KR101440633B1

KR101440633B1 - 치환된 크로마놀 유도체 및 그의 용도

Info

Publication number: KR101440633B1
Application number: KR1020087025401A
Authority: KR
Inventors: 카르스텐 쉬멕; 힐마르 비쇼프; 폴크하르트 리; 클레멘즈 루스티크; 미카엘 투테볼; 알렉산드로스 바칼로포울로스; 올라프 베버
Original assignee: 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2006-03-18
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2014-09-22
Also published as: RU2008141240A; CA2645884A1; US20090306197A1; TW200812998A; BRPI0708851A2; AU2007229092A1; HK1132731A1; RU2459817C2; ZA200807809B; CN101443321A; UY30215A1; DE102006012548A1; PE20080005A1; CR10305A; MX2008011893A; JP5285594B2; DOP2007000043A; WO2007107243A1; US8227511B2; EP1999123A1

Abstract

본 발명은 치환된 크로마놀 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그 자체 또는 조합물에서의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방용, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

크로마놀 유도체, 심혈관 장애, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제

Description

치환된 크로마놀 유도체 및 그의 용도{Substituted Chromanol Derivatives and Their Use}

동맥경화증에 의해 야기되는 관상동맥 심질환은 현대 사회의 주요 사망 원인 중 하나이다. 다수의 연구에서는, HDL 콜레스테롤의 낮은 혈장 농도가 동맥경화증 발병의 중요한 위험 요인인 것으로 나타나 있다 (문헌 [Barter and Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)] 참조). LDL (저밀도 지질단백질) 및 VLDL (초저밀도 지질단백질) 외에도 HDL (고밀도 지질단백질)이, 가장 중요한 기능이 혈중 지질, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 트리글리세리드, 지방산 또는 인지질의 수송인 지질단백질의 부류에 속한다. 높은 LDL 콜레스테롤 농도 (160 mg/dl 초과) 및 낮은 HDL 콜레스테롤 농도 (40 mg/dl 미만)는 실질적으로 동맥경화증의 발병에 기여한다 (문헌 [ATP III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel] 참조). 관상동맥 심질환 뿐만 아니라, 바람직하지 않은 HDL/LDL 비는 또한 말초 혈관 장애 및 뇌졸중의 발병을 촉진한다. 따라서, 혈장 내 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 신규한 방법은 동맥경화증 및 그와 관련된 장애의 예방 및 치료에 있어서 치료적으로 유용한 진보이다.

콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP)은 혈중 여러가지 지질단백질 사이의 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드의 교환을 중재한다 (문헌 [Tall, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)]. 여기서, 특히 중요한 것은 HDL로부터 LDL로 콜레스테롤 에스테르가 전달되어 혈장 HDL 콜레스테롤 농도가 감소된다는 점이다. 따라서, CETP의 억제는 혈장 HDL 콜레스테롤 농도를 상승시키고, 혈장 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시켜 혈장내 지질 프로필에 대해 치료상 유용한 효과를 나타내어야 한다 (문헌 [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993)]; [Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995)]; [Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)] 참조).

CETP-억제 작용을 갖는 치환된 테트라히드로나프탈렌 및 테트라히드로퀴놀린이 EP 0 818 448-A1호, WO 99/14174호, WO 99/14215호, WO 99/15504호 및 WO 03/028727호로부터 공지되어 있다. CETP 억제제로서 헤테로시클릭 융합된 피리딘이 EP 0 818 197-A1호에 개시되어 있다. WO 98/04528호는 당뇨병 치료를 위한 글루카곤 길항제로서 치환된 피리딘 및 페닐 유도체를 기재하고 있다.

본 발명의 목적은 개선된 치료 프로필을 갖는, 장애, 특히 심혈관 장애를 제어하기 위한 신규 물질을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.

식 중,

A는 하기 화학식의 기를 나타내고

(식 중,

*은 CR¹R²기에 대한 부착점을 나타내고,

R⁶은 할로겐, 시아노, (C₁-C₆)-알킬 및 (C₁-C₆)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며, 여기서, 이들의 일부인 알킬 및 알콕시는 불소로 5회 이하 치환될 수 있으며,

n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

여기서, 치환기 R⁶이 하나 초과로 존재하는 경우, 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있음),

D는 (C₃-C₈)-알킬, (C₄-C₈)-시클로알킬, (C₄-C₈)-시클로알케닐, (C₆-C₁₀)-아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,

여기서, 이들의 일부인 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있고,

이들의 일부인 시클로알킬 및 시클로알케닐은 불소 또는 (C₁-C₆)-알킬로 치환될 수 있고,

R¹은 수소, 불소, 히드록실, 메톡시, 머캅토 또는 메틸을 나타내고,

R²는 수소를 나타내거나, 또는

R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,

R³은 (C₁-C₆)-알킬 또는 (C₃-C₇)-시클로알킬을 나타내며,

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-연결된 3 내지 5원 시클로알킬 고리를 형성한다.

