌,升温反应1.5小时后降温至室温,加入30ml水,分液取下层,水层用50ml氯仿洗两次,合并有机相用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋转蒸发除去溶剂,碱性硅胶柱层析(氯仿/石油醚1/1)得黄色固体,m.p.93~95℃(氯仿重结晶)。分离收率Y=43.8%。
Rf(乙酸乙酯/石油醚1/3):0.42
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.94(s,3H,Me-7′),3.96(s,3H,Me-8′),4.35(s,2H,H-7),6.94(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.37(s,1H,H-2,),7.55(d,1H,J=8.4Hz,H-4),7.66(s,1H,H-5,)。
MS(FSI),m/e(相对丰度):427(M+23)+(100)。
实施例4:化合物II-b,6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮的制备
将40mg化合物I-5(0.1mmol)溶于3ml乙腈中,加入对甲氧基苯胺30mg(2.5mmol),室温搅拌12小时,旋转蒸发除去溶剂,硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚:1/4)得浅黄色固体34mg,m.p.129-131℃(乙酸乙酯重结晶)。分离收率Y=762%。
Rf(乙酸乙酯/石油醚1/3):0.28。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.76(s,3H,H-7″),3.93(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.21(s,2H,H-7),6.65(d,2H,J=8.8Hz,H-3″,H-5″),6.82(d,2H,J=8.8Hz,H-2″,H-6″),6.94(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.34(d,1H,J=2.0Hz,H-6′),7.49(dd,1H,J=8.8,2.0Hz,H-4),7.50(s,1H,H-3′)。
根据与以上制备例1-3及实施例1-4之一的类似方法制备得到以下表一所示实施例5-24化合物:
表一:
下面列出的是表一中各化合物的理化数据:
II-a.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.30;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.93(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.25(s,2H,H-7),6.64(d,2H,J=8.0Hz,H-2′,H-6″),6.78(t,1H,J=7.2,8.0Hz,H-4″),6.94(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.22(t,2H,J=8.4,8.0Hz,H-3″,H-5″),7.34(s,1H,H-6′),7.45(brs,2H,H-3′,H-4)。
II-c.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.138-140℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.28;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.93(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.23(s,2H,H-7),6.57(d,2H,J=9.2Hz,H-2″,H-6″),6.93(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.17(d,2H,J=9.2Hz,H-3″,H-5″),7.34(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.45(s,1H,H-3′),7.51(dd,1H,J=8.4,2.0Hz,H-4)。
II-d.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(萘-1-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.70-73℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.32;1H-NMR:(400MHz,CDCl3,δppm)3.93(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.46(s,2H,H-7),6.78(d,1H,J=7.2Hz,H-2′),6.93(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.33(m,1H,H-3′),7.35(s,1H,H-6′),7.51(m,2H,H-4,H-3′),7.84(dd,1H,J=4.0,6.0Hz,H-4′),7.92(m,1H,H-9″)。
II-e.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(环己烷基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:无色胶状物,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.42;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.16-1.33(m,6H,H-3″,H-4″,H-5″),1.75-1.98(m,4H,H-2″,H-6″),2.54(m,1H,H-1″),3.90(s,2H,H-7),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),6.93(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.35(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.51(dd,1H,J=8.4,2.0Hz,H-4),7.65(s,1H,H-3′)。
II-f.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-安替比林基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.35-37℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.22;1H-NMR(400MHz CDCl3,δppm):2.18(s,3H,H-6),3.93(s,3H,H-7″),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.18(s,2H,H-7),6.92(d,1H,J=8.0Hz,H-5),7.36(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.38-7.48(m,5H,Ph-H),7.53(dd,1H,J=8.0,1.6Hz,H-4),7.64(s,1H,H-3′)。
