CN101115734A - 作为脂氧化酶抑制剂的螺环衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及某些新的螺取代的杂环衍生物。这些化合物可用于制备用于治疗脂氧化酶介导的疾病的药物组合物。

Description

作为脂氧化酶抑制剂的螺环衍生物

相关申请的交叉参照

本申请根据35 U.S.C.119(e)要求下列共同悬而未决的临时申请的利益：2004年12月13日提交的US 60/635,581、2005年2月25日提交的US 60/656,709、2005年2月25日提交的US 60/656,710、2005年4月27日提交的US 60/675,386和2005年7月26日提交的US 60/702,580，各文献完整地引入本文作为参考。

背景信息

本发明涉及某些新的如下所示的式I、IA、IB、II、IIA、III或IIIA螺环衍生物、含有它们的药物制剂和它们作为治疗剂的用途，以及其合成。它们作为可以充当脂氧化酶抑制剂的治疗剂的用途包括但不限于预防或治疗牵涉癌细胞中细胞凋亡的疾病；涉及低氧或缺氧的疾病；涉及炎症的疾病；气道的紊乱；涉及中枢神经系统(CNS)紊乱、神经变性与神经炎症的疾病；和涉及自身免疫系统的疾病。

具有苯并二氢吡喃片段的化合物作为脂氧化酶抑制剂的用途已有文献公开，例如美国专利US 5,059,609、US 4,950,684、US 5,015,661、US4,780,469、US 5,591,772、US 5,925,673、US 5,250,547、US 5,393,775、US4,814,346、US 5,939,452，US 6,051,601、US 6,117,874和US 6,133,286。

花生四烯酸是存在于细胞膜内的必需脂肪酸，能够借助磷脂酶的作用从磷脂中释放。所释放的花生四烯酸通过三种主要酶途径代谢，即脂氧化酶途径，生成诸如以下的物质：与炎性应答有关的前列腺素、与血栓形成有关的血栓烷或者诱发变态反应的白三烯。

脂氧化酶是非血红素的含铁酶，催化多不饱和脂肪酸及其酯的氧化。它们最初基于它们对于分子氧插入花生四烯酸的5、12和15碳位的底物特异性来分类，但是最近正在采用系谱分类。这将哺乳动物的酶分为四种主要的亚型：5-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶、血小板12-脂氧化酶和表皮型脂氧化酶。12/15家族脂氧化酶包括两个具有高度序列同源性的子家族：网状细胞15-脂氧化酶(见于兔和人类)和白细胞12-脂氧化酶(见于小鼠、猪、大鼠和兔)。这种类型的脂氧化酶与网状细胞15-脂氧化酶和白细胞12-脂氧化酶的同源性比与血小板12-脂氧化酶的同源性更高。

据信12/15-脂氧化酶或15-脂氧化酶级联的氧化代谢物已经在凝血酶诱导的血小板活化的强化(Setty等人，Blood，(1992)，2765-2773)、各种癌症的进展(Kelavkar等人，Curr.Urol. Rep.，第3卷，第3期(2002)，第207-214页)和相关病变(Tisdale等人，Science，第289卷，第5488期(2000)，第2293-4页)中有牵连。也已经证明，用15-脂氧化酶抑制剂治疗会抑制用高脂饮食饲喂的兔子的动脉粥样化形成(Bocan等人，Atherosclerosis，第136卷(1998)，第203-16页)。越来越多的证据表明，某些脂氧化酶通过诱导LDL氧化为其致动脉粥样化形式而在动脉粥样硬化的发病和加速中有牵连(Sparrow，C.P.等人，J.Lipid Res.，第29卷(1988)，第745-753页和Steinberg，D.，New Eng.J.Med.，第320卷(1989)，第915-924页)。也已经报道了12-脂氧化酶在介导血管紧张素II诱导的血管和肾上腺作用中起作用(Natarajan，R.等人，Endocrino1ogy，第131卷(1992)，第1174-1180页)。最近的研究(Klein，R.等人，Science，第303卷，第5655期(2004)329-332)也已经证明15-脂氧化酶在骨密度调节中的作用。

5-脂氧化酶将花生四烯酸转化为5-过氧化氢二十碳四烯酸(5-HPETE)。这是产生5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)和重要介质种类白三烯的代谢途径的第一步。白三烯在某些疾病病理学中的作用的证据已有文献描述，例如Cloud等人，J.Allergy Clin.Immunol.，第79卷(1987)，第256页(哮喘)；Turnbull等人，Lancet II(1977)，第526-9页(慢性支气管炎)；Cromwell等人，Lancet II，(1981)，第164-5页(囊性纤维化)；Davidson等人，J.Pharm.Pharmacol.，第34卷，第61期(982)，第410页(类风湿性关节炎)；Rae等人，Lancet.，第2卷，第8308期(1982)，第1122-4页；Cook等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.，235，(1985)，第470-474页(心血管病症)；Tsuji等人，Biochem.Pharmacol.，第55卷，第3期(1998)，第297-304页(皮炎，例如银屑病)。

在2005年10月13日提交的、题为“治疗糖尿病的方法”的共有美国申请11/251,423(完整引入本文作为参考)中，也已经证明了双重5-脂氧化酶与12/15-脂氧化酶抑制剂或者双重5-脂氧化酶与15-脂氧化酶抑制剂在易患糖尿病的患者的预防处置中是较优的，能够改善糖尿病动物模型中的葡萄糖控制，并且已经证明与选择性5-脂氧化酶、15-脂氧化酶和12/15-脂氧化酶抑制剂相比显著降低基线血清葡萄糖水平。

本发明的组合物、制剂和方法特别应用于预防和/或治疗至少在部分程度上受一种或多种脂氧化酶、例如5-脂氧化酶和/或12/15-脂氧化酶介导的疾病或紊乱。

发明概述

本发明涉及某些新的式I、IA、IB、II、IIA、III或IIIA螺环衍生物，它们可以用于制备治疗至少在部分程度上受脂氧化酶介导的紊乱的药物组合物。

第一方面，本发明涉及式I化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

式I

其中

X是O或S(O)_0-2；

R¹、R³和R⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、酰基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³和R⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-C(O)-O-烷基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R⁵和R⁶

·独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁷和R⁸

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁹和R¹⁰

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R是氢或烷基；

R^a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^b和R^c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、杂环基和芳基；且

n是0或1；

条件是：

a.-CR⁵R⁶、-CR⁷R⁸或-CR⁹R¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R¹、R³和R⁴中不多于一个是氢；和

c.如果n是0，则R⁵和R⁶独立地不能是氢或者与它们所连接的碳原子一起不形成C＝O。

在式I的一种实施方案中，R²是羟基，在另一实施方案中，R²是羟基且R¹、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。在另一实施方案中，R²是羟基，R¹、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR⁵R⁶是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。在另一实施方案中，R²是羟基，R¹、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且n＝1，-CR⁷R⁸是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。在另一实施方案中，R²是羟基，R¹、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR⁹R¹⁰是任选被取代的环丙基或环丁基。在另一实施方案中，R⁵是-NROR^a，R⁶是氢，且-CR⁹R¹⁰是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环，以形成任选被取代的环丁基环的-CR⁹R¹⁰为例。在另一实施方案中，R⁵是-NROR^a，且-CR⁹R¹⁰是任选被取代的环丁基环。在另一实施方案中，R⁵是羟基，R⁶是氢，且-CR⁹R¹⁰是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环，以形成任选被取代的环丁基环的-CR⁹R¹⁰为例。一种实施方案包括R⁵是羟基，R⁶是氢，且R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

在其它实施方案中，R²是羟基，R¹、R³和R⁴独立地是氢、卤素或烷基，且R⁵和R⁶是氢。

在某些实施方案中，n是0，在其它实施方案中，n是1。

在一种实施方案中，若R¹、R³和R⁴中任一个是卤代基，则卤代基是氯。

在一种实施方案中，若R¹、R³和R⁴中任一个是烷基，则烷基是任选被取代的，选自甲基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、3，7-二甲基辛基、羟甲基、羟基氨基甲基、甲氧基甲基、甲氧基氨基甲基、乙氧基氨基甲基、2-喹啉-2-基乙基、氨基甲基、N-吗啉代基甲基、N-甲基乙酰氨基甲基和乙酰氨基甲基。

在一种实施方案中，若R¹、R³和R⁴中任一个是链烯基，则链烯基是任选被取代的，选自乙烯基和3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。

在一种实施方案中，若R¹、R³和R⁴中任一个是杂环基，则杂环基是任选被取代的，选自5-甲氧基羰基-4，5-二氢异_唑-3-基、5-丁基异_唑-3-基、_唑-5-基、4，5-二甲基咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基和5，6-二甲基苯并咪唑-2-基。

在另一实施方案中，本发明涉及式IA化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

式IA

其中

X是O或S(O)_0-2；

R⁴¹、R⁴³和R⁴⁴独立地选自氢、卤代基、酰基、链烯基、杂环基和任选被氨基、羟基、烷氧基、杂环基、羰基氨基取代的烷基；

R⁴²选自羟基、烷氧基、-O-C(O)-O-烷基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-O-烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基杂环基和-O-C(O)-羰基氨基；

R⁴⁵和R⁴⁶

·独立地选自氢、烷基、杂环基、羟基、烷氧基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、氰基、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁴⁷和R⁴⁸

·独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基和杂环基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁴⁹和R⁴¹⁰

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基和烷氧基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R^a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^b和R^c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

条件是：

a.-CR⁴⁵R⁴⁶、-CR⁴⁷R⁴⁸或-CR⁴⁹R⁴¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；和

b.R⁴¹、R⁴³和R⁴⁴中不多于一个是氢。

在另一实施方案中，本发明涉及式IB化合物：

式IB

其中R⁴¹、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹和R⁴¹⁰如上文所定义。

另一方面，本发明涉及药物组合物，含有治疗有效量的式I、IA或IB化合物或其可药用盐，混合有至少一种可药用赋形剂。在某些实例中，药物组合物包含式I、IA或IB化合物和可药用赋形剂；该化合物选自示例性化合物及其立体异构体、立体异构体混合物或可药用盐。

另一方面，本发明涉及式II化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐、互变异构体或前药：

式II

其中

X是O、S(O)_0-2或NR²⁰⁰；

R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R²³和R²⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^2a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R²⁶和R²⁷独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-C＝N-OR²⁰、-OC(O)NR^2bR^2c、-NR²⁰C(O)R^2d、-NR²⁰OR^2a和-NR²⁰-NR^2bR^2c；

R²⁹和R²¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R²⁰是氢或烷基；

R²⁰⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^2a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^2b和R^2c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；且

R^2d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、氨基、烷氧基、杂环基和芳基；

条件是若R²⁶或R²⁷是-NR²⁰C(O)R^2d、-NHOR^2a或-NH-NR^2bR^2c，则R²¹、R²²、R²³和R²⁴中不多于一个是氢。

在某些实施方案中，R²²是羟基，在另一实施方案中，R²²是羟基，且R²¹、R²³和R²⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。

在一种实施方案中，若R²¹、R²³和R²⁴中任一个是烷基，则烷基是任选被取代的，选自甲基、乙基和异丙基。

在另一方面，本发明涉及式IIA化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐或前药：

式IIA

其中

R⁵¹、R⁵³和R⁵⁴独立地选自氢、烷基和羟基；

R⁵⁶和R⁵⁷独立地选自氢、烷基、羟基、氰基和杂环基；

R⁵⁹和R⁵¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

另一方面，本发明涉及药物组合物，含有治疗有效量的式II或IIA化合物或其可药用盐，混合有至少一种可药用赋形剂。在某些实例中，药物组合物包含式II或IIA化合物和可药用赋形剂；该化合物选自示例性化合物及其立体异构体、立体异构体混合物或可药用盐。

另一方面，本发明涉及式III化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

式III

其中

R³⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R³¹、R³³和R³⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³³和R³⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R³²选自羟基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R³⁵和R³⁶

·独立地选自氢、烷基、羟基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁷和R³⁸

·独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁹和R³¹⁰

·独立地选自氢、烷基或环烷基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R^3a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、杂环基和芳基；

R^3b和R^3c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^3d是氢或烷基；且

m是0或1；

条件是：

a.-CR³⁵R³⁶、-CR³⁷R³⁸或-CR³⁹R³¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R³¹、R³³和R³⁴中不多于一个是氢；

c.如果m是0，则-CR³⁵R³⁶不是C＝O；和

d.如果m是1且-CR³⁹R³¹⁰是(C₃-C₄)环烷基环，则R³⁰不是氢或氨基羰基。

在式III的一种实施方案中，m是0，且R³²是羟基，在另一实施方案中，m是0，R³²是羟基，且R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。在另一实施方案中，m是0，R³²是羟基，R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR³⁵R³⁶是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。在另一实施方案中，m是0，R³²是羟基，R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR³⁹R³¹⁰是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

在另一实施方案中，m是1且R³²是羟基，在另一实施方案中，m是1，R³²是羟基，且R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。在另一实施方案中，m是1，R³²是羟基，R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR³⁷R³⁸是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。在另一实施方案中，m是1，R³²是羟基，R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR³⁹R³¹⁰是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。在另一实施方案中，m是1，R³²是羟基，R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且-CR³⁵R³⁶是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

在另一实施方案中，m是1，R³²是羟基，R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基，且R³⁵和R³⁶都是氢。

在另一实施方案中，-CR³⁵R³⁶是C＝O；在另一实施方案中，-CR³⁷R³⁸是C＝O。

在另一实施方案中，R³⁰是被酰氨基、磺酰氨基或氨基磺酰基取代的烷基，在另一实施方案中，R³⁰是-(CH₂)_2-6-NHS(O)₂-芳基、-(CH₂)_2-6-S(O)₂NH芳基、-(CH₂)_2-6NHC(O)-芳基或-(CH₂)_2-6-C(O)NH-芳基，以烷基苯磺酰氨基乙基或烷基苯磺酰氨基丙基为例。

在一种实施方案中，若R³¹、R³³或R³⁴中任一个是烷基，则烷基选自甲基和叔丁基。

在一种实施方案中，若R³¹、R³³或R³⁴中任一个是链烯基，则链烯基是3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。

在另一实施方案中，本发明涵盖式IIIA化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

式IIIA

其中

R⁶⁰选自氢、烷基、芳烷基、酰基、杂环基和芳基；

R⁶¹、R⁶³和R⁶⁴独立地选自氢、烷基、卤素、链烯基，条件是该链烯基不被芳基或杂芳基取代；

R⁶⁵和R⁶⁶

·独立地选自氢、烷基和羟基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁶⁷和R⁶⁸

·独立地选自氢、羟基和烷基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁶⁹和R⁶¹⁰

·独立地选自氢、烷基或环烷基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

条件是：

a.-CR⁶⁵R⁶⁶、-CR⁶⁷R⁶⁸和-CR⁶⁹R⁶¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R⁶¹、R⁶³和R⁶⁴中不多于一个是氢；和

c.如果-CR⁶⁹R⁶¹⁰是(C₃-C₄)环烷基环，则R⁶⁰不是氢或氨基羰基。

另一方面，本发明涉及药物组合物，含有治疗有效量的式III或IIIA化合物或其可药用盐，混合有至少一种可药用赋形剂。在某些实例中，药物组合物包含式III或IIIA化合物和可药用赋形剂；该化合物选自示例性化合物及其立体异构体、立体异构体混合物或可药用盐。

在其中R²、R²²和R³²不是羟基、烷氧基、O-链烯基、氨基或羰基氨基的实施方案中，取代基将体内水解生成活性羟基取代基。进而，在其中R⁴²不是羟基的实施方案中，R⁴²将体内水解生成羟基。

另一方面，本发明涉及抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式I化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐接触：

式I

其中

X是O或S(O)_0-2；

R¹、R³和R⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³和R⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-C(O)-O-烷基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基或-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R⁵和R⁶

·独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁷和R⁸

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁹和R¹⁰

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R是氢或烷基；

R^a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基或芳基；

R^b和R^c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、杂环基和芳基；且

n是0或1；

条件是：

a.-CR⁵R⁶、-CR⁷R⁸和-CR⁹R¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；和

b.R¹、R³和R⁴中不多于一个是氢。

另一方面，本发明涉及抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式II化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐、互变异构体或前药接触：

式II

其中

X是O、S(O)_0-2或NR²⁰⁰；

R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R²³和R²⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^2a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-葡糖苷、-O磷酰基、-O-亚烷基磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R²⁶和R²⁷独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-C＝N-OR²⁰、-OC(O)NR^2bR^2c、-OC(O)NR^2bR^2c、-NR²⁰C(O)R^2d、-NR²⁰S(O)₂R^2d、-NR²⁰OR^2a和-NR²⁰-NR^2bR^2c；

R²⁹和R²¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R²⁰是氢或烷基；

R²⁰⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^2a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^2b和R^2c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；且

R^2d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、氨基、烷氧基、杂环基和芳基。

另一方面，本发明涉及抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式III化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐接触：

式III

其中

R³⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R³¹、R³³和R³⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³³和R³⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R³²选自羟基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R³⁵和R³⁶

·独立地选自氢、烷基、羟基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁷和R³⁸

·独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁹和R³¹⁰

·独立地选自氢、烷基和环烷基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R^3a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、杂环基和芳基；

R^3b和R^3c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^3d是氢或烷基；且

m是0或1；

条件是：

a.-CR³⁵R³⁶、-CR³⁷R³⁸或-CR³⁹R³¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R³¹、R³³和R³⁴中不多于一个是氢；

c.如果m是0，则-CR³⁵R³⁶不是C＝O；和

d.如果m是1，-CR³⁹R³¹⁰是(C₃-C₄)环烷基环，则R³⁰不是氢或氨基羰基。

另一方面，本发明涉及抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式IA、IB、IIA和/或IIIA化合物接触。

在某些实施方案中，所述化合物抑制一种或多种脂氧化酶，所述脂氧化酶选自5-脂氧化酶、15-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶及其组合。在其它实施方案中，所述4合物抑制5-脂氧化酶。在其它实施方案中，所述化合物抑制5-脂氧化酶和15-脂氧化酶。

另一方面，本发明涉及治疗患有脂氧化酶介导的病症的患者的方法，该方法采用一种或多种式I化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

式I

其中

X是O或S(O)_0-2；

R¹、R³和R⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³和R⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-C(O)-O-烷基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基或-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R⁵和R⁶

·独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁷和R⁸

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁹和R¹⁰

·独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R是氢或烷基；

R^a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基或芳基；

R^b和R^c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、杂环基和芳基；且

n是0或1；

条件是：

a.-CR⁵R⁶、-CR⁷R⁸和-CR⁹R¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；和

b.R¹、R³和R⁴中不多于一个是氢。

另一方面，本发明涉及治疗患有脂氧化酶介导的病症的患者的方法，该方法采用一种或多种式II化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐或前药：

式II

其中

X是O、S(O)_0-2或NR²⁰⁰；

R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R²³和R²⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^2a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R²⁶和R²⁷独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-C＝N-OR²⁰、-OC(O)NR^2bR^2c、-NR²⁰C(O)R^2d、-NR²⁰S(O)₂R^2d、-NR²⁰OR^2a和-NR²⁰-NR^2bR^2c；

R²⁹和R²¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R²⁰是氢或烷基；

R²⁰⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^2a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^2b和R^2c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；且

R^2d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、氨基、烷氧基、杂环基和芳基。

另一方面，本发明涉及治疗患有脂氧化酶介导的病症的患者的方法，该方法采用一种或多种式III化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

式III

其中

R³⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R³¹、R³³和R³⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³³和R³⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R³²选自羟基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R³⁵和R³⁶

·独立地选自氢、烷基、羟基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁷和R³⁸

·独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁹和R³¹⁰

·独立地选自氢、烷基和环烷基；或者

·与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R^3a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、杂环基和芳基；

R^3b和R^3c

·独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

·与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^3d是氢或烷基；且

m是0或1；

条件是：

a.-CR³⁵R³⁶、-CR³⁷R³⁸或-CR³⁹R³¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R³¹、R³³和R³⁴中不多于一个是氢；

c.如果m是0，则-CR³⁵R³⁶不是C＝O；和

d.如果m是1且-CR³⁹R³¹⁰是(C₃-C₄)环烷基环，则R³⁰不是氢或氨基羰基。

另一方面，本发明涉及治疗患有脂氧化酶介导的病症的患者的方法，该方法采用一种或多种式IA、IB、IIA和/或IIIA化合物。

在某些实施方案中，本发明涉及治疗患有脂氧化酶介导的紊乱的患者的方法，例如但不限于癌细胞中的细胞凋亡，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾疾病、月经前期综合征、哮喘、变应性鼻炎、痛风、心肺炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤炎性紊乱，包括痤疮、皮炎和银屑病；气道紊乱，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由化疗或其它药物导致的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)紊乱的疾病，包括精神病紊乱，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎症，包括阿尔茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术创伤，和同种异体移植组织与器官的移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨丢失或骨形成的紊乱。在说明性实例中，本发明涉及治疗患有脂氧化酶介导的紊乱的患者的方法，例如但不限于糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎、节段性回肠炎和/或动脉粥样硬化。

在某些实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的化合物：

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

·5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚1′-氧化物；

·5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚1′，1′-二氧化物；

·5-氯-8-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-基酯；

·2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丙烷]-4(3H)酮；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-4，6-二醇；

·(二甲氨基)乙酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·5-异丙基-8-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

·6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮O-甲基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮；

·5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4-酮；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并二氢噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·烟酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-基酯；

·(二甲氨基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·苯基氨基甲酸6-羟基-5，7，8-三甲基苯并二氢噻喃-4-基酯；

·2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·苯基氨基甲酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·苯基(苯基氨甲酰基)氨基甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-(7-氯-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；

·乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·碳酸2-(二甲氨基)乙基酯5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·1H-咪唑-1-甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·2-(7-氯-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基氧基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺；

·乙酸4-氨基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4-(己基氨基)-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·1-(二甲氨基)-3-[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢-2H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]丙烷-2-醇；

·1-(吡咯烷基)-3-[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢-2H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]丙烷-2-醇；

·5，7，8-三甲基-4-吡咯烷-1-基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7，8-三甲基-4-吗啉-4-基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(1H-咪唑-1-基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇；

·4-(环丙基氨基)-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-(二甲氨基)乙酸5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-基酯；

·3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)甲基]乙酰胺；

·4-[(乙基氨基)甲基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-{[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]甲基}吡啶；

·2-{[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]甲基}喹啉；

·6-羟基-3，5，7，8-四甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮；

·乙酸3-(吗啉代基甲基)-5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-基酯；

·3-(吗啉代基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·4-[(二乙氨基)甲基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

·{[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基]硫基}乙酸甲酯；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-乙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-异丙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(羟甲基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(甲氧基甲基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(环戊氧基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-二醇；

·4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(二甲氨基)乙酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-[1-(乙氧基氨基)乙基]-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[甲氧基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[羟基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·4-(羟基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[羟基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[甲氧基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·4-[乙基(甲氧基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸5，7-二甲基-4-甲氧基氨基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-基酯；

·碳酸乙基酯4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·(4E)-6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·(4Z)-6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5-乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·新戊酸3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(5-丁基-异_唑-3-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)甲磺酰胺；

·7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)苯磺酰胺；

·5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛；

·异丁酸4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-5-(2-喹啉-2-基乙基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基-8-[(甲氧基氨基)甲基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·5-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-乙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(Z)-5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-(1-苯并呋喃-2-基)-2，2，5，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-酚；

·7-(3，7-二甲基辛基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(羟甲基)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(_唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7-异丙基-4-甲氧基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-5-(吗啉代基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(羟甲基)-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-((羟基氨基)甲基)-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-((6-羟基-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；

·5，7-二异丙基-8-(甲氧基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3-(羟甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(乙酰氨基甲基)-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-((5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲硫基)乙酸甲酯；

·氨基甲酸(5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基酯；

·7-叔丁基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·乙酸7-叔丁基-4-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·2-氨基-2-氧代乙酸5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·2-羟基-2-(6-羟基-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)乙腈；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

在某些具体的实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的式I、IA和IB化合物：

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7，8-三甲基-3，4二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7-叔丁基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-醇；

·5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

在另一实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的化合物：

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-[乙基(甲氧基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5-乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-乙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

在另一实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的化合物：

·7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

·8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

在其它实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的式I化合物：

·N-(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)乙酰胺；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)乙酰胺；

·N-(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)丁酰胺；

·N-(5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)乙酰胺；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

在某些实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的式II和IIA化合物：

·5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-[(6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)甲基]乙酰胺；

·3-(甲氧基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟；

·3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(1-甲氧基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(1-羟基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并吡喃-2，1-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

在某些实施方案中，组合物、治疗方法和在制备药物组合物中的用途涉及选自如下的式III和IIIA化合物：

·1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇；

·1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

·1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-乙基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

·7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1′3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇；

·1′-(4-氟苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-甲醛；

·4-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯酚；

·7′，8′-二甲基-1′-对甲苯基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(3-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸甲酯；

·7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸；

·4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸；

·7′，8′-二甲基-1′-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-氯苄基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·1′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙酸甲酯；

·3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸；

·4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸；

·4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯；

·1′-(苯并[d]噻唑-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-3-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(4-苯基噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·5′-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(4-甲基噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(1-(2-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(4-(三氟甲基)_唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·2-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮；

·7′，8′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚；

·2-叔丁氧基-6-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚；

·N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；

·1′-(5-羟基吡啶-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)甲磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺；

·N-(2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·7′-叔丁基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-6′-甲氧基-5′-甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

·6-(7′-叔丁基-6′-甲氧基-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚；

·7′-叔丁基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

本发明还涵盖选自如下的化合物：

·乙酸4-(N-甲氧基乙酰氨基)-5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·6-(乙氧基羰基氧基)-5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基(甲氧基)氨基甲酸乙酯；

·6-(苄氧基羰基氧基)-5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基(甲氧基)氨基甲酸苄基酯；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)-N-甲氧基甲酰胺；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)-N-甲氧基乙酰胺；

·(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)-N-甲氧基氨基甲酸乙酯；

·甲氧基(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)氨基甲酸苄基酯；

·(Z)-5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-5-[(Z)-2-喹啉-2-基乙烯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(E)-5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-8-酚；

·7-甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-8-酚；

·7′，8′-二甲基-4′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′-叔丁基-6′-羟基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-5′-甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

·6-(7′-叔丁基-6′-甲氧基-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚；

·7′-叔丁基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

本发明的另一方面是制备本发明化合物的过程，其在“发明详述”中给出。

发明详述

定义

如本说明书所用的下列用语和措辞一般旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。

术语“任选”指随后所描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。

对于任何含有一个或多个取代基的基团，本领域技术人员将可以理解，这类基团不打算引入任何在空间上不现实的和/或物理上不可行的取代或取代方式。

术语“酰基”表示基团-C(O)-H、-C(O)-(烷基)、-C(O)-(环烷基)、-C(O)-(链烯基)、-C(O)-(环烯基)、-C(O)-(芳基)和-C(O)-(杂环基)。

术语“酰基氧基”表示片段-O-酰基，例如包括-O-C(O)-烷基。

术语“链烯基”表示支链或直链的、不饱和或多不饱和的一价烃链，具有约2至20个碳原子，例如2至10个碳原子。该术语以如下基团为例，例如乙烯基、丁-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基(还称为“异戊烯基”)、辛-2，6-二烯基、3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基(还称为“香叶基”)等。该术语还包括取代的链烯基，表示其中一个或多个、例如1至3个氢原子被独立选自如下的取代基所代替的链烯基：＝O、＝S、酰基、酰基氧基、烷氧基、氨基(其中氨基可以是环状胺)、芳基、杂环基、羧基、羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基(-SO₂NH₂)、硫烷基、亚磺酰基(-S(O)H)、磺酰基(-SO₂H)和磺酸(-SO₂OH)。链烯基的任选取代基之一可以是杂环基，以2-喹啉基-2-乙烯基为例。

术语“亚烯基”表示从如上所定义的一价链烯基衍生的二价基团。

术语“烷氧基”表示如下基团：-O-烷基、-O-链烯基、-O-环烷基、-O-环烯基和-O-炔基。烷氧基“-O-烷基”例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。术语“烷氧基”还包括取代的烷氧基，表示如下基团：-O--(取代的烷基)、-O-(取代的链烯基)、-O-(取代的环烷基)、-O-(取代的环烯基)、-O-(取代的炔基)和-O-(任选被取代的亚烷基)-烷氧基。

术语“烷基”表示支链或直链的一价饱和烃链，具有约1至20个碳原子。术语“烷基”还表示仅由碳和氢原子组成的直链或支链与环状饱和烃基团的组合。该术语以例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基等为例。术语“烷基”还包括取代的烷基，表示其中一个或多个、例如1至5个氢原子被独立选自如下的取代基所代替的烷基：＝O、＝S、酰基、酰基氧基、烷氧基、烷氧基氨基、羟基氨基、氨基(其中氨基可以是环状胺)、芳基、杂环基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、磺酰氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。烷基的任选取代基之一可以是羟基或氨基，以羟基烷基为例，例如2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基等；二羟基烷基(二醇)，例如2，3-二羟基丙基、3，4-二羟基丁基、2，4-二羟基丁基和被称为聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇等的那些化合物；或者氨基烷基，以例如氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、乙基氨基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基等为例。烷基的另一种取代基可以是卤素，例如三氟甲基。另一种取代基可以是羟基氨基或烷氧基氨基，以例如羟基氨基甲基、甲氧基氨基甲基或乙氧基氨基甲基为例。另一种取代基可以是硫烷基，以例如甲基(2-甲硫基乙酸酯)为例。另一种取代基可以是芳基或杂环基，以甲基苯甲酸酯、丙基异二氢吲哚-1，3-二酮、喹啉-甲基或2-喹啉基-2-乙基为例。另一种取代基可以是酰氨基、氨基磺酰基或磺酰氨基，以4-丙基苯磺酰胺-2-乙基、4-甲基苯磺酰胺-2-乙基、4-丙基苯磺酰胺-3-丙基、4-甲基苯磺酰胺-3-丙基或甲基-N-甲基乙酰胺为例。另一种取代基可以是氨基羰基氧基(-OC(O)氨基)，例如-OC(O)NH₂或-OC(O)-取代的氨基。

术语“亚烷基”表示二价烷基，其中烷基如上文所定义。

术语“炔基”表示支链或直链的、不饱和或多不饱和的一价烃链，具有约2至20个碳原子，例如2至10个碳原子，并且包含至少一条、优选1至3条叁键。该术语还包括取代的炔基，表示其中一个或多个氢原子被独立选自如下的取代基所代替的炔基：酰基、酰基氧基、烷氧基、氨基(其中氨基可以是环状胺)、芳基、杂环基、羧基、羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、硝基、氨磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。

术语“酰氨基”表示片段-C(O)-NR¹⁰⁰R¹⁰¹和-NR¹⁰⁰C(O)R¹⁰¹，其中R¹⁰⁰和R¹⁰¹独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂环基，条件是R¹⁰⁰和R¹⁰¹不是芳基或杂芳基。

术语“氨基”表示基团-NH₂以及取代的氨基，例如-NHR^x或-NR^xR^x，其中每个R^x独立地选自：烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、酰基、任选被取代的烷氧基、羧基和烷氧基羰基，并且其中-NR^xR^x也可以是环状饱和或不饱和的胺，任选插入有一个或多个、例如1至3个选自N、O或S的另外的原子，并且任选被选自如下的取代基取代：＝O、＝S、烷基、羟基、酰基氧基、卤代基、氰基、硝基、硫烷基、烷氧基和苯基。该术语以例如氨基、环丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、己基氨基为例。术语“环状胺”或“环状氨基”以吗啉基为例。术语“烷氧基氨基”表示其中至少一个R^x是烷氧基的实施方案。术语“羟基氨基”表示其中至少一个R^x是羟基的实施方案。

“氨基酸”表示任何天然存在的氨基酸，以及其合成类似物(例如天然存在氨基酸的D-立体异构体，例如D-苏氨酸)和衍生物。α-氨基酸包含键合有氨基、羧基、氢原子和被称为“侧链”的区别性基团的碳原子。天然存在氨基酸的侧链是本领域熟知的，例如包括氢(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、芳基烷基或芳烷基(例如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例如在酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如在组氨酸中)。术语“天然存在(的)氨基酸”表示这些氨基酸。

非天然氨基酸也是本领域已知的，例如参见Williams编辑，Synthesis ofOptically Active α-Amino Acids，Pergamon出版社(1989)；Evans等人，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu等人，J.Org Clem.，56：1280-1283(1991)；Williams等人，J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)；和其中引用的全部参考文献。

术语“肽”表示任何含有两个或多个氨基酸的各种天然或合成化合物，其中一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基相连。“二肽”表示含有2个氨基酸的肽。“三肽”表示含有3个氨基酸的肽。“四肽”表示含有4个氨基酸的肽。

术语“芳族”表示具有共轭不饱和(4n+2)π电子系统(其中n是正整数)的环状或多环状片段，有时被称为离域π电子系统。

术语“芳基”表示6至20个碳原子的芳族环状烃基团，具有单一的环(例如苯基)或多个缩合(稠合)的环(例如萘基或蒽基)。芳基包括苯基、萘基等。术语“芳基”还包括取代的芳基环，表示如上所定义的芳基，它们被一个或多个、例如1至5个独立选自如下的取代基取代：羟基、酰基、酰基氧基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环基氧基、硝基、磺酰氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸，对芳基取代基定义另有限制除外。

术语“芳基氧基”表示基团-O-芳基。

术语“芳烷基”表示基团-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基如本文所定义。

术语“羰基”表示二价基团“C＝O”，它还被称为“-C(O)-”。该片段还称为“酮基”。

术语“烷基羰基”表示如下基团：-C(O)-(烷基)、-C(O)-(环烷基)、-C(O)-(链烯基)和-C(O)-(炔基)。

术语“烷氧基羰基”表示如下基团：-C(O)O-(烷基)、-C(O)O-(环烷基)、-C(O)O-(链烯基)和-C(O)O-(炔基)。这些片段也可以被称为酯。

术语“氨基磺酰基”表示基团-S(O)₂-(氨基)。术语“磺酰氨基”表示基团-(氨基)-S(O)₂-R^y，其中R^y是烷基、环烷基、链烯基、芳基或杂环基。

术语“氨基羰基”表示基团-C(O)-(氨基)，术语“羰基氨基”表示基团-氨基-C(O)-R^y，其中R^y是烷基、环烷基、链烯基、芳基或杂环基，术语氨基是如本文所述的。

术语“羧基”表示片段“-C(O)OH”，它还被称为“-COOH”。-COOH的盐也包括在内。

术语“环烷基”表示具有约3至12个碳原子的非芳族环状烃基团，具有单一的环或者多个缩合或桥连的环。这类环烷基例如包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，或者多环结构，例如金刚烷基等。术语“环烷基”另外涵盖螺环系统，其中环烷基环具有与另一个环共享的碳环原子。术语“环烷基”还包括取代的环烷基环，表示被一个或多个、例如1至5个独立选自如下的取代基取代的环烷基：＝O、＝S、酰基、酰基氧基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环基氧基、羟基、硝基、磺酰氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸。被烷基取代的环烷基环还称为“烷基环烷基”。

术语“环烯基”表示3至10个碳原子的环状烯基，具有单一或多个环状的环。这还包括取代的环烯基，它包括关于环烷基中所列举的那些取代基。

术语“卤代(基)”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

术语“杂芳基”表示具有一个或多个、例如1至3个在环内插入有一个或多个、例如1至4个杂原子(选自氮、氧和/或硫)的环的芳族碳环基团。该术语排除了具有一个或多个在环内插入有一个或多个杂原子(选自氮、氧和/或硫)的环的饱和碳环基团。

术语“杂环”、“杂环的”、“杂环并”和“杂环基”表示具有一个或多个、例如1至3个环的饱和、部分不饱和或完全不饱和(芳族)的一价碳环基团，在环内插入有一个或多个、例如1至4个杂原子(选自氮、氧和/或硫)。杂环包括吗啉、哌啶、哌嗪、噻唑、噻唑烷、异噻唑、_坐、异_唑、吡唑、吡唑烷、吡唑啉、咪唑、咪唑烷、苯并噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯烷、喹啉、喹唑啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、吡喃、四氢吡喃、苯并吡喃、呋喃、四氢呋喃、吲哚、二氢吲哚、吲唑、呫吨、噻吨、吖啶、奎宁环等。术语“杂环”、“杂环的”、“杂环并”和“杂环基”还包括取代的环，表示如上所定义的杂环基团，它们被一个或多个、例如1至5个独立选自如下的取代基取代：羟基、酰基、酰基氧基、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、杂环基、杂环基氧基、硝基、磺酰氨基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和磺酸，对杂环基的定义另有限制除外。该术语以4，5-二氢异_唑-5-甲基甲酸酯、5-丁基异_唑、吡咯烷基、吗啉基、咪唑基、5-羟基吡啶-2-基、二甲氨基吡啶-3-基、异二氢吲哚二酮、三氟甲基_唑基、2-溴苯基-1H-四唑-5-基、甲基噻唑基、苯基噻唑基和苯并噻唑基为例。

术语“杂环基氧基”表示片段-O-杂环基。

术语“炎症”、“炎性病症”或“炎症病症”包括但不限于肌肉疲劳，骨关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠综合征或紊乱，节段性回肠炎，皮肤炎症，例如特应性皮炎，接触性皮炎，变应性皮炎，干燥病，湿疹，酒渣鼻，皮脂溢，银屑病，动脉粥样硬化，热与放射灼伤，痤疮，油性皮肤，皱纹，过度蜂窝组织，毛孔过大，内在皮肤老化，光老化，光损伤，有害的UV损伤，角化异常，刺激，包括类视色素诱发的刺激，多毛症，脱发，色素沉着异常，由伤口、瘢痕或伸长纹引起的炎症，弹性丧失，皮肤萎缩，和龈炎。

术语“(局部)缺血”表示由于血管的功能性收缩或实际阻塞引起的器官或组织血液供应缺乏。

术语“异构体”或“立体异构体”表示分子式相同但是原子空间排列不同的化合物。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，是不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时称为旋光异构体。分子的等量立体异构体混合物被称为“外消旋物”或“外消旋混合物”。与四个不相同取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，因此可以以单一立体异构体或立体异构体的混合物存在。由于它们的存在而阻止双键旋转的立体异构体的构象通过前缀顺式和反式(或者Z和E)加以区分，按照Cahn-lngold-Prelog规则表明基团位于分子中双键的同侧(顺式或Z)或者对侧(反式或E)。本发明包括所有可能的立体异构体，它们是单一的立体异构体、外消旋物或立体异构体混合物。

“脂氧化酶-介导的病症”或“由脂氧化酶介导的紊乱”表示任何至少在部分程度上受脂氧化酶介导的病症、紊乱或疾病。这包括涉及与脂氧化酶或其抑制作用有关的或在其它方面与之联系的紊乱，例如且非限制性地包括涉及癌细胞中细胞凋亡的疾病，例如前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，例如动脉粥样硬化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾疾病、月经前期综合征、哮喘、变应性鼻炎、痛风、心肺炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤炎性紊乱，包括痤疮、皮炎和银屑病；气道紊乱，例如哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由化疗或其它药物导致的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)紊乱的疾病，包括精神病紊乱，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎症，包括阿尔茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术创伤，和同种异体移植组织与器官的移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，例如银屑病、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨丢失或骨形成的紊乱。

术语“可药用载体”或“可药用赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌与抗真菌剂、等渗剂与吸收延迟剂等。将这类介质和物质用于药物活性物质是本领域熟知的。除非任何常规介质或物质与活性成分不相容，它在治疗组合物中的用途都涵盖在内。也可以向组合物中掺入补充性活性成分。