본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I에 포함되고 하기에서 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되고 하기에서 언급되는 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 하기에서 작업 실시예로 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물이다.

본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 동형인 성분들은 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.

본 발명과 관련하여, 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염이다. 그러나, 제약 용도로는 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.

본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염으로는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염으로는 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 탄소 원자 1 내지 16개를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 들 수 있다.

본 발명과 관련하여, 용매화물은 고체 또는 액체 상태로 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위된 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명과 관련하여, 바람직한 용매화물은 수화물이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 체내에서의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 포함한다.

본 발명과 관련하여, 달리 언급하지 않는 한, 치환기는 하기에서 정의된 바와 같다:

본 발명과 관련하여, (C₁-C₆)-알킬, (C₃-C₈)-알킬, (C₃-C₆)-알킬 및 (C₁-C₄)-알킬은 각각 1 내지 6개, 3 내지 8개, 3 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타낸다. D 및 R³ 기의 경우, 1-위치에서 분지되고 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하다. 다른 경우, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼이 바람직하다. 다음의 라디칼이 예로서 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, n-헵틸, 1-에틸펜틸, 1-프로필부틸 및 n-옥틸.

본 발명과 관련하여, (C₁-C₆)-알콕시 및 (C₁-C₄)-알콕시는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 라디칼이 바람직하다. 다음의 라디칼이 예로서 바람직하게 언급될 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시.

본 발명과 관련하여, (C₄-C₈)-시클로알킬, (C₃-C₇)-시클로알킬 및 (C₃-C₆)-시클로알킬은 각각 4 내지 8개, 3 내지 7개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬기를 나타낸다. D기의 경우, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼이 바람직하고, R³기의 경우, 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼이 바람직하다. 다음의 라디칼이 예로서 바람직하게 언급될 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸.

본 발명과 관련하여, (C₄-C₈)-시클로알케닐은 4 내지 8개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 시클로알킬기를 나타낸다. 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 라디칼이 바람직하다. 다음의 라디칼이 예로서 바람직하게 언급될 수 있다: 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐.

본 발명과 관련하여, (C₆-C₁₀)-아릴은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보사이클을 나타낸다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸이다.

본 발명과 관련하여, 5 또는 6원 헤테로아릴은, N, O 및/또는 S로 이루어진 군으로부터 1 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 부착된 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 다음의 라디칼이 예로서 언급될 수 있다: 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐. 5원 헤테로아릴 라디칼, 예컨대, 특히, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴이 바람직하다.

본 발명과 관련하여, 할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있 다. 염소 및 불소가 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 라디칼이 치환된 경우, 달리 언급하지 않는 한, 라디칼은 모노 또는 폴리치환될 수 있다. 본 발명과 관련하여, 하나 초과로 존재하는 모든 라디칼의 의미는 서로 독립적이다. 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 1개의 치환기로 치환되는 것이 매우 특히 바람직하다.

본 발명과 관련하여,

A가 하기 화학식의 기를 나타내고

(식 중,

*은 CR¹R²기에 대한 부착점을 나타내고,

R⁶은 불소, 염소, 시아노, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서, 이들의 일부인 알킬 및 알콕시는 불소로 5회 이하 치환될 수 있으며,

n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

D가 페닐, 티에닐, 푸릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 또는 시클 로헥세닐을 나타내고,

여기서, 이들의 일부인 페닐, 티에닐 및 푸릴이 불소, 염소, 시아노, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있고,

이들의 일부인 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 불소 또는 (C₁-C₄)-알킬로 치환될 수 있고,

R¹이 수소, 불소, 히드록실 또는 메틸을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는

R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,

R³이 (C₃-C₆)-알킬 또는 (C₃-C₆)-시클로알킬을 나타내며,

R⁴ 및 R⁵가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-연결된 3 내지 5원 시클로알킬 고리를 형성하는,

화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.

본 발명과 관련하여,

A가 하기 화학식의 기를 나타내고

(식 중,

*은 CR¹R²기에 대한 부착점을 나타내고,

R⁶은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 tert-부틸을 나타냄),

D가 페닐, 4-플루오로페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜트-1-엔-1-일 또는 시클로헥스-1-엔-1-일을 나타내고,

R¹이 수소, 불소 또는 히드록실을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는

R³이 이소프로필 또는 시클로펜틸을 나타내며,

R⁴ 및 R⁵가 메틸을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-연결된 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하는,

화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.