II-g.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.113-114℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/氯仿/石油醚:1/4/4)0.18;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.93(s,3H,H-7′),3.94(s,3H,H-8′),4.41(s,2H,H-7),5.17(m,1H,H-8),7.39(d,J=8.8Hz,1H,H-6″),6.92(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.32(s,1H,H-6′),7.373(dd,1H,J=8.8,2.8Hz,H-5″),7.49(dd,1H,J=8.4,2.0Hz,H-4),7.55(s,1H,H-3′),8.07(d,J=2.4Hz,1H,H-3″)。
II-h.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.157-159℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/氯仿/石油醚:1/5/5)0.25;1H=NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.92(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.82(s,2H,H-7),6.70(s,1H,H-4″),6.939(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.34(d,1H,J=2.4Hz,H-6′),7.50(dd,1H,J=8.4,1.6Hz,H-4),7.63(s,1H,H-3′)。
II-i.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-氯吡啶-3-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.160-161℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/氯仿/石油醚:1/5/5)0.20;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.33(d,1H,J=3.6Hz,H-7),4.98(m,1H,H-8),6.84(dd,1H,J=8.0,1.2Hz,H-6″),6.94(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.13(dd,1H,J=8.0,4.8Hz,H-5″),7.35(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.64(s,1H,H-3′),7.81(dd,1H,J=8.4,2.0Hz,H-4),7.81(d,J=32Hz,1H,H-4″)。
II-j.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色末,m.p.66-68℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.20;1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δppm):2.31(s,6H,H-7″,H-8″),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.50(dd,1H,J=6.4,0.8Hz,H-7),5.79(m,1H,H-8),6.36(s,1H,H-4″),6.92(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.33(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.48(dd,1H,J=8.4,2.0Hz,H-4),7.58(s,1H,H-3′)。
II-k.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(芴-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:无色胶状物,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.22;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.81(s,2H,H-12′),3.93(s,3H,H-7′),3.94(s,3H,H-8′),4.31(s,2H,H-7),6.92(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.34(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.50(dd,1H,J=8.4,1.6Hz,H-4),7.56(s,1H,H-3′),6.65-7.74(m,7H,Ar-H)。
II-l.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.108-109℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.20;1H-NMR(400MHz,CDDl3,δppm):2.60(brs,4H,H-2″,H-6″),3.46(s,2H,H-7),3.78(m,4H,H-3″,H-5″),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),6.93(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.35(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.52(dd,1H,J=8.4,2.4Hz,H-4),7.61(s,1H,H-3′)。
II-m.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲基吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.143-145℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.15;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.11(s,1H,H-8″),3.92(s,3H,H-7′),3.94(s,3H,H-8′),4.55(d,J=6.4Hz,2H,H-7),6.60(m,1H,H-5″),6.93(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.31(d,J=2.0Hz,1H,H-6′),7.39(dd,1H,J=8.4,2.4Hz,H-4),7.45(d,1H,J=8.4Hz,H-4″),7.61(s,1H,H-3′),7.89(d,J=5.6Hz,1H,H-6″)。
II-n.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.110-113℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.12;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.93(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),4.45(d,J=6.4Hz,2H,H-7),6.22(br,1H,H-8),6.56(d,1H,J=8.4Hz,H-6″),6.69(t,1H,J=6.4Hz,H-4″),6.94(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.33(s,1H,H-6′),7.48(d,1H,J=8.8Hz,H-4),7.57(t,1H,J=6.8Hz,H-5″),7.60(s,1H,H-3′),8.05(d,J=4.4Hz,1H,H-3″)。