术语“可药用盐”表示保留本发明化合物的生物有效性和性质并且即非生物学也非其它方面所不期望的盐。在某些情况下，由于酚性基团、氨基和/或羧基或类似基团的存在，本发明化合物能与酸和/或碱形成盐。可药用碱加成盐可以由无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐，这仅仅是举例性的。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺例如有烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的链烯基)胺、三(取代的链烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合型二-与三-胺，其中在混合型二-与三-胺中，胺上的至少两个取代基是不同的，选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂环基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基团的胺。

适宜胺的具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等，这仅仅是举例性的。

可药用酸加成盐可以由无机和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。

应当理解，对于本发明的目的，所有可药用盐的称谓包括溶剂加成形式(溶剂化物)或多晶型物(晶体形式)。“溶剂化物”指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比的溶剂分子的趋势，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水则所形成的溶剂化物为“水合物”，当溶剂是醇时所形成的溶剂化物为“醇化物”。“多晶型物”(或“晶体形式”)表示其中化合物可以以不同晶体填充排列方式结晶的晶体结构，它们都具有相同的元素组成。不同晶体形式通常具有不同的X-射线衍射图、红外谱、熔点、密度、硬度、晶形、旋光与电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其它因素可以导致一种晶体形式占优势。

术语“前药”表示化合物的无活性形式，它必须在给药后被患者的例如体液或酶经体内代谢为母体化合物的活性形式，以产生所需的药理作用。前药可以在吸收前、吸收期间、吸收后或者在特定部位被代谢。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度、提高患者的可接受性(例如掩蔽或减少令人不快的特征，例如苦味、气味或胃肠刺激性)、改变溶解性、提供延长或持续释放或递送、提高配制的容易性或者提供化合物的部位-特异性递送。

本发明化合物的前药如下制备：以修饰可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中本发明化合物中的羟基与任意可被体内裂解以重新分别游离的羟基、氨基的基团键合。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，参见Bundegaard，H.“Designof Prodrugs”，纽约-牛津：Elesevier，1985，第1-92页，等等。本文对化合物的称谓包括所述化合物的前药形式。

术语“受治疗者”或“患者”包括但不限于人和动物，例如农场动物(牛、马、绵羊、山羊和猪)和家养动物(兔、狗、猫、大鼠、小鼠和豚鼠)。术语“受治疗者”或“患者”不表示特定的年龄或性别。

术语“硫烷基”或“硫基”表示如下基团：-S-H、-S-(烷基)、-S-(芳基)或-S-(杂环基)。该术语以例如异丙硫基和甲基硫基乙酸酯为例。

对本领域技术人员而言同样显而易见的是，本发明化合物、包括式II化合物可以受到互变异构作用，因此可以以其中分子的一个原子的质子转移至另一原子、因而分子的原子之间的化学键重排的各种互变异构形式存在。例如参见March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanismsand Structures，第4版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。如本文所用的术语“互变异构体”表示由质子转移所生成的化合物，应当理解，所有互变异构形式(只要它们可以存在)都包括在本发明内。

术语“治疗有效量”表示化合物在施用于需要这类治疗的受治疗者时足以实现如下所定义的治疗的量。治疗有效量将因所治疗的受治疗者和疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病的严重性、所选择的具体药物、所遵循的给要方案、施用的定时、给药方式等因素而异，所有这些可容易由本领域普通技术人员所确定。

术语“治疗”表示受治疗者中疾病或紊乱的任意处置，包括：

·防止或防护疾病或紊乱，即导致临床症状不发展；

·抑制疾病或紊乱，即阻止或抑制临床症状的发展；和/或

·缓解疾病或紊乱，即导致临床症状的消退。

本领域技术人员可以理解，在人类医学中，不总是有可能区分“防止”和“抑制”，因为根本的诱发事件可能是未知的、潜伏的，或者患者直至事件发生后也未得以确诊。因此，本文所用的术语“预防”作为“治疗”的一个要素，旨在涵盖本文所定义的“防止”和“抑制”。本文所用的术语“防护”包括“预防”。

命名法

一般而言，利用或者借助CambridgeSoft Corp(Cambridge，MA)或Chemsketch Freeware version 5.12的ChemOffice_version 7.0.3程序套装内的AUTONOM^TM命名软件包2.2版生成用在本申请中的命名。

式I化合物，其中R¹是氯，R²是羟基，R³和R⁴是甲基，R⁵至R⁸是氢，R⁹和R¹⁰与它们所连接的碳一起形成环丁烷环，可以被命名为：5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯7吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

式I化合物，其中R¹、R³和R⁴是甲基，R²是羟基，R⁷至R¹⁰是氢，R⁵和R⁶与它们所连接的碳一起形成环丁烷环，可以被命名为：5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚。

本发明化合物的合成

合成反应参数

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在与所述反应有关的条件下呈惰性的溶剂。用在本发明化合物合成中的溶剂例如包括甲醇(″MeOH″)、丙酮、水、乙腈、1，4-二_烷、二甲基甲酰胺(″DMF″)、苯、甲苯、四氢呋喃(″THF″)、氯仿、二氯甲烷(″DCM″)、二乙醚、乙酸乙酯(″EtOAc″)、吡啶等，以及它们的混合物。除非有相反指定，用在本发明反应中的溶剂是惰性有机溶剂。

术语“q.s.”表示加入足以达到所规定的功能的量，例如溶液加至所需体积(即100％)。

除非有相反指定，本文所述的反应在大气压下和-10℃至110℃的温度范围内、在某些情况下为“室温”或“环境温度”、例如20℃下发生。此外，除非另有指定，反应时间和条件是近似的。

如果需要的话，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以借助任何适宜的分离或纯化工艺进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或者这些工艺的组合。适宜的分离和分开(isolation)工艺的具体阐述可以参照下文实施例。不过，也可以采用其它等价的分离和分开(isolation)工艺。

H.J.Kabbe.Synthesis，第12卷(1978)，第886-7页已经描述了某些螺-苯并二氢吡喃酮的合成。US 3,331,846已经描述了某些螺-二氢喹啉的合成。Dorey，G.等人，Biorg.&Med.Chem.Lett.，第10卷，第9期(2000)，第935-939页也已经描述了某些螺-四氢喹啉的合成。

除非另有指示，用在下列反应流程中的变量具有与发明概述中所述相同的含义。

反应流程1

本发明的式I化合物，其中X是S(O)_0-2，R²是羟基或烷氧基，n是1，-CR⁵R⁶形成环丁基环，R⁷至R¹⁰彼此独立地是氢或烷基，且R¹、R³和R⁴如上所述，可以按照流程1制备。

式101的乙烯基醇，其中A是环丁基环，可以借助式-CR⁹R¹⁰＝CR⁷MgBr的乙烯基溴化镁与式A(O)环丁基酮的Grignard反应来制备，其中A是环丁基环，反应在惰性条件下、在溶剂如四氢呋喃中进行。某些式101乙烯基醇、例如1-乙烯基环己醇可以从Sigma-Aldrich，www.sigma-aldrich.com获得。式101乙烯基醇与式102巯基苯酚在路易斯酸如BF₃-乙醚、甲磺酸、对甲苯磺酸或氯化铝的存在下反应，可以得到所需的式103苯并二氢噻喃，其中A是环丁基环。用一当量温和的氧化剂如间氯过苯甲酸(MCPBA)氧化，可以得到式104的苯并二氢噻喃1-氧化物衍生物，它可以进一步用另一当量氧化剂氧化为式105的二亚砜(disulfoxide)。或者，可以由式103苯并二氢噻喃和过量温和氧化剂合成二亚砜。

反应流程2

流程2描述了本发明的式I化合物的替代合成，其中X是S(O)_0-2，R⁵和R⁶形成环丙基环，R⁹和R¹⁰彼此独立地是氢或烷基，或者与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环，n是1，R⁷是氢，且R¹至R⁴和R⁸如上文所定义。在Michael加成条件下，将式201的巯基苯酚用式202的丙烯酸酯烷基化，其中Alk是烷基，该反应在无水溶剂如甲醇中进行，得到式203的酯，它可以进一步在碱如氢氧化钠的存在下、经历酯基团的水解得到式204的酸。在酸性条件下进行环化，可以得到式205的苯并二氢噻喃酮，它可以在本领域熟知的条件下经取代基R²进行保护，得到式206化合物，其中Pro是保护基。如果式205的取代基R²是羟基，则所述取代基可以用例如三异丙基甲硅烷基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护。式206酮的亚甲基化可以用钛卡宾络合物(Tebbe)试剂(可从Sigma-Aldrich获得)或者甲基_(Wittig反应)在碱性条件下实现，参见Pine，S.H.&Shen，G.S.&Hoang，H.″采用Tebbe和Wittig试剂的酮的亚甲基化″Synthesis(1991)，第165页；然后采用二碘甲烷/二乙基锌进行环丙基化，得到式208化合物，其中Pro是保护基。用例如四丁基氟化铵脱保护，可以得到式209的苯并二氢噻喃，它可以如流程1所述被进一步氧化为其亚砜或二亚砜衍生物。

或者，式206化合物可以经历如本领域所熟知的羰基还原，例如使用锌/汞齐在盐酸水溶液中进行Clemmensen还原或或任何其它变通方法，得到式210化合物。

反应流程3

流程3描述了式I化合物的合成，其中X是S(O)_0-2，R²是羟基，R⁹和R¹⁰形成环丙基环，R⁷和R⁸是氢，n是1，R¹、R³至R⁶如上文所定义。将式301的4-巯基苯酚用式302的丙烯酰氯在溶剂如甲苯或苯中处理，可以得到式303化合物，它可以经历环化反应，得到式304化合物。按照如流程2所述的羰基的亚甲基化反应和脱保护反应，可以得到式305化合物，它可以如流程1所述进一步被氧化，得到其亚砜或二亚砜衍生物。

式I化合物，其中R²是氨基或烷氧基，也可以按照该流程合成。

反应流程4

流程4描述了式I化合物的合成，其中X是O，R⁹和R¹⁰形成环丁基环，R⁸是氢，n是1，且R¹至R⁴和R⁵至R⁷如上文所定义。式402的乙烯基环醇可以如流程1所述制备或者可以是商业上可获得的，它可以与式401苯酚在路易斯酸如BF₃-乙醚、甲磺酸、对-甲苯磺酸或氯化铝的存在下反应，得到式403化合物，其中A是环丁基环。

反应流程4A

流程4A描述了式I化合物的合成，其中X是O，R⁹和R¹⁰形成环丁基环，R⁵和R⁶是氢，n是0，R²是OH，且R¹、R³、R⁴如上文所定义。将式404的二甲氧基化合物用低聚甲醛处理，然后用酰溴在乙酸存在下进行处理，得到式405的溴化物。用镁处理，将得到式406的Grignard试剂，它可以与环丁烷酮在溶剂如THF中反应，得到式407化合物。在路易斯酸如三氟化硼存在下内部环化，可以得到式408化合物。

反应流程4B

流程4B描述了式I化合物的合成，其中X是O，R⁹和R¹⁰形成(C₃-C₄)环烷基环，n是0，R²是OH，R¹、R³、R⁴如上文所定义，且R⁵和R⁶是氢、羟基、肟或烷氧基胺。

将其中Pro是保护基的式410的被保护的氢醌用氢化钠处理，并用溴乙酸烷基酯进行烷基化，在酯基水解后得到式411化合物。用路易斯酸如甲磺酸在惰性溶剂如苯或甲苯中进行内部环化，可以得到式412化合物。用二卤代烷基如二溴烷基在碱存在下进行烷基化，可以得到螺环化合物413，它可以用例如硼氢化钠在溶剂如甲醇中进行还原，得到式414的羟基螺环化合物。在酸性条件下使化合物414进一步被还原，然后进行脱保护，可以得到式417化合物。

或者，可以将式413化合物用羟基胺或烷氧基胺处理，得到式415的肟，它可以被还原得到式416的羟基胺或烷氧基胺化合物。其中R是氢的式416化合物进行烷基化，可以得到式416化合物，其中R不是氢，例如其中R是烷基。借助本领域熟知的方式可以进行这些化合物的脱保护。

反应流程4C

流程4C描述了式I化合物的合成，其中X是O，R⁹和R¹⁰与它们所连接的原子形成环丁基环，R⁷和R⁸是氢，n是1，R²是OH，R⁵是氢，R⁶是OH或烷氧基胺，且R¹、R³、R⁴和R^a如上文所定义。使式418氢醌进行乙酰化，然后进行BF₃催化的Fries重排，得到式420的中间体。该中间体可以进一步与环丁酮在吡咯烷的存在下反应，随后用碱水溶液水解，得到式421的苯并二氢吡喃酮。用硼氢化钠使该苯并二氢吡喃酮还原，可以得到式422的羟基化合物。或者，式421的苯并二氢吡喃酮与烷氧基胺进行缩合反应，可以得到式423的O-烷基肟，将其用还原剂BH₃-吡啶复合物处理后，可以得到式424化合物。

反应流程5

流程5描述了式I化合物的替代合成，其中X是O，n是1，R⁹和R¹⁰形成环丙基环，R⁸是氢，且R¹至R⁴和R⁵至R⁷如上文所定义。式501的苯酚可以与式502的丙烯酸衍生物在酸性条件下反应，在环化反应后得到式503化合物。取代基R²随后用例如三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基进行保护，将其中Pro是保护基的式504的被保护化合物进行亚甲基化，然后如流程2所述进行环形成，得到式506化合物。用例如叔丁基氟化铵进行脱保护，可以得到式507化合物。

反应流程6

流程6描述了式I化合物的合成，其中X是S，n是1，R⁷和R⁸形成环丙基环，且R⁵和R⁶形成羰基。将式601的苯酚用硫氰酸钠或钾和溴在卤化钠如溴化钠的存在下处理，可以得到式602的对位取代的硫氰酸酯，它可以在氢化铝锂的存在经历还原反应，得到式603的硫醇。用丙烯酸甲酯进行Michael加成，然后水解为酸并进行环化，如本文所述，可以得到式606的苯并二氢吡喃酮。将酚羟基用例如甲氧基甲氧基氯进行保护，使所得式607化合物与二卤代乙烷如1，2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷在氢化钠的存在下、在溶剂如THF或DMF中反应，得到式608的被保护的3-环丙基苯并二氢吡喃-4-酮。借助本领域熟知的方法进行脱保护，可以得到所需的式609化合物。

反应流程6A

反应流程6A描述了式I化合物的合成，其中X是S，n是1，R⁹和R¹⁰形成环丁基环，且R⁵和R⁶形成羰基。如反应流程6所述制备的式603硫醇可以经历与其中Alk是烷基的式610的2-环丁叉基乙酸酯如环丁叉基乙酸甲酯的Michael加成，得到式611化合物，它可以经历水解和环化，得到式612化合物。

反应流程7

流程7描述了式I化合物的合成，其中X是O，n是1，R⁷和R⁸形成(C₃-C₄)环烷基螺环，R⁵和R⁶一起形成羰基，或者R⁵是羟基或氢且R⁶是氢，且R¹、R³、R⁴、R⁹和R¹⁰如上文所定义。将式701氢醌的羟基之一通过与1当量的例如苄基溴反应采用苄基进行保护。使1-甲磺酰氧基甲基-环丙烷甲酸酯与被保护的氢醌在溶剂如二甲基甲酰胺中、在碱如碳酸铯的存在下进行加成，可以得到式702化合物，其中R¹⁰¹是烷基，在水解和环化后可以得到式704的3-螺-4-苯并二氢吡喃酮衍生物。将羰基用金属氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠进行还原，可以得到式705的4-羟基衍生物，它可以用额外的还原剂进一步还原为式706化合物。该流程也可用于通过用相应的4-巯基苯酚代替式701的氢醌制备本发明的苯并二氢噻喃。

式I化合物的肟和腙类似物可以如本领域已知的那样、通过如实施例所述加入羟基胺、烷氧基胺或肼来制备。肟和腙类似物可以用例如氰基硼氢化钠或硼烷/吡啶进一步还原，得到烷氧基胺或肼。烷氧基胺或肼与烷基卤或烷基醛加成，可以得到式I化合物，其中R⁵或R⁷可以是-NROR^a或-NR-NR^bR^c，其中R是烷基，且R^a、R^b、R^c如本文所定义。

反应流程8

流程8描述了本发明式III化合物的合成，其中q是1或2，-CR⁹R¹⁰形成环丙基环；R⁵、R⁶是氢；R是-CR’R”，其中R’和R”是烷基、链烯基，并且一起可以形成任选包含另外的杂原子如N、O或S的环，且R¹、R³、R⁴如上文所定义。式801化合物的硝化可以例如用硝酸或硝酸酯如硝酸乙酯或者本领域熟知的其它硝化试剂进行。将式802化合物的羟基用基团如三异丙基甲硅烷基氯或丁基二甲基甲硅烷基氯进行保护，使其中Pro是保护基的式803的被保护化合物用例如铁或氢/钯进行还原，得到式804的氨基化合物。还原性烷基化可以用还原剂如氰基硼氢化钠或硼氢化钠在酸如甲酸或乙酸存在下进行，或者用Zn和盐酸进行，得到式805化合物。将氨基用式806的酰卤进行酰化，其中q是1或2且Hal是卤素基团，可以得到式807化合物，它可以在Friedel-Crafts条件下用例如AlCl₃经历环化和脱保护，得到式808化合物。羰基的亚甲基化可以用钛卡宾络合物(Tebbe)试剂(可从Sigma-Aldrich获得)或者甲基_(Wittig反应)在碱性条件下实现，然后用二卤代甲烷和锌二卤化物或二乙基锌进行环丙基化。用例如四丁基氟化铵进行脱保护，可以得到式810化合物。

反应流程9A

流程9A描述了本发明式III化合物的合成，其中-CR³⁵r³⁶形成环丙基或环丁基环，R³⁷、R³⁸、R³⁹、R³¹⁰是氢，R³⁰是氢。化合物901可类似于流程1中的式105化合物合成，可以将其用式902的烯丙基卤处理，其中L是离去基，例如卤素，例如氯、溴或碘，且p是0或1，得到式903化合物，其中Pro是保护基。用路易斯酸如三氟化硼进行内部环化，然后进行脱保护，可以得到式904化合物，其中p是0或1。式904化合物与化合物R³⁰L偶联，其中R³⁰如本文所述，但不是氢，且L是离去基，例如卤素如氯、溴或碘，可以得到式III衍生物，其中R³⁰取代在氮原子上。

反应流程9B

类似地，流程9B描述了式III化合物的合成，其中R³⁹和R³¹⁰形成环丙基或环丁基环，R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸是氢，且R³⁰是氢，以其中Pro是保护基的式901化合物为原料，用式905的环烷叉基甲酸酯处理，其中Alk是烷基，得到式906化合物。用路易斯进行内部环化，然后进行还原和脱保护，可以得到式907化合物。式907化合物与化合物R³⁰L化合物偶联，其中R³⁰如本文所定义，但不是氢，且L是离去基，例如卤素如氯、溴或碘，可以得到式III衍生物，其中R³⁰取代在氮原子上。

反应流程9C

类似地，流程9C描述了式HI化合物的合成，其中R³⁷和R³⁸形成环丁基或环丙基环，R³⁵、R³⁶、R³⁹、R³¹⁰是氢，且R³⁰是氢，以其中Pro是保护基的式901化合物为原料，用式908的醛处理，其中Alk是烷基且p是0-1，得到式909化合物。用路易斯进行内部环化，然后进行还原和脱保护，可以得到式910化合物。式910化合物与式R³⁰L卤化物偶联，其中R³⁰如本文所定义，但不是氢，且L是离去基，例如卤素如氯、溴或碘，可以得到式III衍生物，其中R³⁰取代在氮原子上。

本文给出的反应流程实例不应当被解释为限制发明的范围，而仅仅是说明性的和代表性的。在结合实施例考虑流程时，本发明的特征将变得更加清楚。

优选的化合物

式I、IA、IB、II、IIA、III和IIIA化合物涵盖所公开的本发明的螺环衍生物，和/或这类化合物的可药用盐、溶剂化物或多晶型物。另外，本发明化合物包括单一的立体化学异构体(来自于取代基的选择)和其混合物。某些本发明化合物可以以异构形式存在。本发明涵盖所有这类立体异构体的纯形式和混合物，以及外消旋混合物。

本发明化合物的实例包括但不限于下表所示的那些：

关于任何含有一个或多个取代基的基团，本领域技术人员可以理解，这类基团不打算引入任何空间上不现实的和/或合成上不可行的取代或取代方式。

应用、试验和给药

一般应用

不受特定的理论或作用机理所限，本发明化合物可以靶向某些被称为“氧化还原酶”的酶，它们广泛作用于多种生理过程，例如某些本发明化合物可以靶向脂氧化酶，例如5-脂氧化酶、12-脂氧化酶、15-脂氧化酶和/或12/15-脂氧化酶。具体而言，氧化还原酶催化其中两个分子相互作用的反应，以便一个分子被氧化且另一个被还原。氧化还原酶的改变被认为导致多达3％的所有已知的人遗传疾病。氧化还原酶活性的异常可以成为诸如下述紊乱的基础：充血性心力衰竭、呼吸链缺陷(例如与呼吸链的酶有关的异常、急性呼吸窘迫综合征(ARDS))、糖原贮存疾病、晚期肾疾病和类风湿性关节炎。脂氧化酶的抑制剂已知可用于预防或治疗例如选自如下的紊乱：癌细胞中的细胞凋亡，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾疾病、月经前期综合征、哮喘、变应性鼻炎、痛风、心肺炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤炎性紊乱，包括痤疮、皮炎和银屑病；气道紊乱，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由化疗或其它药物导致的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)紊乱的疾病，包括精神病紊乱，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎症，包括阿尔茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术创伤，和同种异体移植组织与器官的移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨丢失或骨形成的紊乱。

某些本发明化合物也可用于治疗属于皮肤病学病症的病症，例如预防和防护皮肤组织的年龄-相关性损伤或者由伤害导致的损伤，例如有害的紫外(UV)照射、类视色素的使用、垫尿布、应激和疲劳，以及治疗接触性皮炎、皮肤刺激、皮肤色素沉着、银屑病或痤疮。

试验

本节描述如何利用体外和/或体内模型来选择掺有本发明化合物的组合物和如何在支持本发明的示例性适应症中用作治疗性干预。

5-脂氧化酶途径是与人炎性疾病相关的主要合成途径。5-脂氧化酶催化花生四烯酸(多不饱和20碳脂肪酸)向白三烯的氧合作用的前两步。白三烯已知是炎性和变态反应的重要介质。受5-脂氧化酶催化的白三烯合成的第一步是5-HPETE的生成。5-HPETE重排生成不稳定的LTA₄是白三烯合成中的限速步骤，也受到5-脂氧化酶的催化。LTA₄然后转化为LTB₄或LTC₄。LTC₄被迅速代谢为LTD₄，然后代谢为LTE₄。LTC₄、LTD₄和LTE₄统称为半胱氨酰(Cys)白三烯。

响应于多种免疫刺激的LTB₄、LTCX、LTD₄和LTE₄的生物合成主要发生在白细胞中。LTB₄的主要靶是白细胞，在那里它引起nM浓度的酶的释放、趋化作用、粘连和聚集。LTB₄调控免疫应答，参与宿主对感染的防御。因此，LTB₄是炎性反应和疾病状态的形成和维持中的重要化学介质。

内源性脂氧化酶代谢物还可以在某些刺激如二氧化硅、石棉和脂多糖后增强的细胞因子——肿瘤坏死因子α(TNF-α)——的产生中有牵连(Rola-Pleszczynski，M等人，Mediators of Inflammation 1：5-8(1992))。与选择性脂氧化酶抑制效应一致，某些本发明化合物也显示对TNF-α合成和/或释放具有抑制效应。TNF-α具有广谱的生物活性，在协调机体对感染的响应中起重要作用，并且充当重要的炎症介质。已知炎性细胞因子已经显示在若干疾病中是致病性的，包括但不限于哮喘(N.M.Cembrzynska等人，Am.Rev.Respir.Dis.，147，291(1993))、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)(Miller等人，Lancet 2(8665)；712-714(1989)和Ferrai-Baliviera等人，Arch.Surg.124(12)：1400-1405(1989))、肺纤维化(Piguet等人，Nature，344：245-247(1990)和Bissonnette等人，Inflammation 13(3)：329-339(1989))、骨吸收疾病(Bertolini等人，Nature 319：516-518(1986)和Johnson等人，Endocrinology 124(3)：1424-1427(1989))、自身免疫疾病(W.Fiers，FEBS Lett.，1991，285，第199页)。因此将领会到，对5-脂氧化酶和TNF-α两者显示抑制效应的本发明化合物应当在示例疾病的治疗或改善中表现优异，例如呼吸紊乱、抗增殖紊乱或自身免疫紊乱。

Walidge，N.B.等人，Anal. Biochem.，第231卷(1995)，第354-358页所述的、采用高通量比色法的组合物抑制5-脂氧化酶、15-脂氧化酶或12/15-脂氧化酶的能力的体外评价以及抑制LTB₄的体外评价在实施例中有描述。

炎症的体外细胞测定法是本领域熟知的，例如E-选择蛋白(也称为内皮细胞白细胞粘连分子或ELAM)或C-反应性蛋白(CRP)。ELAM测定法测量供试化合物减少活化内皮细胞中ELAM表达的体外活性。简而言之，通过单独或组合地加入已知的活化剂如脂多糖、TNF或IL-1β创建内皮细胞。活化的细胞产生ELAM，这可以利用例如基于E-选择蛋白单克隆抗体的ELISA测定法加以测量。

抗炎活性的体内评价可以借助成熟的测量角叉菜胶诱发的爪水肿的测定法、小鼠耳朵对局部花生四烯酸的炎性反应(Gabor，M.Mouse EarInflammation Models and their Pharmacological Applications(2000))或者体内鼠酵母聚糖腹膜炎测定法加以测定。角叉菜胶诱发的爪水肿是一种炎症模型，它在给大鼠爪跖内表面给予角叉菜胶后导致时间依赖性的水肿形成。向小鼠耳朵应用花生四烯酸(AA)立即产生血管舒张和红斑，然后突然形成水肿，在40至60min达到最多。水肿的发作同时有蛋白质和白细胞的外渗。一小时后，水肿迅速变小，炎性细胞离开组织，以致在6小时时耳朵恢复接近正常。

酵母聚糖-A是一种经过纯化的酵母细胞壁多糖级分，它的应用自1980年以来已经用于诱发啮齿动物的急性炎性反应。炎性反应以早达酵母聚糖注射后五分钟产生促炎性细胞因子的明显诱导、炎性细胞的流入和花生四烯酸代谢物的生物合成为特征。该模型的目的是评价化合物减少由施用酵母聚糖-A诱发的、通过渗出液中炎性细胞因子和花生四烯酸代谢物的水平来评估的炎性反应的能力。

如实施例所述的这些测定法测量了供试化合物经由全身和局部给药途径治疗这些炎性过程的能力。

在小鼠多巴胺能细胞系中，利用高谷氨酸盐诱导的氧化应激(HGOS)，可以在细胞培养物中评价对氧化还原应激的防护作用。谷氨酸盐的细胞毒性效应不是由于兴奋性神经毒性，因为该细胞系缺乏影响收缩力的谷氨酸盐受体。相反，谷氨酸盐诱导的多巴胺能细胞毒性与胱氨酸转运的抑制有关，这随后引起细胞内谷胱甘肽(GSH)水平的耗竭(Murphy T.H.等人，Neuron，第2卷(1989)，第1547-1558页)、神经元12-脂氧化酶的活化(Li，Y.等人，Neuron，第19卷(1997)，第453-463页)、ROS生成增加(Tan S.等人，J.Cell Biol，第141卷(1998)，第1423-1432页)和细胞内Ca²⁺升高(Li，Y.等人，出处同上)。测量了某些分子保护细胞免受谷氨酸盐-诱导的应激的能力，在实施例中详细描述了该测定法。

借助对小神经胶质细胞系释放IL-1β的抑制作用，可以体外评估化合物的抗神经炎性(neuroantiinflammatory)活性。

白介素-1(IL-1)是一种促炎性细胞因子，它以两种独立的形式存在，它们共享30％的序列同源性(α和β)。IL-1的组成型表达在脑中较低，但是这种细胞因子的两种形式的水平在损伤后都显著增加。有实质性证据表明，IL-1是由脑缺血诱发的神经变性的重要介质(Touzani，O.等人，J.Neuroimmunol.，第100卷(1999)，第203-215页)。两种IL-1形式都在实验性中风模型中被迅速诱导，施用重组IL-1β增强局部缺血性损伤(参见HillJ.K.等人，Brain Res.，第820卷(1999)，第45-54页)；Hillhouse E.W.等人，Neurosci.Lett.，第249卷(1998)，第177-179页；Loddick S.A.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，第16卷(1996)，第932-940页；Stroemer R.P.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，第18卷(1998)，第833-839页)。反之，用受体拮抗剂或中和性抗体阻滞IL-1的作用明显减少局部缺血性损伤模型中的神经死亡和炎症(参见Betz，A.L.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，第15卷(1995)，第547-551页；Relton，J.K.，Brain Res.Bull.，第29卷(1992)，第243-246页；Yamasaki，Y.等人，Stroke，第26卷(1995)，第676-680页)。此外，与野生型小鼠(皮质中减少87％)相比，IL-1β产生降低(胱天蛋白酶-1剔除)的小鼠显著免受了局部缺血性损伤(Schielke，G.P.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，第18卷(1998)，第180-185页)，IL-1α和β双剔除表现出显著的局部缺血性梗塞体积减小(Boutin，H.等人，J.Neurosci.，第21卷(2001)，第5528-5534页)。

除了在局部缺血性损伤中的作用以外，IL-1升高也已经与很多神经变性疾病相关联。越来越多的证据表明IL-1在阿尔茨海默氏病(AD)中的作用(Mrak，R.E.等人，Neurobiol.Aging，第22卷，第6期(2001)，第903-908页)。已经显示IL-1β水平升高围绕着疾病中的淀粉样蛋白斑，最近的遗传研究表明IL-1α中的多态性与AD的危险增加有联系(增加3-6倍)(Griffin，W.S.等人，J.Leukoc.Biol.，第72卷，第2期(2002)，第233-238页)。这种多态性也已经与AD患者认知衰退的速率相关联(Murphy，G.M.等人，Neurology，第56卷，第11期(2001)，第1595-1597页)。当发现IL-1α中的多态性与IL-1β中的另一种多态性的组合时，AD的危险甚至进一步增加(参见Griffin，W.S .，出处同上)，这为这些细胞因子在疾病病理学中起重要作用提供了可信的证据。

这种测定法测量了用LPS和干扰素-γ炎性攻击后从小鼠小神经胶质细胞系释放的IL-1β。通过共同温育供试物与炎性攻击物，测定供试物抑制小神经胶质细胞活化和IL-1β释放的能力。

通过关闭流向颅部的血管或颅内血管，建立脑缺血发作模型(Molinari，G.F.在：Barnett，H.J.M.等人编辑，Stroke：Pathophysiology，Diagnosis andManagement，第1卷(纽约，Churchill Livingstone，1986)。大鼠中脑动脉闭塞(MCAO)模型是最普遍使用的诱发瞬间局灶性脑缺血的技术之一，近似于人如中风者的脑缺血损伤。在这种模型中用作缺血触发物的中脑动脉是人中风最受影响的血管。该模型还需要一段时间的再灌注，这通常发生在人中风受害者中。已经发现，涉及两小时闭塞的MCAO在二十四小时时产生最大可获得的皮质梗塞形成尺寸而死亡率没有增加。

给药

本发明化合物按照治疗上有效的剂量给药，例如足以为前述疾病状态提供治疗的剂量。本发明化合物或其可药用盐的给药可以经由任何对于用于相似应用的药物而言可接受的给药方式。

尽管本发明化合物的人用剂量水平有待优化，不过每次给药的剂量可以是约1mg至1g、优选10mg至500mg、最优选10mg至100mg。所给予的活性化合物的量当然将依赖于所治疗的受治疗者与疾病状态、病患的严重性、给药的方式与安排和主治医师的判断。

在采用本发明化合物治疗上述病症时，可以利用任何可药用给药方式。本发明化合物可以被单独给药，或者与其它可药用赋形剂联合给药，包括固体、半固体、液体或气雾剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、液体、混悬液、栓剂、气雾剂等。本发明化合物也能够在持续或控制释放的剂型中给药，包括储库注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等，用于以预定速率延长化合物的施用，例如在适宜于精确剂量的单次给药的单元剂型。组合物将通常包括常规的药物载体或赋形剂和本发明化合物或其可药用盐。另外，这些组合物可以包括其它医学成分、药物成分、载体、助剂等，包括但不限于抗凝剂、血液凝块溶解剂、渗透增强剂和缓释配制剂。

一般而言，依赖于所打算的给药方式，可药用组合物将含有约0.1％至90％、例如约0.5％至50％重量的本发明化合物或盐，其余为适宜的药物赋形剂、载体等。

用于上述病症的一种给药方式是采用常规的日剂量方案的口服，可以根据病患的程度加以调整。就这类口服给药而言，可药用的无毒组合物通过掺入任何常用的赋形剂来形成，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。这类组合物采取溶液、混悬液、片剂、可分散片、丸剂、胶囊剂、粉剂、持续释放制剂等形式。

某些组合物将采取丸剂或片剂的形式，因而该组合物除活性成分以外含有稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙等；润滑剂，例如硬脂酸镁等；和粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素及其衍生物等。

药学上可施用的液体组合物例如可以如下制备：将如上所定义的活性化合物和任选的药物助剂在载体如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、二醇、乙醇等中溶解、分散等等，从而形成溶液或混悬液。如果需要的话，所欲施用的药物组合物也可以含有最少量的无毒辅助物质，例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺等。实际制备这类剂型的方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第15版，Easton，PA，Mack出版公司，1975。所欲施用的组合物或制剂将无论如何含有一定量的活性化合物，其含量有效减轻所治疗的患者的症状。可以制备含有0.005％至95％活性成分的剂型或组合物，余量由无毒的载体形成。

就固体剂型而言，在明胶胶囊中包封在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液。这类二酯溶液及其制备和包封参见U.S.专利4,328,245、4,409,239和4,410,545。就液体剂型而言，可以将例如在聚乙二醇中的溶液用足量可药用液体载体如水稀释，以便容易量化给药。

或者，可以如下制备液体或半固体口服制剂：将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)等中，在硬或软明胶胶囊壳中包封这些溶液或混悬液。

制剂可以在单一的单元剂型中给药，供连续治疗，或者在单一的单元剂型中任意给药，此时特别需要缓解症状。例如，可以在中风、心肌梗塞或慢性心衰的症状发作之后通过快速注射或连续静脉内输注来施用制剂。

另一种给药方式是局部给药。“局部给药”表示通过涂抹、喷洒等方式在皮肤表面应用本发明的组合物。典型应用量可以从约0.1mg组合物/平方厘米皮肤至约25mg组合物/平方厘米皮肤不等。某些本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂或洗剂或者透皮贴剂，供局部施用于表皮。适于口内局部施用的制剂包括锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)和漱口剂。

肠胃道外给药一般以皮下、肌内或静脉内注射为特征。注射剂可以按照常规方式制备成液体溶液或混悬液、适于在注射前溶解或混悬在液体中的固体形式或者乳液。适宜的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要的话，所欲施用的药物组合物也可以含有最少量的无毒辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、溶解增强剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、环糊精等。

另一种肠胃道外给药的手段采用缓慢-释放或持续-释放系统的植入，以便维持剂量在恒定水平。在这类肠胃道外组合物中所含活性化合物的百分比高度依赖于其特定属性，以及化合物的活性和患者的需要。然而，可采用的活性成分在溶液中的百分比为0.01％至10％，如果组合物是固体将更高，它随后将稀释至上述百分比。

也可以给予单独或与其它可药用赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。

活性化合物或盐的制剂也可以作为用于喷雾器的气雾剂或溶液或者作为供吹入的微细粉末单独或与惰性载体如乳糖组合被施用至呼吸道。在这种情况下，制剂的粒径小于50微米，例如小于10微米。

实施例

给出下列制备例和实施例使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为限制发明的范围，仅仅是其说明和代表。

一般鉴别方法

正如下列实施例所报道的，在Bruker DTX 300分光计上记录核磁共振(NMR)光谱，在多数情况下使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。在Agilent1100 LC/MSD仪器上采用电子喷射电离(阳性或阴性模式)(ESI)或大气压化学电离(阳性或阴性模式)(APCI)获得质谱。

而且，用在说明书全文中的缩写具有下列含义：

μg          ＝微克

aq.          ＝含水，水溶液，水性

Ar           ＝芳基

brs          ＝宽的单峰

cc           ＝立方厘米，毫升

conc.        ＝浓的

d            ＝双峰

DCM          ＝二氯甲烷

dd           ＝双重双峰

dil.         ＝稀的

DMEM         ＝Dulbecco氏改性Eagle氏培养基

DMEM-No Glu  ＝不含葡萄糖的Dulbecco氏改性Eagle氏培养基

DMF          ＝二甲基甲酰胺

DMSO         ＝二甲基亚砜

EC₅₀         ＝药物产生50％该药物最大可能效应的摩尔浓度

ELISA        ＝酶联免疫吸附测定法

eq.     ＝当量

Et      ＝乙基

Et₂O    ＝二乙醚

EtOAc   ＝乙酸乙酯

FBS     ＝胎牛血清

g       ＝克

h       ＝小时

HBSS    ＝Hank氏平衡盐溶液

Hz      ＝赫兹

I.P.    ＝腹膜内

I.V.    ＝静脉内

IC₅₀    ＝药物产生50％该药物最大可能抑制作用的摩尔

          浓度

LPS     ＝脂多糖

M       ＝摩尔

m       ＝多重峰

m/z     ＝质量电荷比

Me      ＝甲基

MeOH    ＝甲醇

mg      ＝毫克

MHz     ＝兆赫

min     ＝分钟

mL      ＝毫升

mM      ＝毫摩尔浓度

mmol    ＝毫摩尔

MOM     ＝甲氧基甲基

N       ＝当量

NaOtBu  ＝叔丁醇钠

nM      ＝纳摩尔浓度

NMR    ＝核磁共振

PBS    ＝磷酸盐缓冲盐水

ppm    ＝百万分之......

psi    ＝磅/平方英寸

q      ＝四重峰

s      ＝单峰

sat.   ＝饱和的

t      ＝三重峰

tBu    ＝叔丁基

TFA    ＝三氟乙酸

THF    ＝四氢呋喃

TLC    ＝薄层色谱法

tt     ＝三重三重峰

UV     ＝紫外

v/v    ＝体积/体积

μL    ＝微升

μM    ＝微摩尔浓度

μmol  ＝微摩尔

实施例1

1-乙烯基-环丁醇

在氮下，向环丁酮(4.1g，58.5mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液滴加乙烯基溴化镁(82mL，1M四氢呋喃溶液)，保持温度在-40℃与-10℃之间。然后除去冷却浴，使溶液缓慢升温至室温。将溶液冷却至-20℃，用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。滗析澄清溶液和固体物质，经无水硫酸钠干燥，蒸发。色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯5％至15％)，得到2.04g1-乙烯基-环丁醇，为无色液体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.15(dd，1H，C＝CH)，5.28，5.10(d，2H，C＝CH₂)，2.20(m，4H，CH₂)，1.83(m，2H，CH₂)ppm.¹³C-NMR(75Hz，CDCl₃)δ＝142.4，111.3，75.2，35.9，12.0ppm.

类似地，按照本文所述工艺，但是代替乙烯基溴化镁为适当的链烯基溴，生产下列化合物：1-(2-甲基-丙烯基)-环丁醇；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.58(s，1H，C＝CH)，2.21(m，4H，CH₂)，1.81(m，2H，CH₂)，1.76(s，3H，CH₃)，1.73(s，3H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)，δ＝138.4，131.4，73.7，38.6，25.4，19.0，13.0 ppm.