라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 주어진 개별적인 라디칼 정의 는 또한, 각각 주어진 라디칼의 조합과 독립적으로 다른 조합의 임의의 라디칼 정의로 대체될 수 있다.

상기에서 언급된 바람직한 범위의 2개 이상의 조합이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한,

[A] 하기 화학식 II의 화합물을 먼저 불활성 용매에서, 적절한 경우 촉매의 존재하에, 하기 화학식 III의 유기금속 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고

(식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

R⁷은 수소, 메틸 또는 통상적인 히드록실 보호기, 예를 들어 알릴, 벤질, 테트라히드로피라닐 또는 트리알킬실릴을 나타냄)

A-Q

(식 중, A는 상기에서 정의된 바와 같고,

Q는 Li, -MgBr, -ZnBr 또는 -B(OH)₂를 나타냄)

(식 중, A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 각각 상기에서 정의된 바와 같음),

이어서, 상기 화합물을 하기 화학식 V의 화합물로 산화시키고

(식 중, A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

R⁷이 메틸 또는 히드록실 보호기인 경우, 이 라디칼은 통상적인 방법을 이용하여 제거됨),

얻어진 하기 화학식 Va의 화합물을 표준 방법에 의해 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키고, 이어서 불활성 용매에서 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 VII의 보론산 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고

(식 중, A, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)

(식 중, A, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

X는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트를 나타냄)

(식 중, D는 상기에서 정의된 바와 같고,

R⁸은 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타내거나, 또는 2개의 라디칼이 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-가교를 형성함)

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음),

이어서, 상기 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IA의 화합물로 전환시키거나

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음);

또는 상기 반응 단계의 순서를 변경하여

[B] 하기 화학식 IIa의 화합물을 먼저 표준 방법에 의해 하기 화학식 IX의 화합물로 전환시키고, 이어서 불활성 용매에서 염기 및 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 VII의 보론산 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하고

(식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)

(식 중, X, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)

(식 중, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음),

이어서, 불활성 용매에서, 적절한 경우 촉매의 존재하에, 화학식 III의 유기금속 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하고

이어서, 상기 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IB의 화합물로 전환시키거나

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음), 또는

화학식 XI의 화합물을 먼저 플루오르화제의 도움으로 하기 화학식 XII의 화합물로 전환시키고, 이어서 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IC의 화합물로 전환시키고

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)

상기 방식으로 수득된 본 발명에 따른 화합물을, 적절한 경우, 적합한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기에 기재된 방법으로 얻어진 화학식 IA, IB, XI 및 XII의 화합물은 적절한 경우 통상적인 환원, 산화, 플루오르화 및/또는 메틸화 방법을 이용하여 R¹ 및 R²의 의미가 변경될 수 있고, 이에 따라 본 발명에 따른 추가의 화학식 I의 화합물에 대한 접근이 제공된다 (또한, 하기 반응식 1-8 참조).

이들 변형에서, 필요하거나 적절한 경우, 크로마놀 히드록실기는 통상적인 히드록실 보호기로 임시 보호될 수 있다. 상기 목적을 위해, 트리알킬실릴기를 사용하는 것이 바람직하고, tert-부틸디메틸실릴이 특히 바람직하다. 공지된 방법에 의해 이러한 보호기를 도입 및 제거한다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조).

tert-부틸디메틸실릴기를 도입하기 위해, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트를, 염기로서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. tert-부틸디메틸실릴기는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 도움으로 바람직하게 제거된다.

케톤을 2급 알코올로 환원하는 데 적합한 환원제로는, 예를 들어 수소화알루미늄 또는 수소화붕소알루미늄 착물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화붕소아연, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H), 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드리드, 리튬 트리알킬보로히드리드 또는 리튬 트리알콕시알루미늄 히드리드, 또는 보란 착물, 예컨대 보란/테트라히드로푸란, 보란/디메틸 술피드 또는 보란/N,N-디에틸아닐린 착물이 있다.

방법 단계 (II) + (III) -> (IV) 및 (X) + (III) -> (XI)에 적합한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 펜탄, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. 테트라히드로푸란이 바람직하다.

반응 (II) + (III) -> (IV) 및 (X) + (III) -> (XI)은 적절한 경우, 촉매로 서 디알킬아연 화합물 또는 팔라듐 포스핀 또는 로듐 포스핀 착물을 첨가함으로써 유리한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [M. Ueda and N. Miyaura, J. Org. Chem. 65, 4450-4452 (2000)] 및 여기서 언급된 문헌 참조)

상기 반응은 일반적으로 -80 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 0 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

방법 단계 (IV) -> (V)에 적합한 산화제는, 예를 들어 산화망간(IV), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), N-메틸모르폴린 N-옥시드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일옥시 라디칼 (TEMPO) 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (1,1-디히드록시-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온)이다. 산화망간(IV) 또는 데스-마틴 페리오디난을 사용하는 것이 바람직하다.