II-o.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-乙氧基甲酰基吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.109-112℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.3;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.27(t,3H,J=7.6Hz,H-9″),2.52(brs,4H,H-2″,H-6″),3.45(brs,2H,H-7),3.54(brs,4H,H-3″,H-5″),3.94(s,3H,H-7′),3.96(s,3H,H-8′),4.16(q,1H,J=7.6Hz,H-8″),6.95(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.37(s,1H,H-6′),7.52(d,1H,J=8.8Hz,H-4),7.54(s,1H,H-3′)。
II-p.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-环己基吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.93-94℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.32;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.13(m,2H,H-4″),1.28(brs,4H,H-3,H-5),1.66(m,1H,H-1),1.83-1.97(brs,4H,H-2,H-6),2.69(brs,4H,H-3″,H-5″),2.77(brs,4H,H-2″,H-6″),3.45(s,2H,H-7),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),6.93(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.35(s,1H,H-6′),7.49(d,1H,J=8.4Hz,H-4),7.52(s,1H,H-3′)。
II-q.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-亚甲基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:无色胶状物,Rf(乙酸乙酯/石油醚/氯仿:1/5/5)0.35;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.70(s,2H,H-9),3.89(s,2H,H-7),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),6.29(d,J=2.0Hz,1H,H-5″),6.33(m,1H,H-4″),6.92(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.34(d,J=2.0Hz,1H,H-3″),7.39(s,1H,H-6′),7.51(d,1H,J=8.8Hz,H-4),7.56(s,1H,H-3′)。
H-r.6-(2-溴-3,4-二甲氧基基)-3-(N’-(嘧啶-2-基)吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.203-205℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.15;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.63(brs,4H,H-2″,H-6″),3.48(s,2H,H-7),3.89(brs, 4H,H-3″,H-5″),3.94(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),6.51(t,J=4.8Hz,1H,H-4),6.93(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.36(s,1H,H-6′),7.52(d,1H,J=8.4Hz,H-4),7.65(brs,1H,H-3′),8.32(d,J=4.4Hz,2H,H-3,H-5)。
II-s.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮):colorless gum(无色胶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.42;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.760(s,3H,H-7″),3.898(s,3H,H-8′),3.910(s,3H,H-9′),3.408(s,3H,H-7′),4.208(s,2H,H-7),6.646(d,2H,J=8.8Hz,H-3″,H-5″),6.821(d,2H,J=8.8Hz,H-2″,H-6″),6.700(d,1H,J=7.2Hz,H-5),6.963(s,1H,H-6′),7.585(d,1H,J1=7.2Hz,H-4).
II-t.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:colorless gum(无色胶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.22;
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.313(s,6H,H-7″,H-8″),3.902(s,3H,H-8′),3.911(s,3H,H-9′),3.43(s,3H,H-7′),4.498(s,2H,H-7),6.361(s,1H,H-4″),6.710(d,1H,J=7.2Hz,H-5),6.960(s,1H,H-6′),7.584(d,1H,J=7.2Hz,H-4).
II-u.6-(2-溴-3,4-偕氧亚甲基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.105-108℃(乙酸乙酯重结晶:colorless gum(无色胶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.33;
1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.313(s,6H,H-7″,H-8″),4.498(s,2H,H-7),6.047(s,2H,H-7′),6.361(s,1H,H-4″),6.888(d,1H,J=8.0Hz,H-5),7.294(s,1H,H-2′),7.321(s,1H,H-5′),7.382(d,1H,J1=8.0Hz,H-4).
实施例25:化合物I-a;6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮的制备