实施例2

5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚

在120℃下，向搅拌着的4-巯基-2，3，6-三甲-基-苯酚(464mg)在6mL二_烷与1.2mL BF₃-乙醚中的混合物中滴加1-乙烯基-环丁醇(300mg，3.1mmo1)的1mL二_烷溶液。随后，将反应物在120℃下搅拌30min。反应完全后，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到41mg 5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚，为浅黄色糊状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.70(s，1H，ArOH)，2.87(m，2H，CH₂)，2.7-2.0(m，6H，CH₂)，2.49(s，3H，ArCH₃)，2.39(m，2H，CH₂)，2.27(s，3H，ArCH₃)，2.20(s，3H，ArCH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.25，139.10，131.98，125.54，120.40，120.34，42.96，39.46，34.74，24.20，16.61，14.97，14.52，12.49 ppm.MS：(m/z)＝249.1(M+H⁺).

亚砜和二亚砜(sulfodioxide)衍生物的制备

5′，7′，8′-三甲基-2′，3’-二氢螺[环丁烷-1，4’-苯并噻喃]-6′-酚1′-氧化物

5′，7′，8，-三甲基-2′，3，-二氢螺[环丁烷-1，4’-苯并噻喃]-6′-酚1′，1′-二氧化物

向如上所述制备的5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚(127mg)的4mL二氯甲烷溶液中加入间-氯过苯甲酸(MCPBA)(133mg)。将反应物于室温搅拌0.5小时。将混合物再用CH₂Cl₂稀释，用NaHCO₃洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液、再用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到29mg亚砜和68.4mg二亚砜。

5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚1′-二氧化物

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.51(s，1H， ArOH)，3.26(m，2H，ArCH₂)，2.63(s，3H， ArCH₃)，2.54(s，3H，ArCH₃)，2.15(s，3H，ArCH₃)，2.76-1.91(m，8H，CH₂)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝155.8，139.3，134.5，130.2，123.5，121.1，48.3，41.1，35.5，33.2，16.9，14.5，13.6，12.0ppm.MS：(m/z)＝281.1(M+H⁺)，303.1(M+Na⁺).

5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚1′，1′-氧化物

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+MeOD)δ＝2.60(s，6H，ArCH₃)，2.18(s，3H，ArCH₃)，3.56-1.90(m，8H，CH₂)ppm.¹³C NMR(75MHz，CDCl₃+MeOD，)δ＝157.6，139.4，138.1，125.9，123.8，123.3，40.6，40.0，33.7，32.2，29.3，15.7，15.0，13.5，12.1ppm.MS：(m/z)＝265.1(M+H⁺)，287.1(M+Na⁺).

实施例3

2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚

在110℃下，向搅拌着的4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚(1-35g)在6mL二_烷与2.5mL BF₃-乙醚中的混合物中滴加如实施例1所述制备的1-(2-甲基-丙烯基)-环丁醇(1.02g，8.1mmo1)的10mL二_烷溶液。随后将反应物在110℃下搅拌20min。待反应物冷却后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1.0g产物，为无色液体。NMR表明它是环化与未环化产物的混合物，比例大约为1∶1。

然后在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中，将含有环化与未环化产物的混合物用2当量二甲氨基乙酰氯处理。进行水性后处理和用饱和NaHCO₃洗涤后，将有机层经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到85mg 5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-基(二甲氨基)乙酸酯，为白色糊状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝3.50(s，2H，COCH₂)，2.48(s，6H，NCH₃)，2.26(s，3H，ArCH₃)，2.25(s，3H，ArCH₃)，2.17(s，2H，CH₂)，2.04(s，3H，ArCH₃)，2.50-1.80(m，6H，CH₂)，1.49(s，6H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝169.0，145.7，138.9，130.9，126.5，126.3，60.0，54.7，45.7，45.4，38.5，37.4，30.0，29.0，16.9，16.6，12.3ppm.MS：(m/z)＝362.2(M+H⁺)，384.2(M+Na⁺).

向0.5N NaOH在MeOH、水与THF中的溶液加入如上制备的20mg二甲氨基乙酸酯。将反应混合物搅拌2小时。进行水性后处理和用饱和NaHCO₃洗涤后，将有机层经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到10.4mg2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚，为黄色糊状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ＝4.55(s，1H，ArOH)，2.41(s，3H，ArCH₃)，2.28(s，3H，ArCH₃)，2.19(s，3H，ArCH₃)，2.13(s，2H，CH₂)，2.50-1.80(m，6H，CH₂)，1.51(s，6H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.8，138.7，130.7，124.0，120.7，120.4，60.9，45.6，38.3，37.3，29.8，16.9，16.7，16.3，12.7ppm.MS：(m/z)＝277.2(M+H⁺).

实施例4

5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在110℃(油浴)和氮下，历经50min向三甲基-1，4-氢醌(466mg)与BF₃-乙醚(0.8mL)的二_烷(5mL)溶液加入如实施例1制备的1-乙烯基-环丁醇(300mg)的二_烷(4mL)溶液。使反应物回流一小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥、蒸发、色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯1％至4％)，所得粗产物从己烷中结晶，得到195mg 5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.23(s，1H)，2.75-1.60(m，17H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.5，145.0，122.7，121.1，118.6，118.1，76.3，34.0，29.5，20.7，12.6，12.3，11.9，11.4ppm.MS：(m/z)＝233(100，M+H⁺).

类似地，用适当的醌代替三甲基-1，4-氢醌，合成下列化合物：

8-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.56(s，1H)，4.54(s，1H)，3.30(tt，J＝6.9Hz，1H)，2.69(br s，2H)，2.30-1.65(m，11H)，1.21(d，J＝6.9Hz，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.5，144.8，134.9，121.3，119.3，111.0，76.3，33.9，29.4，26.6，22.7，20.9，12.7，11.1ppm.MS：m/z＝205(53)，247(100，M+H⁺).

5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)6.43(1H，s)，4.40(1H，s)，2.66-2.70(2H，1)，2.22-2.29(2H，m)，2.14(3H，s)，2.11(3H，s)，2.06-2.10(2H，m)，1.80-1.97(3H，m)，1.63-1-70(1H，m)，MS：(m/z)＝219，(M+H⁺)

实施例5

5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：2，5-二甲基-3-(3-甲基-丁基)-氢醌

将2，5-二甲基苯醌(5g)的乙酸乙酯溶液与连二亚硫酸钠水溶液一起振摇。分离有机层，洗涤，干燥，蒸发，得到2，5-二甲基氢醌。在室温和氮下，向如上所述制备的2，5-二甲基氢醌(5g)与3-甲基-2-丁烯-1-醇(3.1g)的二_烷(20mL)溶液加入BF₃-乙醚(4.5mL)。将溶液于室温搅拌一小时，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥。在Pd/C(10％，200mg)的存在下，在60psi下，将含有原料和烷基化产物的混合物在含有5滴浓HCl的甲醇(100mL)中氢化18小时。进行后处理和色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯5％至12％)，得到2g所需产物，即2，5-二甲基-3-(3-甲基-丁基)-氢醌。

步骤2：5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在110℃和氮下，历经50min向2，5-二甲基-3-(3-甲基丁基)氢醌(208mg)与BF₃-乙醚(0.25mL)的二_烷(3mL)溶液加入1-乙烯基-环丁醇(98mg)的二_烷(3mL)溶液。使反应物回流另外一小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥。蒸发后，残余物经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯0％至3％)，得到5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(130mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.31(s，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.35-1.80(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.07(s，3H)，1.04(s，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.7，144.7，126.5，122.2，118.7，118.2，76.3，38.7，34.1，29.6，28.7，25.0，22.6，20.8，12.7，11.4 ppm.MS：(m/z)＝289(100，M+H⁺).

实施例6

8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在110℃和氮下，历经50min向2，6-二甲基氢醌(2.36g)与BF₃-乙醚(4.47mL)的二_烷(10mL)溶液加入1-乙烯基-环丁醇(1.58g)的二_烷(5mL)溶液。使反应物回流另外一小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯1％至5％)，得到1.36g 5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.52(s，1H)，4.26(s，1H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30-1.80(m，13H)，1.75-1.65(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.1，145.5，122.2，121.9，119.0，116.2，76.4，33.8，29.5，20.4，16.1，12.5，11.5ppm.MS：(m/z)＝219(100，M+H⁺).

步骤2：8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在室温和氮下，向5，7-二甲基-3，4二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(350mg)的乙醚(6mL)溶液滴加磺酰氯(0.154mL，260mg)。2小时后加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯0％至4％，己烷-二氯甲烷5％至20％)，得到所需化合物。用己烷结晶，得到8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的无色晶体(60mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.29(s，1H)，2.67(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35-1.80(m，13H)，1.75-1.60(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.2，143.6，120.9，120.1，119.9，119.7，77.3，33.8，29.2，20.8，13.2，12.5，11.5ppm.MS：(m/z)＝253(100，M+H⁺)，275(23，M+Na⁺).

类似地，制备下列化合物：

8-氯-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.71(8，1H)，5.17(d，1H，J＝7.75Hz)，4.77(s，1H)，2.67(t，J＝6.62Hz，2H)，2.33(q，2H，J＝11Hz)，2.08-1.88(m，9H)，1.69(m，1H)ppm.¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.5，143.6，123.3，118.7，114.7，77.3，33.8，29.0，20.9，12.5，11.2ppm.MS：m/z＝239(100，M+H⁺)，260(35，M+Na).

5-氯-2，3-二甲基-1，4-氢醌得到7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.30(s，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.28(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，2.17(s，3H)，2.15-1.80(m，5H)， 1.75-1.60(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.5，142.6，121.3，120，0，120.0，118.7，76.8，33.9，29.3，20.5，12.9，12.6，11.7ppm.MS：(m/z)＝253(100，M+H⁺)，255(35)；

3-氯-2，5-二甲基-1，4-氢醌得到5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷1-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CCl₃D)δ＝5.31(s，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.35-2.15(m，8H)，2.15-1.80(m，5H)，1.80-1.65(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CCl₃D)δ＝145.5，142.9，124.6，122.4，116.6，116.3，76.9，33.9，29.1，21.1，12.7，12.6，11.8ppm.MS：(m/z)＝253(100，M+H⁺).

实施例7

5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚

步骤1：6-羟基-5，7，8-三甲基-苯并二氢吡喃-2-酮

向三甲基-氢醌(3.04g)与丙烯酸(1.44g)的混合物加入甲基-磺酸(30mL)。在氮下将混合物缓慢加热至100℃。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将溶液倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯10％至25％)，得到1.77g6-羟基-5，7，8-三甲基-苯并二氢吡喃-2-酮。

步骤2：5，7，8-三甲基-6-三异丙基甲硅烷氧基-苯并二氢吡喃-2-酮

将6-羟基-5，7，8-三甲基-苯并二氢吡喃-2-酮(1.22g)、三异丙基甲硅烷基氯(1.71g)与咪唑(806mg，11.84mol)的无水DMF(2mL)溶液于室温搅拌两天。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯)，得到1.25g 5，7，8-三甲基-6-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-2-酮。

步骤3：5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚

在0℃(冰水浴)和氮下，向5，7，8-三甲基-6-三异丙基甲硅烷氧基-苯并二氢吡喃-2-酮(1.25g)的无水四氢呋喃(8mL)溶液滴加Tebbe试剂(7.27mL)。在0℃下搅拌20min后，将溶液倒入1M氢氧化钠水溶液(1.5g氢氧化钠/38g水)中，用己烷萃取。使有机层过短Celite_和硅胶双层床。蒸发，得到880mg粗产物，未经进一步纯化用于下一步骤。

在0℃(冰水浴)和氮下，向三异丙基-(5，7，8-三甲基-2-亚甲基-苯并二氢吡喃-6-基氧基)-甲硅烷(880mg)与二碘甲烷(3.32g)在己烷(10mL)中的混合物滴加二乙基锌(10mL，1M己烷溶液)。使所得混合物回流一小时。冷却下来后，将混合物用己烷稀释，用氯化铵水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯0.5％)，得到240mg产物。

在0℃下，向如上制备的被保护的羟基苯并二氢吡喃(240mg)的无水四氢呋喃(4mL)溶液加入四丁基氟化铵(2mL，1.0M四氢呋喃溶液)。将溶液在0℃下搅拌30min。加入水淬灭反应物。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯0.5％至1.5％)，得到75mg 5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.34(s，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，2.08(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.05-0.95(m，2H)，0.65-0.55(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.6，145.3，122.4，120.9，119.2，119.1，58.8，28.2，23.5，12.2，12.0，11.7，11.5ppm.MS：(m/z)＝218(100，M+H⁺)

实施例8

6′-(甲氧基甲氧基)-5′，7′，8′-三甲基-4′H-螺[环丙烷-1，3′-苯并噻喃]-4′-酮

步骤1：4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚

将2，3，6-三甲基苯酚(40g)与硫氰酸钠(76.44g)的MeOH(200mL)溶液冷却至0℃，缓慢加入NaBr(30.28g)与Br₂(15.6mL)的MeOH(300mL)溶液进行处理。将所得反应混合物搅拌5h，用NaHCO₃饱和水溶液继之以H₂O稀释，导致2，3，6-三甲基4-氰硫基-苯酚沉淀的生成。过滤收集固体，冻干(54.7g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

5.14(s，1H)，2.48(s，3H)，2.24(s，3H)，2.25(s，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝154.5，138.7，133.8，124.5，122.4，113.0，112.1，17.9，15.8，12.8ppm.MS：(m/z)＝167.1(M-CN⁺).

将2，3，6-三甲基-4-氰硫基-苯酚(45.7g，237mmol)的无水THF(300mL)溶液加入到LiAlH₄(9.09g)的无水THF(600mL)溶液中，在0℃下搅拌。使反应混合物升温至室温，搅拌15h。随后用THF继之以H₂O和0.5M HCl水溶液淬灭。用EtOAc萃取(3x)，继之以收集有机级分，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂。经柱色谱法处理(SiO₂：己烷∶EtOAc，9∶1 v/v)，得到4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚，为白色固体(32g)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ＝7.05(s，1H)，4.65(s，1H)，3.17(s，1H)，2.34(s，3H)，2.22(s，6H)ppm.MS：(m/z)＝169.1(M+H⁺)

步骤2：2，3，5-三甲基-苯基硫基3-(4-羟基)-丙酸

将4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚(3.03g)加入到原甲酸三甲酯(4.0mL)的MeOH(150mL)溶液中，后者已经通入N₂达50min进行脱气。将所得反应混合物用丙烯酸甲酯(14.1mL)和浓H₂SO₄(0.55mL)处理，在回流下搅拌2天。冷却后，将反应混合物用NaHCO₃(1.50g)处理，继之以蒸发溶剂和将残余物预装上SiO₂。经柱色谱法处理(SiO₂：己烷∶EtOAc，95∶5洗脱残留的巯基苯酚，继之以9∶1 v/v)，得到2，3，5-三甲基苯基硫基-3-(4-羟基)-丙酸甲酯，为白色固体(4.31g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

4.69(s，1H)，3.69(s，3H)，2.98(t，J＝7Hz，2H)，2.56(t，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)ppm.MS：(m/z)＝255(M+H⁺).

将酯(4.31g)的MeOH(85mL)溶液用1MNaOH水溶液(170mL)处理，搅拌1h。用3N HCl(85mL)酸化反应混合物后，观察到白色沉淀。部分蒸发溶剂以除去MeOH，过滤收集固体，即2，3，5-三甲基-苯基硫基3-(4-羟基)-丙酸(4.04g)。MS：(m/z)241.1(M+H⁺)，263.0(M+Na⁺).

步骤3：6-羟基-5，7，8-三甲基-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮

将2，3，5-三甲基-苯基硫基3-(4-羟基)-丙酸(4.04g)溶于浓H₂SO₄(84mL)，形成深红色溶液，搅拌30min，然后倒在冰上。用EtOAc萃取后，有机相依次用水、NaHCO₃饱和溶液、再用水和盐水洗涤。然后将有机层用Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂，得到6-羟基-5，7，8-三甲基-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮，为黄色固体(2.24g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

3.09-3.16(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)ppm.MS：(m/z)＝223.1(M+H⁺).

步骤4：6′-(甲氧基甲氧基)-5′，7′，8′-三甲基-4’H-螺[环丙烷-1，3’-苯并噻喃]-4′-酮

将6-羟基-5，7，8-三甲基-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮(2.24g)溶于无水THF(100mL)，用氯甲基甲基醚(0.918mL)和NaH(60％矿物油分散体，483mg)处理。将所得反应混合物搅拌2h，随着加入NaH变为亮黄色，然后逐渐变为淡黄色。将反应混合物用少量H₂O淬灭，继之以溶剂蒸发，将残余物预装上SiO₂。经柱色谱法处理(SiO₂：己烷∶EtOAc，95∶5 v/v)，得到6-甲氧基甲氧基-5，7，8-三甲基-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮，为白色固体(2.37g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)3.62(s，3H)，3.11-3.16(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝197.3，152.6，137.8，135.5，132.5，132.4，130.3，99.6，57.8，41.6，26.1，16.8，15.7，14.5ppm.MS：(m/z)＝267.1(M+H⁺).

将6-甲氧基甲氧基-5，7，8-三甲基-2，3-二氢-4H-苯并噻喃-4-酮(23mg)溶于无水DMF(5mL)，用1，2-二氯乙烷(6.8μL)和NaH(60％矿物油分散体，8.2mg)处理，在环境温度下搅拌19h。将反应混合物倒入H₂O中，用EtOAc萃取。收集有机层，经Na₂SO₄干燥，继之以蒸发溶剂。经柱色谱法处理(SiO₂：己烷∶EtOAc，从9∶1至1∶1 v/v)，得到含有不纯的所需产物6-甲氧基甲氧基-5，7，8-三甲基-2，3-二氢-4H苯并噻喃-4-酮(＜1mg)的级分。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

3.64(s，3H)，2.98(s，2H)，2.20(s，3H)，2.07(s，6H)，1.55-1.58(m，2H)，1.04-1.06(m，2H)ppm.MS：(m/z)＝293.1(M+H⁺).

实施例9

7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚

步骤1：1-甲磺酰氧基甲基-环丙烷甲酸乙酯

将环丙烷-1，1-二甲酸二乙酯(4.1g)与三叔丁氧基氢化铝锂(11g)在无水THF(50mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却，向该混悬液缓慢加入水继之以乙酸乙酯。分离有机层，用水洗涤，经MgSO₄干燥。蒸发，用硅胶柱纯化，用40-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.7g 1-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯，为澄清液体。

将一部分如上所得的醇(674mg)、甲磺酰氯(590mg)与三乙胺(567mg)的DCM(30mL)溶液于室温搅拌5h。将DCM用稀NaHCO₃溶液、NaH₂PO₄溶液和水洗涤，经MgSO₄干燥。蒸发，得到1-甲磺酰氧基甲基-环丙烷甲酸乙酯，为黄色的油。未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2：6-羟基-7，8-二甲基-4H-螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮

将2，3-二甲基-1，4-二氢醌(5g)、苄基溴(6.2g)与K₂CO₃(10g)在DMF(50mL)中的混合物在120℃下搅拌5h。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc用水洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3.2g 4-苄氧基-2，3-二甲基-苯酚，为浅白色固体。

将4-苄氧基-2，3-二甲基-苯酚(960mg)、如步骤1制备的1-甲磺酰氧基甲基-环丙烷甲酸乙酯(890mg)与碳酸铯(1.5g)的DMF(20mL)混悬液在130℃下搅拌6h，使混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.78g 1-(4-苄氧基-2，3-二甲基-苯氧基甲基)-环丙烷甲酸乙酯，为澄清的油。

向如上制备的酯(0.78g)的MeOH(20mL)溶液加入NaOH溶液(10％wt，3mL)和水(2mL)。将溶液在50℃下搅拌4h后，倒入水中，加入稀HCl溶液调节pH至3。使混合物在EtOAc与水之间分配，将有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.6g 1-(4-苄氧基-2，3-二甲基-苯氧基甲基)-环丙烷甲酸，为浅白色固体。

在搅拌下，向638mg酸加入2mL浓硫酸(2mL)。继续搅拌1h，直至全部固体溶解。使混合物在水与EtOAc之间分配，将有机层洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体90mg 6-羟基-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃COCD₃)

4.19(s，2H)，2.18，2.16(2s，6H)，1.36(m，2H)，0.88(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃+CD₃COCD₃)154.23，148.91，133.62，126.73，119.30，107.51，73.01，26.54，14.68，12.89，11.77ppm.MS：(m/z)＝219(M+H⁺).

步骤3：7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-4，6-二醇

将6-羟基-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮(150mg)与硼氢化钠(50mg)在MeOH(15mL)中的混合物于室温搅拌2h。蒸发后，使残余物上硅胶柱，用30-60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-4，6-二醇，为灰白色固体(95mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.59(s，1H)，4.46(d，J＝11.1Hz，1H)，4.40(s，1H)，3.88(d，J＝3.7Hz，1H)，3.46(d，J＝3.7 Hz，1H)，2.18，2.16(2s，6H)，1.80(m，1H)，0.84(m，1H)，0.64(m，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃+CD₃COCD₃)

151.09，130.42，129.95，126.59，117.61，75.68，74.15，27.27，17.14，17.08，15.11，11.70ppm.MS：(m/z)＝203((M-OH⁺)，100).

步骤4：7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚

向搅拌着的冰冷的三氟乙酸(2mL)与乙酸(2mL)溶液加入硼氢化钠(30mg)。搅拌10min后，一次性加入7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-4，6-二醇(30mg)的20mL二氯甲烷溶液。之后立即向溶液加入另外20mg硼氢化钠，搅拌另外10min。用二氯甲烷和水分配混合物，将有机层洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用15％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚，为白色固体(20mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，

4.35(s，1H，OH)，3.84(s，2H)，2.62(s，2H)，2.16(s，6H)，0.60(m，4H)，ppm.¹³C-NMR(75 MHz，CDCl₃)δ＝147.06，146.73，125.72，121.73，119.47，112.39，73.30，34.38，16.15，12.15，11.88，10.57ppm.MS：(m/z)＝205(M+H⁺).

实施例10

6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮O-甲基肟

将如上所述制备的6-羟基-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮(10mg)、甲氧基胺盐酸盐(110mg)的吡啶(3mL)溶液在微波反应试管中搅拌(200℃，30min)。冷却下来后，使混合物在水与乙酸乙酯之间分配，将有机层用稀HCl洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用15％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到3.6mg 6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮O-甲基肟。

¹H-NMR(300MHz，CDCl³)，7.18(2s，1H)，4.47，4.44(2s，1H)，3.97，3.91(2s，3H)，3.82，3.71(2s，2H)，2.18(m，6H)，1.98(m，1H)，1.21(m，1H)，0.75(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.07，149.76，149.58，147.71，147.04，145.50，128.00，126.63，126.50，126.23，119.97，113.98，113.62，106.33，75.20，73.34，62.38，62.16，29.73，21.24，21.11，12.53，12.28，12.25，11.95，11.75ppm.MS：(m/z)＝248(M+H⁺).

实施例11

5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇

步骤1：1-甲磺酰氧基甲基-环丁烷甲酸乙酯

按照上述实施例9步骤1，但用环丁烷-1，1-二甲酸二乙酯代替环丙烷-1，1-二甲酸二乙酯；生成1-甲磺酰氧基甲基环丁烷甲酸乙酯。

步骤2：6-羟基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4-酮

按照上述实施例10步骤2，但用2，3，5-三甲基-1，4-二氢醌代替2，3-二甲基-1，4-二氢醌，用1-甲磺酰氧基甲基-环丁烷甲酸乙酯代替1-甲磺酰氧基甲基环丙烷甲酸乙酯，得到6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4-酮。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

4.35(s，2H)，2.59(s，3H)，2.45(m，2H)，2.23，2.16(2s，6H)，2.00(m，4H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝197.19，154.88，146.34，131.74，123.35，121.36，115.83，73.05，47.33，25.21，15.03，13.30，13.05，11.86ppm.MS：(m/z)＝247(M+H⁺).

步骤3：5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇

按照实施例10步骤3的工艺还原来自步骤2的6-羟基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1，-环丁烷]-4-酮，得到5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇，为浅白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：

4.55(s，1H)，4.12(m，1H)，4.00(m，1H)，2.30，2.05，2.00(3s，9H)，2.30-1.80(m，10H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：

145.51，124.38，122.55，120.17，118.02，68.86，67.01，40.39，25.94，25.2，15.04，12.41，11.96，10.87ppm.MS(m/z)＝231(M+H⁺).

类似地，生产下列化合物：

7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.55(s，1H)，4.30(s，1H)，4.04(t，J＝10.5Hz，2H)，2.18-2.06(m，1H)，2.10(s，3H)，2.07(s，3)，2.00-1.80(m，3H)，1.75-1.63(m，2H)ppm；¹³C-NMRδ＝147.8，145.4，125.0，124.8，119.5，112.7，70.9，68.4，40.3，26.4，24.3，14.9，11.89，11.83ppm；MS：(m/z)＝：217(M-OH，100).

5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.52(s，1H)，4.56(m，1H)，4.43(s，1H)，4.05(s，2H)，2.78(m，2H)，2.57(m，2H)，2.2-1.40(m，13H)ppm.¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.76，145.21，131.93，129.98，118.01，114.15，68.24，66.94，40.28，26.99，25.36，23.05，19.17，14.87，13.50ppm.MS：(m/z)：245(M-OH⁺，100).

5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚可以如下制备：如本文所述，用NaBH₄还原5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.25(s，1H，OH)，3.95(s，2H，OCH₂)，2.66(s，2H)，2.30，2.05，2.00(3s，9H)，2.30-1.80(m，6H)ppm.13C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝146.54，145.12，121.94，121.02，119.24，117.56，72.42，37.19，36.30，30.08，15.29，12.19，11.99，11.30ppm.MS(m/z)：233((M+H⁺).

实施例12

5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚

步骤1：环丁叉基-乙酸乙酯。

在0℃下，向搅拌着的环丁酮(5.0g)的150mL无水THF溶液缓慢加入NaH(3.1g，60％矿物油分散体)。10min后，向混合物加入膦酰乙酸三乙酯(17.6g)，将反应物于室温搅拌2小时。加入水淬灭反应物后，混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7.0g环丁叉基乙酸乙酯。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.54(m，1H)，4.11(q，2)，3.09(t，2H)，2.79(t，2H)，2.06(m，2H)，1.23(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝167，166.5，112.4，59.5，33.7，32.3，17.6.14.3ppm.

步骤2：6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮

将4-巯基-2，3，6-三甲基-苯酚(1.8g)溶于含有原甲酸三甲酯(2mL)的无水甲醇(30mL)中。向该溶液加入环丁叉基-乙酸乙酯(4.0g)，然后加入5滴浓硫酸。通入氮使溶液脱氧，回流4天。将混合物浓缩，用NaHCO₃洗涤，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.26g[1-(4-羟基-2，3，5-三甲基-苯基硫基)-环丁基]-乙酸甲酯，为白色固体。

将[1-(4-羟基-2，3，5-三甲基-苯基硫基)-环丁基]-乙酸甲酯(1.16g)混悬在50mL 1N NaOH在MeOH与水(1∶1，v/v)中的溶液中，将混合物搅拌1小时。然后将混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，经无水MgSO₄干燥，在真空中浓缩。将所得酸溶于50mL浓硫酸，形成均匀的深红色溶液。于室温1小时后，将溶液倒入碎冰中。所得绿色混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，经无水MgSO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.9g 6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.83(s，1H)，3.08(s，2H)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.28-1.90(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝198.6，149.9，132.3，131.8，129.1，128.8，122.7，57.9，46.3，35.1，16.6，15.7，13.7，13.3ppm.MS：(m/z)＝263.1(M+H⁺)，285.1(M+Na⁺).

步骤3：5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚

向充分搅拌着的6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮(100mg)在10mL甲苯中的混合物加入Zn粉(410mg)、HgCl₂(40mg)、水(0.75mL)和浓HCl(0.75mL)。使不均匀的混合物回流1小时，然后加入0.5mL浓HCl，继续回流另外1小时。将混合物冷却，过滤，向滤液加入另外的甲苯。将有机相用饱和NaHCO₃和水洗涤，经无水MgSO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到90mg所需产物5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃1-6′-酚，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.54(s，1H)，2.81(t，2H)，2.40-1.90(m，17H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.6，130.4，129.6，124.5，120.5，119.7，46.0，36.5，34.6，24.6，16.0，15.3，13.2，12.4ppm.MS：(m/z)＝249.1(M+H⁺).

实施例13

6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并二氢噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟

向如上所述制备的6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮(300mg)的2mL吡啶溶液加入甲氧基胺盐酸盐(192mg，2.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到150mg 6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝3.98(s，3H)，3.18(s，2H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10-1.90(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝155.1，150.7，133.3，128.5，127.7，124.3，120.5，62.0，47.3，41.9，35.2，16.8，15.9，14.5，12.9ppm.MS：(m/z)＝292.2(M+H⁺).

实施例14

4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚

向如上所述制备的6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟(50mg)在2mL BH₃的1.0M THF溶液的溶液中加入大为过量的NaCNBH₃和0.5mL乙酸。将反应混合物搅拌5天。将混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到5.4mg 4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚，为白色糊状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.61(t，1H)，4.58(s，1H)，3.60(s，3H)，2.91，2.55(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H，)，2.20(s，3H，)，2.30-1.80(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.2，131.4，128.3，124.9，122.6，120.9，61.4，55.8，45.7，39.1，38.2，37.5，16.4，16.3，12.7，11.4ppm.MS：(m/z)＝247.1(M-NH₂OMe⁺).

实施例15

(二甲氨基)乙酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

在室温和氮下，向如上所述制备的7-氯-7，8-二甲基-3，4-二-氢螺[苯并吡喃2，1′-环丁烷]-6-酚(300mg)与二甲氨基乙酰氯盐酸盐(564mg)的二氯甲烷(8mL)溶液滴加N-乙基二异丙基胺(1.4mL)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯5％至25％)，得到276mg(二甲氨基)乙酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝3.48(s，2H)，2.54(t，J＝6.7Hz，2H)，2.43(s，6H)，2.25-2.15(m，5H)，2.00-1.85(m，8H)，1.70-1.50(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝168.8，150.0，138.0，126.9，124.8，123.0，119.2，77.1，59.8，45.3，34.1，28.8，20.4，12.9，12.5ppm.MS：(m/z)＝338(M+H⁺).

类似地，按照本文所述工艺，制备下列化合物：

(二甲氨基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝3.51(s，2H)，2.65(t， J＝6.7Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.16-2.31(m，2H)，2.14(s，3H)，1.93-2.10(m，4H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)， 1.80-1.92(m，1H)，1.61-1.77(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)

149.4，140.6，126.6，124.9，123.0，118.2，76.6，60.0，45.4，34.2，29.1，20.5，13.1，12.6，12.3，11.9ppm.MS：(m/z)＝318.2(M+H⁺)；

(二甲氨基)乙酸5，7-二甲基-4-甲氧基氨基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)：δ＝6.59(s，1H)，5.30(br.，1H)，4，23(s，1H)，3.60(s，3H)，3.47(s，2H)，2.70-1.70(m+s，20H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝169.06，152.15，141.36，131.17，129.92，117.05，115.71，77.10，61.83，59.95，52.43，45.35，35.73，34.50，32.02，16.63，13.73，11.98ppm.MS(m/z)：217(100，MH-NHOMe⁺).

烟酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝9.46(s，1H)，8.87-8.91(m，1H)，8.50-8.55(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.22-2.35(m，2H)，2.09(s，3H)，1.81-2.12(m，5H)，1.61-1.78(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝163.5，154.1，151.6，150.3，138.0，137.8，127.1，125.2，124.9，123.6，123.3，119.4，77.2，34.2，28.8，20.5，12.9，12.6，12.5ppm.MS：(m/z)358.1(M+H⁺).

碳酸乙基酯4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.00(s，1H)，5.30(br.，1H)，4.23(s+q，3H)，3.61(s，3H)，2.70-1.70(m+s，12H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃，)：

152.20，141.94，131.40，130.17，117.07，115.73，64.83，61.86，52.42，36.73，34.51，32.04，16.24，14.31，13.74，11.54ppm.MS(m/z)：289(100，MH-NHOMe⁺).

新戊酸4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基-酯

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：

5.30(br.，1H)，4.23(s，1H)，3.60(s，3H)，3.47(s，2H)，2.70-1.70(m+s，14H)，1.40(s，9H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃，75MHz)：

151.89，141.64，131.28，129.95，117.02，115.69，61.83，52.45，39.27，35.68，34.48，32.18，31.62，27.37，22.69，16.48，14.18，13.74，11.80ppm.MS(m/z)：301(100，MH-NHOMe⁺)

实施例16

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

氯乙酸步骤1：5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

将5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(500mg)的无水CH₂Cl₂(3mL)溶液与15％NaOH水溶液(2.0mL)混合。将所得混合物冷却至0℃，剧烈搅拌，同时缓慢加入氯乙酰氯(0.534mL)的CH₂Cl₂(2mL)溶液进行处理。使反应混合物升温至环境温度，搅拌另外6h。层分离后，收集有机相，经Na₂SO₄干燥，继之以蒸发溶剂。经柱色谱法处理(SiO₂：己烷∶EtOAc，95∶5 v/v)，得到氯乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯，为淡黄色固体(204mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.37(s，2H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.21-2.38(m，2H)，2.20(s，3H)，1.96-2.15(m，4H)，2.09(s，3H)，2.05(s，3H)，1.83-1.96(m，1H)，1.65-1.81(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz CDCl₃)

149.7，140.5，126.6，124.9，123.3，118.4，76.7，40.7，34.2，29.1，20.5，13.0，12.6，12.1，11.9ppm.MS：m/z＝309.1(M+H⁺).

步骤2：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

将氯乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(32mg)的CH₂Cl₂(5mL)溶液用1-甲基哌嗪(21.5μL)处理。将所得混合物在回流条件下搅拌22h，继之以冷却至环境温度，蒸发溶剂。经柱色谱法处理(SiO₂：己烷∶EtOAc，9∶1 v/v洗脱杂质，继之以EtOAc∶MeOH，8∶2 v/v洗脱所需产物)，得到白色固体，它是所需产物与SiO₂(被MeOH溶解和洗脱)的混合物。将该固体部分溶于丙酮。将所得混悬液声波处理，过滤，形成澄清溶液，蒸发溶剂后得到纯的所需产物，为白色固体(27mg)。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)

2.77(br s，4H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(br s，4H)，2.33(s，3H)，1.82-2.30(m，7H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H)，1.97(s，3H)，1.65-1.81(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)

149.4，140.5，126.6，124.9，123.1，118.2，76.6，59.1，54.8，53.1，46.1，34.2，29.1，20.5，13.1，12.6，12.3，11.9ppm.MS：(m/z)＝373.2(M+H⁺).

实施例17

苯基氨基甲酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

和

苯基(苯基氨甲酰基)-氨基甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

将5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(500mg)与异氰酸苯基酯(0.468mL)的无水CH₂Cl₂(25mL)溶液用Et₃N(0.60mL)处理，在回流条件下搅拌1h，继之以蒸发溶剂，将残余物预装上二氧化硅。经柱色谱法处理(二氧化硅：己烷∶EtOAc，95∶5 v/v)，得到苯基氨基甲酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(白色固体，359mg)和苯基(苯基氨甲酰基)氨基甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(535mg)。

苯基氨基甲酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

7.33-7.39(m，2H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(br s，1H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20-2.35(m，2H)，1.82-2.15(m，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)，2.00(t，J＝6.6Hz，2H)，1.60-1.78(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝151.8，149.4，140.4，137.9，129.2，127.6，125.9，123.7，123.1，118.4，118.2，76.6，34.2，29.1，20.5，13.0，12.6，12.2，11.9ppm.MS(m/z)＝352.2(M+H⁺).

苯基(苯基氨甲酰基)氨基甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)

7.43-7.58(m，7H)，7.28-7.36(m，2H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80-2.40(m，7H)，2.15(s，3H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)，1.58-1.77(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)

151.3，149.8，140.3，137.7，137.1，129.4，129.1，128.7，128.6，126.6，124.9，124.1，123.5，119.7，118.5，76.7，34.3，29.0，20.5，13.O，12.6，12.2，11.9ppm.MS：(m/z)＝471.2(M+H⁺)

实施例18

碳酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(2-(二甲氨基)乙基酯

将N，N-二甲基乙二胺(0.217mL)的无水CH₂Cl₂(25mL)溶液用1，1′-羰基二咪唑(349mg)和三乙胺(0.56mL)处理。将所得混合物在环境温度下搅拌16h，继之以加入5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(500mg)。将所得反应混合物在回流下加热2h，继之以蒸发溶剂，在70℃下净加热(heating neat)另外5h。经柱色谱法处理(二氧化硅：EtOAc)，得到碳酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(2-(二甲氨基)乙基酯，为无色的油(262mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.37(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.80-2.35(m，5H)，2.15(s，3H)，2.10(s，3H)，2.04(s，3H)，1.98(t，J＝6.6Hz，2H)，1.60-1.75(m，1H)ppm.₁₃C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝154.1，149.6，141.2，126.9，125.1，123.1，118.2，76.6，66.2，57.7，45.8，34.2，29.1，20.5，12.7，12.6，11.9ppm.MS：(m/z)＝348.2(M+H⁺).

实施例19

3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮

向三甲基氢醌(30g)的200mL甲苯溶液加入乙酰氯(28mL)。使反应混合物回流2小时。再加入乙酰氯(28mL)，使反应混合物回流另外2小时。根据TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)显示反应完全后，使反应物冷却，在真空中浓缩。所得残余物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到42.3g 2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯，为白色固体。

然后将上述固体2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯(42.3g)混悬在100mL三氟化硼-乙酸复合物中，将混合物在120℃下加热3天。使反应物冷却，在真空中浓缩。所得残余物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到35.5g乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，5，6-三甲基苯基酯，为黄色固体。

向上述固体乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，5，6-三甲基苯基酯(35g)的150mL甲苯溶液加入环丁酮(11.4g)和吡咯烷(15mL)。使反应物回流2小时，利用Dean-Stark设备除去反应物中的水。反应完全后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl和水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到34g乙酰基保护的产物，为深褐色残余物。残余物在1N NaOH的MeOH/水溶液中水解3小时。根据TLC显示反应完全后，将混合物用1NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经无水Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩后，将所得深褐色残余物(30g)装上短硅胶柱，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。所得产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到14.6g所需的6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮，为黄色固体。浓缩母液，得到另外4g粗的6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮，为深褐色残余物，可以进一步如上所述进行纯化。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.61(s，1H)，2.86(s，2H)，2.56(s，3H)，2.30-1.70(m，12H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝195.3，152.8，146.2，132.3，124.2，120.9，117.3，79.6，47.7，33.2，13.4，12.9，12.4，12.3ppm.MS：m/z＝247.1(M+H⁺)

步骤2：3-(氯亚甲基)-6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮

在0℃下，向6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(2.2g)的20mL THF溶液加入氢化钠(370mg，60％矿物油分散体)。5min后，向反应物缓慢加入MOM-Cl(0.96mL)。反应完全后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.0g 6-(甲氧基甲氧基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮，为黄色糊状物。

在搅拌下，向6-(甲氧基甲氧基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(2.0g)的20mL THF溶液加入NaH(1.38g)。5分钟后，向混合物滴加8.5mL甲酸甲酯(137.4mmol)。将反应物于室温搅拌过夜。将有机相用1N HCl和水洗涤，经无水MgSO₄干燥，在真空中浓缩，得到6-(甲氧基甲氧基)-5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛，为黄色糊状物。该中间体未经进一步纯化直接用于随后的反应。

向搅拌着的6-(甲氧基甲氧基)-5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛(2.0g)的20mL二氯甲烷溶液滴加5mL SOCl₂。将反应物于室温搅拌2hr。反应完全后，浓缩混合物，残余物经快速色谱法纯化，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1.46g 3-(氯亚甲基)-6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮，为黄色固体。根据TLC分析显示，它是两种异构体的混合物，比例约3∶1。

步骤3：6-羟基-5，7，8-三甲基-2-环丁基-苯并吡喃-3-甲醛.