이탈기 X는 바람직하게는 트리플레이트기 (트리플루오로메틸술포네이트)이다. 방법 단계 (Va) -> (VI) 및 (IIa) -> (IX)에서 상기 기를 도입하기 위해서, 페놀 유도체 (Va) 또는 (IIa)를 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-N,N-디메틸-아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 또는 바람직하게는 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아닐린과 반응시킨다.

방법 단계 (VI) + (VII) -> (VIII) 및 (IX) + (VII) -> (X)에 대한 불활성 용매는, 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸 란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N'-디메틸-프로필렌 우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP), 피리딘, 아세토니트릴 또는 그 밖의 물이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 디옥산이 바람직하다.

방법 단계 (VI) + (VII) -> (VIII) 및 (IX) + (VII) -> (X)에 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들로는, 특히 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 수소 인산염, 예컨대 인산수소이나트륨 또는 인산수소이칼륨, 또는 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산삼나트륨 또는 인산삼칼륨을 들 수 있다. 인산삼칼륨이 바람직하다.

방법 단계 (VI) + (VII) -> (VIII) 및 (IX) + (VII) -> (X) ["스즈끼(Suzuki) 커플링"]에 적합한 팔라듐 촉매는, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)/디클로로메탄 착물이다 (예를 들어, 문헌 [J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] 참조).

반응 (VI) + (VII) -> (VIII) 및 (IX) + (VII) -> (X)는 일반적으로 +20 ℃ 내지 +150 ℃, 바람직하게는 +60 ℃ 내지 +120 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

방법 단계 (VIII) -> (IA), (XI) -> (IB) 및 (XII) -> (IC), 및 유사 반응에서 (S)-크로마놀로의 비대칭 환원은 키랄 유도제로서 촉매량 (0.01 내지 0.3 mol 당량)의 거울상이성질체적으로 순수한 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 존재하에 수행된다. 본원에서 사용된 환원제는 바람직하게는 보란/N,N-디에틸아닐린 착물이다. 상기 반응은 일반적으로 -80 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 +30 ℃의 온도 범위에서 톨루엔 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란에서 수행된다.

방법 단계 (XI) -> (XII) 및 유사 반응에서 플루오르화는 일반적으로 용매로서 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산, 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠에서 수행된다. 톨루엔 또는 디클로로메탄이 바람직하다. 사용되는 플루오르화제는 바람직하게는 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 모르폴리노황 트리플루오라이드이다. 상기 반응은 일반적으로 -80 ℃ 내지 +40 ℃, 바람직하게는 -60 ℃ 내지 +20 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

화학식 IIa의 화합물은, 하기 화학식 XIII의 화합물을 먼저 표준 방법에 의해 하기 화학식 XIV의 화합물로 전환시킨 후, 불활성 용매에서 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 XVa 또는 XVb의 유기아연 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물을 수득하고, 이어서 이를 루이스산의 존재하에 디클로로메틸 메틸 에테르로 포르밀화하여 화학식 IIa의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다 (반응식 4 참조).

식 중, R⁴ 및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다.

식 중,

R⁴ 및 R⁵는 상기에서 정의돤 바와 같고,

X¹은 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 또는 특히 트리플레이트이다.

(R³)₂Zn

(R³)ZnBr

식 중, R³은 상기에서 정의된 바와 같다.

식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XVII의 플로로글루시놀과 화학식 XVIII의 아크릴산 유도체와의 루이스 산-촉매된 반응에 의해 얻을 수 있다 (반응식 2 및 4 참조).

식 중, R⁴ 및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같다

R⁷이 메틸 또는 히드록실 보호기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물로부터 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다.

사용되는 이탈기 X¹은 바람직하게는 트리플레이트기 (트리플루오로메틸술포네이트)이다. 방법 단계 (XIII) -> (XIV)에서 상기 기를 도입하기 위해서, 페놀 유도체 (XIII)를 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 또는 바람직하게는 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아닐린과 반응시킨다.

방법 단계 (XIV) + (XVa) 또는 (XVb) -> (XVI)을 위한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.

방법 단계 (XIV) + (XVa) 또는 (XVb) -> (XVI) ["네기시-쿠마다(Negishi-Kumada) 커플링"]에 적합한 촉매는, 예를 들어 공촉매, 예컨대 요오드화구리(I) 또는 염화리튬의 첨가와 함께, 트리페닐포스핀과 조합한 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 또는 팔라듐(II) 아세테이트이다 (예를 들어, 문헌 [A. Weichert et al., Synlett, 473 (1996)] 및 여기서 언급된 문헌 참조).