将20mg化合物I-5(0.05mmol)溶于2ml丙酮中,加入14mg无水碳酸钾(0.1mmol)和对甲氧基苯酚8mg(0.06mmol),室温搅拌8小时,加入2ml水,用5ml乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠于燥,抽滤,旋转蒸发除去溶剂,硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚:1/4)得浅黄色固体14.4mg,m.p.140~142℃(乙酸乙酯重结晶)。分离收率Y=64.4%。
Rf(乙酸乙酯/石油醚1/3):0.41;1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δppm):3.79(s,3H,H-7″),3.94(s,3H,H-7′),3.96(s,3H,H-8′),4.92(s,2H,H-7),6.88(d,2H,J=9.2Hz,H-3″,H-5″),6.95(d,3H,J=6.8Hz,H-2″,H-6″,H-5),7.26(s,1H,H-6′),7.52(dd,1H,J=6.8,1.6Hz,H-4),7.73(s,1H,H-3′)。
根据与以上制备例1-3、实施例1-3以及制备例25相类似的方法制备以下表
二所示实施例26-32化合物:
表二:
下面列出的是表二中各化合物的理化数据:
I-b.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.204-205℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.65;1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δppm):3.95(s,3H,H-7′),3.96(s,3H,H-8′),5.06(s,2H,H-7),6.94(d,1H,J=8.4Hz,H-5),6.91(d,J=92Hz,1H,H-2″,H-6″),7.38(s,1H,H-6′),7.57(d,1H,J=8.4Hz,H-4),7.73(s,1H,H-3′),8.26(d,J=9.2Hz,2H,H-3″,H-5″)。
I-c.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄粉末,m.p.148-151℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石抽醚:1/1)0.75;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.95(s,3H,H-7′),3.96(s,3H,H-8′),4.94(s,2H,H-7),6.96(m,2H,H-2″,H-6″),7.23(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.38(s,1H,H-6′),7.43(s,1H,H-4″),7.54(d,1H,J=8.4Hz,H-4),7.83(s,1-H,H-3′)。
I-d.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(异喹啉-5-氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.181-182℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.30;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.96(s,3H,H-7′),3.96(s,3H,H-8′),5.17(s,2H,H-7),6.96(d,1H,J=8.8Hz,H-5),7.16(d,1H,J=7.6Hz,H-2″),7.40(s,1H,H-6′),7.56(d,1H,J=8.4Hz,H-4),7.58(d,J=12.9Hz,1H,H-4″),7.65(d,J=8.0Hz,1H,H-9″),7.81(d,1H,J=2.0Hz,H-3′),8.13(d,1H,J=5.6Hz,H-7″),8.61(brs,1H,H-3″),9.28(brs,1H,H-3″)。
I-e.6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲基喹啉-8-氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:无色胶状物,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.32;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):2.85(s,3H,H-11″),3.95(s,3H,H-7′),3.95(s,3H,H-8′),5.31(s,2H,H-7),6.95(d,1H,J=8.4Hz,H-5),7.13(d,J=7.2Hz,1H,H-10″),7.36-7.45(m,3H,Ar-H),7.431(s,1H,H-6′),7.54(d,1H,J=8.4Hz,H-4),8.06(s,1H,H-3′),8.08(d,1H,J=8.4Hz,H-6″)。
I-f.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:colorless gum(无色胶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1)0.40;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.903(s,3H,H-8′),3.911(s,3H,H-9′),3.42(s,3H,H-7′),5.055(s,2H,H-7),6.935(d,1H,J=7.2Hz,H-5),6.912(d,J=9.2Hz,1H,H-2″,H-6″),6.963(s,1H,H-6′),7.567(d,1H,J=7.2Hz,H-4),8.256(d,J=9.2Hz,2H,H-3″,H-5″).
I-g.6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:colorless gum(无色胶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.45;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.792(s,3H,H-7″),3.900(s,3H,H-8′),3.911(s,3H,H-9′),3.42(s,3H,H-7′),4.917(s,2H,H-7),6.707(d,1H,J=7.2Hz,H-5),6.883(d,2H,J=9.2Hz,H-3″,H-5″),6.953(d,3H,J=9.2Hz,H-2″,H-6″),6.960(s,1H,H-6′),7.581(d,1H,J1=7.2Hz,H-4).
I-h.6-(2-溴-3,4-偕氧亚甲基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮:colorless gum(无色胶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/3)0.25;1HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):5.055(s,2H,H-7),6.047(s,2H,H-7′),6.900(d,1H,J=8.0Hz,H-5),6.912(d,J=9.2Hz,1H,H-2″,H-6″),7.294(s,1H,H-2′),7.326(s,1H,H-5′),7.392(d,1H,J=8.0Hz,H-4),8.256(d,J=9.2Hz,2H,H-3″,H-5″).