向搅拌着的上述黄色固体(1.46g)的20mL MeOH溶液加入2倍过量的NaBH₄(378mg)。4-丙基苯磺酰胺-2-乙基；4-甲基苯磺酰胺-2-乙基将反应物于室温搅拌30min。反应完全后，浓缩混合物，残余物经快速色谱法纯化，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到灰白色固体。于室温放置过夜后，灰白色固体转化为6-羟基-5，7，8-三甲基-2-环丁基-苯并吡喃-3-甲醛的黄色固体。

步骤4：3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

向搅拌着的6-羟基-5，7，8-三甲基-2-环丁基-苯并吡喃-3-甲醛(250mg)在10mL THF与1mL AcOH中的溶液加入NaCNBH₃(305mg)。将反应混合物于室温搅拌6h。浓缩混合物，残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到135mg 3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝6.52(s，1H，C＝CH)，4.35(s，1H)，2.36(m，4H)，2.20-1.75(m，11H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，MeOD)：δ＝146.5，144.5，137.6，124.9，122.2，119.3，118.4，117.0.80.7，62.0，32.7，14.3，12.2，11.2，10.7ppm.MS：(m/z)＝243.2(M-18⁺)，283.1(M+Na⁺).

在浓盐酸的存在下用甲醇处理3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，制备3-(甲氧基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.51(s，1H，＝CH)，4.37(s，1H)，4.20(s，2H，OCH₂)，3.44(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，2.40-1.80(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.8.144.5，134.6，123.0，122.8，119.4，119.3，116.3，80.8，73.1，57.9，33.1，14.6，12.5，11.9，11.1ppm.MS：(m/z)＝243.2(M-OMe).

在Pd/C的存在下用氢使3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚氢化，制备3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝3.75，3.36(m，2H，OCH₂)，3.32(m，1H，CH)，2.71(m，2H，CH₂)，2.13(s，3H，ArCH₃)，2.09(s，6H，ArCH₃)，2.35-1.70(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CD₃OD)δ＝144.7，144.5，123.0，121.8，121.2，116.2，78.6，60.6，40.6，33.1，31.2，22.3，12.6，11.4，10.6，10.5ppm.MS：(m/z)＝263.2(M+H⁺)，285.2(M+Na⁺).

类似地，制备下列化合物：

5，7-二乙基-3-(羟甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.36(s，1H)，3.69，3.29(m，1H)，2.90-1.50(m，13H)，1.1-1.03(m，6H)ppm.¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ＝148.5，147.0，132.5，118.2，116.0，80.6，62.5，42.2，35.2，33.2，24.7，23.2，21.0，15.4，14.9，14.5ppm.MS：m/z＝277.2(M+H⁺)，299.2(M+Na⁺).

借助本领域熟知的方式制备上述化合物的氨基甲酸酯衍生物。氨基甲酸(5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基酯

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.42(s，1H)，4.14，3.78(m，1H)，2.75-1.50(m，13H)，1.18(1，3H)，1.11(t，3H)ppm.¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ＝158.0，146.5，145.3，131.0，130.6，115.6，114.2，78.4，63.5，37.4，33.0，31.2，22.9，21.3，19.0，13.4，12.7，12.5ppm.MS：m/z＝320.2(M+H⁺，100％)，342.2(M+Na⁺).

实施例20

5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚

向如实施例12步骤2所述制备的6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′)-酮(0.8g)的2mL DMF溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.38g)和咪唑(916mg)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩后，残余物直接用于下一步反应。向一部分残余物(200mg)的甲醇(20mL)溶液加入NaBH₄(100mg)。将反应混合物搅拌1小时。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到102mg叔丁基二甲基甲硅烷基保护的5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二-氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′，6′-二醇。

将叔丁基二甲基甲硅烷基保护的醇(100mg)的5mL DCM溶液于室温放置一周。将残余物重新溶于THF，用0.5mL四丁基氟化铵(1.0M THF溶液)处理。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到42.2mg苯并吡喃，即5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.59(d，1H)，6.20(d，1H)，4.57(s，1H)，2.33(s，3H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，2.30-1.92(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.3，132.8，131.8，128.6，123.5，122.3，118.0，44.3，38.2，18.9，16.9，12.7，11.7ppm.MS：(m/z)＝247.1(M+H⁺).

实施例21

4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

将乙酸5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(2g)、ZnI₂(100mg)与三甲基甲硅烷基氰(4mL)的混合物在70℃下搅拌2h。得到均匀的溶液。将溶液冷却至室温，加入THF(30mL)，继之以1g氢化铝锂。在60℃下搅拌3h后，将溶液冷却，加入EtOAc以破坏过量的氢化铝锂。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc用水洗涤，干燥。蒸发后得到白色固体(1g)，用DCM洗涤，得到4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：2.36(s，2H)，2.35-1.60(m，6H)，2.11(s，9H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃+CD₃OD)

145.54，124.91，123.75，121.01，120.48，76.49，75.64，50.07，44.97，34.46，32.36，13.75，13.31，12.50，12.22ppm.MS：(m/z)＝260(M⁺-OH).

实施例22

4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在0℃下，将4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇(277mg)的DCM(10mL)溶液缓慢加入到硼氢化钠(200mg)的4mL TFA-乙酸1∶1中。将混合物在0℃下搅拌2h，然后倒入水中，分离DCM。将DCM干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用7.5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(55mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：

3.78(s，2H)，2.34-1.70(3s+m，18H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：

145.56 137.14，128.02，124.51，123.45，120.62，117.21，76.24，45.56，36.07，14.65，12.85，12.56，12.33ppm.MS：(m/z)：260(M+H⁺).

实施例23

4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：6-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇

将6-羟基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]4-酮(372mg)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(500mg)与咪唑(300mg)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌数小时。用TLC监测反应(20％EtOAc的己烷溶液)。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc洗涤，干燥，蒸发。将残余物(420mg)溶于MeOH(20mL)，加入硼氢化钠(100mg)，搅拌1h。蒸发，得到6-叔丁基二甲基甲硅烷基保护的5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇，经硅胶柱纯化，用10-20％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到浅黄白色的油(400ng).

步骤2：4-乙氧基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

将叔丁基二甲基甲硅烷基保护的5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇(50mg)、乙基碘(0.1mL)与NaH(60％油混悬液，50mg)的混合物于室温搅拌2h。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc用水洗涤，干燥，浓缩。向残余物的THF(10mL)溶液加入1M四丁基氟化铵(TBAF)的THF(0.2mL)溶液。将混合物搅拌30min，倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc用水洗涤，干燥，浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚，为无色固体(38mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.40(s，1H)，4.28(s，1H)，4.20(m，2H)，3.75(m，2H)，2.23，2.12，2.10(3s，9H)，2.40-1.40(m，6H)，1.20(m，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：

144.98，124.45，122.06，120.70，116.76，67.08，66.05，40.91，29.45，27.47，27.25，16.24，15.92，12.47，12.05，11.46ppm.

MS：(m/z)：＝231(M⁺-OEt，).

实施例24

4-甲氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：6-四氢吡喃基保护的5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇

将6-羟基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4-酮(246mg)、二氢吡喃(DHP)(0.15mL)与对甲苯磺酸吡啶_(PPTS)(15mg)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于室温搅拌数小时。用TLC监测反应(20％EtOAc的己烷溶液)。反应完成后，蒸发溶剂，将残余物溶于MeOH(20mL)。加入硼氢化钠(100mg)，搅拌1h。蒸发，得到6-四氢吡喃基保护的5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇，经硅胶柱纯化，用20-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到苍白的油(275mg).

步骤2：4-甲氧基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

将6-四氢吡喃基保护的5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇(50mg)、甲基碘(50mg)与NaH(60％油混悬液，15mg)的混合物于室温搅拌2h。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc用水洗涤，干燥，浓缩。将残余物溶于甲醇，加入数滴2N HCl。将混合物搅拌30min，倒入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc用水洗涤，干燥，浓缩。残余物经硅胶柱纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4-甲氧基-5，7，8-三甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚，为浅褐色固体(30mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝4.41(s，OH)，4.124(s，1H)，4.18(s，2H)，3.52(s，3H)，2.23，2.13，2.10(3s，9H)，2.30-1.6(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：

144.93，124.56，122.13，77.84，67.13，58.13，40.59，27.58，27.13，15.85，12.46，12.02，11.60ppm.MS：(m/z)＝231(M-OMe⁺).

实施例25

5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇

步骤1.2-(2-环丁叉基乙基)-3，5，6-三甲基苯-1，4-醌

于室温，向三甲基氢醌(3g)的100mL二_烷溶液加入BF₃.Et₂O(4.26g)。在搅拌的同时，向混合物滴加1-乙烯基环丁醇(1.96g)的20mL二_烷溶液。将反应物搅拌1h，倒在冰(50g)上淬灭。将水层用NaCl饱和，用3∶1己烷/EtOAc萃取。合并有机相，用盐水和NaHCO₃溶液洗涤，浓缩，用EtOH(30mL)稀释。向溶液加入10％FeCl₃水溶液(40mL)，将混合物于室温搅拌2h。将混合物用己烷/EtOAc(4∶1，80mL)稀释，水层用NaCl饱和。层分离后，将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经色谱法处理，得到2-(2-环丁叉基乙基)-3，5，6-三甲基苯-1，4-醌(2.1g)。MS m/z＝231(M-OH).

步骤2.5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将上述2-(2-环丁叉基乙基)-3，5，6-三甲基苯-1，4-醌溶于吡啶，将混合物加热至回流达15h。减压除去溶剂，残余物经色谱法处理，得到5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(420mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.59(d，J＝9.9Hz，1H)， 6.07(d，J＝9.9Hz，1H)，4.39(s，1H)，2.47(m，2H)，2.26-2.17(m，11H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.6，144.6，128.9，123.0，122.3，120.2，118.5，116.2，37.0，12.5，12.3，11.8，11.0ppm.MS m/z：231(M+H⁺).

步骤3：5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物

向5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(420mg)在10mL DCM与3mL DMF中的溶液加入咪唑(367mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)(540mg)。将混合物于室温搅拌15h，浓缩，用己烷/EtOAc(3∶1，50mL)稀释，用水洗涤(3×50mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经色谱法处理，得到5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(560mg)。MS：(m/z)＝345(M+H⁺).

步骤4：3-溴-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物

向搅拌着的5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(172mg)的10mL二甲氧基乙烷溶液滴加4mL水。将溶液用冰浴冷却至0℃，然后剧烈搅拌，同时滴加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(43mg，0.75mmol)的4mL DME溶液。将混合物在0℃下搅拌3h，升温至室温。搅拌混合物，直至全部原料被消耗。将反应混合物减压浓缩，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有机层，用水洗涤(3×20mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经色谱法处理，得到3-溴-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-4，6-二醇的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(200mg)。MS：(m/z)＝442(M+H⁺)，424(M-OH^-).

步骤5：5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇的叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物

在0℃下，将3-溴-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷1-4，6-二醇的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(200mg)的3mL无水THF溶液滴加到NaH(36mg，60％)的无水THF(5mL)混悬液中。将所得混合物于室温搅拌8h，浓缩，在高真空下干燥。向该粗产物加入DCM/己烷(1∶1，30mL)，将混合物在氮下搅拌30min。静置1h后，滤出固体，浓缩溶液，得到粗的环氧化物，直接用于下一反应。

将LiAlH₄(1.8mL 1M THF溶液)和AlCl₃(90mg)混悬在无水THF(15mL)中，搅拌20min，形成乳状混合物。在0℃下，向该混悬液滴加如上制备的苯并二氢吡喃环氧化物的5mL THF溶液。于室温搅拌2h后，将反应物在冰上淬灭，用己烷/EtOAc萃取(2∶1，3×30mL)。合并有机相，经Na₂SO₄干燥，浓缩。产物经过色谱法纯化，得到5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(122mg)。MS：(m/z)＝385(M+Na⁺).

步骤6：5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇

在0℃下，将5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇的叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(20mg)的2mL THF溶液加入到四丁基氟化铵(TBAF)(0.5mL 1M THF溶液)的2mL THF溶液中。将所得混合物于室温搅拌2h，用己烷/EtOAc(1∶1，30mL)稀释，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经过色谱法纯化，得到5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇(10mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.31(s，1H)，4.13(m，2H)，2.99-2.70(m，2H)，2.45-2.23(m，2H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，1.99-1.82(m，3H)，1.79-1.67(m，1H)ppm；¹³C-NMRδ＝145.7，144.0，123.1，121.4，119.1，115.7，78.5，67.2，32.2，30.4，29.0，12.2，11.9，11.4ppm；MS：(m/z)＝271(M+Na⁺).

实施例26

3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物

将如实施例22所述制备的5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇的叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物(30mg)的1mL THF溶液加入到NaH(8mg)的THF(1.5mL)混悬液中。将所得混合物于室温搅拌10min，加入甲基碘(34mg)。将反应物于室温搅拌10h，淬灭到30g冰上。用己烷/EtOAc萃取(2∶1，3×30mL)，合并有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的6-叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物，直接用于下一反应。

步骤2：3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的叔丁基二甲基甲硅烷基衍生物的2mL THF溶液加入到冷却(0℃)的TBAF(0.5mL 1M THF溶液)的21mL THF溶液中。将混合物于室温搅拌2h，用己烷/EtOAc(3∶1，30mL)稀释。将其用盐水(3×30mL)和水(3×30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经过色谱法纯化，得到3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(10mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.44(s，1H)，3.65(t，J＝5.1Hz，1 H)，2.81(m，2H)，2.39(m，1H)ppm，2.25-2.14(m，3H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，1.97(m，1H)，1.78(m，1H)ppm；¹³C-NMRδ＝145.4，144.4，122.9，121.5，119.0，116.1，78.5，57.6，32.2，30.2，24.9，12.9，12.3，12.0，11.4ppm；MS：(m/z)＝262(M+H⁺).

实施例27

4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，5，6-三甲基苯基酯

于室温，向三甲基氢醌(10.0g)与乙酸酐(10mL)的二氯甲烷(50mL)溶液加入二异丙基乙基胺(10mL)。将溶液于室温搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。蒸发，得到2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯，为固体。

将2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯与三氟化硼-乙酸复合物(Aldrich，100mL)加热至110℃达24小时。溶液冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。将有机相用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机相干燥，蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯3％至10％)，得到淡黄色固体(12.6g)，它是2，3，5-三甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯与乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，5，6-三甲基苯基酯的混合物(11.21g).

步骤2：乙酸5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

将如步骤1制备的粗的乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，5，6-三甲基-苯基酯(1.0g)、环丁酮(415mg)与哌啶(10滴)的二甲苯(2mL)溶液在180℃下加热5min，然后利用微波在230℃下加热20min。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯3％至8％)，得到354mg乙酸5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯。

¹H-NMR(300MHz，D₂O)δ＝2.82(s，2H)，2.40-2.05(m，16H)，1.90-1.70(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝194.2，169.4，156.2，142.1，136.9，129.2，124.5，117.5，79.9，47.3，33.3，20.5，14.1，14.0，12.2，12.1ppm.MS：(m/z)＝289(M+H⁺)，311(M+Na).

步骤3：乙酸4-(甲氧基亚氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

将乙酸5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(110mg)、N-甲基羟基胺盐酸盐(64mg)与乙酸钠(63mg)在甲醇(5mL)中的混合物回流5h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到100mg乙酸4-(甲氧基亚氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯，未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤4：乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

于室温，向乙酸4-(甲氧基亚氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(150mg)的THF(2mL)溶液加入硼烷-吡啶复合物(0.2mL)，然后在30min内加入氯化氢(1mL，4.0M二_烷溶液)。1h后，如上加入另外0.2mL硼烷-吡啶复合物(0.2mol)和氯化氢(4.0M二_烷溶液)，将溶液于室温搅拌另外2小时。加入乙酸乙酯，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至8％)，得到83mg(乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷1-6-基酯)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.30(s，1H)，4.29(s，1H)，3.63(s，3H)，2.75-1.75(m，20H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝169.7，150.2，141.3，129.5，126.4，123.6，115.1，77.0，61.9，52.7，36.1，35.0，32.1，20.6，13.9，13.2，12.1，11.7ppm.MS：(m/z)＝273(M+H⁺)，342(33，M+Na).

步骤5：4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷1-6-酚

在氮下，向(乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯)(80mg)的甲醇(8mL)溶液加入氢氧化锂水溶液(4％)。将溶液于室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯。将有机层用盐酸铵水溶液、水和盐水洗涤。蒸发溶液，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至8％)，得到70mg 4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.00-4.20(br s，2H)，3.64(s，3H)，2.65-1.70(m，17H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.3，145.5，123.9，123.3，119.6，115.1，76.7，61.9，52.9，35.6，34.7，33.1，13.8，12.5，12.1，11.3ppm.MS：(m/z)＝231(M+H⁺).

类似地，用乙基羟基胺盐酸盐代替甲基羟基胺盐酸盐，制备下列化合物：

4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.30(br s，1H)，4.50(br s，1H)，4.29(t，1H)，3.90-3.80(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，2.30-1.75(m，15H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.3，145.5，124.0，123.3，119.7，115.4，76.8，69.3，53.1，35.6，34.7，33.2，14.5，13.89，12.5，12.1，11.4ppm.MS：(m/z)＝231(M+H⁺)，314(3，M+Na⁺).

类似地，制备下列化合物：

4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ＝6.55(s，1H)，5.32(br s，2H)，42(m，2H)，3.79(s，1H)，3.48(s，3H)，2.40(m，1H)，2.16(s，3H)，2.14(s，3)，2.09-1.90(m，3H)，1.80-1.67(m，2 H)ppm；¹³C-NMRδ＝146.9，146.6，125.2，124.5，116.7，113.6，68.6，63.4，62.1，39.0，28.3，25.9，15.7，12.14，12.12ppm；MS：(m/z)＝217(100，M-NHOMe⁺)^-.

4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.55(s，1H)，5.32(br s，2H)，4.2(m，2H)，3.79(s，1H)，3.48(s，3H)，2.40(m，1H)，2.16(s，3H)，2.14(s，3)，2.09-1.90(m，3H)，1.80-1.67(m，2H)ppm；¹³C-NMRδ＝146.9，146.6，125.2，124.5，116.7，113.6，68.6，63.4，62.1，39.0，28.3，25.9，15.7，12.14，12.12ppm；MS：(m/z)＝217(100，M-NHOMe⁺).

实施例28

7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在0℃(冰浴)下，向乙烯基溴化镁(60mL，用60nL THF稀释的1.0MTHF溶液)滴加环丁酮溶液(3.5g，10mL THF溶液)。使反应物逐渐升温至室温(约1.5h)，继续搅拌30min。加入100mL己烷淬灭反应物，将混合物用饱和NaH₂PO₄(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥。减压浓缩混合物至约10mL，用2∶1己烷/乙醚(40mL)稀释，通过短二氧化硅垫过滤。再次浓缩溶液，在高真空下干燥约1h，得到粗的醇，为澄清的油(4.3g)。该粗产物未经纯化直接用于下一反应。

向3，4-二甲基氢醌(1.38g)的40mL二_烷溶液加入BF₃.Et₂O(25mmol，2.5eq)。将混合物加热至120℃，(在30min内利用注射泵)滴加到如上制备的烯丙型醇(980mg，30mL二_烷溶液)中。将反应物在120℃下搅拌6h，冷却至室温，淬灭在冰上淬灭。水层用NaCl饱和，分离各层。将有机层用己烷/EtOAc(3∶1，70mL)稀释，用盐水(3×80mL)、NaHCO₃(3×50mL)和水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，残余物经色谱法处理(己烷/EtOAc)，得到所需的7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(1.25g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.41(s，1H)，5.75(s，1H)，2.77(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)，2.06-1.99 9m，2H)ppm；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.7，145.5，125.8，122.2，118.9，112.4，77.2，34.3，29.4，22.3，12.6，12.1，12.1ppm；MS：(m/z)＝219(M+H⁺).

类似地，生产下列化合物：

5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.63(s，1H)，5.35(s，1H)，4.54(s，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.65(s，3H)，3.15-3.10(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.40-2.10(m，6H)，2.10-1.75(m，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.5，144.7，128.8，128.2，118.1，114.6，76.5，34.0，29.5，23.0，19.5，13.8，13.5，12.5ppm.MS(m/z)＝179(34)，219(17)，247(100，M+H⁺-18).

实施例29

(二甲氨基)乙酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

于室温，向7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(145mg)与三乙胺(0.4g)的5mL无水二氯甲烷溶液中逐批加入N，N-二甲基甘氨酸酰氯(185mg)。将混合物搅拌1h，加入冰淬灭。用EtOAc萃取(3×20mL)，合并有机相，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经过色谱法纯化(DCM/MeOH)，得到所需化合物(二甲氨基)乙酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯，为浅褐色油(175mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.57(s，1H)，3.46(s，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，2，47(s，6H)，2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，2.15-2.03(m，5H)，1.93(t， J＝6.5Hz，2H)，1.70(m，1H)ppm；¹³C-NMRδ＝169.7，149.5，111.5，127.0，125.8，119.2，118.7，77.4，60.2，45.3，34.4，28.9，22.1，12.8，12.5，12.0ppm；MS：(m/z)＝304(M+H⁺)

实施例30

4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，6-二甲基苯基酯

将2，6-二甲基氢醌(53.6g)与乙酰氯(83mL)在甲苯(300mL)中的混合物回流3小时。在真空下除去溶剂和过量试剂。将残余物与三氟化硼-乙酸复合物(100mL)在120℃下加热20小时。将混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约7。蒸发，在硅胶柱上纯化，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到50g乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，6-二甲基苯基酯，为浓稠液体。

步骤2：6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮

向乙酸3-乙酰基-4-羟基-2，6-二甲基苯基酯(13g)与环丁酮(4.5g)的甲苯(150mL)溶液加入吡咯烷(5.4mL，4.6g)。将溶液于室温搅拌15min，然后用Dean-Stark water trpa回流5小时。将溶液用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯1％至10％)，得到5.5g乙酸5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯和3.2g 6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮。

乙酸5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝ 6.68(s，1H)，2.81(s，2H)，2.39(s，3H)，2.35-2.05(m，10H)，1.95-1.60(m，2H)ppm.¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝193.5，169.1，158.2，142.4，138.7，132.6，118.0，117.8，80.2，47.3，33.1，20.4，17.3，14.1，12.1ppm.MS：(m/z)＝233(20)，275(100，M+H+)，297(47，M+Na⁺).

6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.64(s，1H)，5.19(s，1H)，2.83(s，2H)，2.55(s，3H)，2.30-2.05(m，7H)，1.90-1.60(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝194.9，154.8，146.8，134.1，124.7，117.9，117.5，79.9，47.7，33.0，17.3，13.2，12.2ppm.MS：(m/z)＝233(100，M+H⁺)，255(2，M+Na⁺).

步骤3：4-(甲氧基氨基)-5，7-＝甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(990mg)、O-甲氧基胺盐酸盐(926mg)与乙酸钠(911mg)在甲醇(50mL)中的混合物回流5小时。蒸馏除去甲醇，残余物用碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯处理。有机相用水和盐水洗涤。干燥，蒸发，得到1.0g粗的中间体，将其溶于无水四氢呋喃(10mL)。在0℃下向该溶液加入硼烷-吡啶复合物(3mL)，然后在50min内加入氯化氢(11.6mL，4.0M二_烷溶液)。使溶液缓慢升温至室温。16小时后，加入乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至8％)，得到748mg 4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为浓稠的油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝ 6.55(s，1H)，4.26(t，1H)，3.63(s，3H)，2.70-2，50(m，2H)，2.30-1.65(m，14H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.0，145.9，125.0，122.9，116.8，115.7，77.3，61.9，52.6，35.6，34.3，32.6，16.2，13.8，11.4ppm.MS：(m/z)＝217(100，M+H⁺)，286(2，M+Na⁺).

4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的HCl盐

向0.25g(0.95mmol)4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的300μL THF溶液经由注射器加入475μL(1.9mmol)4M HCl的二_烷溶液，将溶液搅拌10min。滴加二乙醚，直至溶液变为浑浊，开始生成白色沉淀。将溶液在冰浴中搅拌冷却30min，滤出固体，风干，得到4-(甲氧基氨基)-5，7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚HCl盐。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-CD₃COCD₃)δ＝1.57-1.69(2H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.12-2.32(10H，m)，2.51-2.70(1H，d)，3.82(3H，s)，4.84(1H，br s)，6.49(1H，s)ppm.¹³C-NMR(DMSO-CD₃COCD₃)δ＝12.51，13.22，17.39，33.28，34.97，35.12，51.73，61.45，76.48，113.55，116.88，125.74，128.40，147.41，148.29ppm.MS：(m/z)＝217(M-CH₅NO⁺)

4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的HBr盐

按照上述HCl盐的工艺，用33％HBr的乙酸溶液代替HCl，生成HBr盐。

¹H-NMR(DMSO-CD₃COCD₃)δ＝1.57-1.69(2H，m)，2.00-2.06(1H，m)，2.12-2.32(10H，m)，2.51-2.70(1H，d)，3.82(3H，s)，4.84(1H，br s)，6.49(1H，s)ppm.¹³C-NMR(DMSO-CD₃COCD₃)δ＝12.51，13.22，17.39，33.28，34.97，35.12，51.73，61.45，76.48，113.55，116.88，125.74，128.40，147.41，148.29ppm.MS：(m/z)＝217，(M-CH₅NO⁺).

(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚

(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚

利用Chiral Technologies OD-H柱正相条件和5％-2.5％异丙醇的己烷溶液实现手性拆分。流速为0.8-1mL/min。最佳拆分为2.5％异丙醇/己烷和0.8mL/min。使用20μg在柱上进行分析。一种对映异构体在15min洗脱。另一种在26min洗脱。

实施例31

6-羟基-3，5，7，8-四甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮

将6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(220mg)、甲醛(1mL，37％水溶液)、二甲基胺溶液(1mL，2.0M甲醇溶液)与浓HCl水溶液(0.1mL)用微波加热至150℃达10min。将烯丙基中间体用过量NaBH₄的甲醇溶液于室温处理，得到6-羟基-3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮，经过色谱法纯化(硅胶，己烷-乙酸乙酯3％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.06(s，1H)，2.65(q，J＝7.1Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.20-1.70(m，12H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝199.2，152.1，146.4，132.5，124.0，121.5，116.0，82.6，49.0，32.5，30.2，13.5，13.0，12.6，12.1，10.7ppm.MS：(m/z＝261(100，M+H⁺)，283(6，M+Na⁺)

实施例32

4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(345mg)的甲醇(5mL)溶液加入硼氢化钠(65mg)。将混合物于室温搅拌30min。浓缩混合物，除去甲醇，得到5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ＝6.44(s，1H)，4.79(t，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.30-1.60(m，14H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ＝146.5，146.3，126.9，124.5，120.0，116.4，76.1，62.3，38.9，34.8，32.9，16.4，13.1，11.6ppm.MS：(m/z)＝217(100，M+H⁺)，257(5，M+Na⁺).

向如上生产的二醇衍生物的粗混合物加入浓HCl水溶液(7滴)。将混合物于室温搅拌1小时。将溶液用碳酸氢钠水溶液中和至pH约7。加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，8％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到317mg 4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.54(s，1H)，4.33(t，1H)，4.28(s，1H)，3.47(s，3H)，2.60-1.60(m，14H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.9，146.0，125.5，123.3，118.8，116.7，76.0，71.6，55.3，35.0，32.9，32.5，16.3，13.2，11.4ppm.MS：(m/z)＝217(100，M-OCH₃)，271(5，M+Na⁺).

类似地，将醇混合物用酸和乙醇、异丙醇或环戊醇处理，制备下列化合物：

4-乙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.52(s，1H)，4.51(s，1H)，4.44(t，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，2.60-2.35(m，3H)，2.20-1.60(m，11H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.0，146.0，126.1，123.7，118.6，116.6，76.0，70.2，63.2，35.1，33.2，33.1，16.4，15.7，13.1，11.5ppm.MS：m/z＝217(100，M-OEt)，285(29，M+Na⁺).

4-异丙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300Hz，CDCl₃)δ＝6.50(s，1H)，4.63(t，1H)，4.55(s，1H)，4.05-3.95(m，1H)，2.60-1.60(m，14H)，1.35(d，J＝6.2Hz，3H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.3，145.9，126.3，123.8，118.5，116.6，75.7，68.2，67.0，35.4，33.7，33.5，23.9，21.5，16.5，13.1，11.8ppm.MS：(m/z)＝217(100，M-OiPr)，299(32，M+Na⁺).

4-环戊氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-二醇

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.61(s，1H)，4.23(s，1H)，4.25(t，1H)，2.65-1.60(m，25H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.5，145.4，124.8，123.0，120.4，118.0，79.0，75.8，69.0，35.4，33.8.33.7，33，6，31.7，23.3，23.2，13.1，12.6，12.0，11.6ppm.MS：(m/z)＝231(100，M-OC₅H₁₁)，339(8，M+Na⁺).

类似地，以6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮为原料，并按照上述步骤1中的工艺，制备下列化合物：

5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝4.30(t，1H)，2.50-2.35(m，3H)，2.10-1.65(m，14H)ppm.MS：(m/z)＝231(100，M-OH)，271(10，M+Na⁺).

实施例33

4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇(290mg)的乙腈(2mL)溶液加入2-丙硫醇(0.5mL)和浓HCl水溶液(5滴)。将溶液于室温搅拌7小时。将溶液用碳酸氢钠水溶液中和至pH约7。加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯0至4％)，得到140mg 4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.45(s，1H)，4.16(t，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.95-2.75(m，1 H)，2.60-2.50(m，1H)，2.40-1.80(m，15H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.8，145.5，123.3，123.1，119.4，117.9，77.6，37.2，36.7，35.9，35.5，35.0，23.6，23.5，14.1，12.6，12.1，11.9ppm.MS：(m/z)＝231(100，M-SC₃H₇)，329(12，M+Na⁺).

实施例34

7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

步骤1：1-(2，5-二羟基-3，4-二甲基苯基)乙酮

将2，3-二甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯(5.5g)与三氟化硼-乙酸复合物(25mL)在120℃下加热5小时。将混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH约7。蒸发，得到5.5g乙酸5-乙酰基-4-羟基-2，3-二甲基苯基酯，为黄色固体。在甲苯中回流乙酸5-乙酰基-4-羟基-2，3-二甲基苯基酯(5.5g)与环丁酮(1.9g，27mmol)和吡咯烷(2.1mL，24.8mmol)，不能得到苯并二氢吡喃酮，但是得到3.4g 1-(2，5-二羟基-3，4-二甲基苯基)-乙酮，为固体。

步骤2：7，8-二甲基-环丁烷(螺-2)-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮

在酸性条件下，使用1.1当量3，4-二氢-2H-吡喃将来自步骤1的1-(2，5-二羟基-3，4-二甲基苯基)乙酮转化为THP单保护的α-乙酰基苯酚，得到130mg 7，8-二甲基-环丁烷(螺-2)-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮。

步骤3：7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

向7，8-二甲基-环丁烷(螺-2)-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(50mg)的甲醇(5mL)溶液加入硼氢化钠(10mg)。将混合物于室温搅拌30min。除去甲醇。加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯30％)，得到19mg 7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇。

¹H-NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δ＝7.53(s，1H)，6.77(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.10-4.00(m，1H)，2.85-1.65(m，14H)ppm.MS：(m/z)＝217(100，M-OH)，257(9，M+Na⁺).

类似地，从适当的酮制备下列化合物：

5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.59(s，1H)，4.91(t，1H)，4.40(s，1H)，2.85-2.50(m，5H)，2.45-2.35(m，2H)，2.25-1.55(m，6H)，1.30-1.15(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.8，145.5，131.8，129.2，119.6，115.2，76.2，62.6，38.7，35.2，33.2，23.0，19.6，14.6，13.6，13.4 ppm.MS(m/z)＝245(100，M-OH).

利用Chiral Technologies Chiralcel OD-H(氨基甲酸二甲基苯基酯衍生的纤维素)分离。流动相：3％异丙醇的己烷溶液，流速0.8mL/min。

(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇(快速移动的异构体)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.41(s，1H)， 4.86(t，1H，)，2.75-1.50(m，12H)，1.12(t，6H)ppm.MS：m/z＝245.2(M+H⁺-18)

(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-.二醇(慢速移动的异构体)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.41(s，1H)，4.86(t，1H)，2.75-1.50(m，12H)，1.14(t，6H)ppm.MS：m/z＝245.1(M+H⁺-18).

7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.63(s，1H)，4.87(s，1H)，4.64(s，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.60-1.65(m，12H)，1.25-1.20(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.0，145.1，136.7，123.1，119.9，112.6，76.2，62.9，38.8，35.0，33.1，27.3，22.6，13.3.

利用Chiral Technologies Chiralcel OD-H(氨基甲酸二甲基苯基酯衍生的纤维素)分离。流动相：3％异丙醇的己烷溶液，流速0.8mL/min。

(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇(快速移动的异构体)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.46(s，1H)，4.88(t，1H)，3.26(m，1H)，2.23(s，3H)，2.75-1.50(m，8H)，1.12(m，6H).MS：m/z＝245.2(M+H⁺-18).

(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇(慢速移动的异构体)

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.46(s，1H)，4.86(t，1H)，3.26(m，1H)，2.23(s，3H)，2.75-1.50(m，8H)，1.12(m，6H).MS：m/z＝245.1(M+H⁺-18).

实施例35

4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-2氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将如上所述制备的7，8-二甲基-环丁烷(螺-2)-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(80mg)、O-甲氧基胺盐酸盐(80mg)与乙酸钠(80mg)在甲醇(5mL)中的混合物回流5小时。蒸馏除去甲醇，残余物用碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯处理。有机相用水和盐水洗涤。干燥，蒸发，得到粗的中间体，将其溶于无水四氢呋喃(2mL)。在0℃下向该溶液加入硼烷-吡啶复合物(0.4mL)，然后在20min内加入氯化氢(1.2mL，4.0M二_烷溶液)。使溶液缓慢升温至室温。16小时后，加入乙酸乙酯。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯10％)，得到46mg 4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.70(s，1H)，5.15(br s，2H)，4.15(t，1H)，3.61(s，3H)，2.40-1.70(m，14H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.0，145.7，126.3，124.1，118.3，110.7，77.4，62.2，53.5，34.8，34.7，34.3，13.0，12.2，12.1ppm.MS：(m/z）＝217(100，M-CH₃ONH)，286(9，M+Na⁺).

类似地，用乙氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，制备下列化合物：

4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷1-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.70(s，1H)，5.15(br s，2H)，4.15(t，1H)，3.61(s，3H)，2.40-1.70(m，14H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝147.0，145.7，126.3，124.1，118.3，110.7，77.4，62.2，53.5，34.8，34.7，34.3，13.0，12.2，12.1ppm.MS：(m/z)＝217(100，M-OEt)，286(9，M+Na⁺).

实施例36

4-[N，N-甲氧基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向4-(甲氧基氨基)-5，7-.二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(0.8g)的5mL MeOH溶液经由注射器加入504μL(37％)甲醛水溶液，搅拌10min，继之以加入390g氰基硼氢化钠，将反应物于室温搅拌过夜。第二天，在真空下蒸发所有溶剂，使所得胶状物吸附在二氧化硅上，在二氧化硅柱上纯化，用1∶8 EtOAc/己烷洗脱，得到325mg 4-[N，N-甲氧基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二-氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为无色的油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.60-2.00(3H，m)，2.10-2.43(8H，m)，2.48(3H，s)，3.33(3H，s)，4.34(1H，s)，4.37-4.42(1H，t)，6.52(1H，s)ppm；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)12.64，13.08，16.23，29.22，32.73，34.80，38.87，56.84，59.77，77.91，117.00，120.15，123.58，123.76，146.34，148.57ppm；MS：(m/z)＝217，(M-C₂H₇NO⁺)

类似地，按照上述工艺，并用乙醛代替甲醛水溶液，制备下列化合物：

4-[N，N-乙基(甲氧基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.12-1.17(3H，t)，1.65-1.69(1H，m)，1.71-1.97(3H，m)，2.10-2.38(10H，m)，2.65-2.71(2H，m)，3.31(3H，s)，4.42-4.44(1H，t)，4.56(1H，s)，6.52(1H，s)ppm′¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)12.64，13.21，13.46，16.27，29.65，32.56，34.72，47.66，55.94，61.76，77.96，116.95，120.19，123.96，146.33，148.68 ppm；MS：(m/z)＝217，(M-C₃H_gNO⁺)

实施例37

4-[N，N-羟基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-

酚

步骤1：6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟

借助略微加热，将1g 6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮与0.91g羟基胺盐酸盐的混合物溶于5mL MeOH。所有固体溶解后，将溶液密封在微波反应小瓶中，置于125℃微波反应器中达25min。将反应物冷却至室温，加入到H₂O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到1.05g 6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟，为淡黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.74-1.86(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.15-2.29(5H，m)，2.50(3H，s)，3.12(2H，s)，4.61(1H，br s)，6.62(1H，s)，8.79(1H，br s)ppm；¹³C-NMR(75MHz，CCl₃D)δ＝12.16，14.92，16.61，32.69，33.24，77.25，116.10，117.39，121.70，127.23，146.83，149.17，152.82ppm

类似地，制备下列化合物：

4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.71-1.86(2H，m)，2.05-2.26(10H，m)，2.48(3H，s)，3.12(2H，s)，4.53(1H，br s)，8.49(1H，br s)ppm；¹³C-NMR(75 MHz，CDCl₃)δ＝12.11，12.29，12.83，14.70，33.43，33.54，77.14，115.80，118.18，124.09，125.95，146.47，147.47，153.36ppm.