상기 반응은 일반적으로 -20 ℃ 내지 +120 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 +60 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

방법 단계 (XVI) -> (IIa)에서 디클로로메틸 메틸 에테르를 이용한 포르밀화에 적합한 루이스 산은, 예를 들어 염화티타늄(IV), 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 염화아연(II) 또는 염화마그네슘이다. 염화티타늄(IV)을 사용하는 것이 바람직하다.

방법 단계 (XVII) + (XVIII) -> (XIII)에 특히 적합한 루이스 산은 삼불화붕소이다. 별법으로, 작용제, 예컨대 메탄술폰산 또는 오산화인을 사용하는 것도 또한 가능하다. 상기 반응은 용매로서 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산, 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠에서, 또는 그 밖에 용매 없이 수행될 수 있다.

R⁴ 및 R⁷이 각각 메틸을 나타내고, R⁵가 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타내며, R³이, 예를 들어 시클로펜틸을 나타내는 화학식 II의 화합물은 또한,

먼저 하기 화학식 XIX의 화합물을 오존분해 또는 디크로메이트 산화에 의해 하기 화학식 XX의 o-히드록시벤즈알데히드 유도체로 전환시키고, 이어서 표준 방법으로 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물을 수득하고

(식 중, R^5A는 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타냄)

(식 중, R^5A는 상기에서 정의된 바와 같음)

(식 중, R^5A는 상기에서 정의된 바와 같고

X²는 이탈기, 예컨대 토실레이트, 메실레이트, 특히 트리플레이트를 나타냄),

이어서, 이를 적합한 촉매 및 염기의 존재하에 시클로펜텐과 커플링시켜 하기 화학식 XXII의 화합물을 수득하고

(식 중, R^5A는 상기에서 정의된 바와 같음),

후속적으로 적합한 촉매의 존재하에 수소화하여 시클로펜탄 유도체 (XXIII)를 수득함으로써 제조될 수 있다 (반응식 1 참조)

(식 중, R^5A는 상기에 나타낸 바와 같음).

화학식 XIX의 화합물은 트리알킬알루미늄 화합물 또는 알킬 구리산염(cuprate)의 비스나진 (5-메톡시-2-메틸푸라노크로몬) (XXIV)으로의 1,4-첨가를 통해서 또는 하기 화학식 XXIV의 부분 환원을 통해 얻어질 수 있다 (반응식 1 참조).

사용되는 이탈기 X²는 바람직하게는 트리플레이트기 (트리플루오로메틸술포네이트)이다. 방법 단계 (XX) -> (XXI)에서 상기 기를 도입하기 위해서, 페놀 유도체 (XX)를 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 또는 바람직하게는 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아닐린과 반응시킨다.

방법 단계 (XXI) -> (XXII)에 대한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 다른 용매, 예컨대 디메틸-포름아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 아세토니트릴이다. 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. 아세토니트릴이 바람직하다.

방법 단계 (XXI) -> (XXII) ["헤크(Heck) 커플링"] 에 적합한 촉매는, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀과 조합한 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)이다. 상기 반응은 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 첨가와 함께 수행된다.

상기 반응은 일반적으로 +20 ℃ 내지 +120 ℃, 바람직하게는 +40 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위에서 수행된다.

상기에 기재된 모든 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 각 경우에 대기압에서 수행된다.

화학식 III, VII, XVa, XVb, XVII, XVIII 및 XXIV의 화합물은 시판되거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 제조를 하기 합성 반응식 1 내지 8로 예시할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애를 방지 및 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 추가의 치료 대안을 개시하며, 약학의 진보를 나타낸다. 종래에 사용되거나 선행 기술로부터 공지된 물질과 비교하여, 본 발명에 따른 화합물은 개선된 작용 범위를 갖는다. 이는 우수한 특이성 및 양호한 내성을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 이점은 인간 혈장에서의 그의 높은 활성이다. 동시에, 추가 이점으로서 이들은 지방 조직에서 그 자체로 침착되는 경 향의 감소를 갖는다.

본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 매우 효과적인 억제제이며, 콜레스테롤의 역 수송을 자극시킨다. 이들은 혈중 HDL 콜레스테롤 농도를 상승시킨다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 관상동맥 심질환, 예를 들어 심근경색증, 협심증, 심부전증, 심장기능상실, 폐고혈압증 및 허혈-관련 심장 손상 (급성 관상 증후군)의 치료, 및 1차 또는 2차 예방에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 말초 혈관 장애, 재협착, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 저지단백혈증, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방증, 비만증, 췌장염, 인슐린-의존성 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신장병증 및 신경병증, 복합고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약리 작용은 하기에 기재된 CETP 억제 시험을 이용하여 측정될 수 있다.