实施例33:化合物2a;3-甲基-4-(3″,5″-二硝基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮的制备
50.1毫克(0.34mmol)中间物I-3溶于16ml二氯乙烷中,室温搅拌,加入二环己基碳二亚胺77毫克(0.374mmol),继而加入4-二甲氨基吡啶7.60毫克(0.068mmol),最后加入3,5-二硝基苯甲酸79.33毫克(0.374mmol),反应三小时,过滤除去固体,层析(石油醚/乙酸乙酯:2/1)得64.2毫克黄色固体,分离收率Y=51.32%。m.p.48-50℃(乙酸乙酯重结晶)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.82(s,3H,H-8′),3.83(s,6H,H-7′,H-9′),5.58(brd,1H,J=10.4Hz,H-6),6.55(s,2H,H-2′,H-6′),9.08(s,1H,H-6″),9.13(s,1H,H-2″),9.24(s,1H,H-4″);
根据与以上制备例1-3,实施例1以及实施例33之一的方法制备以下表三所示实施例34-44化合物:
表三:
下面列出的是表一中各化合物的理化数据:
2b.3-甲基-4-肉桂酰氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.85-87℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.61;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.84(s,3H,H-8),3.87(s,6H,H-7′,H-9′),5.73(brd,1H,J=8.8Hz,H-6),6.48(d,1H,J=16.0Hz,H-8″),6.59(s,2H,H-2′,H-6′),7.42-7.55(m,5H,Ar-H),7.79(d,1H,J=16.0Hz,H-7″)。
2c.3-甲基-4-(苯基乙基酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.103-105℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.54;1H-N/R(400MHz,CDCl3,δppm):3.35(m,2H,H-7″),3.51(m,2H,H-8″),3.85(s,3H,H-8′),3.88(s,6H,H-7′,H-9′),6.61(s,2H,H-2′,H-6′),7.27-8.00(m,5H,Ar-H)。
2d.3-甲基-4-(4″-苯基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.57-59℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.52;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.88(s,3H,H-8′),3.89(s,6H,H-7′,H-9′),5.59(brd,1H,J=8.6Hz,H-6),6.61(s,2H,H-2′,H-6′),7.59-7.68(m,5H,H-2-H-6),8.81-8.16(m,4H,H-2″,H-3″,H-5″,H-6″)。
2e.3-甲基-4-((呋喃-2-基)-2-乙烯基酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-酮:浅黄色粉末,m.p.62-64℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.53;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.84(s,3H,H-8),3.88(s,6H,H-7′,H-9′),5.54(brd,1H,J=8.8Hz,H-6),6.37(d,1H,H-7″),6.51(s,2H,H-2′,H-6′),6.57(d,1H,H-6″),7.47-7.53(m,3H,H-2″,H-4″,H-5″)。
2f.3-甲基-4-(N-苯基胺基甲酰基-2-乙撑基酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:浅黄色粉末,m.p.44-46℃(乙酸乙酯重结晶),Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.28;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.85(s,3H,H-8),3.88(s,6H,H-7′,H-9′),4.33(m,1H,H-4),6.62(s,2H,H-2′,H-6′),7.36-7.53(m,5H,Ar-H),8.22(s,1H,H-7″)。
2g.3-甲基-4-(2″-苯甲酰基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:油状,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.48;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.85-3.89(s,9H,3×OMe),5.58(brd,1H,J=10.8Hz,H-6),6.60(s,2H,H-2′,H-6′),7.54-7.81(m,5H,Ar-H),7.90-8.22(m,4H,H-3H-6)。
2h.3-甲基-4-(4″-硝基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:油状,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.59;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.82,3.86(s,9H,3×OMe),5.67(brs,1H,H-4),5.58 (brd,1H,J=8.4Hz,H-6),6.591(s,2H,H-2′,H-6′),8.19-8.37(m,4H,H-2″,H-3″,H-5″,H-6″)。
2i.3-甲基-4-乙烯基酰氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:油状,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.60;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):3.89-3.85(s,9H,3×OMe),5.50-5.52(brd,1H,J=8.4Hz,H-6),5.76(d,1H,J=10Hz,H-8),6.49(dd,2H,J=10,24Hz,H-9),6.58(s,2H,H-2′,H-6′)。
2j.3-甲基-4-苯甲酰基-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:油状,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.50;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.45(d,3H,H-7),2.47(q,1H,H-3),2.33-2.76(m,2H,H-5),3.84(s,3H,H-8′),3.87(s,6-H,H-7′,H-9′),5.19(m,1H,H-4),5.59(m,1H,H-6),6.59(s,2H,H-2′,H-6′),7.38-7.54(m,5H,Ar-H)。
2k.3-甲基-4-乙酰基-氧基-6-(3′,4′,5′-甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:油状,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.35;1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.41(d,3H,H-7),2.18(s,3H,H-2″),2.35(q,1H,H-3),2.56-2.75(m,2H,H-5),3.86(s,3H,H-8′),3.87(s,6H,H-7′,H-9′),4.94(m,1H,H-4),5.48(m,1H,H-6),6.56(s,2H,H-2′,H-6′).