步骤2：4-(羟基氨基)-5，7--二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将1.0g 6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟溶于20mL THF，在氮下冷却至0℃。经由注射器加入3mL(8M)硼烷-吡啶复合物，继之以历经45min经由注射泵加入12mL(4M)HCl-二_烷。完全加入后，除去冰浴，使反应物缓慢升温至室温，然后搅拌过夜。第二天，将溶液加入到饱和NaHCO₃中，用EtOAc萃取，用另外的饱和NaHCO₃、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。粗产物经过二氧化硅柱纯化，用1∶8 EtOAc/己烷洗脱，得到699mg 4-(羟基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.76-2.09(3H，m)，2.10-2.33(9H，m)，2.35-2.48(1H，m)，2.72-2.77(1H，d)，4.26(1H，s)，6.57(1H，s)ppm；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝11.80，13.70，16.34，32.36，34.42，35.44，54.29，76.82，115.94，116.84，123.26，125.62，145.99，148.01ppm；MS：(m/z)＝217，(M-H₃NO⁺)

类似地，制备下列化合物：

4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.77-2.01(4H，m)，2.10-2.32(11H，m).2.35-2.48(1H，m).2.71-2.75(1H，d)，4.28-4.31(1H，m)，4.89(1H，br s)ppm；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝11.58.12.03，12.49，13.75，32.80，34.78，35.56，54.54，76.85，115.44，119.60，123.39，124.05，145.47，146.27ppm；MS：(m/z)＝231，(M-NOH)

步骤3：4-[N，N-羟基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向0.5g(2.0mmol)4-(羟基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的10mL MeOH溶液经由注射器加入324μL(4.0mmol，2eq.)(37％)甲醛水溶液，搅拌10min，继之以加入250mg(4.0mmol，2eq.)氰基硼氢化钠。将反应物于室温搅拌过夜。第二天，将溶液加入到饱和NaHCO₃中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空下蒸发所有溶剂。将所得固体在EtOAc中研制，过滤，风干，得到310mg 4-[N，N-羟基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为灰白色固体。

¹H-NMR(300MHz，MeOD)δ＝1.60-1.89(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.12-2.35(9H，m)，2.47-2.54(4H，m)，4.26-4.31(1H，t)，6.41(1H，s)ppm；¹³C-NMR(75MHz，MeOD)δ＝12.07，12.26，15.47，29.43，32.93，34.59，41.72，58.77，77.92，116.11，120.42，125.44，125.63，146.76，148.40ppm；MS：(m/z)＝217，(M-N(OH)CH₃)⁺

类似地，制备下列化合物：

4-[N，N-羟基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝1.77-2.01(4H，m)，2.10-2.23(11H，m)，2.34-2.60(5H，m)，4.28-4.32(1H，t)ppm，¹³C-NMR(75MHz，CD₃OD)δ＝10.71，11.51，11.98，12.21，30.24，33.52，34.80，41.71，59.13，78.11，120.13，122.34，122.60，124.30，146.12，146.73ppm；MS：(m/z)＝231，(M-N(OH)CH₃)

实施例38

4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚

步骤1：环丁叉基-乙酸乙酯

在0℃下，向搅拌着的膦酰乙酸三乙酯(25.7g)的150mL无水THF溶液缓慢加入NaH(4.6g，60％矿物油分散体)。10min后，向混合物加入环丁酮(7.3g)，将反应物于室温搅拌2小时。加入水淬灭反应物后，混合物用乙酸乙酯萃取3次。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到12.0g环丁叉基-乙酸乙酯，为无色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ＝5.54(m，1H，＝CH)，4.11(q，2H，OCH₂)，3.09(t，2H，CH₂)，2.79(t， 2H，CH₂)，2.06(m，2H，CH₂)，1.23(t，3H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝167.0，166.5，112.4，59.5，33.7，32.3，17.6，14.3ppm.

步骤2：6′-羟基-5，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4，(3′H)-酮

向4-巯基-2，6-二甲基苯酚(2.5g)在含有原甲酸三甲酯(3mL)的无水甲醇(40mL)中的溶液中加入环丁叉基-乙酸乙酯(7.6g)，然后加入5滴浓硫酸。通入氮使溶液脱氧，回流4天。将混合物浓缩，用饱和NaHCO₃洗涤，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3.1g{1-[(4-羟基-3，5-二甲基苯基)硫基]环丁基}乙酸甲酯，为白色固体。

将上述加成产物(3.1g)混悬在200mL 1N NaOH在MeOH与水(1∶1，v/v)中的溶液中，将混合物搅拌1小时。然后将反应混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将所得酸溶于100mL浓硫酸，形成均匀的深红色溶液。于室温1小时后，将溶液倒入碎冰中。所得绿色混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到2.7g 6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮，为褐色固体，直接用于下一步。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ＝6.87(s，1H，ArH)，6.00(s，1H，ArOH)，3.07(s，2H，COCH₂)，2.48(s，3H，ArCH₃)，2.23-1.90(m，9H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃，)δ＝198.4，150.7，132.7，130.8，128.9，126.9，126.8，53.7，47.2，34.8，17.9，16.9，13.9.MS：m/z＝249.0(M+H⁺)，271.0(M+Na⁺).

步骤3：4’-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3’，4’-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚

向6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮(0.8g)的4mL吡啶溶液加入乙氧基胺盐酸盐(0.9g)。将反应混合物在80℃下加热1hr，然后于室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.6g产物肟，为黄色糊状物。在0℃下向该肟(0.6g)的10mL THF溶液加入BH₃/吡啶复合物(2.27mL)。随后，历经1小时加入9mL HCl的二_烷溶液(4.0M溶液)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO₃洗涤。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用5-8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到403mg产物4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚，为浅黄色糊状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ＝6.74(s，1H，ArH)，5.50(b，1H)，4.95(b，1H)，4.51(m，1H，N-CH)，3.84(q，2H，NOCH₂)，2.98(m，1H)，2.68(m，1H)，2.31(s，3H，ArCH₃)，2.10(s，3H，ArCH₃)，2.31-1.82(m，6H，CH₂)，1.21(t，3H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃，)δ＝149.8，128.8，126.1，124.7，124.3，124.1，68.9，55.9，45.6，38.7，38.1，37.7，16.6，16.1，14.5，11.4ppm.MS：(m/z)＝233.0(M-NHOEt)⁺.

类似地，制备下列化合物：

4′-(乙氧基氨基)-5’，7′，8′-三甲基-3’，4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-苯并噻喃]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.60(b，1H)，4.70(b，1H)，4.56(m，1H，N-CH)，3.82(q，2H，NOCH₂)，2.96(m，1H)，2.68(m，1H)，2.31(s，3H，ArCH₃)，2.24(s，3H，ArCH₃)，2.10(s，3H，ArCH₃)，2.31-1.82(m，6H，CH₂)，1.21(t， 3H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.2，131.3，128.6，124.9，122.7，121.1，68.8，56.2，45.7，39.2，38.2，37.6，16.4，16.3，14.4，12.7，11.5ppm.MS：(m/z)＝247.1(M-NH₂OEt⁺)

4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷1-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.54(m，1H，＝CH)，4.11(q，2H，OCH₂)，3.09(t，2H，CH₂)，2.79(t，2H，CH₂)，2.06(m，2H，CH₂)，1.23(t，3H，CH₃)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝167.0，166.5，112.4，59.5，33.7，32.3，17.6，14.3ppm

按照上述工艺，但用甲氧基胺盐酸盐代替乙氧基胺盐酸盐，制备下列化合物：

4’-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3，4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-苯并噻喃]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.73(s，1H，ArH)，5.60(b，1H)，5.00(b，1H)，4.54(m，1H，N-CH)，3.63(s，3H，NOCH₃)，2.96(m，1H)，2.68(m，1H)，2.31(s，3H，ArCH₃)，2.10(s，3H，ArCH₃)，2.31-1.82(m，6H，CH₂)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.8，128.5，126.1，124.7，124.4，124.3，61.4，55.5，45.6，39.2，38.7，38.1，16.6，16.1，11.3ppm.MS：(m/z)＝233.0(M-NHOMe⁺).

实施例39

3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向通过还原3-(氯亚甲基)-6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(参见实施例19)所制备的6-羟基-3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(168mg)的10mL MeOH溶液加入NaBH₄(250mg)。将反应混合物于室温搅拌1小时，得到3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇。随后向反应混合物加入20mL MeOH，继之以2mL浓HCl。30min后，加入饱和NaHCO₃中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。经无水Na₂SO₄干燥和在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到113.2mg 4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.83(s，1H)，3.08(s，2H)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)，2.28-1.90(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝198.6，149.9，132.3，131.8，129.1，128.8，122.7，57.9，46.3，35.1，16.6，15.7，13.7，13.3 ppm.MS：(m/z)＝245.1(M-OMe⁺).

步骤2：3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向搅拌着的甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(50mg)的10mL MeOH溶液加入5滴浓HCl。浓缩反应混合物，残余物经快速色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到40.5mg所需产物3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.27(s，1H，＝CH)，4.28(s，1H)，2.39(t，2H)，2.22(s，3H)，2.17(s，6H)，2.03(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝145.7，143.7，136.0，122.3，121.6，119.9，116.6，115.1，81.3，33.3，19.1，14.2，12.7，11.8，11.4ppm.MS：(m/z)＝245.1(M+H⁺).

3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇的供选制备

向搅拌着的4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(50mg)的10mL MeOH溶液加入5滴浓HCl。浓缩反应混合物，残余物经快速色谱法纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7.6mg所需产物3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝4.40(d，1H)，2.50(m，1H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，2.13(s，3H)，0.80(d，3H)，2.2-0.8(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CD₃OD)δ＝146.0，144.5，126.5，123.0，122.5，117.5，80.0，67.5，42.0，32.0，33.0，14.0，12.0，11.5，11.3ppm.MS：(m/z)＝263.1(M-OH⁺).

实施例40

5-[1-(乙氧基氨基)乙基]-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：1-(6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-基)乙酮

于室温，向7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(300mg)与三乙胺(0.4g)的10mL无水DCM溶液逐批加入乙酰氯(162mg)。将混合物搅拌1h，加入30mL己烷淬灭。将其用水萃取(3×30mL)，有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经过色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到乙酰基保护的苯并二氢吡喃，为黄色固体。MS m/z：261(100，M+H⁺)。将该化合物溶于5mLBF₃.AcOH，将混合物加热至回流达5h。冷却下来后，将反应混合物在20g冰上淬灭。收集固体，用水洗涤，在高真空下干燥，得到1-(6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-基)乙酮，为黄色固体。MS：(m/z)＝261(M+H⁺，100)。该粗产物(400mg)未经纯化直接用于随后的反应。

步骤2：5-[1-(乙氧基氨基)乙基]-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将酮(50mg)、乙氧基胺(98mg)、4mL EtOH与2mL吡啶的混合物加热至回流达2h，冷却至室温。除去溶剂，将残余物用水洗涤，在高真空下干燥，得到浅褐色固体。纯化得到1-(6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-基)乙酮O-乙基肟，为黄色固体(20mg)。MS：(m/z)＝304(M+H⁺)。在0℃下向该肟的2mL EtOH溶液加入BH₃.吡啶(50mg)，继之以滴加HCl的二_烷溶液(0.25mL 4M溶液)。将反应物升温至室温，搅拌过夜。加入20mL己烷/乙酸乙酯(1∶1)淬灭，将混合物用饱和NaHCO₃(2×30mL)和水(2×30mL)洗涤，有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经色谱法处理(己烷/EtOAc)，得到5-[1-(乙氧基氨基)乙基]-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚，为白色固体(9.5mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.72(ws，1H)，4 .52(q，t＝6.7Hz，1H)，3.83(t，j＝6.8Hz，2H)，2.77(m，1H)，2.61(m，1H)，2.28-2.16(m，8H)，2.08-1.94(m，4H)，1.71-1.61(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)，1.18(t，j＝6.8Hz，3H)ppm；¹³C-NMRδ＝147.6，144.5，125.2，123.5，119.6，11 5.9，70.2，56.0，33.9，29.4，19.8，16.8，14.0，12.5，11.9，11.8ppm；MS：(m/z)＝245(100，M-EtOH⁺.)

实施例41

5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

和

N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)苯磺酰胺

向6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(1.0g)的甲醇(15mL)溶液历经2分钟逐批加入NaBH₄(1.0g)，同时搅拌并用冰水浴冷却。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温达另外30分钟。蒸发溶剂，得到白色固体，溶于乙酸乙酯(40mL)，随后用水洗涤。将有机溶液经Na₂SO₄干燥，蒸发至干。得到5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇，为白色固体(0.875g)，未经进一步纯化用于下一步骤反应。

向冷的5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇(200mg)与苯磺酰胺(1.35g)的THF(15mL)溶液滴加硫酸的THF溶液(2滴，98％硫酸，5mL THF)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后于室温搅拌另外30分钟。使溶液在乙酸乙酯与水之间分配。水相用乙酸乙酯洗涤(2×10mL)。合并有机溶液，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥。除去溶剂至干后，粗产物用快速柱色谱法纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为灰白色固体(106mg)：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.55(s，1H)，6.57(d，1H，J＝10Hz)，6.05(d，1H，J＝10Hz)，4.30(s，1H)，2.40-2.51(m，2H)，1.93-2.16(m，8H)，1.65-1.82(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.4，146.1，128.9，123.6，119.7，119.2，119.1，115.5，77.4，37.1，16.4，12.1，11.0ppm.MS：(m/z)＝217(100，M+H⁺)，

和N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)苯磺酰胺，为灰白色固体(18mg)：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.96(d，2H，J＝6.84Hz)，7.59(m，3H)，6.53(s，1H)，4.63(br s，1H)，4.38(d，1H，J＝5.5Hz)，4.35(s，1H)，2.19(s，3H)，1.88(s，3H)，2.30-1.31(m，8H)ppm.MS：(m/z)396(45，M+Na⁺)，217(100，M-PhSO₂NH⁺).

以5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮为原料，制备下列化合物：

5，7-二乙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H NMR(300Hz，CDCl₃)δ＝6.52(s，1H)，4.36(s，1H)，2.64(q，2H)，2.54(q，2H)，2.44(m，2H)，2.17(m，2H)，1.80-1.50(m，2H)，1.21(t，3H)，1.12(t，3H)ppm.¹³C NMR(75Hz，CDCl₃)δ＝146.7，145.0，130.0，129.0，125.7，119.3，118.2，113.8，77.4，37.3，23.2，18.9，14.6，13.7，12.0 ppm.MS：m/z＝245.2(M+H⁺).

实施例42

3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：6-羟基-5，7-二.甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟

向6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛(421mg，如实施例19所述制备)的8mL吡啶溶液加入甲氧基胺盐酸盐(628g)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤。在真空中蒸发有机溶剂，残余物经快速色谱法纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.82(s，1H)，6.68(s，1H)，6.60(s，1H)，4.45(s，1H)，3.98(s，3H)，2.75(m，2H)，2.44(m，2H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，1.98(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.6，146.5，146.4，131.2，125.8，125.1，119.9，119.6，116.0，80.5，62.1，34.2，16.6，13.6，11.4 ppm，MS：(m/z)＝274.0(M+H⁺).

步骤2：3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在0℃下，向6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟(150mg)的10mL THF溶液加入BH₃/吡啶复合物(2.27mL)。随后历经1小时加入9mL HCl的二_烷溶液(4.0M溶液)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO₃洗涤，在真空中浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到142mg 3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.59(s，1H，＝CH)，6.45(s，1H)，5.50(b，1H)，4.75(b，1H)，3.81(s，2H)，3.62(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，2.40-1.75(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75 MHz，CDCl₃)δ＝146.3，146.0，134.0，123.9，120.3，119.4，119.1，114.6，81.1，62.0，54.7，33.1，16.5，14.3，11.2ppm.MS：(m/z)＝229.1(M-NH₂OMe⁺).

步骤3：3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(300mg)的20mL乙酸乙酯溶液用Pd(100mg，10％披钯炭)处理，用H₂吹洗，在氢气氛中搅拌过夜。通过二氧化硅垫过滤后，蒸发溶剂。残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯和己烷洗脱，得到54.0mg 3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为灰白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ＝6.51(s，1H)，3.57(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13(s，3H)，3.20-1.50(m，11H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.5，145.9，122.6，122.4，117.7，116.3，79.2，62.0，50.5，35.4，33.5，31.7，23.3，16.2，12.8，11.6ppm.MS：(m/z)＝278.2(M+H⁺).

类似地，按照上述工艺，制备下列化合物：

6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.82(s，1H)，6.66(s，1H)，6.60(s，1H)，4.42(s，1H)，4.23(q，2H)，2.79(m，2H)，2.43(m，2H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，1.97(m，2H)，1.35(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.4，146.5，146.4，131.7，125.6，125.0，119.8，119.6，116.0，80.6，69.8，34.3，16.6，14.8，13.5，11.1ppm.MS：(m/z)＝288.2(M+H⁺).

3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.59(s，1H)，6.46(s，1H)，5.50(b，1H)，4.50(b，1H)，3.80(s，2H)，3.82(q，2H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，2.40-1.75(m，6H)，1.21(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.4，146.0，134.0，124.5，120.2，120.0，119.3，115.9，81.4，69.4，53.7，33.2，16.3，14.3，11.3ppm.MS：(m/z)＝230.1(M-NH₂OEt⁺)，312.2(M+Na⁺).

3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.51(s，1H)，3.77(q，2H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，3.20-1.50(m，11H)，1.19(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.6，145.8，122.4，122.2，117.8，116.3，79.2，69.4，50.8，35.4，33.5，31.7，23.3，16.1，14.3，12.8，11.6ppm.MS：(m/z)＝292.2(M+H⁺).

实施例43

5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向如本文所述制备的6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛(315mg)的4mL MeOH溶液加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)试剂(218mg)和碳酸钾(310mg)。将反应混合物在80℃下加热20min。将混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩后，残余物经快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到118.8mg 5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃ and CD₃OD)δ＝7.88(s，1H)，7.11(s，1H)，6.84(s，1H)，6.48(s，1H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，2.50-1.70(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃ and CD₃OD)δ＝154.5，154.0，151.0，149.8，131.2，128.9，126.2，125.5，124.7，123.2，119.8，83.6，37.9，20.7，17.5，15.1ppm.MS：(m/z)＝284.1(M+H⁺).

实施例44

5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：乙酸5-乙酰基-4-羟基-2，3-二甲基苯基酯

向搅拌着的2，3-二甲基苯-1，4-二酚(25.0g)的250mL甲苯溶液加入40mL乙酰氯。使反应物回流2小时，直至根据TLC显示反应完成。蒸发有机溶剂后，使所得残余物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到46.0g 2，3-二甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯，为浅绿色固体。随后，将2，3-二甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯(16.0g)混悬在50mL三氟化硼-乙酸复合物中，将反应混合物在120℃下加热6hr。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO₃和水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。蒸发有机溶剂，所得残余物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到15.4g乙酸5-乙酰基-4-羟基-2，3-二甲基苯基酯，为浅褐色固体。

步骤2：5-乙基-2，3-二甲基苯-1，4-二酚

向充分搅拌着的乙酸5-乙酰基-4-羟基-2，3-二甲基苯基酯(4.7g)的100mL甲苯溶液加入Zn粉(5.0g)、HgCl₂(480mg)、水(9mL0和浓HCl(9mL)。使不均匀的混合物回流2天。将混合物冷却，过滤，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO₃和水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。蒸发有机溶剂，得到3.5g 5-乙基-2，3-二甲基苯-1，4-二酚，为灰白色粉末。

步骤3：乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-5，6-二甲基苯基酯

向搅拌着的5-乙基-2，3-二甲基苯-1，4-二酚(3.5g)的100mL甲苯溶液加入10mL乙酰氯。使反应物回流2小时，直至根据TLC显示反应完成。在真空中浓缩后，所得残余物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到5.2g 5-乙基-2，3-二甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯，为浅绿色固体。随后，将5-乙基-2，3-二甲基苯-1，4-二酚(5.1g)混悬在40mL三氟化硼-乙酸复合物中，将反应混合物在120℃下加热3天。将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO₃和水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩后，所得残余物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到3.5g乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-5，6-二甲基苯基酯，为黄色固体。

步骤4：5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮

向乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-5，6-二甲基苯基酯(3.5g)的20mL甲苯溶液加入环丁酮(1.16mL)和吡咯烷(1.4mL)。使反应物回流2小时，利用Dean-Stark设备除去反应物中的水。反应完全后，将混合物用乙酸乙酯萃取，然后用1N HCl和水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到乙酸5-乙基-7，8-二甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯，在1N NaOH的MeOH/水溶液中水解。根据TLC显示反应完全后，将混合物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到0.8g 5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮，为黄色糊状物。

步骤5：5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟

向5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮(0.51g)的9mL吡啶溶液加入甲氧基胺盐酸盐(0.82g)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl洗涤，在真空中浓缩，得到5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.58(s，1H，4.01(s，3H)，3.05(m，2H)，3.02(s，2H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)，2.10-1.60(m，6H)，1.24(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝151.0，147.4，146.3，125.8，124.6，124.3，115.3，76.9，61.9，33.9，33.4，21.2，13.6，12.7，12.3，12.1 ppm.MS：(m/z)＝290.1(M+H⁺).

步骤6：5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟溶于10mL THF。在0℃下向该溶液加入BH₃/吡啶复合物(2.27mL)。随后，历经1小时加入9mL HCl的二_烷溶液(4.0M)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO₃洗涤。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，用5-8％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到136.4mg产物5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.40(b，1H)，4.30(m，1H)，3.66(s，3H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，2.70-1.60(m，6H)，1.25(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.3，145.2，126.1，124.1，123.4，114.1，76.8，61.8，52.4，36.0，35.0，32.9，19.2，14.9，13.9，13.4，12.4ppm.MS：(m/z)＝245.1(M-NH₂OMe⁺).

类似地，按照上述工艺，制备下列化合物：

5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.20(b，1H)，4.40(br s，1H)，4.30(m，1H)，3.84(q，2H)，2.18(s，3H)，2.17(s，3H)，2.70-1.60(m，6H)，1.25(t，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.2，145.2，126.1，124.0，123.4，114.8，76.8，69.1，52.7，36.6，35.9，32.9，23.5，14.9，14.5，13.9，12.4，12.1ppm.MS：(m/z)＝245.1(M-NH₂OEt⁺).

4-(乙氧基氨基)-5-乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.58(s，1H)，4.25(q，2H)，3.06(m，2H)，3.03(s，2H)，2.18(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10-1.60(m，6H)，1.34(t，3H)，1.24(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75 MHz，CDCl₃)δ＝150.7，147.3，146.3，125.6，124.6，124.2，115.7，77.0，69.6，34.0，33.5，21.2，15.1，13.7，12.7，12.3，12.1ppm.MS：(m/z)＝304.1(M+H⁺).

实施例45

7，8-二甲基-5-(2-喹啉-2-基乙基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-甲醛

将0.3g 7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(如本文所述制备)溶于20mL 4-(二氰基亚甲基)-2-甲基-6-(4-二甲氨基苯乙烯基)-4H-吡喃(DCM)。将溶液用氩吹洗，然后在冰浴中冷却至0℃。加入0.151mL(1.4mmo1)四氯化钛，继之以0.149mL(1.7mmol，1.2eq)α，α二氯甲基-甲基醚。将溶液在0℃下搅拌10min，升温至室温，搅拌过夜。加入EtOAc(50mL)，将溶液用水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。粗产物经过二氧化硅柱纯化，用1∶8 EtOAc/己烷洗脱，得到180mg6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-甲醛，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.65-1-70(m，1H)，1.80-1.97(m，2H)，2.06-2.27(m，11H)，3.06-3.11(t，2H)，10.20(s，1H)，12.13(s，1H)ppm.MS(m/z)＝247(M+H⁺).

步骤2：7，8-二甲基-5-[(Z)-2-喹啉-2-基乙烯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

通过搅拌1.3g K₂CO₃在二氯甲烷/H₂O中的两相混合物将2-(氯甲基)喹啉(2g)转化为游离碱。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸发至黄褐色固体。将其溶于50mL MeOH，向其中加入1.15g(11mmol，1.2eq.)溴化钠，回流过夜。蒸发后，将残余物(1g)溶于20mL甲苯，向反应物加入三苯膦溶于另外20mL甲苯中的溶液，回流1hr，冷却至室温，得到500mg三苯基_衍生物。MS(m/z)＝404(M+H⁺)。在0℃和氩下，向0.35g三苯基(喹啉-2-基甲基)溴化_的5mL THF混悬液加入3mL 0.5M甲醇钠，继之以6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-5-甲醛(0.18g)的10mL THF溶液。将溶液在0℃下搅拌1hr，升温至室温，搅拌2hr。蒸发四氢呋喃，使残余物在EtOAc与H₂O之间分配，用盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。粗产物经过二氧化硅柱纯化，用1∶8 EtOAc/己烷洗脱。用己烷沉淀出50mg7，8-二甲基-5-[2-喹啉-2-基乙烯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.70-1-76(m，3H)，1.78-1.97(m，5H)，2.09-2.30(m，8H)，2.81-2.85(t，2H)，5.70(br s，1H)，7.18-7.24(d，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.71-7.82(m，3H)，8.08-8.13(m，2H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝12.24，12.34，12.60，21.25，29.31，34.10，76.51，117.47，119.17，119.65，112.33，126.29，126.46，127.45，127.55，129.23，129.88，130.01，133.47，136.49，145.10，155.55ppm.MS(m/z)＝372(M+H⁺).

步骤4：7，8-二甲基-5-(2-喹啉-2-基乙基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在氩气氛下，向50mg 7，8-二甲基-5-[2-喹啉-2-基乙烯基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚的15mL MeOH溶液加入催化量的10％Pd/C。在真空下排空烧瓶，经由气囊用氢气吹洗3次。将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物通过Celite_过滤，用5mL MeOH洗涤。粗产物经过二氧化硅柱纯化，用1∶10 EtOAc/己烷洗脱，得到17.5mg 7，8-二甲基-5-(2-喹啉-2-基乙基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.70-1-76(m，3H)，1.78-1.97(m，5H)，2.09-2.30(m，8H)，2.81-2.85(t，2H)，3.30-3.34(t，2H)， 3.48-3.52(t，2Ht)，7.24-7.28(d，1H)，7.52-7.57(t，1H)，7.74-7.79(m，2H)，8.04-8.07(d，1H)，8.30-8.33(d，1H)，11.39(1H，s)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝12.01，12.57，12.74，20.21，21.64，29.57，34.22，37.80，76.11，117.18，122.18，123.79，123.99，124.63，126.33，126.84，127.48，127.53，130.01，136.86，145.08，146.27，146.60，160.59ppm.MS(m/z)＝374(M+H⁺).

类似地，生产下列化合物：

(E)-5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝8.12-8.10(d，1H)，7.82-7.71(m，3H)，7.56-7.53(m，2H)，7.19-7.13(d，1H)，5.69(s，1H)，2.75-2.71(t，2H)，2.32(s，3H)，2.31-2.10(m，6H)，2.09-1.95(m，3H)，1.94-1.77(m，2H)，1.76-1.63(m，1H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)δ＝155.49，148.10，145.26，144.55，136，52，134.05，130.74，129.88，129.23，127.56，127.47，126.33，122.31，121.78，121.52，119.86，119.58，76.45，34.01，29.39，20.94，12.81，12.60，11.47ppm.MS(m/z)＝372(M+H⁺).

(Z)-5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝11.07(s，1H)，8.16-8.13(d，1H)，8.06-8.03(d，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.55-7.52(d，1H，d)，7.43-7.40(d，1H)，7.01-6.97(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，2.78-2.71(t，2H)，2.38(s，3H)，2.24-2.10(m，5H)，2.08-1.96(m，3H)，1.95-1.78(m，2H)，1.77-1.64(m，1H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)δ＝155.5，146.78，146.29，145.13，142.57，137.29，132.84，130.17，127.89，127.57，127.48，126.85，126.51，124.68，124.29，122.78，121.61，76.32，34.12，29.44，20.99，12.81，12.56，12.17 ppm.MS(m/z)＝372(M+H⁺).

实施例46

5-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在氩下，向7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(0.5g)的20mL二_烷溶液加入三氟化硼合二乙醚(0.72mL)，继之以香叶醇(0.4mL)，将反应物搅拌过夜。加入水后，将溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，蒸发。残余物经二氧化硅柱纯化，用1∶8 EtOAc/己烷洗脱，得到5-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(104mg)，为琥珀色油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝1.65-1.99(m，10H)，2.01-2.28(m，17H)，2.74-2.79(t，2H)，3.35-3.37(d，H)，4.78(s，1H)，5.10-5.12(t，1H)，5.17-5.21(t，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝11.93，12.15，12.61，16.21，17.80，20.47，25.55，25.80，26.45，29.58，34.05，39.74，76.23，117.15，121.87，121.97，122.48，123.62，123.89，132.02，138.03，145.52，145.89 ppm.MS(m/z)＝354(M+H⁺).

类似地，生产下列化合物：

7-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝5.20-5.17(1，1H)，5.10-5.07(t，1H)，3.42-3.40(d，2H)，2.71-2.67(t，2H)，2.29-1.98(m，18H)，1.86(s，3H)，1.72-1.66(m，4H)，1.64(s，3H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)δ＝145.73，145.53，137.83，131.98，124.47，123.92，122.18，121.93，119.88，118.87，76.33，39.74，34.08，29.44，26.44，25.77，20.69，17.78，16.19，12.60，11.70，11.23ppm.MS(m/z)＝354(M+H⁺).

用Pd/C催化氢化7-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，得到7-(3，7-二甲基辛基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝4.25(1H，s)，2.70-2.66(m.4H)，2.25-1.94(m，13H)，1.93-1.36(m，5H)，1.35-1.20(m，6H)，1.03-1.01(d，3H)，0.92-0.90(d，6H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)δ＝145.62，144.59，126.37，122.18，118.62，118.14，76.27，39.40，37.15，36.66，34.06，33.48，29.45，28.06，24.82，24.65，22.79，22.71，20.74，19.69，12.59，11.34ppm.MS(m/z)＝359(M+H⁺).

实施例47

3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯

步骤1：6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛

向冷却的5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(1g)的DCM(20mL)溶液加入TiCl₄(0.53mL)，溶液变为红色。向该溶液加入二氯甲基甲基醚(0.42mL)，在0℃下搅拌30min，然后于室温搅拌30min。将溶液倒入水中，分离DCM，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到700mg 6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛，为黄色固体。

步骤2：3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯

将6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛(30mg)、甲氧基胺盐酸盐(过量)与乙酸钠(10mg)在甲醇中的混合物在80℃下搅拌5h。进行后处理和经硅胶柱纯化，得到10mg肟，然后溶于氯仿(15mL)，搅拌。向该溶液加入吡啶(0.02mL)，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(90mg)。将溶液搅拌15min，然后加入过量丙烯酸甲酯，将混合物搅拌另外5小时。将溶液倒入水中，用DCM分离。将DCM洗涤，干燥，蒸发，残余物经硅胶柱纯化，用30-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯，为灰白色固体(12.5mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.20(m，1H)，4.36(s，1H)，3.86(s，3H)，3.40(m，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20，2.14(2s，6H)，2.20-1.70(m，8H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝171.42，155.64，145.96，145.54，123.99，121.45，119.02，114.83，77.25，52.68，42.83，33.67，29.07，20.34，13.10，12.58，11.71ppm.MS：(m/z)＝345(100，M+H⁺).

类似地，按照上述工艺，但用己炔代替丙烯酸甲酯，制备下列化合物：

5，7-二甲基-8-(5-丁基-异_唑-3-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.05(s，1H)4.35(s，1H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.20-1.20(m，18H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝172.30，159.80，145.76，145.41，123.36，121.62，119.05，116.40，103.55，77.24，33.62，31.62，29.63，29：13，26.48，22.69，20.58，14.17，13.77，13.41，12.56，11.70ppm.MS：(m/z)＝342(100，M+H⁺).

类似地，按照上述工艺，但用甲苯磺酰基甲基异氰化物代替丙烯酸甲酯，制备下列化合物：

5，7-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.99(s，1H)，7.22(s，1H)，4.40(s，1H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，2.20-1.50(m，14H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.26，147.35，145.89，145.36，126.63，123.94，121.84，119.20，114.37，22.25，33.63，29.06，20.63，13.64，12.54，11.82ppm.MS：(m/z)＝286(100.M+H⁺).

实施例48

5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将5，7-二甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛(1.5g)、三苯膦甲基溴(2.5g)与氢化钠(400mg)的DMF(20mL)溶液在40℃下搅拌5h。倒入水中后，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥，蒸发。然后将残余物溶于含有稀HCl的MeOH，于室温搅拌30min。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到507.7mg 5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为浅褐色油。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.80(m，1H)，5.54(m，2H)，4.28(s，1H)，2.67(m，2H)，2.3-1.3(m+s，14H)ppm.¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ＝145.56，145.32，131.68，124.36，120.91，120.17，119.25，118.48，77.10，33.90，29.24，20.68，13.13，12.65，11.64ppm.MS：(m/z)：245(100，M+H⁺).

实施例49

5-乙基-4-(羟基(甲基)氨基)-7-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：乙酸3-乙酰基-6-乙基-4-羟基-2-甲基苯基酯和乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-6-甲基苯基酯

将2-乙基-6-甲基-1，4-亚苯基二乙酸酯(6g)与BF₃乙酸复合物(10mL)的混合物在110℃下搅拌2天。将混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯用水洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到两种产物乙酸3-乙酰基-6-乙基-4-羟基-2-甲基苯基酯(5g)和乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-6-甲基苯基酯(800mg).

步骤2：7-乙基-6-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮

在Dean-Stark设备中，将乙酸3-乙酰基-6-乙基-4-羟基-2-甲基苯基酯(5.18g)、环丁酮(4.5g)与吡咯烷(1.5mL)在甲苯(50mL)中的混合物在回流温度下搅拌。8小时后，将其倒入水中，分离甲苯，干燥，蒸发。将残余物溶于含有LiOH(2g)的MeOH(50mL)，于室温搅拌3小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-乙基-6-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮，为浅褐色油(0.82g).

步骤3：7-乙基-6-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]4-酮O-甲基肟

将7-乙基-6-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮(0.8g)、甲氧基胺HCl盐(500mg)与乙酸钠(300mg)在MeOH(20m)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-乙基-6-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮O-甲基肟(530mg).

步骤4：7-乙基-4-(羟基(甲基)氨基)-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在0℃下，向7-乙基-6-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮O-甲基肟(530mg)与BH₃吡啶复合物(8M，2mL)的混合物加入HCl的二_烷溶液(4M，8mL)，速率为1.5mL/h。将混合物用冰水浴冷却，加入水淬灭之，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥，蒸发。残余物经硅胶柱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7-乙基-4-(羟基(甲基)氨基)-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚，为澄清的油(412mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.57(s，1H)，5.25(br.，1H)，4.30(s，1H)，3.63(s，3H)，2.67(m，4H)，2.2-1.7(m，9H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.20，145.41，131.08，122.82，115.47，114.99，61.94，52.60，35.63，34.36，32.54，23.14，13.76，13.66，11.41ppm.MS(m/z)＝231(100，M-N(OH)CH₃).

类似地，按照上述工艺，如步骤1所述制备的乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-6-甲基苯基酯，得到5-乙基-4-(羟基(甲基)氨基)-7-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.55(s，1H)，5.25(br.，1H)，4.28(s，1H)，3.63(s，3H)，2.56(m，4H)，2.2-1.7(m，9H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.03，145.59，129.27，125.22，116.90，115.04，61.81，52.18，35.82，34.59，32.40，19.39，16.18，14.74，13.82ppm.MS(m/z)＝231(100，M-N(OH)CH₃).

实施例50

4-(乙氧基氨基)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：乙酸3-乙酰基-2，6-二乙基-4-羟基苯基酯

向重铬酸钾(20g)的水(278mL)溶液加入(60℃)2，6-二乙基苯胺(15.5mL)与浓硫酸(27.8mL)在水(580mL)中的溶液。将溶液搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，将残余物溶于丙酮(150mL)，与水(150mL)和浓硫酸(5mL)回流3小时。除去丙酮，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发，经过快速柱处理(硅胶，乙酸乙酯-己烷0％至5％)，得到残余物，溶于乙酸乙酯，与过量连二亚硫酸钠水溶液一起振摇。蒸发，得到3g 2，6-二乙基苯-1，4-二酚，与乙酰氯(13mL，14.18g)的甲苯(100mL)溶液合并，回流3小时。在真空下除去溶剂和过量试剂。将残余物与三氟化硼-乙酸复合物(14mL)加热至110℃达48小时。进行后处理和色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至10％)，得到4g乙酸3-乙酰基-2，6-二乙基-4-羟基苯基酯。

步骤2：5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮

向乙酸3-乙酰基-2，6-二乙基-4-羟基苯基酯(4.0g)与环丁酮(1.23g)的甲苯(150mL)溶液加入吡咯烷(568mg)。将溶液于室温放置16小时，回流2小时，然后利用Dean-Stark设备除去水。蒸发后，将残余物溶于甲醇，加入氢氧化锂溶液(10％)，直至溶液达到大于9的pH值。将溶液于室温搅拌2小时，然后用稀盐酸中和至pH 7。进行后处理和色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至8％)，得到1.8g 5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.67(s，1H)，5.14(s，1H)，4.01(s，3H)，3.11(q，J＝7.4Hz，2H)，2.84(s，2H)，2.65(q，J＝7.4Hz，2H)，2.30-1.65(m，6H)，1.30-1.10(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝194.3，155.0，146.0，139.9，130.6，117.0，115.8，79.8，47.7，33.0，23.8，19.8，13.9，13.2，12.1ppm.

步骤3：5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮O-甲基肟

将5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮(400mg)、甲氧基胺盐酸盐(385mg)与乙酸钠(379mg)在甲醇(10mL)中的混合物回流16小时。蒸馏除去甲醇，残余物用碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯处理。将有机相用水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯，3.5％)，得到310mg(E)-5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮O-甲基肟。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.62(s，1H)，4.61(s，1H)，4.01(s，3H)，3.08(q，J＝7.5Hz，2H)，3.01(s，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.30-1.65(m，6H)，1.30-1.20(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.5，149.4，146.2，133.1，128.0，115.7，115.4，77.0，62.0，33.3，33.0，23.3，21.2，13.4，12.2ppm.MS(m/z)＝290(100，M+H⁺).

类似地，按照上述工艺，但用乙氧基胺盐酸盐代替甲氧基胺盐酸盐，制备下列化合物：5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷1-4-酮O-乙基肟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.61(s，1H)，4.58(br s，1H)，4.25(q，J＝7.0Hz，2H)，3.08(q，J＝7.5Hz，2H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，2.30-1.65(m，6H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.20(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.1，149.3，146.2，132.9，127.9，115.7，115.6，77.1，69.6，33.3，33.1，23.3，21.3，15.1，13.5，13.4，12.2ppm.MS(m/z)＝304(100，M+H⁺).

类似地，按照上述工艺，但用羟基胺盐酸盐代替乙氧基胺盐酸盐，制备下列化合物：5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮肟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.37(s，1H)，6.61(s，1H)，5.16(d，1H)，4.50(br s，1H)，3.07(s，2H)，3.03(q，J＝7.5Hz，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.25-1.65(m，6H)，1.30-1.15(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝152.5，149.4，133.2，127.9，115.7，115.2，33.3，32.1，23.3，21.1，13.6，13.4，12.2ppm.MS(m/z)＝276(100，M+H⁺).

步骤4：5，7-二乙基-4-(甲氧基氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

在0℃下，向5，7-二乙基-环丁烷(螺-2)-6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮O-甲基肟(300mg)的四氢呋喃(5mL)溶液缓慢加入硼烷-吡啶复合物(1mL)，继之以氯化氢(4mL，4.0M二_烷溶液)。使溶液缓慢升温至室温。48小时后加入乙酸乙酯。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯1％至5％)，得到77mg 5，7-二乙基-4-(甲氧基氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.58(s，1H)，5.29(s，1H)，4.41(s，1H)，4.30(s，1H)，3.64(s，3H)，2.85-2.50(m，6H)，2.40-1.70(m，6H)，1.30-1.20(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.2，145.2，131.4，129.4，115.0，114.8，76.7，61.8，52.2，35.9，34.6，32.4，23.0，19.4，13.8，13.5ppm.MS(m/z)＝245(100，M-NHOCH₃).

类似地，按照上述工艺，制备下列化合物：

4-(乙氧基氨基)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.58(s，1H)，5.16(d，1H)，4.38(s，1H)，4.27(s，1H)，3.84(q，J＝7.0Hz，2H)，2.85-2.50(m，6H)，2.40-1.70(m，6H)，1.30-1.20(m，9H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.2，145.2，131.3，129.4，115.1，115.0，76.7，69.1，52.5，35.8，34.5，32.4，23.0，19.5，14.8，14.5，13.8，13.5ppm.MS(m/z)＝245(100，M+H⁺-18).