또한, 본 발명은 장애, 특히 상기에서 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 장애, 특히 상기에서 언급된 장애의 치료 및/또는 예방용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 장애, 특히 상기에서 언급된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 그 자체로, 또는 필요한 경우 다른 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 화합물을 포함하는, 상기에서 언급된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제공한다. 조합에 적합한 활성 화합물은 예를 들어 바람직하게는 다음과 같다:

· 당뇨병치료제,

· 항혈전 작용을 갖는 물질,

· 혈압강하 물질,

· 지질 대사-조절 물질,

· 항-염증성 물질,

· 동맥경화성 플라크를 안정화시키는 물질.

본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 1종 이상의 다음의 물질들과 조합될 수 있다:

· 문헌 [Roten Liste [red list] 2002/II. chapter 12]에서 언급된 당뇨병치료제 부류로부터의 활성 화합물,

· 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제의 군으로부터의 항혈전 작용을 갖는 제제,

· 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타 차단제, 알파 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제, cGMP 증강제, 아데노신 수용체 작용제, 알도스테 론 길항제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 엔도텔린 길항제, ECE 억제제, 바소펩티다제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 혈압강하제, 및/또는

· 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 또는 옥시도스쿠알렌 시클라제 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR 작용제, 피브레이트, 리파제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 재흡수억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 지질단백질(a) 길항제, RXR 조절제, FXR 조절제, LXR 조절제, ATP 시트레이트 절단효소 억제제, 카나비노이드 수용체 1 길항제, 렙틴 수용체 작용제, 봄베신 수용체 작용제, 히스타민 수용체 작용제 및 항산화제/라디칼 스캐벤저의 군으로부터의 지질 대사 조절 활성 화합물.

당뇨병치료제는, 예를 들어 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 유도체 뿐만 아니라, 저혈당 작용을 갖는 경구적으로 유효한 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

여기서, 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생명공학 기원의 인슐린 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다.

저혈당 작용을 갖는 경구적으로 유효한 화합물로는, 예를 들어 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드 유도체, 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 작용제, DPPIV 억제제, 그렐린 수용체 길항제, CCK 1 수용체 작용제, 렙틴 수용체 작용제, 인슐린 감작제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극과 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수의 조절제 및 칼륨 채널 개방제, 예컨대 WO 97/26265호 및 WO 99/03861호에 개시된 것들을 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어 바람직하게는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비구아니드, 예를 들어 바람직하게는 메트포르민과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 메글리티니드 유도체, 예를 들어 바람직하게는 레파글리니드 또는 나테글리니드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 티아졸리딘디온 부류로부터의 PPAR감마 작용제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마 작용제, 예를 들어 바람직하게는 GI-262570 (파르글리타자르), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) 또는 AZ-242와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코시다제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아카르보스, 아디포신, 보글리보스 또는 미글리톨 과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 DPPIV 억제제, 예를 들어 바람직하게는 빌다글리피틴 또는 시타글리피틴과 조합하여 투여된다.

항혈전 작용을 갖는 제제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제의 군으로부터의 화합물, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰, 또는 항응고제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 타노기트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시마브와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아픽사반, 라작사반, 오타믹사반 또는 리바록사반과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 코우마린과 조합하여 투여된다.

혈압강하제는, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제의 군으로부터의 화합물, 예를 들어 바람직하게는 화합물 니페디핀, 아믈로디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 베 라파밀 또는 딜티아젬, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타 차단제, 알파 차단제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레세르핀, 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진, 히드랄라진 및 아산화질소-방출 물질, 예를 들어 바람직하게는 글리세롤 니트레이트 또는 나트륨 니트로프루시드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 엠부사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄 또는 사프리사르탄과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란돌라프릴과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프로프라놀롤 또는 아테놀롤과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드와 조합하여 투여된다.