2l.3-甲基-4-(4″-苯甲酰基苯甲酰基)-氧基-6-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-3,4,5,6-四氢吡喃-2-酮:油状,Rf(乙酸乙酯/石油醚:1/1):0.48;1H-NMR(400MHz,CDO3,δppm):1.28(d,3H,J=3.6,H-7),3.86(s.3H,H-8′),3.89(s,6H,2×OMe),5.12,5.10(brd,1H,H-4),6.52(s,2H,H-2′,H-6′),7.40-7.72(m,5H,Ar-H),7.82-8.14(m,4H,Ar″H)。
为了更好的理解本发明的实质,下面分别用化合物2d,化合物2i,化合物Ic,化合物Id,化合物(IIe,IIg,IIh,Iii,IIj,IIk,IIk,IIo,IIp,IIq和化合物IIr的药理实验结果,说明其在制药领域中的新用途。
实施例45:化合物IIp,IIe以及化合物IIr,对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,简称AChE)活性的抑制实验及结果。
Ellman等发明了测定乙酰胆碱酯酶活性的灵敏的测试方法:将雄性Wistar大鼠断头处死,迅速分出大脑,分离纹状体并称重,加19倍体积的0.05mol/L磷酸缓冲液(pH7.2,大约7mg蛋白/mL)用匀浆器匀浆。取混悬液25μL加1mL溶剂或不同浓度的试验药物,在37℃水浴中预孵10分钟。加入10mM二硫-双硝基苯甲酸(DTNB)10μL,405nm波长处比色。(以他克林Tacrine为阳性对照)。
根据实施例45的方法,我们测试了本发明化合物对AChE的抑制活性,具体数据见表四。化合物2a在0.04mg/mL浓度下对AChE有30%的抑制活性。
表四
化合物代号 | IIp | IIe | IIr |
半数抑制浓度IC50(M) | 8.6×10-5 | 9.1×10-5 | 7.2×10-5 |
*阳性对照他克林在0.001mg/ml浓度下对AChE抑制率为93%。
实验结论:AChE是老年性痴呆(Alzheimer’s Drease,简称AD)的指标性测试酶,老年痴呆患者的AChE降低是引起老年性痴呆的重要原因之一。许多药物是基于对AChE起抑制作用而成为老年性痴呆药物的。本实验表明此类具有取代亚甲基吡喃酮类结构的化合物(例如6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物IIr)以及类具有6-芳基-3-甲基-4-酰氧基z四氢吡喃酮类衍生物骨架的新化合物(如化合物2a)对AChE有抑制作用,有可能发展成为新的抗老年痴呆症用药。
实施例46:化合物Id对KB细胞的细胞毒活性
KB(口腔表皮样癌)细胞用MEM培养基培养,培养基中含10%的胎牛血清,100U/mL青霉素和100μg/mL的链霉素。细胞在37℃,含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养。
细胞存活率的测定用改良MTT法,在孵育结束时每孔加入20μLMTT(5mg/mL用PBS配制),在37℃条件下继续孵育4小时,然后每孔加入100μL终止液(10%SDS,用1∶1的异丁醇和2M盐酸配制)以裂解细胞和溶解甲臢formazan结晶。微孔反应板在黑暗潮湿的条件下放置过夜。所形成的甲臢formazan用酶标仪在570nm波长下比色,细胞存活率由样品相对于对照的比值计算。
化合物Id对KB细胞生长半数抑制浓度IC50为39.52μg/ml。阳性对照药物顺铂对KB细胞生长半数抑制浓度IC50为0.011μg/ml。
实验结论:KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类具有取代亚甲基吡喃酮类结构的化合物(例如6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物Id)对KB细胞具有较强的细胞毒性,有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例46的方法,我们测试了本发明化合物对KB细胞的药理活性,具体数据见表五。
表五
化合物代号 | Ic | IIo | 2d |
IC50 | 34.83μg/ml | 85.10μg/ml | 61.95μg/ml |
*阳性对照顺铂对KB细胞生长半数抑制浓度IC50为0.011μg/ml。
实施例47:化合物IIh对PC-3细胞的细胞毒活性
PC-3(前列腺癌)细胞用F-12培养基培养,培养基中含10%的胎牛血清,100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中,在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法,具体方法如实施例46。
化合物IIh对PC-3细胞生长半数抑制浓度IC50为23.70μg/ml。实验结论:本实验表明此类具有取代亚甲基吡喃酮类结构的化合物,对PC-3细胞的生长具有一定的抑制作用,有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例47的方法,我们测试了本发明化合物对PC-3细胞的药理活性,具体数据见表六。
表六
化合物代号 | IIi | IIj | IIq |
IC50 | 42.12μg/ml | 87.93μg/ml | 88.51μg/ml |
*阳性对照顺铂对PC-3细胞生长半数抑制浓度IC50为8.43μg/ml。
实施例48:化合物IIa对A549细胞的细胞毒活性
A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养,培养基中含10%的胎牛血清,100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中,在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法,具体方法如实施例46。
化合物IIa对A549细胞生长半数抑制浓度IC50为36.42μg/ml。实验结论:本实验表明此类具有取代亚甲基吡喃酮类结构的化合物,对A549细胞的生长具有一定的抑制作用,有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例48的方法,我们测试了本发明化合物对A549细胞的药理活性,具体数据见表七。