实施例51

7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：2-异丙基-6-甲基苯-1，4-二酚

向55℃的重铬酸钾(40g)的水(400mL)溶液加入2-异丙基-6-甲基苯胺(31mL)与浓硫酸(65mL)的水(400mL)溶液(60℃)。将溶液搅拌1小时，然后用二氯甲烷萃取。除去溶剂后，将残余物溶于丙酮(300mL)，与水(150mL)和浓硫酸(15mL)回流3小时。除去丙酮，混合物用乙酸乙酯萃取。蒸发，经过快速柱处理(硅胶，己烷-二氯甲烷1∶1)，得到奎宁残余物，溶于乙酸乙酯，与过量连二亚硫酸钠水溶液一起振摇。蒸发，得到9.5g 2-异丙基-6-甲基苯-1，4-二酚。

步骤2：乙酸3-乙酰基-4-羟基-6-异丙基-2-甲基苯基酯

将2-异丙基-6-甲基苯-1，4-二酚(9.5g)、乙酰氯(20mL)与二异丙基乙基胺(20mL)的二氯甲烷(100mL)溶液于室温搅拌24小时。在真空下除去溶剂和过量试剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。除去溶剂后，将残余物与三氟化硼-乙酸复合物(30mL)在110℃下加热48小时。进行后处理和色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至10％)，得到8.5g乙酸3-乙酰基-4-羟基-6-异丙基-2-甲基苯基酯。

步骤3：乙酸7-异丙基-5-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

向乙酸3-乙酰基-4-羟基-6-异丙基-2-甲基苯基酯(8.5g)与环丁酮(2.6g)的甲苯(150mL)溶液加入吡咯烷(1.2g)。将溶液于室温放置16小时，回流2小时，然后利用Dean-Stark设备除去水。进行后处理和色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯2％至5％)，得到4g乙酸7-异丙基-5-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯。

步骤4：7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将乙酸7-异丙基-5-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷1-6-基酯(1.0g)与甲氧基胺盐酸盐(1.0g)在甲醇(3mL)中的混合物于60℃微波加热3min，于100℃加热5min，于120℃加热10min。合并两批(总计2g，6.62mmol)。将溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将所得粗产物(6.62mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在0℃下加入硼烷-吡啶复合物(4mL)，继之以氯化氢(8mL，4.0M二_烷溶液)达50分钟。使溶液缓慢升温至室温。48小时后加入乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，己烷-乙酸乙酯1％至8％)，得到573mg 7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.63(s，1H)，4.54(s，1H)，5.35(s，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.65(s，3H)，3.15-3.10(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.40-2.10(m，6H)，2.10-1.75(m，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.4，144.9，136.1，123.0，115.2，112.4，76.7，61.9，52.6，35.7，34.4，32.5，27.3，22.7，22.6，13.7，11.5ppm.MS(m/z)＝245(100，M+H⁺-18).

实施例52

8-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

步骤1：5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛

向5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(900mg)的二氯甲烷(5mL)溶液加入四氯化钛(670mg，0.4mL)和二氯甲基甲基醚(505mg，0.39mL)。将溶液于室温搅拌5小时。用稀盐酸淬灭反应物。进行后处理和色谱法(硅胶，乙酸乙酯的己烷溶液5％)，得到680mg 5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1 ′-环丁烷]-8-甲醛。

步骤2：8-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

将5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛(520mg)、2，3-丁烷二酮(160mg，0.166mL)与乙酸铵(1.46g)的乙酸(4mL)溶液在180℃下加热6分钟。将溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。蒸发，经色谱法处理(硅胶，甲醇的二氯甲烷溶液10％+10滴氢氧化铵30％水溶液)，得到350g 8-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ＝2.70-2.60(m，4H)，2.45-2.35(m，2H)，2.26(s，6H)，2.05-1.90(m，6H)，1.75-1.50(m，5H)，1.20-0.85(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75 MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ＝178.2，146.8，145.0，139.5，135.7，132.2，124.6，118.5，110.3，77.1，33.5，31.6，28.9，23.2，21.1，19.8，19.4，13.1，12.2，8.8ppm.MS(m/z)＝273(21)，341(100，M+H⁺).

类似地，生产下列化合物：

7-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝2.75-2.71(2H，t)，2.24(s，3H)，2.15(3H，s)，2.14-2.08(m，8H)，2.07-2.02(m，4H)，2.01-1.69(m，2H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)δ＝148.98，144.32，143.75，122.22，121.43，117.45，111.30，77.52，33.91，29.51，21.03，13.69，12.63，11.35ppm.MS(m/z)＝313(M+H⁺).

7-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝7.39(br s，2H)，2.78-2.74(t，2H)，2.59(s，3H)，2.40 s，6H)，2.33-2.14(m，5H)，2.11-1.91(m，5H)，1.78-1.75(m，1H)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)δ＝151.28，150.20，144.18，132.17，124.51，121.97，118.95，111.01，76.77，33.91，29.44，21.21，20.46，13.97，12.66，11.45ppm.MS(m/z)＝363(M+H⁺).

实施例53

5，7-二乙基-8-(羟甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向如本文所述制备的5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛(160mg)的甲醇(10mL)溶液加入过量硼氢化钠，于室温搅拌2小时。进行后处理和色谱法(硅胶，乙酸乙酯的己烷溶液5％至15％)，得到130mg产物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝4.80-4.70(m，3H)，2.85-2.55(m，7H)，2.30-1.60(m，8H)，1.20-1.10(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.3，144.7，128.2，127.8，124.7，118.1，76.9，58.0，34.2，29.3，19.6，15.3，13.4，12.6ppm.MS(m/z)＝259(100，M-OH)⁺.

实施例54

7-叔丁基-2，2-环丁基-5-甲基苯并二氢吡喃-6-酚

步骤1：7-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚和8-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向经过氩吹洗的2-叔丁基苯-1，4-二酚(6.25g)的二_烷(200mL)溶液加入三氟化硼合二乙醚(41.2mL)。将反应物在100℃油浴中加热，历经2.5小时加入1-乙烯基环丁醇的二_烷溶液(20mL)。将反应物回流(110℃)过夜，然后冷却至室温，在真空下浓缩。向溶液加入1∶1 EtOAc/己烷(200mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，残余物经二氧化硅柱纯化，用1∶10 EtOAc/己烷洗脱，得到7-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚和8-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(115mg)。

7-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(CDCl₃)δ＝6.77(s，1H)，6.39(s，1H)，4.63(s，1H)，2.73-2.68(t，2H)，2.33-2.29(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.98-1.94(m，3H)，1.70-1.68(m，1H)，1.40(9H，s)ppm.¹³C-NMR(CDCl₃)147.55，147.04，135.85，119.55，116.46，115.64，77.29，34.46，34.15，29.67，29.29，21.58，12.49ppm.

8-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.68-6.67(d，1H)，6.44-6.43(d，1H)，5.23(s，1H)，2.80-2.75(t，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.98-1.93(m，3H)，1.76-1.74(m，1H)，1.42(s，9H)ppm.¹³C-NMR(75MHZ，CDCl₃)δ＝147.78，146.35，139.30，122.74，113.06，112.36，77.21，34，83，33.99，29.69，29.35，22.92，12.85ppm.MS(m/z)＝191[M-tBu+H⁺].

步骤2：7-叔丁基-5-(吗啉代基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚

向7-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(2.8g)的二_烷(5mL)混悬液加入甲醛水溶液(3.7mL，37％H₂O溶液)，继之以吗啉(4.0mL)。将反应物在90℃和氩下搅拌2.5小时，在冰浴中冷却，同时搅拌，滤出沉淀产物，为白色固体，用H₂O洗涤，风干，得到7-叔丁基-5-(吗啉代基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(2.45g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝10.74(s，1H)，6.73(s，1H)，3.77(br s，4H)，3.68(s，2H)，2.67-2.63(t，2H)，2.59(brs，4H)，2.29-2.24(m，2H)，2.08-1.94(m，5H)，1.70-1.65(m，1H)，1.40(s，9H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.32，145.73，136.19，118.32，117.55，115.00，76.22，66.81，56.78，52.69，34.60，33.91，29.53，20.01，12.46 ppm.MS(m/z)＝346(M+H⁺)，259[M-吗啉+H⁺].

步骤3：7-叔丁基-2，2-环丁基-5-甲基苯并二氢吡喃-6-酚

向7-叔丁基-5-(吗啉代基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚(2.4g)的2-丁醇(20mL)混悬液加入氰基硼氢化钠(1.75g)，将反应物在105℃和氩下搅拌5小时，然后在110℃下搅拌过夜。在真空下浓缩溶液，加入水(10mL)，滤出沉淀，用H₂O洗涤，风干，得到7-叔丁基-2，2-环丁基-5-甲基苯并二氢吡喃-6-酚(1.1g)，为灰白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.70(s，1H)，4.44(s，1H)，2.70-2.66(t，2H)，2.36-2.15(m，2H)，2.14-1.80(m，8H)，1.79-1.66(m，1H)，1.14(s，9H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.98，145.90，135.44，121.94，118.51，113.20，76.38，34.46，33.93，29.90，29.45，20.52，12.49，11.49ppm.MS(m/z)＝261(M+H⁺)，205(M-tBu+H⁺).

实施例55

5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

步骤1：2-乙基-6-异丙基苯酚

在0℃下，向异丙基苯酚(10g)的200mL氯苯溶液加入丁基锂的己烷溶液(5，9mL，2.5M己烷溶液)和SnCl₄(0.88mL)。将混合物于室温搅拌15min，继之以加入2，2，2-三氟乙醇(0.53mL)和三甲基甲硅烷基乙炔(11.5mL)。将混合物在110℃下加热3h。加入THF(120mL)和KF(4.7g)，将混合物搅拌另外5h。然后加入水(80mL)，混合物搅拌另外1小时。分离各层后，将有机层用水洗涤(2×100mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩至约20至25mL。将包含剩余氯苯的粗产物进行色谱法。收集含有2-异丙基-6-乙烯基苯酚的级分，浓缩至约20mL(但是没有完全干燥)。将其用EtOH(50mL)稀释，再次浓缩至约20mL。该过程重复3次以减少氯苯的量。在Pd/C(300mg)的存在下向含有该乙烯基苯酚的EtOH溶液(100mL)的烧瓶充以氢，利用气囊氢化5h。除去固体，浓缩滤液，得到2-乙基-6-异丙基苯酚，为澄清的油(8.5g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，)δ＝7.11(m，1H)，7.04(m，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，4.82 9s，1H)，3.22(7，J＝6.8Hz，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32-1.27(m，9H)ppm.

步骤2：2-乙基-6-异丙基-1，4-亚苯基二乙酸酯

向K2S2O8(8.2g)的80mL水溶液立即加入上述2-乙基-6-异丙基苯酚(2g，12.2mmol的25mL 5％NaOH溶液)。将混合物搅拌3h，用己烷萃取(3×60mL)。将有机萃取液与Na₂S₂SO₄溶液(8.5g，100mL水溶液)搅拌1小时，分离各层。将有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩，在高真空下干燥，得到2-乙基-6-异丙基苯-1，4--二酚。向粗的2-乙基-6-异丙基苯-1，4-二酚的二氯甲烷溶液(50mL)加入乙酰氯(2.9g，36mmol)，然后在0℃下缓慢加入三乙胺(6g，60mmol)。将混合物于室温搅拌2h，用己烷/EtOAc(4∶1)稀释。将混合物过滤，滤液用水洗涤(3×80mL)，经Na₂SO₄干燥，浓缩。纯化粗产物，得到2-乙基-6-异丙基-1，4-亚苯基二乙酸酯，为黄色的油(750mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，2.94(7，J＝6.8Hz，1H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，1.24-1.19(m，9H)ppm；MS(m/z)＝265(M+H⁺，100).

步骤3：乙酸5-乙基-7-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯

将上述二乙酸酯(750mg)的3mL BF₃.AcOH溶液在105℃下加热2天，在冰上淬灭。收集粘性固体，溶于EtOAc/己烷(1∶1，30mL)，用水和Na₂HPO₄洗涤。将有机溶液经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经过色谱法纯化，得到两种异构体乙酸3-乙酰基-2-乙基-4-羟基-6-异丙基苯基酯和乙酸3-乙酰基-6-乙基-4-羟基-2-异丙基苯基酯的混合物，比例为2∶1(270mg)。MS(m/z)＝265(M+H⁺，100).

向上述产物(270mg)的5mL甲苯溶液加入环丁酮(78.5mg)和吡咯烷(36mg)。将混合物静置过夜，在共沸条件下加热至回流达1h。冷却至室温后，加入2M HCl(10mL)，于室温搅拌2h。将混合物用EtOAc/己烷(1∶1，30mL)萃取，有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经色谱法处理，得到所需的乙酸5-乙基-7-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯，为浅黄色固体(53mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.77(s，1H)，3.11(m，1H)，2.90-2.68(m，4H)，2.37(s，3H)，2.36-2.28(m，2H)，2.19(m，2H)，1.91(m，1H)，1.72(m，1H)，1.21(d，J＝5.6hz，6H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)ppm；MS(m/z)＝317(M+H⁺，100).

步骤4：5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇

于室温，向乙酸5-乙基-7-异丙基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯(53mg)的5mL THF溶液分3批加入LiAlH₄(65mg)。将混合物搅拌2h，倒在冰上淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3×10mL)，有机萃取液经Na₂SO₄干燥，浓缩。粗产物经过色谱法纯化，得到5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇，为灰白色固体(29mg，63％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.66(s，1H)，4.92(s，1H)，4.53 (s，1H0，3.15(7，J＝6.8Hz，1H)，2.86(m，1h)，2.73(m，1H)，2.65(m，1H)，2.45-2.38(m，2H)，2.17(m，2H)，2.03(m，2H)，1.80(m，1H)，1.30-1.22(m，9H)ppm；¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝146.9，144.8，136.7，129.2，119.3，112.7，76.1，62.6，38.7，35.2，33.2，27.2，22.6，19.7，14.6，13.3ppm；MS(m/z)＝259(M-OH^-，100).

实施例56

1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-1′，4′-二氢-2′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

步骤1：1-甲酰基环丁烷甲酸乙酯

于室温，将环丁烷-1，1-二甲酸二乙酯(7.17mL)加入到LiAH(OtBu)₃(22.08g)的THF(150mL)混悬液中，使混悬液回流7h。除去THF，将混合物用水淬灭，用HCl(3M)中和，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。将粗残余物置于柱子上，用DCM∶EtOAc 5∶1洗脱，得到1-(羟甲基)-环丁烷甲酸乙酯(4.08g)，为澄清的油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ＝4.3372-4.1188(q，2H)；3.9337-3.7479(d，2H)；2.5485-2.322(m，3H)；2.1117-1.9015(m，4H)；1.3963-1.2174(t，3H)ppm.

于室温，向1-(羟甲基)环丁烷甲酸乙酯(12g)的二氯甲烷(250mL)溶液加入重铬酸吡啶_(PCC)(24.5g)与20g二氧化硅的混合物。17.5h后，滗析有机溶剂，再次加入二氯甲烷和乙酸乙酯，以洗涤二氧化硅。合并有机相，浓缩，将残余物和反应中所用的二氧化硅装上柱子，用EtOAc/DCM 0-17％洗脱，得到1-甲酰基环丁烷甲酸乙酯(10.2g)，为澄清的油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)；δ＝9.76(s，1H)；4.32-4.0751(d，2H)；2.7145-2.2827(t，4H)；2.1 954-1.6632(m，2H)；1.4254-1.0664(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝196.96，171.7，61.54，57.2，25.95，15.64，14.17ppm.

步骤2：4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯胺

将2，3，6-三甲基苯酚1(19.1g)溶于乙酸(190mL)。于室温，在4.5小时内将该溶液加入到HNO₃的乙酸溶液(150mL，1M)中。另外0.5小时后蒸发混合物，将残余物溶于EtOAc(350mL)。将该溶液用水(150mL×2)和盐水(150mL)洗涤，干燥，蒸发。在二氧化硅柱上洗脱(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-5∶2)，得到2，3，6-三甲基-4-硝基苯酚(7.56g)，为黄色固体。

¹H-NMR，(300MHz，CDCl₃，)δ＝7.616，(br s，1H)，2.432(s，3H)，2.275(s，3H)，2.242(s，3H)ppm.

将2，3，6-三甲基-4-硝基苯酚(2.2g)和K₂CO₃(4.0g)加入到烧瓶中，于室温向其中缓慢加入丙酮(35mL)、继之以硫酸二甲酯(2.09mL)。然后使混悬液回流2.5小时。冷却下来后，加入20mL水，搅拌15min。将混合物溶于水和乙酸乙酯，有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到2-甲氧基-1，3，4-三甲基-5-硝基苯，为油(2.3g，仍含有5％硫酸二甲酯)。

¹H-NMR，(300MHz，CDCl₃)δ＝7.532，(s，1H)，3.723，(s，3H)，2.373，(s，3H)，2.307(s，3H)，2.273(s，3H)ppm.

将来自上步的2-甲氧基-1，3，4-三甲基-5-硝基苯(2.3g)溶于250mL乙酸乙酯，向其中加入Pd/C(0.6g)。向其施加室内真空，然后用氢吹洗。该循环重复三次。将混悬液于室温用氢气囊保持过夜。然后将混悬液通过Celite_垫过滤，蒸发至干。在硅胶柱上洗脱(DCM∶EtOAc，10∶1-5∶1)，得到4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯胺，为固体，带有轻微的粉红色(0.9g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ＝6.4(s，1H)，3.631(s，3H)，3.392(br s，2H)，2.202(s，6H)，2.046(s，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.73，140.35，129.85，128.36，119.92，115.17，60.33，16.02，13.24，12.83ppm.

步骤3：6′-甲氧基-5′，7′8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮

向4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯胺(400mg)的二氯甲烷(24mL)溶液加入如步骤1所述制备的1-甲酰基环丁烷甲酸乙酯(377.8μL)。然后依次加入NaBH(OAc)₃(771.4mg)和乙酸(1 52.2μL)。3.5h后加入水。分离两层，水层再次用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。在二氧化硅柱上洗脱残余物(EtOAc/DCM，0-5％)，得到1-((4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯基氨基)甲基)-环丁烷甲酸乙酯(400mg)，为油。

¹H-NMR，(300MHz，CDCl₃)δ＝6.37(s，1H)，4.262-3.974(q，2H)，3，63(s，3H)，3.745-3.474(br s，1H)，3.41(s，2H)，2.693-2.339(m，2H)，2.27(s，3H)，2.21，(s，3H)，2.14-1.818，(m，4H)，2.02，(s，3H)，1.333-1.174(t，3H)ppm.，¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝176.51，142.52，129.68，128.09，119.78，110.29，60.85，60.37，50.67，47.2，28.43，16.38，15.9.14.3，12.94，12.85ppm.

向1-((4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯基氨基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(500mg)的乙醇(10mL)溶液加入KOH溶液(2.5mL)。将混合物放置过夜，蒸发乙醇。加入水后，混合物用HCl(3M)酸化至pH 1-2。将水相用乙酸乙酯萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，蒸发，得到1-((4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯基-氨基)-甲基)环丁烷甲酸(440mg)，为泡沫，用于下一步。将10mL泡沫与甲苯(10mL)和磷酸(1mL)混合。将混合物在油浴中加热，30min后将混合物冷却，用水淬灭。使用二氯甲烷萃取水相若干次。然后合并有机相，干燥，蒸发，得到固体，将其过柱(己烷∶EtOAc；5∶2-5∶4)，得到6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮，为黄色固体。

¹H-NMR，(300MHz，CDCl₃)δ＝4.18(s，1H)，3.6(s，3H)，3.53(s，2H)，2.58(s，3H)，2.515-2.322(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H)，2.022-1.769(m，4H).ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝197.89，147.22，136.52，131.29，118.77，114.58，60.48，50.64，47.26，25.89，14.9，14.48，13.78，12.91ppm.MS：m/z260.2(M+H⁺)

步骤4：1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4’(2’H)-酮

将6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2，H)-酮(146.7mg)、乙酸钯(II)、1-氯-4-碘苯(202.5mg)和NaO-t-Bu(81.6mg)加入到经过烘箱干燥的试管中。将烧瓶密封，用室内真空管线排除空气，然后重新填充氮。重复氮吹洗3次。然后加入甲苯(1.5mL)，将混悬液于室温搅拌15min，然后加入叔丁基膦(1.7mL，0.056mmol，33.7mM甲苯溶液)。然后将混合物在油浴(120℃)中加热2.5h。然后用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到油，过二氧化硅柱(EtOAc/己烷：0-10％)，得到1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(137.6mg)，为固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.257-7.026(d，2H)，6.904-6.553(d，2H)，4.09(s，2H)，3.71(s，3H)，2.62(s，3H)，2.454-2.276(m，2H)，2.24(s，3H)，2.125-1.836(m，2H)，1.81(s，3H)，1.746-1.554(m，2H)ppm.¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ＝201.17，148.99，144.28，137.51，131.65，129.92，129.28，125.56，125.37，121.03，60.28，60.04，50.71，9.71，15.57，15.44，14.63，13.92ppm.

步骤5：1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-4’-醇

向在冰浴中冷却的1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(80mg)在THF(6mL)与甲醇(1.5mL)中的溶液加入NaBH₄(81.7mg)。1.5h后，向溶液加入5mL丙酮，蒸发混合物，得到浓稠的油，溶于EtOAc。然后将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′-酚(64.3mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.21-6.977(d，2H)；6.67(br s，2H)；4.745(s，1H)；3.949-3.753(d，1H)；3.687(s，3H)；3.629-3.54(d，1H)；2.426(s，3H)；2.312-2.174(m，1H)；2.147(s，3H)；1.967-1.737(m，3H)；1.705(s，3H)；1.672-1.489(m，2H)ppm.

步骤6：1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3，-喹啉1

向在冰浴中冷却的2mL乙酸与三氟乙酸混合物(1∶1，v/v)逐批加入NaBH₄(71mg)，继之以1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′-酚(65mg)的THF(0.5mL)溶液。20min后，将混合物溶于乙酸乙酯和水。分离两相后，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到浓稠的油，过二氧化硅柱(EtOAc/己烷：0-5％30min)，得到1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](34.6mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.2-6.933(d，2H)；6.783-6.428(d.2H)；3.68(s，3H)；3.64(s.2H)；2.72(s.2H)；2.21(s.3H)；2.16(s.3H)；1.75(s，3H)；1.988-1.542(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝152.86，150.26，136.97，129.12，128.7，128.11，128.03，126.65，123.67，119.89，60.78，60.39，40.19，38.65，32.78，15.92，15.51，13.02，12.02ppm.

步骤7：1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2，4′-.二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

将1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](200mg)溶于在冷却浴(-78℃)中冷却的二氯甲烷(15mL)。向该溶液加入BBr₃(4mL，1M二氯甲烷溶液)。然后升高温度至10℃。另外1.5h后，将混合物用3mL饱和NaHCO₃淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发至油，过二氧化硅柱(EtOAc的己烷溶液：5-16％，30min)，得到1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚(172mg)，为灰白色油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.18-6.94(d，2H)，6.74-6.54(d，2H)，4.54(s，1H)，3.63(s，2H)，2.72(s，2H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)，1.79(s，3H)，1.97-1.54(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝150.31，148.19，134.19，129.01，128.71，128.23，123.3，120.69，119.34，119.25，60.83，40.61，38.49，32.91，15.82，15.56，12.6，11.57ppm.

实施例57

6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

步骤1：4-甲氧基-2，3-二甲基苯胺

将Parr氢化瓶用氮吹洗，向其中加入Pd/C(0.5g，10％)和1-甲氧基-2，3-二甲基-4-硝基苯(10g)的EtOAc(150mL)溶液。将混合物在60psi氢下振摇3天。加入Celite_，使混合物通过Celite_垫过滤。用额外的EtOAc洗涤滤饼。合并有机相，干燥，蒸发，得到4-甲氧基-2，3-二甲基苯胺(7.2g)，为褐色固体，未经进一步纯化使用。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ＝6，65-6.58(d，J＝8.66Hz，1H)；6.58-6.49(d，1H)；3.75(s，3H)；2.35(s，2H)；2.17(s，3H)；2.10(s，3H)ppm.¹³C-NMR(75 MHz，CDCl₃)δ＝151.23，138.29，126.07，123.4，112.95，109.48，56.48，13.51，12.28ppm.

步骤2：6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮

向4-甲氧基-2，3-二甲基苯胺(6g)的二氯甲烷(220mL)溶液加入如实施例56步骤1制备的1-甲酰基环丁烷甲酸乙酯(5.64g)，继之以NaBH(OAc)₃(10.62g)。于室温3小时后，将溶液用水淬灭，分离，水相再用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，过二氧化硅柱(己烷∶EtOAc；10∶2-10∶3)，得到1-((4-甲氧基-2，3-二甲基苯基氨基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(9.3g)，为油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.75-6.68(d，1H)，6.57-6.42(d，1H)，4.4-4.1(q，2H)，3.78(s，3H)，3.7-3.5(s，1H)，3.42(s，2H)，2.7-2.5(m，2H)，2.21(s，3H)，2.06(s，3H)，2.1-1.8(m，4H)，1.4-1.1(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝176.61，150.58，140.81，126.07，123.42，109.27，108.31，60.89，56.54，51.2，47.39，28.51，16，14.37，13.15，12.41ppm.

向1-((4-甲氧基-2，3-二甲基苯基氨基)甲基)-环丁烷甲酸乙酯(19g)的乙醇(120mL)溶液加入KOH(9g，50mL水溶液)。然后将溶液在85℃浴中加热2小时。然后蒸发溶液至干，然后加入HCl(3M)，同时在冰浴中冷却烧瓶，直至pH达到小于1，溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，然后干燥，蒸发，得到1-((4-甲氧基-2，3-二甲基苯基氨基)甲基)环丁烷甲酸(21.0g)，未经进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.78-7.95(s，1H)，6.81-6.74(d，1H)，6.73-6.66(d，1H)，3.77(s，3H)，3.44(s，2H)，2.68-2.41(m，2H)，2.17(s，3H)；2.14(s，3H)，2.09-1.93(m，4H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝181.21，15.251，137.65，126.32，125.78，112.31，108.99，56.21，52.84，46.64，28.46，15.93，13.36，12.27ppm.

将1-((4-甲氧基-2，3-二甲基苯基氨基)甲基)环丁烷甲酸(19g)的甲苯(100mL)溶液加入到磷酸(25mL)中。将混合物在116℃浴中加热，搅拌1小时。然后将混合物冷却，用冰淬灭，用乙酸乙酯萃取。然后将有机相干燥，蒸发至干。粗产物过柱子(己烷∶EtOAc；10∶4)，得到6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(15g)，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.26(s，1H)，4.11(s，1H)，3.79(s，3H)，3.54(s，2H)，2.59-2.29(m，2H)，2.38(3H)，2.34(3H)，2.06-1.82(4H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝196.22，150.49，144.93，133.95，122.36，115.05，104.75，55.77，51.45，46.5，25.95，15.06，12.98，12.77ppm.

步骤3：6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2，，4，-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3，-喹啉]

向在冰浴中冷却的6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(2g)在13mL THF与5mL CH₃OH混合物中的溶液加入NaBH₄(2.4g)。2小时后，将混合物用冰淬灭，蒸发至干，得到6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′-酚，为粗混合物(11g)。向在冰浴中冷却的三氟乙酸与乙酸混合物(25mL，v/v：1/1)逐批加入NaBH₄(3g)，向该混合物加入如上所得的6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′-酚的10mL THF溶液。15min后，将混合物用冰淬灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤。然后将有机相用NaOH(2M)和盐水洗涤，干燥，蒸发至干，过二氧化硅柱(己烷∶EtOAc；10∶1)，得到6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](1.3g)，为液体，带有略微黄色。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.44071(s，1H)，3.74(s，3H)，3.59-3.24(s，1H)， 3.18(s，2H)，2.75(s，2H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)，2.01-1.73(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.88，136.21，123.51，131.91，118.09，110.83，56.51，51.91，40.82，36.09，30.84，15.25，13.07，和12.03ppm.

实施例58

1′-乙基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

将如实施例57所述制备的6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉(220mg)与乙酸酐(2mL)和NaOAc(100mg)混合。将混悬液在110℃浴中加热4小时，冷却后，将其用水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，蒸发。使粗产物过柱子(DCM∶EtOAc；5∶1)，得到1-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙酮(260mg)，为油。然后将如上形成的混合物溶于5mL THF，用LiAlH₄(100mg)处理。在回流下1小时后，将反应混合物用冰淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到油，然后过二氧化硅柱(己烷∶EtOAc；10∶0.5-10∶1)，得到1 ′-乙基-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](130mg)，为油。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.40(s，1H)，3.76(s，3H)，3.05(s，2H)，2.97-2.83(q，2H)，2.79(s，2H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)，2.05-1.84(m，4H)，1.84-1.68(m，2H)，1.26-1.12(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝151.92，141.03，130.36，125.8，124.18，108.92，58.55，55.76，51.09，41.52，38.39，32.61，16.18，16，13.52，12.35ppm.

向在冰浴(10℃)中冷却的1′-乙基-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](100mg)的2mL氯仿溶液加入BBr₃(2mL，1M)。4小时后，加入冰以淬灭反应物。分离两层后，使用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到粗油，然后过柱子(EtOAc∶己烷；2-16％)，得到1′-乙基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚(35.9mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.37(s，1H)，3.04(s，2H)，2.95-2.65(q，2H)，2.74(s，2H)，2.12(s，3H)，2.1(s，3H)，2.05-1.85(m，4H)，1.84-1.64(m，2H)，1.3-1.1(t，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝152.88，143.52，133.97，130.4，126.13，116.74，62.54，55.07，44.81，42.13，36.29，19.77，19.31，16.6，和15.79ppm.MS：(m/z)：248.2(M+H⁺)

6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-甲醛

将1-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙酮(100mg)溶于二氯甲烷(2mL)，在10℃下向其中加入BBr₃溶液(19.3mL)。1.5h后，将其用水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到油。在柱子上洗脱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶0.2)，得到6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-甲醛(70mg)，为白色固体。

实施例59

1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇

将6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(300mg)与1-氯-4-碘苯(465mg)、NaOtBu(187.4mg)和[PdBr(tBu₃P)₂]₂(20mg)混合。然后将反应试管用橡胶隔片密封，排除空气，然后用氮吹洗。该过程重复三次，然后加入甲苯(1.5mL)。然后将反应试管在105℃浴中加热2小时。然后将混合物冷却，用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到粗混合物，在二氧化硅柱上洗脱(己烷∶EtOAc；10∶1.5-10∶2)，得到1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(285mg)，为黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝：7.399(s，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.81-6.73(m，2H)，4.07(s，2H)，3.86(s，3H)，2.36-2.23(m，2H)，2.13(s，3H)，1.99-1.78(m，1H)，1.76(s，3H)，1.69-1.42(m，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝198.29，154.39，149.44，141.4，134.46，132.07，129.25，125.87，124.07，121.47，105.15，60.96，55.62，48.86，28.59，15.55，15.52，和13.09ppm.

如本文所述去甲基化，在二氧化硅柱条件下纯化(己烷∶EtOAc；10∶4)，得到107.6mg 1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮，为黄色粉末。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)：δ＝7.32(s，1H)，7.25-7.03(m，2H)， 6.97-6.63(m，2H)，4.13(s，2H)，2.35-2.1 9(m，2H)，2.17(s，3H)，2.03-1.84(m，2H)，1.81(s，3H)，1.76-1.57(m，2H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝203.68，155.85，153.41，144.49，137.44，136.11，132.97，129.54，128.10，125.15，113.21，113.18，64.48，52.9，32.41，19.12，18.86，和16.53 ppm.MS：(m/z)：342 9(M+H⁺)

向冷却的1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(60mg)在THF(2mL)与甲醇(4mL)混合物中的溶液加入NaBH₄(60mg)。30分钟后加入丙酮，将全部混合物蒸发至干，用EtOAc萃取，用饱和NH₄Cl洗涤，干燥，蒸发。使粗产物混合物过二氧化硅柱(己烷∶EtOAc；1∶1)，得到1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮(46mg)，为粉红色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ＝7.234-6.984(m，2H)，6.799(s，1H)，6.749-6.546(m，2H)，4.41(s，1H)，3.751(s，2H)，2.10(s，3H)，2.18-2.06(m，1H)，1.79(s，3H)，1.92-1.54(m，5H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃+CD₃OD)δ＝154.56，154.51，136.29，135，133.75，132.35，128.03，127.66，123.58，116.7，116.66，76.6，61.91，48.14，32.75，30.33，19.63，18.71，和15.79ppm.MS：(m/z)：344.8(M+H⁺)

实施例60

6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]

步骤1：2-环丁叉基乙酸乙酯

在0℃下，向膦酰乙酸三乙酯(35.2g)的100mL THF溶液经由注射器缓慢加入NaH(6.2g)的60mL THF溶液。将混合物在0℃下搅拌10分钟，用注射器加入环丁酮(10g)，将所得混合物于室温搅拌2小时，继之以加入蒸馏水，以淬灭反应物。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，经Na_zSO₄干燥，蒸发除去溶剂。粗残余物用柱色谱法洗脱(10％乙酸乙酯/己烷)，得到2-环丁叉基乙酸乙酯(20g)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.57(s，1H)，4.13(q，2H)，3.11(m，2H)，2.81(m，2H)，2.08(m，2H)，1.26(t)ppm.MS：m/z370(100，M+H)⁺

步骤2：2-甲氧基-1，3-二甲基-5-硝基苯

将2，6-二甲基-4-硝基苯胺(15g)、Me₂SO₄(22g)和K₂CO₃(23g)溶于150mL丙酮，回流3小时。将反应混合物过滤，浓缩。将有机残余物溶于温热的己烷，在冰箱中结晶。过滤后，收集2-甲氧基-1，3-二甲基-5-硝基苯，为白色固体(12g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.95(s，2H)，3.80(s，3H)，2.38(s，6H)ppm.MS：m/z182(100，M+H)⁺

步骤3：4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺

在Parr氢化瓶中，向2-甲氧基-1，3-二甲基-5-硝基苯(12g)的乙醇溶液加入Pd/C(0.24g，10％)。将混合物在50psi H₂下、在氢化器中振摇过夜。将反应混合物通过Celite_过滤，蒸发除去溶剂。粗残余物经柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺，为浅黄色固体(8.2g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.18(s，1H)，3.711(s，3H)，2.29(s，6H)ppm.MS：m/z152(100，M+H)⁺

步骤4：2-(1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基氨基)环丁基)乙酸乙酯

在氮下，向4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺(5g)与2-环丁叉基乙酸乙酯(10g)的6mL甲苯溶液借助注射器加入1mL HCl(4M二_烷溶液)。使溶液回流3天后，浓缩混合物，加入水，溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸发除去溶剂。粗化合物经过柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基氨基)-环丁基)乙酸乙酯(1g)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.21(s，2H)，4.10(q，2H)，3.67(s，3H)，2.90(s，2H)，2.33(m，2H)，2.19(m，8H)，1.95(m，2H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)ppm.MS：m/z293(100，M+H)⁺

步骤5：2-(1-(4甲氧基-3，5-二甲基苯基氨基)环丁基)乙酸

向2-(1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基氨基)环丁基)乙酸乙酯(1g)的EtOH溶液加入NaOH(2.5g)水溶液。将混合物于室温搅拌过夜，浓缩，向残余物加入水。加入HCl调节pH 2-3后，溶液用乙酸乙酯洗涤(3×20mL)。将有机层经Na₂SO₄干燥，蒸发除去溶剂，得到2-(1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基氨基)-环丁基)乙酸(650mg)，为白色固体。MS：m/z264(100，M+H)⁺

步骤6：6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，2，-喹啉]-4，(3’H)-酮

向2-(1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基氨基)环丁基)乙酸(650mg)的10mL甲苯溶液加入大为过量的多磷酸。使混合物回流30分钟，加入水，溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸发除去溶剂，得到6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-4′(3′H)-酮，为黄色固体(1g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.25(s，1H)，2.78(s，2H)，2.55(s，3H)，2.125-2.38(m，5H)，1.95-2.06(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)ppm.MS：m/z246(100，M+H)⁺

步骤7：6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]

在0℃下，向6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-4′(3′H)-酮(1g)在35mL甲醇与15mL CH₂Cl₂混合物中的溶液缓慢加入NaBH₄(2g)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后于室温搅拌3天。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，蒸发，得到6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-3′，4′--二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-4′-酚，未经进一步纯化用于下一步骤。

向将NaBH₄(1g)逐批加入到冷却的三氟乙酸与乙酸溶液(30mL，v/v：1/1)所得的混合物中加入6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-4′-酚的10mL THF溶液。30分钟后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将有机层用Na₂SO₄干燥，蒸发，经过柱色谱法纯化(1-2％甲醇的CH₂Cl₂溶液)，得到6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]，为褐色的油(500mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.22(s，1H)，3.68(s，3H)，2.66(t，2H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.91-2.08(m，8H)，1.309-1.48(m，2H)ppm.MS：m/z232(100，M+H)⁺

实施例61

7′，8′-二甲基-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚

步骤1：环丁叉基乙酸

向2-环丁叉基乙酸乙酯(5.5g)的40mL EtOH溶液加入NaOH水溶液(10g NaOH的40mL H₂O溶液)。将混合物于室温搅拌过夜。减少反应混合物的体积至三分之一，调节pH至2-3。过滤收集固体，在高真空下干燥，得到纯的环丁叉基乙酸，为灰白色固体(3.5g)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.57(s，1H)；4.13(q，J＝7.05Hz，2H)；3.11(m，2H)：2.81(m，2H)：2.08(m，2H)；1.26(t，J＝6.97Hz)ppm.MS：(m/z)＝113(100，M+H)⁺.

步骤2：2-环丁叉基-N-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酰胺

将环丁叉基乙酸(3.8g)、5，6-二甲基-4-甲氧基苯胺(5g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(4.7g)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(2.4g)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(805mg)和三乙胺(TEA)(7.3g)溶于二氯甲烷(80mL)。将混合物于室温搅拌过夜，浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用水(3×20mL)和1M HCl(3×20mL)洗涤，过滤出白色固体。然后蒸发干燥有机溶液，得到2-环丁叉基-N-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酰胺，为褐色固体(5.3g)。产物未经进一步纯化用于下一步骤。MS：(m/z)＝246(100，M+H⁺).

步骤3：6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-2′(3′H)-酮

将2-环丁叉基-N-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酰胺(5g)的甲磺酸(20mL)溶液在120℃下回流过夜。冷却下来后，将溶液倒在冰上。过滤收集固体，用水洗涤(×3)，得到6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-2′(3′H)-酮(2.5g)，未经进一步纯化用于下一步骤。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.8(s，1H)；3.37(s，1H)；2.64(s，2H)；2.43(m，3H)；2.16(s，6H)；2.07(m，3H)ppm.MS：(m/z)＝232(100，M+H⁺).

步骤4：7′，8′-二甲基-2’，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4’-喹啉]-6′-酚

在0℃下，将6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-2′(3′H)-酮(4.6g)的THF溶液加入到BH₃-THF(45mL)中。将混合物于室温搅拌20分钟，回流过夜。将混合物冷却，在0℃下加入3N HCl，以淬灭过量的BH₃。蒸发除去溶剂。过滤收集固体，用己烷洗涤(×3)，得到7′，8′-二甲基-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚(700mg)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.54(s，2H)；4.21(t，J＝6Hz，2H)；2.15(m，5H)；2.02(m，8H)；2.19(m，8H)；1.94(t，J＝6Hz，2H)ppm.

MS：(m/z)＝218(100，M+H⁺).