지질 대사-조절제는, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 작용제, 콜레스 테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR 작용제, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 지질단백질(a) 길항제 및 카나비노이드 수용체 1 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 작용제, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK 475와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 에플루시미브 또는 CS-505와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미브, 티쿠에시드 또는 파마쿠에시드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 바릭시바트, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 또는 HM 1453과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예 를 들어 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038 또는 R-103757과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR알파 작용제, 예를 들어 피브레이트 페노피브레이트, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트 또는 겜피브로질, 또는 예를 들어 바람직하게는 GW 9578, GW 7647, LY-518674 또는 NS-220과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR델타 작용제, 예를 들어 바람직하게는 GW 501516과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마/델타 작용제, 예를 들어 바람직하게는 MCC-555와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 내피 리파제 억제제, 췌장 리파제 억제제, 위 리파제 억제제, 호르몬-민감성 리파제 억제제 또는 간 리파제 억제제의 군으로부터의 리파제 억제제와 조합하여 투여된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은, 바람직하게는 립스타틴 부류로부터의 췌장 리파제의 억제제, 예를 들어 오를리스타트와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지질단백질(a) 길항제, 예를 들어 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들어 바람직하게는 림모나반트와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 니아신 수용체의 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니아스판, 아시피목스 또는 니세리트롤과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 산화방지제, 예를 들어 바람직하게는 프로부콜, AGI 1067 또는 Bo 653과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 LDL 수용체 유도제, 예를 들어 리피브롤과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합하여 투여된다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물과 HMG-CoA 환원효소의 유전자 발현 을 감소시키는 물질과의 조합물을 제공한다. 이러한 물질은, 예를 들어 HMG-CoA 환원효소 전사 또는 HMG-CoA 환원효소 번역의 억제제일 수 있다. HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 억제는, 예를 들어 S1P (부위-1) 프로테아제의 억제 또는 SREBP (스테롤 수용체 결합 단백질) 농도의 저하에 의해 수행될 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물과 항-염증성 작용을 갖고/거나 동맥경화성 플라크를 안정화시킬 수 있는 물질과의 조합물을 제공한다. 이러한 물질은, 예를 들어 NSAID, Lp-PLA₂ 길항제 또는 케모킨 수용체 길항제 부류로부터의 활성 화합물, 예를 들어 IL-8 수용체 길항제 또는 MCP-1 길항제일 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 Lp-PLA₂ 길항제, 예를 들어 바람직하게는 다라플라딥 또는 곡살라플라딥과 조합하여 투여된다.

본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은 유용한 약리 특성을 가지며, 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은, 특히 관상동맥 심질환, 예를 들어 심근경색증, 협심증, 심부전증, 심장기능상실, 폐고혈압증 및 허혈-관련 심장 손상 (급성 관상 증후군)의 치료, 및 1차 또는 2차 예방에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은 동맥경화증, 말초 혈관 장애, 재협착, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다. 게다가, 상기에서 언급된 활성 화합물 조합물은 또한 저지단백혈증, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방증, 비만증, 췌장염, 인슐린-의존성 및 비-인슐린-의존성 당뇨 병, 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신장병증 및 신경병증, 복합고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은 고혈압 및 염증성 장애를 치료하는 데 적합하다.

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 일반적으로 하나 이상의 불활성 비독성인 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상술한 목적을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국소로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적합한 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

이들 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

경구 투여에 있어서, 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명에 따른 화합물을 급속하게 및/또는 개질된 형태로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 포함하는 투여 형태, 예컨대 정제 (예를 들어, 장용성 코팅물, 또는 용해를 지연시키거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅물을 갖는 코팅되거나 비코팅된 정제), 구강 내에서 급속히 분해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의제, 입제, 펠렛제, 산제, 에멀젼, 현탁액제, 에어로졸 또는 액제가 적합하다.

비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여) 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내 투여) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 액제, 현탁액제, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.

다른 투여 경로에 있어서, 예를 들어 흡입용 제약 형태 (특히, 분말흡입제, 네뷸라이저), 점비제, 액제 또는 스프레이; 혀, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 및 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 포말, 가루 분말제, 이식물 또는 스텐트가 적합하다.

경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 투여가 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물을 상술한 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는, 불활성 비독성인 제약상 적합한 보조제와 혼합하는 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 보조제로는, 특히 담체 (예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철), 및 향미 및/또는 악취 차폐제를 들 수 있다.

일반적으로, 비경구 투여의 경우, 효과적인 결과를 얻기 위해서 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.

그러나, 적절한 경우, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개개인의 반응, 제제 유형, 및 투여를 수행하는 시간 또는 간격에 따라 상술한 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상술한 최소량보다 더 적게 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상술한 상한치를 초과해야 한다. 비교적 많은 양을 투여하는 경우, 이를 하루에 걸쳐 다수의 개별 투여량으로 나누는 것이 타당할 수 있다.

하기 예시적인 실시양태가 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.

하기 시험 및 실시예에서 백분율은, 달리 나타내지 않는 한 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매비, 희석비 및 언급된 농도는 각 경우 부피를 기준으로 한다.