表七
化合物代号 | IIg | 2i |
IC50 | 54.50μg/ml | 22.11μg/ml |
*阳性对照顺铂对A549细胞生长半数抑制浓度IC50为3.52μg/ml。
实施例49:化合物2i对Hela细胞的细胞毒活性
Hela(人子宫颈癌)细胞用RPMI 1640培养基培养,培养基中含10%的胎牛血清,100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中,在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法,具体方法如实施例46。
化合物2i对Hela细胞生长半数抑制浓度IC50为18.95μg/ml。实验结论:本实验表明此类具有取代亚甲基吡喃酮类结构的化合物,对Hela细胞的生长具有一定的抑制作用,有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例49的方法我们测试了本发明化合物对Hela细胞的药理活性,具体数据见表八。
表八
化合物代号 | IIi | IIk | 2d |
IC50 | 42.85μg/ml | 46.62μg/ml | 89.92μg/ml |
*阳性对照顺铂对Hela细胞生长半数抑制浓度IC50为0.52μg/ml。
为了更好地理解本发明的实质,下面分别用该类化合物的各种药物剂型例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法,说明其在制药领域中的新应用。
实施例50:片剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,按照药剂学一般压片法混匀后加辅料8000mg,压制成100片,每片重100mg。
实施例51:胶囊剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,按照药剂学胶囊剂的要求将8000mg辅料混匀后,装入空心胶囊,每个胶囊重100mg。
实施例52:注射剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,按照常规药剂学方法,进行活性炭吸附,经0.65μ微孔滤膜过滤后,填入氮气罐制成水针制剂。每只针剂罐装2ml,共罐装1000瓶。
实施例53:气雾剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,用适量丙二醇溶解后,加入蒸馏水及其他辅料后,制成200ml的澄清溶液即得。
实施例54:栓剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,将之研细加入甘油适量,研匀后加入已熔化的甘油明胶,研磨均匀,倾入已涂润滑剂的模型中,制得化合物I-3-f栓20颗。
实施例55:膜剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解,80目筛网过滤,再将化合物I-s加入到滤液中搅拌溶解,涂膜机制膜200片。
实施例56:滴丸剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,与明胶等基质700mg加热溶化混匀后,滴入低温液体石蜡中,共制得滴丸100丸。
实施例57:外用搽剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2g,按照常规药剂学方法,与乳化剂等辅料0.5g混合研磨,再加蒸馏水至50ml制成。
实施例58:软膏剂
用含有权利要求1~5、权利要求12~13中的化合物(以化合物II-d为例)2000mg,研细后与凡士林等油性基质198g研匀即得。
Claims (16)
1.一种具有式(1)所示的6-芳基-3-取代亚甲基-吡喃酮类衍生物或其可药用盐:
其中X可以是氧或氮原子;取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,羟基,含1~5个碳的烷基,含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成苯并二氧戊环;
取代基R可以是氢原子,或者是取代或未取代的饱和五~八元环基,也可以是取代或未取代的五~八元芳香环基,还可以是取代或者未取代的五~八元芳香杂环基;
或者X与R合并为取代或未取代的饱和五~八元环基,取代或未取代的饱和五~八元杂环基,或者取代或未取代的五~八元芳香环基,或取代或者未取代的五~八元芳香杂环基;
其中用于取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷氧基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
2.根据权利1的式(1)化合物,其中:
R基团选自取代或未取代的饱和五元或六元环基,或者取代或未取代的五元或六元芳香环基,或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环基;
或者X与R合并为取代或未取代的饱和五元或六元环基,取代或未取代的饱和五元或六元杂环基,或者取代或未取代的五元或六元芳香环基,或取代或者未取代的五元或六元芳香杂环基;
其中用于取代的取代基以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷氧基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
3.根据权利要求2的式(1)化合物,其中:
R基团选自取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
其中用于取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或环烷基,含1~8个碳的烷氧基,含1~8个碳的烷基酰基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,含1~8个碳的烷胺基,或苯基。
5.根据权利要求4的式I化合物,它们是:
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4-二氯苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(异喹啉-5-氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲基喹啉-8-氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-偕氧亚甲基苯基)-3-(4-硝基苯基氧基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮。
6.根据权利要求3的化合物,其中X为亚胺或者叔胺氮原子,为下面的式II化合物:
其中:
取代基R1可以相同或不同,可以分别是卤素,氢原子,或含1~5个碳的烷氧基,或两个或多个R1基也可与苯环骈合形成苯并二氧戊环;
R基团选自取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
R2基团可以是氢,取代或未取代的六元环烷烃基,取代或未取代的苯基,取代或未取代的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
或者基团R与R2连接形成取代或未取代的含氮原子的芳香杂环基,取代或者未取代的含氮原子的六员或五员饱和杂环基,取代或者未取代的同时含有氧原子和氮原子的六员或五员饱和杂环基;
用于取代的取代基是含1~8个碳的烷基,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,或苯基。
7.根据权利要求6的式II化合物,它们是:
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-氯苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(萘-1-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(环己烷基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-安替比林基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-氯吡啶-3-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(芴-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(6-甲基吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-乙氧基甲酰基吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-环己基吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(呋喃-2-亚甲基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-二甲氧基苯基)-3-(N’-(嘧啶-2-基)吗啉-N-基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮;
6-(2-溴-3,4-偕氧亚甲基苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基亚胺基)亚甲基-2H-吡喃-2-酮。
10.根据权利要求9的制备力祛,其中式(I-4)化合物由式(I-3)化合物经脱水反应制备得到:
其中芳香醛上的R1的定义与权利要求1中的相同。
12.根据权利要求11的制备方法,其中式I-2化合物由式I-1化合物经还原反应制备得到:
其中芳香醛上的R1的定义与权利要求1中的相同。
14.一种用于防治老年性痴呆和/或防治肿瘤疾病的药物组合物,其含有作为活性成分的根据权利要求1-7之一的化合物或者它们的混合物和可药用辅料。
15.根据权利要求14的药物组合物,其可以是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂。
16.权利要求1-7之一的化合物或其可药用盐用于制备防治老年性痴呆和/或防治肿瘤疾病的药物的用途。
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---|---|---|---|---|
WO1988010258A1 (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-29 | La Trobe University | Human leucocyte elastase inhibitor compounds |
WO2001074809A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Derives d'acylthiophene et leur utilisation en tant que medicaments |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988010258A1 (en) * | 1987-06-17 | 1988-12-29 | La Trobe University | Human leucocyte elastase inhibitor compounds |
WO2001074809A1 (fr) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Derives d'acylthiophene et leur utilisation en tant que medicaments |
WO2002002547A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Merck Frosst Canada & Co. | Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
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