实施例62

7′，8′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚

将7′，8′-二甲基-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚(300mg)、2-(氯甲基)喹啉(600mg)、K₂CO₃(637mg)与碘化钠(40mg)在丙酮(50mL)中的混合物在氮下回流过夜。然后将反应混合物冷却，蒸发浓缩。向残余物加入蒸馏水，水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸发。粗化合物经过柱色谱法纯化(2％MeOH的CH₂Cl₂溶液)，得到7′，8′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚，为灰白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.28(d，J＝6Hz，1H)；8.15(d，J＝6Hz，1H)；8.05(d，J＝9Hz，1H)；7.88(t，J＝6Hz，1H)；7.76(t，J＝6Hz，1H)；7.02(s，1H)；4.21(s，2H)；2.99(m，2H)；2.35(m，2H)；2.24(s，3H)；2.20(s，3H)；1.99(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝161.20；149.46；147.54；139.58；137.16；135.93；131.04；129.73；128.54；127.70；127.52；126.18；122.83；119.73；111.48；92.98；77.48；71.26；68.59；60.73；45.03；43.92；40.12；36.74；29.88；15.28；14.79；12.54ppm.MS：(m/z)＝359(100，M+H⁺).

实施例63

5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚

步骤1：6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]

将6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉](270mg)、2-(氯甲基)喹啉(626mg)、K₂CO₃(528mg)与碘化钠(30mg)在丙酮(20mL)中的混合物回流过夜。蒸发溶剂后，向残余物加入水，水溶液用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸发除去溶剂。残余物经柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]，为浅黄色固体(250mg)。MS：(m/z)＝375(100，M+H)⁺

步骤2：5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚

将6′-甲氧基-5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉](250mg)溶于CH₂Cl₂(10mL)。在0℃下，向烧瓶加入2.5mL BBr₃(2mL，1M CH₂C1₂溶液)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后于室温搅拌30分钟。除去溶剂和BBr₃后，加入到水中使反应物淬灭。水溶液然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸发。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，12％乙酸乙酯/己烷)，得到5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚，为深黄色固体(26mg)。

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝8.10(m，2H)；7.72-7.92(m，2H)；7.74(m，2H)；6.00(s，1H)；4.83(s，2H)；2.76(s，6H)；2.32(m，2H)；2.07(s，5H)；2.00(s，3H)；1.94(m，2H)；1.72(m，2H)ppm.MS：(m/z)＝359(100，M+H⁺)

实施例64

7′，8′-二甲基-1′-(4-苯基噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

步骤1：6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-1′(4’H)-硫代酰胺于室温，向142mg 6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′，4′-二氢-2′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]的2mL氯苯溶液加入H₂SO₄(16.56μL)和NaSCN(55.6mg)。然后将混合物在110℃浴中加热2小时。加入水，使用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。使残余物过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶4-10∶5)，得到6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′(4′H)-硫代酰胺(138.6mg)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.623(s，1H)；6.07-5.55(br s，2H)；5.48-5.23(d，J＝13Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.39-3.16(d，J＝13Hz，1H)；2.85-2.51(m，2H)；2.46-2.23(m，1H)；2.10(s，3H)；2.09(s，3H)；2.06-1.75(m，3H)；1.69-1.53(m，2H)ppm.

步骤2：2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)-4-苯基噻唑

将110mg 6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′(4′H)-硫代酰胺与113.4mg 2-溴-1-苯基乙酮在3mL乙醇中混合。回流1小时后，将混合物蒸发到二氧化硅上。通过柱子纯化(己烷∶EtOAc＝10∶0.5)，得到2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)-4-苯基噻唑(53.8mg)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.97-7.81(m，2H)；7.48-7.35(m，2H)；7.34-7.21(m，1H)；6.71(s，1H)；6.62(s，1H)；4.39-3.95(br s，2H)；3.86(s，3H)；2.80(s，2H)；2.17(s，6H)；2.03-1.59(m，6H)ppm.

步骤3：7′，8′-二甲基-1′-(4-苯基噻唑-2-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

过柱子纯化(二氯甲烷∶EtOAc＝10∶0.5)，得到7′，8′-二甲基-1′-(4-苯基噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚(29.6mg)，为褐色固体。

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝8.25(s，1H)；8.02-7.80(m，2H)；7.47-7.33(m，2H)；7.32-7.175(m，1H)；6.99(s，1H)；6.68(s，1H)；4.48-3.74(br s，2H)；2.69(s，2H)；2.14(s，3H)；2.11(s，3H)；1.98-1.66(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝172.19，153.07，150.92，135.4，133.16，132.88，131.45，128.42，127.34，125.85，121.95，113.15，102.56，60.99，41.54，39.48，32.65，15.04，14.92，和11.45ppm.

类似地，按照上述工艺，制备下列化合物：

2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)-4-

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)δ＝6.58(s，1H)；6.13-5.92(d，J＝1.1Hz，1H)；3.99(s，2H)；3.83(s，3H)；2.75(s，2H)；2.34-2.25(d，J＝1.1Hz，3H)；2.13(s，3H)；2.09(s，3H)；1.97-1.62(m，6H)ppm.

2-(6’-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-1′-基)噻唑

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.25-7.174(d，J＝3.7Hz，1H)；6.59(s，1H)；6.52-6.44(d，J＝3.7Hz，1H)；3.99(s，2H)；3.85(s，3H)；2.77(s，2H)；2.13(s，3H)；2.08(s，3H)；1.98-1.66(m，6H)ppm.

1′-(1-(2-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝7.79-7.56(m，1H)；7.51-7.17(m，3H)；6.45(s，1H)；3.76(s，3H)；3.52(s，2H)；2.84(s，2H)；1.97(s，3H)；1.91(s，3H)；1.95-1.65(m，6H)ppm.

1′-(1-(2-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆SO)δ＝9.061(s，1H)；7.969-7.71(m，1H)；7.63-7.32(m，3H)；6.40(s，1H)；3.41(s，2H)；2.70(s，2H)；1.86(s，3H)；1.66(s，3H)；1.83-1.50(m，6H)ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(4-甲基噻唑-2-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝6.54(s，1H)；6.25-6.05(m，1H)；3.89(s，2H)；2.65(s，2H)；2.22(s，3H)；2.09(s，3H)；2.02(s，3H)；1.97-1.63(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75 MHz，CD₃OD)δ＝177.86，156.96，151.7，136.5，136.33，135.05，126.04，116.62，106.41，65.48，45.36，43.16，36.11，19.82，18.65，18.15，和14.77ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(噻唑-2-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ＝7.22-7.12(d，J＝3.73Hz，1H)；6.69-6.59(d，J＝3.75 Hz，1H)；6.55(s，1H)；3.91(s，2H)；2.66(s，2H)；2.09(s，3H)；2.02(s，3H)；1.98-1.62(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CD₃OD)δ＝174.47，153.08，137.69，132.6，13246，131.02，122.17，112.69，108.22，61.41，41.33，39.27，32.15，14.7，14.17，和10.84ppm.

1′-(1-(2-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉1-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆SO)δ＝9.061(s，1H)；7.97-7.71(m，1H)；7.63-7.32(m，3H)；6.41(s，1H)；3.41(s，2H)；2.71(s，2H)；1.86(s，3H)；1.66(s，3H)；1.83-1.50(m，6H)ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(4-(三氟甲基)_唑-2-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉1-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝8.15(s，1H)；8.08-7.91(m，1H)；6.62(s，1H)；3.88(s，2H)；2.78(s，2H)；2.14(s，3H)；1.96(s，3H)；1.95-1.68(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝161.91，152.66，132.64，132.57，132.28，131.39，130.88，129.56，123.01，121.57，119.49，112.63，58.19，40.01，39.44，31.55，14.78，14.52，和11.37ppm.

2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)-4-(三氟甲基)_唑

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.61-7.38(m，1H)；6.58(s，1H)；3.92(s，2H)；3.84(s，3H)；2.84(s，2H)；2.17(s，3H)；1.93(s，3H)；2.05-1.69(m，6H)ppm

实施例65

5′-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

向1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-1′，4′-二氢-2′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚(112mg)的3.2mL t-BuOH溶液加入NaOH(224μL)香叶基溴(133μL)。20分钟后，加入饱和NH₄Cl，混合物用二氯甲烷萃取。然后将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发。使残余物过柱(己烷∶EtOAc＝10∶1.2-10∶2)，得到5′-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚(14.7mg)，为白色半固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝5.79-6.62(m，4H)；5.26-5.13(m，1H)；5.13-5.01(m，1H)；4.93(s，1H)；3.76(s，3H)；3.61(s，2H)；2.79(s，2H)；2.17-2.02(m，7H)；1.82-1.28(m，18H).¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝152.74，148.42，146.18，138.01，135，33，131.98，129.67，126.73，123.86，122.39，122.12，121.95，119.93，113.99，76.63，61.49，55.51，40.16，39.75，38.33，32.89，26.46，25.75，25.53，17.77，16.27，15.76，15.61，12.39ppm.

实施例66

1′-(苯并[d]噻唑-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

步骤1：N-(2-溴苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-硫代酰胺

于室温，向6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](810mg)的4mL二氯甲烷溶液加入1-溴-2-异氰硫基苯(525μL)。使混合物回流过夜。使用水淬灭混合物，使用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。使残余物过柱(二氯甲烷∶EtOAc＝10∶2)，得到N-(2-溴苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-硫代酰胺(1.5g)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝8.54-8.22(d，J＝6.95Hz，1H)；7.61-7.39(m，2H)；7.38-7.22(m，1H)；7.15-6.87(m，1H)；6.69(s，1H)；5.72-5.38(d，J＝13.1Hz，1H)；3.86(s，3H)；3.39-3.25(d，J＝13.1Hz，1H)；2.85-2.67(m，2H)；2.46-2.28(m，1H)；2.14(s，3H)；2.12(s，3H)；2.07-1.79(m，3H)；1.79-1.62(m，2H)ppm.

步骤2：2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯并[d]噻唑

制备N-(2-溴苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-硫代酰胺(200mg)、Cs₂CO₃(176mg)、碘化铜(8.5mg)、1，10-phenanthioline(1，10-菲咯啉)(16.2mg)与2mL 1，2-二甲氧基乙烷的混合物。然后将混合物在90℃油浴中加热1小时，过滤，蒸发。使残余物过硅胶柱(己烷∶二氯甲烷＝10∶1)，得到2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯并[d]噻唑(150mg)。

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)δ＝7.86-6.58(d，J＝8.1Hz，1H)；6.58-6.44(m，1H)；7.41-7.19(m，1H)；7.17-6.96(m，1H)；6.64(s，1H)；3.87(s，3H)；2.76(s，2H)；2.18(s，3H)；2.17(s，3H)；1.96-1.52(m，6H)ppm.

步骤3：1′-(苯并[d]噻唑-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

如上所述去甲基化后，残余物通过硅胶柱纯化(己烷∶EtOAc＝10∶5)，得到1′-(苯并[d]噻唑-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚(64mg)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝8.44(s，1H)；7.72-7.39(m，2H)；7.37-7.16(m，1H)；7.16-6.87(m，1H)；6.71(s，1H)；5.25-3.20(m，2H)；2.65(s，2H)；2.16(s，3H)；2.12(s，3H)；1.98-1.41(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝170.27，153.53，152.81，133.15，132.58，132.45，131.46，125.62，122.02，121.57，120.77，119.11，113.13，61.01，41.98，39.15，32.73，15.01，14.89，和11.48ppm.

实施例67

N-(2-(6′-羟基-7′，8′--二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺

步骤1：2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙胺

将6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](1.12g)、1，2-二溴乙烷(2mL)与Cs₂CO₃(3.16g)的DMF(7mL)溶液在110℃浴中加热6小时。将混合物冷却，加入水，用二氯甲烷萃取。然后将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发。使残余物过柱(己烷/EtOAc，10∶0.6)，得到1′-(2-溴乙基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]，然后加入NaN₃(1.1g)，溶于二氯甲烷(7mL)。溶液在90℃浴中加热1小时后，将混合物冷却，与水混合，用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发。使残余物过柱(己烷/EtOAc，10∶0.5-10∶0.6)，得到1′-(2-叠氮基乙基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](340mg)，为油。将1 ′-(2-叠氮基乙基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉](340mg)溶于甲醇(7mL)和乙酸乙酯，其中加入有50mg Pd/C(10％)。然后将烧瓶排空，用氢吹洗。在氢气囊下1小时后，将混合物过滤，蒸发，得到2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙胺(278mg)，为油。

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝6.414(s，1H)；3.77(s，3H)；3.52(s，2H)；3.16-2.92(m，4H)；2.81(s，2H)；2.18(s，3H)；2.12(s，3H)；2.03-1.86(m，4H)；1.84-1.64(m，2H)ppm.

类似地，按照上述工艺，制备下列化合物：

3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙烷-1-胺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.41(s，1H)；3.77(s，3H)；3.07(s，2H)；2.98-2.63(m，6H)；2.15(s，3H)；2.11(s，3H)；2.03-1.68(m，8H)ppm.

步骤2：N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺

将4-甲基苯-1-磺酰氯溶于二氯甲烷，于室温向该溶液加入Et₃N和对-甲苯磺酰氯。30min后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发。使残余物过柱(100mg，65％，柱条件：己烷/EtOAc，10∶7.5)，得到N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺。

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O+CDCl₃)δ＝7.93-7.63(d，J＝8.1Hz，2H)；7.53(s，1H)；7.46-7.27(d，J＝8.1Hz，2H)；6.38(s，1H)；5.88(m，1H)；3.38-3.05(m，2H)；3.05-2.91(t，J＝7.5Hz，2H)；2.86(s，2H)；2.67(s，2H)；2.45(s，3H)；2.09(s，3H)；2.05(s，3H)；1.99-1.53(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃+C₂D₆O)δ＝154.18，147.94，143.86，142.06，134.75，134.41，131.85，131.59，126.79，117.7，63.95，60.27，45.77，45.45，43.18，37.25，26.11，20.69，30.38，和16.98ppm.

类似地，按照上述工艺，但用4-丙基苯-1-磺酰氯代替对-甲苯磺酰氯，制备下列化合物：

N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-丙基苯磺酰胺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝7.92-7.69(d，J＝8.3Hz，2H)；7.39-7.29(d，J＝8.3Hz，2H)；6.34(s，1H)；5.08(s，1H)；4.86(s，1H)；3.25-3.107(m，2H)；2.98-2.86(t，J＝6.6Hz，2H)；2.76(s，2H)；2.72-2.61(m，4H)；2.08(s，3H)；2.04(s，3H)；1.99-1.55(m，8H)；1.06-0.82(t，J＝7.3Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝148.69，148.27，139.43，136.56，130.42，129.22，127.63，127.27，121.85，113.2，58.55，54.49，40.66，40.61，38.32，37.88，32.71，24.31，16.04，15.88，13.79，和12.31ppm.

类似地，按照上述工艺，但用3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙烷-1-胺代替2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙胺，制备下列化合物：

N-(3-(6’-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-1′-基)丙基)-4-丙基苯磺酰胺

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝7.87-7.72(d，J＝8.3Hz，2H)；7.57(s，1H)；7.47-7.31(d，J＝8.3Hz，2H)；6.55-6.39(t，J＝6Hz，1H)；6.38(s，1H)；3.13-2.90(m，4H)；2.90-2.75(m，2H)；2.75-2.55(m，4H)；2.06(s，3H)；2.04(s，3H)；1.99-1.54(m，10H)；1.05-0.78(t，J＝7.4Hz，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝149.45，147.45，139.52，138.47，129.76，129.02，126.95，126.54，121.53，112.71，59.3，54.44，41.36，40.68，38.67，37.4，32.21，27.87，24.18，15.58，15.17，13.14，和11.66ppm.

N-(3-(6’-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-1′-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝7.98-7.66(d，J＝8.1Hz，2H)；7.56(s，1H)；7.48-7.15(d，J＝7.9Hz，2H)；6.60-6.21(m，2H)；3.14-2.9(m，4H)；2.9-2.74(m，2H)；2.66(s，2H)；2.42(s，3H)；2.06(s，3H)；2.04(s，3H)；1.99-1.536(m，8H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝149.44，142.85，139.53，138.26，129.76，129.55，126.94，126.56，121.53，112.71，59.31，54.42，41.32，40.68，38.68，32.21，27.88，20.53，15.57，15.15，和11.66ppm.

N-(3-(6′-羟基-7′，8’-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)甲磺酰胺

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝7.54(s，1H)；6.39(s，1H)；6.16-5.85(m，1H)；3.26-3.12(m，2H)；3.08(s，2H)；2.93(s，3H)；2.95-2.82(m，2H)；2.70(s，2H)；2.12(s，3H)；2.08(s，3H)；2.03-1.82(m，6H)；1.81-1.60(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝149.44，139.66，129.82，126.59，121.57，112.74，59.44，54.54，41.3，40.73，38.74，32.24，28.45，15.6，15.23，和11.68ppm.

实施例68

N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺

于室温，向如本文所述制备的3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙烷-1-胺(80mg)的2mL二氯甲烷溶液加入苯甲酸(67.6g)、1，3-二环己基碳二亚胺(68.4mg)、4-二甲氨基吡啶(18mg)。2小时后，再加入二氯甲烷，过滤混合物。将滤液浓缩到硅胶上，通过柱子纯化(己烷/EtOAc，10∶6-10∶7)，得到N-(3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺(95mg)。如本文所述去甲基化，得到N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺(62.4mg，己烷/EtOAc，10∶12)，为浅黄色油。

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)δ＝8.10-7.77(m，3H)；7.62(s，1H)；7.56-7.23(m，3H)；6.40(s，1H)；3.65-3.32(m，2H)；3.08(s，2H)；3.03-2.83(m，3H)；2.69(s，2H)；2.09(s，3H)；2.07(s，3H)；2.03-1.79(m，6H)；1.79-1.59(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)δ＝166.49，149.45，139.74，135.18，130.97，129.73，128.27，127.05，126.49，121.57，112.75，59.32，54.88，40.78，38.71，37.75，32.26，28.15，15.59，15.16，和11.66ppm.

实施例69

其它化合物的制备

按照上述工艺，从适当的6’-甲氧基-螺-喹啉酮和适当的卤化物开始，继之以去甲基化，制备下列化合物：

1′-(4-氯苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.14-6.99(m，2H)；6.71-6.59(m，2H)；6.64(s，1H)；3.81(s，3H)；3.64(s，2H)；2.78(s，2H)；2.10(s，3H)；1.78(s，3H)；1.94-1.58(m，6H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝153.8，150.13，133.99，132.01，129.04，128.67，123.98，123.48，119.17，108.96，61.85，55.71，40.86，40.72，32.47，15.9，15.51，和12.17ppm.

1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)；δ＝7.21-6.97(m，2H)；6.78-6.60(m，2H)；6.52(s，1H)；4.69(s，1H)；3.66(s，2H)；2.73(s，2H)；2.14(s，3H)；1.83(s，3H)；1.98-1.58(s，6H).¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝149.98，149.61，134.17，132.15，129.89，128.67，123.42，121.46，118.96，113.28，61.89，40.76，40.29，32.44，15.97，14.47，和12.2ppm.MS：(m/z)：328(M+H⁺)

6′-甲氧基-1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.76-6.73(m，4H)；6.58(s，1H)；3.85(s，3H)；3.78(s，3H)；3.66(s，2H)；2.88(s，2H)；2.13(s，3H)；1.80(s，3H)；1.96-1.61(m，6H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝153.24，153.08，146.23，135.33，131.74，127.71，123.93，120.48，113.99，108.95，62.39，55.72，55.49，41.23，39.62，32.41，15.91，15.64，和12.18ppm.

1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.57(s，4H)；6.46(s，1H)；3.57(s，2H)；2.73(s，2H)；2.03(s，3H)；1.758(s，3H)；1.93-1.53(m，6H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝150.168，150.097，145.591，134.459，130.956，127.734，121.565，120.214，114.918，112.589，62.191，40.562，39.399，31.964，14.879，14.531，和10.916ppm.

6’-甲氧基-7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-2-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)；δ＝8.36-8.15(m，1H)；7.36-7.21(m，1H)；6.67-6.52(m，2H)；6.28-6.11(d，1H)；4.2-3.9(s，2H)；3.82(s，3H)；2.74(s，2H)；2.15(s，3H)；1.87(s，3H)；1.86-1.76(m，4H)；1.76-1.58(m，2H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝159.75，154.32，147.98，136.84，132.79，132.64，130.7，123.67，113.53，109.9，108.86，57.79，55.68，41.61，40.83，32.63，15.75，15.39，和12.19ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-2-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)；δ＝8.16-7.98(m，1H)；7.49-7.26(m，1H)；6.69-6.60(m，1H)；6.56(s，1H)；6.33-6.06(d，1H)；4.26-3.58(s，2H)；2.62(s，2H)；2.09(s，3H)；1.81(s，3H)；1.99-1.56(m，6H).¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝159.91，151.98，146.87，137.48，131.94，131.17，130.94，121.57，113.41，112.72，110.32，58.35，41.57，39.71，32.17，14.68，14.26，10.95ppm.

1′-(4-氟苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

¹H-NMR(300 MHz，CDCl₃)：δ＝6.96-6.80(m，2H)；6.79-6.64(m，2H)；6.55(s，1H)；3.86(s，3H)；3.68(s，2H)；2.87(s，2H)；2.14(s，3H)；1.81(s，3H)；2.04-1.58(m，6H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝158.18，155.02，153.57，148.34，148.31，134.73，131.8，128.32，124.03，119.87，119.77，115.34，115.05，108.99，62.32，55.71，41.04，40.12，32.45，15.83，15.57，12.14ppm.

1′-(4-氟苯基)-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)；δ＝6.99-6.77(m，2H)；6.77-6.59(m，2H)；6.57-6.35(m，1H)；4.56(s，1H)；3.64(s，2H)；2.76(s，2H)；2.12(s，3H)；1.78(s，3H)；2.00-1.49(m，6H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝157.94，154.79，150.28，148.26，133.92，131.63，128.81，121.96，119.45，119.36，115.13，114.84，112.93，76.69，62.22，40.46，40.13，32.34，15.48，15.38和11.97ppm.

1′-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4’-二氢-1 ′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.66-6.59(m，4H)；6.54(s，1H)；3.82(s，3H)；3.62(s，2H)；2.85(s，2H)；2.09(s，3H)；1.76(s，3H)；1.94-1.49(m，6H)；0.98(s，9H)；0.16(s，6H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝153.18，148.58，146.58，135.37，131.73，127.66，123.91，120.34，120.01，108.93，62.31，55.73，41.21，39.66，32.37，25.76，18.21，15.79，15.58，12.12和4.42ppm.

4-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.82-6.33(m，5H)；3.77(s，3H)；3.71-3.22(m，2H)；2.83(s，2H)；2.04(s，3H)；1.93-1.48(m，9H)ppm.¹³C-NMR，(75MHz，CDCl₃)δ＝153.21，150.86，145.39，135.37，131.01，127.44，123.17，120.68，115.22，108.94，62.18，54.96，40.98，39.31，32.09，15.17，15.14和11.39ppm.

1′-(4-氯苄基)-5′，7′-二甲基-3’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ＝7.29(m，4H)；5.94(s，1H)；4.66(s，2H)；3.33(m，1H)；2.69(s，2H)；2.25(m，2H)；2.13(s，3H)；2.02(m，2H)；2.0(s，3H)；1.87(m，2H)；1.77(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CD₃OD)：δ＝143.65；140.83；139.29；131.56；128.11；127.57；123.10；120.12；112.90；58.60；50.32；32.95；32.49；21.25；15.93；12.52；10.96ppm.MS m/z342(100，M+H)⁺

4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2’-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ＝8.45(d，J＝1.25Hz，2H)；7.39(d，J＝1.25Hz，2H)；5.93(s，1H)；4.60(s，2H)；3.33(s，2H)；2.69(m，2H)；2.36(m，2H)；2.14(s，3H)；1.98(s，3H)；1.81(m，2H)；1.74(m，2H)ppm.MS m/z366(100，M+H)⁺

4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ＝7.99(s，2H)；7.63(s，2H)；5.91(s，1H)；4.63(d，J＝12Hz，2H；3.90(s，3H)；3.33(m，2H)；2.71(m，2H)；2.34(m，2H)；2.14(s，3H)；1.98(m，2H)；1.75(m，2H)ppm.MSm/z352(100，M+H)⁺

6’-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3’-喹啉]-1′-甲酸甲酯

¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ＝0.71-0.72(m，cyclopropyl)，2.11(s，CH₃)，2.35(s，CH₃)，2.69(s，CH₂)，3.57(s，CH₂)，3.87(s，OCH₃)，4.11(s，CH₂)，6.32(s，Ar-H)ppm.MS：(m/z)：275(M+H⁺)

1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-4′(2′H)-酮

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ＝7.15-7.01(d，J＝8.7Hz，2H)；6.81-6.65(d，J＝8.7 Hz，2H)；5.1(s，1H)；4.07(s，2H)；2.57(s，3H)；2.41-2.01(m，2H)；2.21(s，3H)；2.01-1.91(m，4H)；1.82(s，3H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝201.83，149.71，148.98，141.54，130.65，129.85，129.31，125.42，125.27，122.22，120，69，60.01，50.97，30.04，15.59，15.17，13.59和13.54 ppm.MS m/z356.2(M+H⁺)

1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4’，6′-二醇

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.19-6.98(d，J＝8.1Hz，2H)；6.65(s，2H)；4.87-4.66(d，J＝5.5Hz，1H)；4.55(s，1H)；3.97-3.78(d，J＝13Hz，1H)；3.66-3.42(d，J＝13Hz，1H)；2.38(s，3H)；2.30-2.17(m，1H)；2.14(s，3H)；1.98-1.76(m，3H)；1.75(s，3H)；1.66-1.49(m，1H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝151.04，148.39，133.84，128.85，127.36，124.39，124.13，120.77，120.6，76.74，70.41，56.16，43.71，29.62，27.55，16.32，15.2，12.87，和11.46ppm.

1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝6.78-6.59(m，4H)；6.55(s，1H)；3.67(s，3H)；3.59(s，2H)；2.72(s，2H)；2.05(s，3H)；1.95-1.66(m，4H)；1.74(s，3H)；1.66-1.47(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ＝153.14，150.72，146.15，134.22，131.16，128.12，121.49，119.86，113.92，112.97，62.04，54.77， 40.54，39.76，32.78，75.73，15.09，11.53ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉1-6′-酚

¹H-NMR.(300MHz，CDCl₃)：δ＝8.11(s，1H)；7.75-7.45(m，2H)；7.07-6.47(m，3H)；3.79(s，2H)；2.99(s，3H)；2.64(s，2H)；2.11(s，3H)；1.83(s，3H)；1.92-1.52(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75 MHz，C₂D₆O)：δ＝154.036，152.159，132.09，131.58，131.46，129.08，128.62，121.62，114.92，113.17，60.96，43.97，42.06，39.44，32.33，15.08，14.94，和11.46ppm.

4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸甲酯

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝8.04(s，1H)；7.96-7.66(d，J＝8.9Hz，2H)；7.1-6.33(m，3H)；3.78(s，3H)；3.75(s，2H)；2.63(s，2H)；2.11(s，3H)；1.83(s，3H)；1.92-1.53(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝166.32，154.2，151.95，132.07，131.98，131.04，130.69，121.57，119.02，114.98，113.14，60.85，50.81，41.85，39.65，32.32，15.12，14.97，11.51ppm.

3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.74-7.38(m，2H)；7.37-7.09(m，1H)；7.03-6.74(m，1H)；6.61(s，1H)；3.86(s，3H)；3.76(s，2H)；2.81(s，2H)；2.14(s，3H)；1.82(s，3H)；2.04-1.46(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝172.89，153.93，151.39，133.66，131.94，130.01，129.47，128.81，124.04，122.69，120.49，118.95，109.09，61.79，55.74，41.05，40.78，32.5，15.95，15.48，和12.19ppm.

3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-1′-基)苯甲酸

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ＝7.42(s，1H)；7.50-7.31(m，2H)； 7.29-7.14(t，J＝8.1Hz，1H)；7.00-6.81(d，J＝7.7Hz，1H)；6.63(s，1H)；3.74(s，2H)；2.69(s，2H)；2.09(s，3H)；1.77(s，3H)；1.91-1.41(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝167.38，151.44，151.41，132.72，131.58，131.21，129.95，128.76，121.55，121.26，11962，117.94，113.16，61.44，41.16，39.99，32.23，15.11，15.01，和11.5ppm.

7′，8′-二甲基-1′-对甲苯基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝6.98-6，84(d，J＝8.22Hz，2H)；6.68-6.54(m，3H)；3.64(s，3H)；2.69(s，2H)；2.18(s，3H)；2.08(s，3H)；1.76(s，3H)；1.91-1.67(m，4H)；1.67-1.52(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝150.86，149.58，133.72，131.49，129.18，128.92，127.59，121.34，117.94，113.01，112.89，61.61，40.48，40.39，32.24，19.76，15.16，15.09，和11.56ppm.

1′-(3-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1 ′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6’-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝7.94(s，1H)；7.84(s，1H)；6.99-6.85(t，J＝8Hz，1H)；6.59(s，1H)；6.335-6.18(m，2H)；6.18-6.02(m，1H)；3.65(s，2H)；2.66(s，2H)；2.08(s，3H)；1.79(s，3H)；1.92-1.49(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝157.94，152.9，151.1，133.56，131.98，129.64，129.37，121.28，112.91，109.08，105.92，104.42，61.32，40.99，40.19，32.31，15.04，和11.55ppm

4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝7.94-7.70(d，J＝8.66Hz，2H)；6.94-6.47(m，3H)；3.77(s，2H)；2.64(s，2H)；2.11(s，3H)；1.80(s，3H)；1.94-1.75(m，4H)；1.74-1.56(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝167.132，154.23，151.92，132.08，132.04，131.02，121.53，119.25，114.94，113.09，60.87，41.87，39.65，32.32，15.08，14.95，和11.47ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉1-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝7.28-7.06(t，J＝8Hz，1H)；6.60(d，J＝1Hz，1H)；6.18-5.92(d，J＝8Hz，1H)；5.56-5.40(d，J＝8Hz，1H)；4.97-3.62(m，2H)；3.62-3.34(m，4H)；3.06-2.77(m，4H)；2.59(s，2H)；2.11(s，3H)；1.90(s，3H)；1.88-1.59(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝138.76，157.91，151.84，138.35，132.93，132.85，131.15，120.93，112.64，97.53，95.61，56.67，54.11，46.1，45.8，41.96，40.29，33.01，15.11，14.77，和11.44ppm.

7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-3-基)-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3’-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝8.053(s，1H)；8.02-7.97(s，1H)；7.97-7.89(d1H)；7.14-7.04(m，1H)；7.034-6.90(m，1H)；6.63(s，1H)；3.73(s，2H)；2.71(s，2H)；2.09(s，3H)；1.79(s，3H)；1.97-1.59(m，6H).¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝152.88，148.55，140.55，140.45，133.13，132.55，131.26，144.63，124.49，122.87，114.38，62.31，42.21，41.07，33.45，16.23，和12.65ppm

1′-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，C₂D₆O)：δ＝7.79(s，1H)；7.72-7.60(m，1H)；7.08-6.92(m，1H)；6.54(s，1H)；6.52-6.42(d，J＝8Hz，1H)；3.56(s，2H)；2.96(s，6H)；2.79(s，2H)；2.03(s，3H)；1.79(s，3H)；1.94-1.71(m，4H)；1.71-1.55(m，2H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，C₂D₆O)：δ＝156.59，152.85，141.93，141.84，136.24，132.68，131.65，129.63，123.86，115.26，107.71，64.33，42.71，41.21，39.85，34.33，17.37，17.28，和13.64ppm.

2-叔丁氧基-6-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ＝6.99-6.75(d，J＝8.1Hz，1H)；6.55(s，1H)；5.85-5.62(d，J＝8.3Hz，1H)；4.95(s，1H)；3.89(s，2H)；3.82(s，3H)；2.80(s，2H)；2.11(s，3H)；1.87(s，3H)；1.84-1.75(m，6H)；1.61(s，9H)ppm

1′-(5-羟基吡啶-2-基)-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹H-NMR(300MHz，DMSO+CDCl₃)δ＝7.87-7.61(d，J＝3Hz，1H)；7.00-6.79(m，1H)；6.507(s，1H)；6.1355.09(d，J＝8.9Hz，1H)；3.82(s，2H)；2.63(s，2H)；1.99(s，3H)；1.68(s，3H)；1.88-1.48(m，6H)ppm.¹³C-NMR(75MHz，DMSO)δ＝153.9，151.71，146.81，134.76，132.61，131.87，129.38，125.28，121.3，113.28，110.57，58.02，32.51，15.75，15.39，和12.58ppm.

1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.63(d，2H，J＝8.8Hz)，6.59(d，2H，J＝9.2Hz)，6.49(s，1H)，2.71(t，2H，J＝7.2Hz)，1.97(s，3H)，1.74(s，3H)，1.70-1.64(m，2H)，0.85(s，br， 2H)，和0.55(s，2H)ppm.MS：m/z＝296(M+H⁺).

1′，7′，8′-三甲基-3’，4’-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚

MS：m/z＝218(M+H⁺)

2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙酸甲酯

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.31(s，1H)，4.11(s，2H)，3.87(s，3H)，3.57(s，2H)，2.69(s，2H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H)，0.73(d，4H)ppm.MS：m/z 276(M+H⁺).

7′，8′-二甲基-2’，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.33(s，1H)，3.02(s，2H)，2.60(s，2H)，2.17(s，3H)，2.07(s，3H)，0.53(t，2H，J＝3.6Hz)，0.49(t，2H，J＝3.6Hz)ppm.MS：m/z＝204(M+H⁺).

1′，7′，8′-三甲基-2’，4’-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-6′-酚

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝6.35(s，1H)，2.94(s，2H)，2.75(s，3H)，2.69(s，2H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)，0.56(t，2H，J＝4.8 Hz)，0.48(t，2H，J＝4.8 Hz)ppm.MS：m/z＝218(M+H⁺).

实施例70

5-脂氧化酶测定法

该工艺利用基于二甲酚橙的铁氧化作用的比色法，用于测量人重组5-脂氧化酶的酶活性。

材料

-96孔平底微量过滤平板(VWR，目录号62402-933 9295)

-脂氧化酶筛选测定缓冲剂(Cayman，目录号760710)

-人重组5-脂氧化酶(Cayman，目录号60402)

-花生四烯酸(Sigma，目录号A3555)

-二甲酚橙四钠盐(Aldrich，目录号227854)

-硫酸亚铁(II)七水合物(Sigma，目录号F7002)

-硫酸(95-98％)[18M]

-甲醇

工艺

在该测定法中使用人重组5-脂氧化酶(Cayman，目录号60402)。将供试化合物和/或载体加入到0.5μL 5-脂氧化酶的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。反应引发于70μM花生四烯酸的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)的加入，于室温温育10分钟后终止于FOX试剂(25mM硫酸，100μM二甲酚橙，100μM硫酸亚铁(II)，甲醇∶水9∶1)的加入。借助过氧化氢脂质-介导的Fe²⁺离子的氧化作用和所得Fe³⁺离子与染剂的相互作用，酸化二甲酚橙的黄色变为蓝色。于室温温育1小时，同时振摇，生成复合物。然后利用分光光度计在620nm下测量Fe³⁺复合物的吸光度。

阴性对照在温育步骤期间含有酶，但是直到FOX试剂之后才加入底物。筛选化合物的5种浓度，一式三份，开始于10μM。

当本发明的某些化合物表现出IC₅₀在小于约0.3μM范围内的5-脂氧化酶抑制作用时，被认为是有活性的，例如下述化合物：

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

·5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮；

·5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1 ′-环丁烷]-4，6-二醇；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并二氢噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·烟酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃1-6′-基酯；

·(二甲氨基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·苯基氨基甲酸6-羟基-5，7，8-三甲基苯并二氢噻喃-4-基酯；

·5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·1H-咪唑-1-甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4-(己基氨基)-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(甲氧基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

·{[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基]硫基)乙酸甲酯；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-乙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-异丙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(1-甲氧基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(甲氧基甲基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(环戊氧基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-二醇；

·4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[羟基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·8-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[甲氧基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·(4E)-6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·(4Z)-6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5-乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)乙酰胺；

·5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·N-(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)丁酰胺；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(5-丁基-异_唑-3-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)苯磺酰胺；

·5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛；

·5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基-8-[(甲氧基氨基)甲基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-乙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(Z)-5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(羟甲基)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(_唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-4-甲氧基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-((5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲硫基)乙酸甲酯；

·(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇；

·1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·4-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯酚；

·7′，8′-二甲基-1′-对甲苯基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(3-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·7′，8′-二甲基-1′-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸甲酯；

·7′，8′-二甲基-1′-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-氯苄基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙酸甲酯；

·4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯；

·1′-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；

·1′-(5-羟基吡啶-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺。

实施例71

12/15-脂氧化酶测定法

该工艺利用基于二甲酚橙的铁氧化作用的比色法，用于测量猪白细胞12/15-脂氧化酶的酶活性。

材料

-96孔平底微量过滤平板(VWR，目录号62402-933 9295)

-脂氧化酶筛选测定缓冲剂(Cayman，目录号760710)

-猪白细胞12/15-脂氧化酶(Cayman，目录号60300)

-花生四烯酸(Sigma，目录号A3555)

-二甲酚橙四钠盐(Aldrich，目录号227854)

-硫酸亚铁(II)七水合物(Sigma，目录号F7002)

-硫酸(95-98％)[18M]

-甲醇

工艺

在该测定法中使用猪白细胞12/15-脂氧化酶(Cayman，目录号60300)。将供试化合物和/或载体加入到1.3μL 12/15-脂氧化酶的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中。反应引发于70μM花生四烯酸的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)的加入，于室温温育10分钟后终止于FOX试剂(25mM硫酸，100μM二甲酚橙，100μM硫酸亚铁(II)，甲醇∶水9∶1)的加入。借助过氧化氢脂质-介导的Fe²⁺离子的氧化作用和所得Fe³⁺离子与染剂的相互作用，酸化二甲酚橙的黄色变为蓝色。于室温温育1小时，同时振摇，生成复合物。然后利用分光光度计在620nm下测量Fe³⁺复合物的吸光度。

阴性对照在温育步骤期间含有酶，但是直到FOX试剂之后才加入底物。筛选化合物的5种浓度，一式三份，开始于10μM。

本发明的某些化合物表现出IC₅₀在小于5μM范围内的12/15-脂氧化酶抑制作用，例如下述化合物：

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

·5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

· 5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并二氢噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·苯基氨基甲酸6-羟基-5，7，8-三甲基苯并二氢噻喃-4-基酯；

·2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟；

·5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·{[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基]硫基}乙酸甲酯；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·3-(1-甲氧基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(环戊氧基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-二醇；

·4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·7-叔丁基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-(1-苯并呋喃-2-基)-2，2，5，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(_唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-((5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲硫基)乙酸甲酯；

·1′-乙基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇；

·1′-(4-氟苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·4-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯酚；

·7′，8′-二甲基-1′-对甲苯基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(3-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(5-羟基吡啶-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·6-(7′-叔丁基-6′-甲氧基-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚；

·7′-叔丁基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

实施例72

血液中LTB₄产生的抑制作用

材料

-人全血(柠檬酸钠)(Stanford Blood Center)

-A23187，(Sigma，目录号C-7522)

-白三烯B₄ EIA试剂(Cayman Chemical，目录号520111)

-BWA4C(Sigma，目录号B7559)

工艺

A23187的制备：

A23187被制成在DMSO中的10mM储备液(等分试样可以贮存在-20℃下)。在测定当天，如下稀释储备液：将70μL 10mM储备液加入到1.6mL血浆中，得到0.42mM的工作浓度。

供试品的制备：

由在DMSO中的30mM储备液，将供试品在PBS中稀释至600μM的工作浓度(即10μL储备液+490μL PBS)。这是最高的浓度(得到30μM的最终测试浓度)。由该600μM溶液在PBS中按照1∶3系列稀释供试品，得到剂量-响应曲线。然后向96-孔平板的4个小孔加入10μL每种浓度的供试品(即一式四份测试)。在每一测定中使用阳性对照化合物BWA4C。

血液刺激工艺：

向含有化合物的平板加入人全血(每孔190μL)，混合。将血液与化合物于37℃一起温育15分钟。该温育之后，向每孔加入10μL 0.42mMA23187，阴性对照孔除外，得到20μM的最终钙离子载体浓度。然后将平板于37℃温育60分钟。温育阶段后，将平板在密封的微量平板桶中、在2000g和4℃下离心15min。然后除去血浆，借助ELISA对LTB₄水平进行定量。

LTB₄水平的ELISA测量：

利用商业上可从Cayman Chemicals获得的ELISA试剂盒测定血浆中的LTB₄水平。按照厂商的指导进行ELISA。然后比较载体对照样品和加入供试品的样品中的LTB₄水平。由此计算每种浓度供试品对LTB₄产生的抑制百分比，测定IC₅₀。

某些本发明的化合物当进行所述测试时，提供EC₅₀在小于10μM范围的抗LTB₄的保护作用，所述化合物例如有：

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

·2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇；

·3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(甲氧基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1 ′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-乙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(1-甲氧基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·3-(1-羟基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(羟甲基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-[羟基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·4-[羟基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟；

·3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(5-丁基-异_唑-3-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-乙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(Z)-5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-(羟甲基)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-3-(_唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-异丙基-4-甲氧基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3-(羟甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-((5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲硫基)乙酸甲酯；

·氨基甲酸(5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基酯；

·7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·1′-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

·N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；

·1′-(5-羟基吡啶-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-丙基苯磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；

·N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺。

实施例73

LTB₄-细胞测定法

该工艺利用竞争性ELISA技术，用于测量白三烯LTB₄从嗜中性粒细胞系中的释放。

材料和装备

细胞制备材料和仪器

-MPRO细胞系(ATCC，目录号CRL-11422)

-钙离子载体(A23187)(Sigma，目录号C7522)

-去甲二氢愈创木酸(NDGA)(BioMol，目录号El101-0001)

-视黄酸(全反式)(ATRA)(Sigma，目录号95152)

-经过组织培养物处理的无菌96-孔平板(Corning，目录号3614)

LTB₄ ELISA材料

-预涂覆(鼠抗兔IgG) EIA 96-孔条状板(Cayman，目录号400004)

-白三烯B4 AchE示踪剂(Cayman，目录号420110)

-白三烯B4 EIA抗血清(Cayman，目录号420112)

-Ellman氏试剂(Cayman，目录号400050)

-EIA缓冲液浓缩物(10×)(Cayman，目录号400060)

-洗涤缓冲液浓缩物(400×)(Cayman，目录号400062)

-塑料平板盖(Cayman，目录号400012)

工艺

在该测定法中使用小鼠前髓细胞系(MPRO)。这些细胞作为不成熟的嗜中性粒细胞，用10μM全反式视黄酸处理72小时后能够分化为成熟的嗜中性粒细胞。

分化72小时后，在有或没有供试化合物或载体的存在下，将细胞用1μM钙离子载体(A23187)在37℃下刺激1小时。之后，从细胞中除去上清液，利用来自Cayman的白三烯B4 EIA试剂盒(目录号520111)按照厂商指导测定LTB₄水平。阴性对照是来自分化但未刺激的细胞的介质样品。以5种浓度筛选化合物，一式四份，开始于10μM。

按照上述工艺，本发明的某些化合物如果表现出EC₅₀在小于5μM范围的LTB₄抑制作用，则被视为是有活性的，例如下述化合物：

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

·5-氯-8-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2’，2’，5′，7′，8′-五甲基-2’，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-氯-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·5-异丙基-8-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′)-酮；

·5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-甲氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·苯基氨基甲酸6-羟基-5，7，8-三甲基苯并二氢噻喃-4-基酯；

·5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(己基氨基)-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇；

·3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-{[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]甲基}喹啉；

·3-(甲氧基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

·6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

·{[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基]硫基}乙酸甲酯；

·4-乙氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-乙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-(1-甲氧基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·3-(1-羟基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(环戊氧基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-二醇；

·4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(二甲氨基)乙酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

·4-[甲氧基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·8-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·8-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟；

·3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·新戊酸3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

·3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯；

·6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

·5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

·(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(5-丁基-异_唑-3-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)苯磺酰胺；

·5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5，7-二乙基-3-(羟甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·2-((5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲硫基)乙酸甲酯；

·氨基甲酸(5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基酯；

·7-叔丁基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

·2-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮。

实施例74

炎症测定法-细胞-ELAM测定法

内皮细胞白细胞粘连分子(ELAM)也称为E-选择蛋白，在内皮细胞表面上被表达。在该测定法中，使用脂多糖(LPS)和IL-β来刺激ELAM的表达；根据证明白细胞与内皮细胞表面粘连的减少与细胞损伤降低有关的研究(例如Takada，M.等人，Transplantation，第64卷(1997)，第1520-25页；Steinberg，J.B.等人，J.Heart Lung Trans.，第13卷(1994)，第306-313页)，测试供试物减少这种表达的能力，。

内皮细胞可以从任意多种来源选择，按照本领域已知的方法培养；例如包括冠状动脉内皮细胞、人脑微血管内皮细胞(Hess，D.C.等人，Neurosci.Lett.，第213卷，第1刊(1996)，第37-40页)或者肺内皮细胞。方便地在96-孔平板中培养细胞。在供试物的存在下，向每孔加入含有10μg/mL LPS和100pg/mL IL-β的溶液，刺激细胞6小时(具体的浓度和时间可以根据细胞类型来调整)。除去处理缓冲液，用预温热的Fixing Solution_(100μL/孔)代替，于室温25分钟。然后洗涤细胞3×，然后与封闭缓冲液(PBS+2％FBS)于室温温育25分钟。向每孔加入含有单克隆E-选择蛋白抗体(1∶750，Sigma，目录号S-9555)的封闭缓冲液。将平板密封，在4℃下贮存过夜。将平板用160μL封闭缓冲液/孔洗涤4×。然后加入在封闭缓冲液中稀释1∶5000的第二抗体-HRP(100μL/孔)，将平板在室温(避光)下温育2小时。然后将平板用封闭缓冲液洗涤4×，然后于室温加入100μL ABTS底物溶液(Zymed，目录号00-2024)。使小孔显色35分钟，然后在带有振摇程序的Fluoroskan_读数器中，在402nm下测量10秒钟。阳性结果被记录为与对照孔比较供试孔中ELAM浓度的降低。

本发明的某些化合物当如上所述测试时，可以在该测定中显示出活性。

实施例75

大鼠爪水肿测定法

动物准备：

在该研究中使用体重在175至200g之间的雄性Sprague-Dawley大鼠。在标准实验室条件下，动物可以自由饮水和摄取市售啮齿动物饲料。维持室内温度在20-23℃，室内照明为12/12-小时昼/夜循环。在研究之前，使动物适应实验室环境5至7天。

实验工艺：

在角叉菜胶注射之前，如下向每只动物给予载体、参照物或供试物质：

经股静脉I.V.注射：

在全部工艺期间吸入含有3.0％异氟烷(Aerrane，Front Dodge，IA)的氧来维持麻醉。手术前剪去右股静脉外侧毛发并消毒。在右腹股沟区切开3cm，分离股静脉。将股静脉暂时用微血管夹结扎，在股静脉上切小口以引入聚乙烯(PE-50)导管(Becton，Dickinson and Co.，Sparks，MD)并向前延伸。用缝合线(silk 5/0，Carlisle Laboratories，Farmers Branch，TX)原位固定导管。导管的另一端与填充有盐水的注射器连接，供快速浓注。利用止血钳，在动物背部皮下造成袋状，以便PE导管能够到达肩胛之间的袋形点(exteriorization point)，供快速浓注或渗透泵连续注射。

I.P.注射：

以标准手持位置握住清醒大鼠。向右下四分之一腹部注射23 3/4G针头穿过腹膜，略偏离中线。为了避免注射到器官，轻轻拉回注射器的活塞。如果没有抽出液体，则将注射器的内容物递送至腹腔。

管饲法饲喂：

将标准大鼠管饲管(Popper&Sons Inc，NY)与3cc皮下注射器连接。使动物保持垂直体位。将饲喂管置于口内，逐渐前行直至到达胃(在饲喂前应测量管子的大约插入长度)。缓慢递送注射器的内容物，然后撤回管子。

处理后一小时，将每只动物用含有3.0％异氟烷(Aerane，Front Dodge，IA)的氧麻醉，向右后爪的跖内表面给予100μL 1％角叉菜胶λIV型(SigmaChemical Company，St.Louis，MO)的盐水混悬液。在角叉菜胶注射后四小时，通过利用器官充盈度测量计测量爪体积的增加，或通过利用精细天平测量爪重量的增加，测量爪水肿。在水肿测量之前，立即经由CO₂窒息将动物处以安乐死，借助心脏穿刺取500μL血液供后面的分析。爪体积通过在预先标有刻度的容器中被爪替换的水的程度来确定。右后爪(角叉菜胶处理)的体积减去左后爪(对照)的体积，以测定角叉菜胶-诱发水肿的体积。为了测量两只爪子之间的重量差异，除去两只后爪，分别称重。

为了最小化模型中的差异，采取下列步骤：

·每天在研究前(注射前2-3小时)新鲜制备角叉菜胶。

·每天在研究之前校准器官充盈度测量计。

·如果角叉菜胶注射导致被处理的爪明显出血或血肿，从研究中排除该动物。

·在测量前在跨越踝部的胫骨-跗骨关节标记每只爪，以确保每只爪以相同水平浸没。

·如果需要重复读取体积，爪子必须完全干燥。

统计学分析

计算每只供试验动物的左右爪之间的重量或体积差异。组数据以均值+/-SEM表示，p＜0.05被视为显著。利用未配对Studentt检验(两组之间)或单向ANOVA继之以此后的Bonferroni氏多重比较进行组间比较。

结果

当用该方法测试时，本发明的某些化合物显示出水肿减少(22％-39％)。

实施例76

局部花生四烯酸的小鼠耳炎性反应

动物：

Balb C小鼠，23-28gms，来自Simonsen Labs，Gilroy，CA。

材料：

·花生四烯酸，99％纯，来自猪肝(Sigma Aldrich)，在丙酮中重构2mg/20μL(200mg/mL)。

·吸入麻醉剂：异氟烷3％(Baxter)。

·血样管：Microtainer管w/肝素(Becton Dickinson)。

·TNFα Elisa测定(R&D Science)。

实验工艺：

将供试化合物、阳性对照(仅花生四烯酸)和标准(地塞米松0.1mg/kg)制成丙酮、乙醇或含水乙醇的溶液，利用Eppendorf repipettor吸移管应用于右耳两侧，每侧10μL(总计20μL)。30分钟后，向右耳两侧应用10μL花生四烯酸(总计20μL)。应用花生四烯酸后一小时，将小鼠用异氟烷深度麻醉，经眼窝窦取血样，置于Microtainer管中。然后使动物吸入CO₂处以安乐死，从根部取右耳。利用8mm皮肤打孔器获得均一的耳组织片段。将耳片段快速称重至接近0.1mg，然后快速冷冻供TNFα测定。

统计学分析：

组数据以均值+/-SEM表示，p＜0.05被视为显著。借助未配对t检验(两组之间)或ANOVA(三组或多组)继之以此后的Dunnet氏检验进行组间比较。

实施例77

高谷氨酸盐诱导的氧化应激测定(HGOS)

该工艺用于在多巴胺能神经元细胞系中诱发高谷氨酸盐诱导的氧化应激(HGOS)。利用该测定法，以高通量方式建立供试品对抗HGOS神经元细胞损伤和细胞死亡的效力和功效。

材料：

·多巴胺能神经元细胞系

·DMEM-无葡萄糖(Life Technologies，目录号11966-025)

·L-谷氨酰胺(Life Technologies，目录号25030-081)

·L-谷氨酸单钠盐(Sigma目录号G5889)

·D-葡萄糖(Sigma，目录号G-6151)

·10×HBSS缓冲液(pH7.4)(950mL无热原的水，2.44g/L MgCl₂.6H₂O，3.73g/L KCl，59.58g/L Hepes，58.44g/L NaCl，1.36g/L KH₂PO₄，1.91g/LCaCl₂.2H₂O，用HCl调节pH至4.5)

·细胞追踪绿色荧光染剂(Molecular Probes，目录号2925)。临用前在预温热的HBSS中制成5μM溶液。

·无菌的96-孔平板，预涂有聚-D-赖氨酸(Corning，目录号3665)

·96-孔深孔母板，DyNA Block 1000(VWR，目录号40002-008)

神经元细胞：

将细胞接种在96-孔平板中，密度为2000个/孔，在含有5％CO₂的空气气氛中于33℃温育器中生长72小时。每次测定实验的细胞传代次数不晚于p11，以使得实验变异最小。

深孔母板中的化合物准备：

利用VWRBrand DyNA Block 1000深孔母板(VWR Cat.#40002-008)准备供试化合物。

将全部化合物溶于DMEM-No Glu，其中含有1mM葡萄糖、30mM谷氨酸盐和1×Pen/Strep。使用含有1mM葡萄糖和1×P/S的DMEM-NoGlu作为阴性对照，使用含有1mM葡萄糖和100μM谷氨酸盐的DMEM-NoGlu作为阳性对照，向阳性对照加入100μM谷胱甘肽作为标准。所有这种涉及制备和稀释化合物的工艺都采用无菌条件和最小光线进行。

细胞制备：

从温育器中取出平板，在显微镜下检查形态外观和密度。利用无菌技术和8-通道抽吸器，从细胞中小心地除去培养基，用200μL1xHBSS代替。该操作尽可能快速进行，以防止细胞干燥。然后将平板置于Biomek 2000Side Loader的湿化37℃温育器中。一次洗涤四只平板，以便使得加入化合物供试溶液之前细胞在1×HBSS中的时间最短。

实验设置：

利用Beckman Biomek工作站将来自母板的化合物和对照加载到预先在无菌条件下用HBSS洗涤的细胞平板上。在37℃和5％CO₂下，将平板在上部HTS温育器中温育16小时整。第二天，利用Beckman Biomek工作站，从温育器中取出平板。加入细胞追踪剂，从平板上除去化合物，用200μM预温热的1×HBSS洗涤一次，然后向每孔加入100μL 5μM细胞追踪绿色染剂。将平板在37℃下温育30min，使染剂进入细胞并被酯酶裂解。用预温热的1×HBSS洗涤细胞两次后，在配有485激发波长和538发射滤光器对的Fluoroskan上读取细胞。

本发明的某些化合物表现出EC₅₀在小于1μM范围内的对抗HGOS细胞损伤和细胞死亡的保护作用，例如下述化合物：

·5-氯-7，8-2甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

·5′，7′，8′-三甲基-2’，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

·5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚。

实施例78

体内酵母聚糖腹膜炎测定法

向八只雄性Wistar大鼠(200-300g)静脉内给予含有本发明化合物的制剂(30mpk，10％PG/5％Solutol/PBS)。给药后一分钟，借助来自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的酵母聚糖-A(Sigma-Aldrich Co，St Louis，MO)以25mg/kg剂量腹膜内注射诱导炎性攻击。通过于室温将5mg溶于每ml无菌盐水中制备酵母聚糖-A溶液，注射前涡旋以确保均匀混悬。酵母聚糖-A给药后15分钟，使动物吸入CO₂窒息，向腹腔灌洗10mL 5μL/mL冰冷的肝素化盐水。然后评估每只大鼠的腹腔灌洗液，借助常规ELISA工艺对LTB₄和CysLT(半胱氨酰白三烯)水平进行定量。

在这些测定法中，本发明的某些化合物显示出显著的LTB₄和CysLT浓度减少作用；某些化合物显示出大于60％的减少作用，某些特定的化合物显示出大于90％的减少作用。

尽管已经参照其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，可以进行各种改变和可以替换等价方式，而不背离本发明的真实宗旨和范围。另外，可以进行多种变通以使特定情形、材料、物质组成、方法、方法步骤适应本发明的目的、宗旨和范围。所有这类变通都旨在落入所附权利要求的范围。上文引用的所有专利和出版物引入本文作为参考。

Claims (72)

1.式I化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

其中

X是O或S(O)_0-2；

R¹、R³和R⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、酰基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³和R⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-C(O)-O-烷基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基-磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R⁵和R⁶

●独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁷和R⁸

●独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁹和R¹⁰

●独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a和-NR-NR^bR^c；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a、C＝N-NR^bR^c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R是氢或烷基；

R^a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^b和R^c

●独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

●与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、烷氧基、杂环基和芳基；且

n是0或1；

条件是：

a.-CR⁵R⁶、-CR⁷R⁸或-CR⁹R¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R¹、R³和R⁴中不多于一个是氢；和

c.如果n是0，则R⁵和R⁶独立地不能是氢或者与它们所连接的碳原子一起不形成C＝O。

2.权利要求1的化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐，其中该化合物具有式IA结构：

其中

X是O或S(O)_0-2；

R⁴¹、R⁴³和R⁴⁴独立地选自氢、卤代基、酰基、链烯基、杂环基和任选被氨基、羟基、烷氧基、杂环基、羰基氨基取代的烷基；

R⁴²选自羟基、烷氧基、-O-C(O)-O-烷基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基杂环基和-O-C(O)-羰基氨基；

R⁴⁵和R⁴⁶

●独立地选自氢、烷基、杂环基、羟基、烷氧基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、氰基、-OC(O)NR^bR^c、-NRC(O)R^d、-NROR^a；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^a或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁴⁷和R⁴⁸

●独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基和杂环基；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁴⁹和R⁴¹⁰

●独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基和烷氧基；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R^a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^b和R^c

●独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

●与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

条件是：

a.-CR⁴⁵R⁴⁶、-CR⁴⁷R⁴⁸或-CR⁴⁹R⁴¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；和

b.R⁴¹、R⁴³和R⁴⁴中不多于一个是氢。

3.权利要求2的化合物，其中该化合物具有式IB结构：

4.权利要求1的化合物，其中n是1，且R²是羟基。

5.权利要求4的化合物，其中R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤紊和烷基。

6.权利要求5的化合物，其中-CR⁵R⁶是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

7.权利要求5的化合物，其中-CR⁷R⁸是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

8.权利要求5的化合物，其中-CR⁹R¹⁰是任选被取代的环丙基或环丁基。

9.权利要求1的化合物，其中R⁵是-NROR^a,且R⁶是氢。

10.权利要求1的化合物，其中R⁵是羟基，且R⁶是氢。

11.权利要求9的化合物，其中-CR⁹R¹⁰是任选被取代的环丁基。

12.权利要求10的化合物，其中-CR⁹R¹⁰是任选被取代的环丁基。

13.权利要求9的化合物，其中n是0，R²是羟基，且R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

14.权利要求10的化合物，其中n是0，R²是羟基，且R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

15.权利要求9的化合物，其中n是1，R²是羟基，且R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

16.权利要求10的化合物，其中n是1，R²是羟基，且R¹、R³和R⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

17.权利要求4的化合物，其中R⁵和R⁶是氢。

18.权利要求1的化合物，选自：

●5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-氯-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

●7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

●5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚1′-氧化物；

●5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚1′，1′-二氧化物；

●5-氯-8-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，8-二甲基-7-(3-甲基丁基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●(二甲氨基)乙酸5′，7′，8′-三甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-基酯；

●2′，2′，5′，7′，8′-五甲基-2′，3′-二氢螺[环丁烷-1，4′-苯并噻喃]-6′-酚；

●5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-氯-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1-环丁烷]-6-酚；

●8-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丙烷]-4(3H)酮；

●7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-4，6-二醇；

●(二甲氨基)乙酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●5-异丙基-8-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

●6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-4-酮O-甲基肟；

●6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮；

●5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4-酮；

●5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并二氢噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

●4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●烟酸7-氯-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-甲氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●(二甲氨基)乙酸5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-基酯；

●(二甲氨基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●苯基氨基甲酸6-羟基-5，7，8-三甲基苯并二氢噻喃-4-基酯；

●2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●苯基氨基甲酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●苯基(苯基氨甲酰基)氨基甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●4-乙氧基-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●2-(7-氯-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；

●乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●4-(甲氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●碳酸2-(二甲氨基)乙基酯5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●1H-咪唑-1-甲酸5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●2-(7-氯-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基氧基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺；

●乙酸4-氨基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●4-(己基氨基)-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●1-(二甲氨基)-3-[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢-2H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]丙烷-2-醇；

●1-(吡咯烷基)-3-[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢-2H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]丙烷-2-醇；

●5，7，8-三甲基-4-吡咯烷-1-基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7，8-三甲基-4-吗啉-4-基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(1H-咪唑-1-基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3，6-二醇；

●4-(环丙基氨基)-5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●2-(二甲氨基)乙酸5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-基酯；

●3-甲氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●N-[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)甲基]乙酰胺；

●4-[(乙基氨基)甲基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●2-{[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]甲基}吡啶；

●2-{[(5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基)氧基]甲基}喹啉；

●6-羟基-3，5，7，8-四甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮；

●乙酸3-(吗啉代基甲基)-5，7，8-三甲基-4-氧代-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●3-(吗啉代基甲基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●4-[(二乙氨基)甲基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●4-甲氧基-3，5，7，8-四甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

●{[(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基]硫基}乙酸甲酯；

●4-乙氧基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-甲氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-乙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-异丙氧基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-(羟甲基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-(甲氧基甲基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(环戊氧基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-二醇；

●4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(异丙硫基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(二甲氨基)乙酸7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-[1-(乙氧基氨基)乙基]-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●乙酸4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-[甲氧基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

●4-(羟基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-[羟基(甲基)氨基]-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

●4-(羟基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-[羟基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-[甲氧基(甲基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-[乙基(甲氧基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●(二甲氨基)乙酸5，7-二甲基-4-甲氧基氨基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●碳酸乙基酯4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

●(4E)-6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

●(4Z)-6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

●5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(乙氧基氨基)-5-乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

●5-乙基-6-羟基-7，8-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

●6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

●6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

●6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-甲基肟；

●新戊酸3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●3-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)-4，5-二氢异_唑-5-甲酸甲酯；

●6′-羟基-5′，7′-二甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-4′(3′H)-酮O-乙基肟；

●5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-甲基肟；

●5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮O-乙基肟；

●5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4(3H)-酮肟；

●(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-8-(5-丁基-异_唑-3-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(乙氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

●N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)甲磺酰胺；

●7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-8-(1，3-_唑-5-基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)苯磺酰胺；

●5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-5，7-二异丙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-8-甲醛；

●异丁酸4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基-5-(2-喹啉-2-基乙基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二异丙基-8-[(甲氧基氨基)甲基]-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-乙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●(Z)-5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-(1-苯并呋喃-2-基)-2，2，5，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-酚；

●7-(3，7-二甲基辛基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-(羟甲基)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-3-(_唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●7-异丙基-4-甲氧基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-叔丁基-5-(吗啉代基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-(羟甲基)-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-((羟基氨基)甲基)-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，8-二甲基-7-(2-(喹啉-2-基)乙基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●N-((6-羟基-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)甲基)-N-甲基乙酰胺；

●5，7-二异丙基-8-(甲氧基甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二乙基-3-(羟甲基)螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●8-(乙酰氨基甲基)-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●2-((5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲硫基)乙酸甲酯；

●氨基甲酸(5，7-二乙基-6-羟基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-3-基)甲基酯；

●7-叔丁基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●乙酸7-叔丁基-4-羟基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●2-氨基-2-氧代乙酸5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基酯；

●2-羟基-2-(6-羟基-5，7-二异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-8-基)乙腈；

●7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

19.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：

●N-(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)乙酰胺；

●N-(6-羟基-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)乙酰胺；

●N-(6-羟基-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)丁酰胺；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

20.权利要求1的化合物，选自：

●4′-(甲氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(乙氧基氨基)-7，8-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(乙氧基氨基)-5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4′-(乙氧基氨基)-5′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4′-(乙氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4-(乙氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4′-(甲氧基氨基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●4-[乙基(甲氧基)氨基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(乙氧基氨基)-5-乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●(4S)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

●(4R)-4-(甲氧基氨基)-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(甲氧基氨基)-5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-异丙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-乙基-4-(甲氧基氨基)-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5-乙基-4-(甲氧基氨基)-7-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

21.权利要求1的化合物，选自：

●5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7-二甲基-4H-螺[苯并吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7-二乙基-8-(羟甲基)-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●7-叔丁基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5-乙基-7-异丙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(S)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(R)-5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(S)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●(R)-7-异丙基-5-甲基螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

●5，7-二乙基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-4，6-二醇；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

22.权利要求1的化合物，选自：

●7-异丙基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二乙基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-叔丁基-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-8-乙烯基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7，8-三甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丁烷]-6-酚；

●7，8-二甲基螺[苯并二氢吡喃-3，1′-环丙烷]-6-酚；

●8-氯-5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7，8-三甲基-3，4-二氢螺[苯并吡喃-2，1′-环丙烷]-6-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

23.药物组合物，包含与可药用赋形剂混合的权利要求1的化合物。

24.药物组合物，包含与可药用赋形剂混合的权利要求18的化合物。

25.抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求1的化合物接触。

26.权利要求25的方法，其中该化合物抑制一种或多种脂氧化酶，选自5-脂氧化酶、15-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶及其组合。

27.权利要求26的方法，其中该化合物抑制5-脂氧化酶。

28.权利要求26的方法，其中该化合物抑制5-脂氧化酶和15-脂氧化酶两者。

29.治疗患有脂氧化酶-介导的病症的患者的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。

30.权利要求29的方法，其中该患者是患有如下疾病的患者：涉及癌细胞中细胞凋亡的疾病，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾疾病、月经前期综合征、哮喘、变应性鼻炎、痛风、心肺炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤炎性紊乱，包括痤疮、皮炎和银屑病；气道紊乱，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由化疗或其它药物导致的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)紊乱的疾病，包括精神病紊乱，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎症，包括阿尔茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术创伤，和同种异体移植组织与器官的移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨丢失或骨形成的紊乱。

31.权利要求29的方法，其中该患者是患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎、节段性回肠炎或动脉粥样硬化的患者。

32.式II化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐、互变异构体或前药：

其中

X是O、S(O)_0-2或NR²⁰⁰；

R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R²³和R²⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^2a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R²⁶和R²⁷独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷摒基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-C＝N-OR²⁰、-OC(O)NR^2bR^2c、-NR²⁰C(O)R^2d、-NR²⁰OR^2a和-NR²⁰-NR^2bR^2c；

R²⁹和R²¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R²⁰是氢或烷基；

R²⁰⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^2a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^2b和R^2c

●独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

●与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；且

R^2d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、氨基、烷氧基、杂环基和芳基；条件是若R²⁶或R²⁷是-NR²⁰C(O)R^2d、-NHOR^2a或-NH-NR^2bR^2c，则R²¹、R²²、R²³和R²⁴中不多于一个是氢。

33.权利要求32的化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐或前药，其中该化合物具有式IIA结构：

其中

R⁵¹、R⁵³和R⁵⁴独立地选自氢、烷基和羟基；

R⁵⁶和R⁵⁷独立地选自氢、烷基、羟基、氰基和杂环基；

R⁵⁹和R⁵¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁵⁰是氢或烷基。

34.权利要求32的化合物，其中R²²是羟基。

35.权利要求34的化合物，其中R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、卤素和烷基。

36.权利要求35的化合物，其中R²⁷是-NR²⁰OR^2a或-NR²⁰-NR^2bR^2c。

37.权利要求35的化合物，其中R²⁷是杂环基。

38.权利要求32的化合物，选自：

●5′，7′，8′-三甲基螺[环丁烷-1，2′-苯并噻喃]-6′-酚；

●3-(羟甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●4-(氨基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●N-[(6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基)甲基]乙酰胺；

●3-(甲氧基甲基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3，5，7，8-四甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-甲腈；

●6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-甲基肟；

●3-[(甲氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3-(1-甲氧基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●3-(1-羟基乙基)-5，7，8-三甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1 ′-环丁烷]-6-酚；

●6-羟基-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-3-甲醛O-乙基肟；

●3-[(乙氧基氨基)甲基]-5，7-二甲基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-3-(1，3-_唑-5-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二甲基-3-(-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●7-异丙基-5-甲基螺[苯并吡喃-2，1-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二乙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

●5，7-二异丙基螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-6-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

39.药物组合物，包含与可药用赋形剂混合的权利要求32的化合物。

40.药物组合物，包含与可药用赋形剂混合的权利要求38的化合物。

41.抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的式II化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐、互变异构体或前药接触：

其中

X是O、S(O)_0-2或NR²⁰⁰；

R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R²³和R²⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^2a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R²⁶和R²⁷独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-C＝N-OR²⁰、-OC(O)NR^2bR^2c、-NR²⁰C(O)R^2d、-NR²⁰S(O)₂R^2d、-NR²⁰OR^2a和-NR²⁰-NR^2bR^2c；

R²⁹和R²¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R²⁰是氢或烷基；

R²⁰⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^2a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^2b和R^2c

●独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

●与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；且

R^2d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、氨基、烷氧基、杂环基和芳基。

42.权利要求41的方法，其中该化合物抑制一种或多种脂氧化酶，选自5-脂氧化酶、15-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶及其组合。

43.权利要求42的方法，其中该化合物抑制5-脂氧化酶。

44.权利要求42的方法，其中该化合物抑制5-脂氧化酶和15-脂氧化酶两者。

45.治疗患有脂氧化酶-介导的病症的患者的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的式II化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物、可药用盐、互变异构体或前药：

其中

X是O、S(O)_0-2或NR²⁰⁰；

R²¹、R²³和R²⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R²³和R²⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R²²选自羟基、氨基、羰基氨基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-亚烷基-氨基、-O-C(O)-亚烷基-COOR^2a、-O-C(O)-氨基、-O-C(O)-亚烷基-氨基、-O-C(O)-杂环基、-O-C(O)-亚烷基-杂环基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-亚烷基磷酰基和-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R²⁶和R²⁷独立地选自氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、硝基、氰基、卤素、芳基、杂环基、-C＝N-OR²⁰、-OC(O)NR^2bR^2c、-NR²⁰C(O)R^2d、-NR²⁰S(O)₂R^2d、-NR²⁰OR^2a和-NR²⁰-NR^2bR^2c；

R²⁹和R²¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R²⁰是氢或烷基；

R²⁰⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R^2a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、杂环基和芳基；

R^2b和R^2c

●独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

●与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；且

R^2d选自氢、烷基、环烷基、链烯基、氨基、烷氧基、杂环基和芳基。

46.权利要求45的方法，其中该患者是患有如下疾病的患者：涉及癌细胞中细胞凋亡的疾病，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾疾病、月经前期综合征、哮喘、变应性鼻炎、痛风、心肺炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤炎性紊乱，包括痤疮、皮炎和银屑病；气道紊乱，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由化疗或其它药物导致的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及中枢神经系统(CNS)紊乱的疾病，包括精神病紊乱，包括焦虑和抑郁；神经变性和神经炎症，包括阿尔茨海默氏病、痴呆和帕金森氏病；外周神经病，包括脊髓损伤、头部损伤和手术创伤，和同种异体移植组织与器官的移植排斥；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨丢失或骨形成的紊乱。

47.权利要求45的方法，其中该患者是患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎、节段性回肠炎或动脉粥样硬化的患者。

48.式III化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐：

其中

R³⁰选自氢、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；

R³¹、R³³和R³⁴独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基、硫烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、链烯基和炔基，条件是所述链烯基和炔基不被芳基或杂芳基取代；

或者R³³和R³⁴与其所连接的碳原子一起连接形成环烷基、芳基或杂环基环；

R³²选自羟基、烷氧基、-O-链烯基、-O-酰基、-O-葡糖苷、-O-磷酰基、-O-C(O)-AA，其中AA是氨基酸或者二-、三-或四-肽；

R³⁵和R³⁶

●独立地选自氢、烷基、羟基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁷和R³⁸

●独立地选自氢、羟基、烷基、环烷基、-OC(O)NR^3bR^3c、-NR^3dOR^3a和-NR^3d-NR^3bR^3c；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NOR^3a、C＝N-NR^3bR^3c或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R³⁹和R³¹⁰

●独立地选自氢、烷基或环烷基；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R^3a选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、杂环基和芳基；

R^3b和R^3c

●独立地选自氢、烷基、环烷基、链烯基、酰基、氨基羰基、杂环基和芳基；或者

●与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的、饱和或不饱和的3-8元环，任选插入有1至3个-N-、-O-或-S-原子；

R^3d是氢或烷基；且

m是0或1；

条件是：

a.-CR³⁵R³⁶、-CR³⁷R³⁸和-CR³⁹R³¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R³¹、R³³和R³⁴中不多于一个是氢；

c.如果m是0，则-CR³⁵R³⁶不是C＝O；和

d.如果m是1且-CR³⁹R³¹⁰是(C₃-C₄)环烷基环，则R³⁰不是氢或氨基羰基。

49.权利要求48的化合物，或其单一立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐，其中该化合物具有式IIIA结构：

其中

R⁶⁰选自氢、烷基、芳烷基、酰基、杂环基和芳基；

R⁶¹、R⁶³和R⁶⁴独立地选自氢、烷基、卤素、链烯基，条件是该链烯基不被芳基或杂芳基取代；

R⁶⁵和R⁶⁶

●独立地选自氢、烷基和羟基；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成C＝O或任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁶⁷和R⁶⁸

●独立地选自氢、羟基和烷基；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

R⁶⁹和R⁶¹⁰

●独立地选自氢、烷基或环烷基；或者

●与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环；

条件是：

a.-CR⁶⁵R⁶⁶、-CR⁶⁷R⁶⁸和-CR⁶⁹R⁶¹⁰中至少一个是(C₃-C₄)环烷基环；

b.R⁶¹、R⁶³和R⁶⁴中不多于一个是氢；和

c.如果-CR⁶⁹R⁶¹⁰是(C₃-C₄)环烷基环，则R⁶⁰不是氢或氨基羰基。

50.权利要求48的化合物，其中m是0，且R³²是羟基。

51.权利要求50的化合物，其中R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。

52.权利要求51的化合物，其中-CR³⁵R³⁶是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

53.权利要求51的化合物，其中-CR³⁹R³¹⁰是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

54.权利要求48的化合物，其中m是1，且R³²是羟基。

55.权利要求54的化合物，其中R³¹、R³³和R³⁴彼此独立地是氢、卤素或烷基。

56.权利要求55的化合物，其中-CR³⁷R³⁸是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

57.权利要求55的化合物，其中-CR³⁹R³¹⁰是任选被取代的(C₃-C₄)环烷基环。

58.权利要求48的化合物，其中-CR³⁵R³⁶是C＝O。

59.权利要求48的化合物，其中-CR³⁷R³⁸是C＝O。

60.权利要求48的化合物，其中R³⁵和R³⁶都是氢。

61.权利要求48的化合物，其中R³⁰是被酰氨基、磺酰氨基或氨基磺酰基取代的烷基。

62.权利要求61的化合物，其中R³⁰是-(CH₂)_2-6-NHS(O)₂-芳基、-(CH₂)_2-6-S(O)₂NH芳基、-(CH₂)_2-6NHC(O)-芳基或-(CH₂)_2-6-C(O)NH-芳基。

63.权利要求48的化合物，选自：

●1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-氯苯基)-5′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇；

●1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-5′，7′，8′-三甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

●1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-乙基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-氯苯基)-6′-羟基-7′，8′-二甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

●7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-氯苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′，6′-二醇；

●1′-(4-氟苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-甲醛；

●4-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯酚；

●7′，8′-二甲基-1′-对甲苯基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(3-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●7′，8′-二甲基-1′-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸甲酯；

●7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′，7′，8′-三甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●3-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸；

●4-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸；

●7′，8′-二甲基-1′-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-氯苄基)-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(4-羟基苯基)-7′，8′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

●1′，7′，8′-三甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

●2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙酸甲酯；

●3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)苯甲酸；

●4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸；

●4-((6′-羟基-5′，7′-二甲基-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-1′-基)甲基)苯甲酸甲酯；

●1′-(苯并[d]噻唑-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●7′，8′-二甲基-1′-(吡啶-3-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●5′，7′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，2′-喹啉]-6′-酚；

●7′，8′-二甲基-1′-(4-苯基噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●5′-(3，7-二甲基辛-2，6-二烯基)-1′-(4-甲氧基苯基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1 ′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●7′，8′-二甲基-1′-(4-甲基噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●7′，8′-二甲基-1′-(噻唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●1′-(1-(2-溴苯基)-1H-四唑-5-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●7′，8′-二甲基-1′-(4-(三氟甲基)_唑-2-基)-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●2-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮；

●7′，8′-二甲基-1′-(喹啉-2-基甲基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，4′-喹啉]-6′-酚；

●2-叔丁氧基-6-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚；

●N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-丙基苯磺酰胺；

●N-(2-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；

●1′-(5-羟基吡啶-2-基)-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

●N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-丙基苯磺酰胺；

●N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)-4-甲基苯磺酰胺；

●N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)甲磺酰胺；

●N-(3-(6′-羟基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)丙基)苯甲酰胺；

●N-(2-(6′-甲氧基-7′，8′-二甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)乙基)-4-丙基苯磺酰胺；

●7′-叔丁基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-6′-甲氧基-5′-甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

●7′-叔丁基-6′-羟基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-5′-甲基-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-4′(2′H)-酮；

●6-(7′-叔丁基-6′-甲氧基-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-1′-基)吡啶-3-酚；

●7′-叔丁基-1′-(5-羟基吡啶-2-基)-5′-甲基-2′，4′-二氢-1′H-螺[环丁烷-1，3′-喹啉]-6′-酚；

及其单一的立体异构体、立体异构体的混合物或可药用盐。

64.药物组合物，包含与可药用赋形剂混合的权利要求48的化合物。

65.药物组合物，包含与可药用赋形剂混合的权利要求63的化合物。

66.抑制脂氧化酶的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求48的化合物接触。

67.权利要求66的方法，其中该化合物抑制一种或多种脂氧化酶，选自5-脂氧化酶、15-脂氧化酶、12/15-脂氧化酶及其组合。

68.权利要求67的方法，其中该化合物抑制5-脂氧化酶。

69.权利要求67的方法，其中该化合物抑制5-脂氧化酶和15-脂氧化酶两者。

70.治疗患有脂氧化酶-介导的病症的患者的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求48的化合物。

71.权利要求70的方法，其中该患者是患有如下疾病的患者：涉及癌细胞中细胞凋亡的疾病，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠或食管癌和气道癌；涉及低氧或缺氧的疾病，包括动脉粥样硬化、心肌梗塞、心血管疾病、心力衰竭(包括慢性和充血性心力衰竭)、脑缺血、视网膜缺血、心肌缺血、手术后认知功能障碍和其它局部缺血；涉及炎症的疾病，包括糖尿病、动脉炎症、炎性肠病、节段性回肠炎、肾疾病、月经前期综合征、哮喘、变应性鼻炎、痛风、心肺炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、肌肉疲劳和皮肤炎性紊乱，包括痤疮、皮炎和银屑病；气道紊乱，包括哮喘、慢性支气管炎、人气道癌、粘液分泌过多、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、由化疗或其它药物导致的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化和成人呼吸窘迫综合征；涉及自身免疫系统的疾病，包括银屑病、湿疹、类风湿性关节炎和糖尿病；和涉及骨丢失或骨形成的紊乱。

72.权利要求70的方法，其中该患者是患有糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、变应性鼻炎或动脉粥样硬化的患者。