A. 실시예

약어:

abs. 무수

Ac 아세틸

acac 아세틸 아세토네이트

analyt. 분석용

BSA 소 혈청 알부민

CE 콜레스테롤 에스테르

CETP 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질

DCI (MS 중) 직접 화학 이온화법

d 일

DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드

de 부분입체이성질체 과잉율

DIBAL-H 수소화디이소부틸알루미늄

DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMP 데스-마틴 페리오디난 시약

DMSO 디메틸 술폭시드

EDTA 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산

ee 거울상이성질체 과잉율

EI (MS 중) 전자 충격 이온화법

eq. 당량

ESI (MS 중) 전자분무 이온화법

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

GC/MS 기체 크로마토그래피-연결된 질량 분광법

h 시간

HDL 고밀도 지질단백질

HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피

cat. 촉매

LC/MS 액체 크로마토그래피-연결된 질량 분광법

LDL 저밀도 지질단백질

Me 메틸

min 분

MS 질량 분광법

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

NMR 핵자기공명 분광법

PBS 인산염-완충된 염수

PdCl₂(dppf) 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드

Ph 페닐

Pr 프로필

prep. 정제용

rac 라세미체

RT 실온

R_t (HPLC 중) 체류 시간

SPA 섬광 근접 분석

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBS tert-부틸디메틸실릴

Tf 트리플레이트 (트리플루오로메틸술포닐)

THF 테트라히드로푸란

Tol 톨릴

Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄

UV 자외선 분광법

v/v (용액의) 부피 대 부피 비

w/v (용액의) 중량 대 부피 비

LC/MS, GC/MS 및 HPLC 방법:

방법 1 (정제용 HPLC):

기기 유형: 아비메드 길슨(Abimed Gilson) 305; 컬럼: YMC GEL ODS-AQS-5/15 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 구배 아세토니트릴/물 50:50 -> 80:20 (15분) -> 95:5 (27분); 유속: 40 ml/분; UV 검출: 210 nm.

방법 2 (정제용 HPLC, 키랄):

컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로 판올 97:3 (20분); 유속: 15 ml/분; 온도: 24 ℃; UV 검출: 254 nm.

방법 3 (정제용 HPLC):

컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 C18 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 아세토니트릴/물 60:40 (9분); 유속: 25 ml/분; 온도: 40 ℃; UV 검출: 280 nm.

방법 4 (분석용 HPLC, 키랄):

기기 유형: HP 1100; 컬럼: 키랄팩 IA, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1.5 ml/분; 온도: 24 ℃; UV 검출: 254 nm.

방법 5 (분석용 HPLC, 키랄):

기기 유형: HP 1100; 컬럼: 키랄팩 IA, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1 ml/분; 온도: 24 ℃; UV 검출: 260 nm.

방법 6 (분석용 HPLC, 키랄):

기기 유형: HP 1100; 컬럼: 키랄팩 IA, 250 mm x 4.6 mm, 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 2 ml/분; 온도: 24 ℃; UV 검출: 254 nm.

방법 7 (LC/MS):

MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리(Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50％ 농도 포름산 0.5 mL, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A -> 2.5분 30％ A -> 3.0분 5％ A -> 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.

방법 8 (LC/MS):

기기: HPLC 아질런트(Agilent) 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 콰트로(Micromass Quattro); 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50％ 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A -> 2.5분 30％ A -> 3.0분 5％ A -> 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 208-400 nm.

방법 9 (LC/MS):

MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50％ 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A -> 2.5분 30％ A -> 3.0분 5％ A -> 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.

방법 10 (GC/MS):

기기: 마이크로매스 GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍(Restek) RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 60 ℃; 입구: 250 ℃; 구배: 60 ℃ (0.30분 동안 유지), 50 ℃/분 -> 120 ℃, 16 ℃/분 -> 250 ℃, 30 ℃/분 -> 300 ℃ (1.7분 동안 유지).

방법 11 (분석용 HPLC):

기기: DAD 검출기를 갖는 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 이동상 A: 물 1 l 당 HClO₄ (70％ 농도) 5 mL, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B -> 0.5분 2％ B -> 4.5분 90％ B -> 6.5분 90％ B -> 6.7분 2％ B -> 7.5분 2％ B; 유속: 0.75 ml/분; 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.

방법 12 (정제용 HPLC):

컬럼: 크로마실 C18, 250 mm x 20, 25, 30 또는 40 mm; 이동상 A: 물 + 1％ 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 90-95％ A -> 95％ B; 유속: 10-50 ml/분; 실온; UV 검출: 210-254 nm.

출발 물질 및 중간체:

실시예 1A

4-메톡시-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-g]크로멘-5-온

아르곤하 25 g의 비스나진 (108.6 mmol)을 500 mL의 무수 디에틸 에테르 및 50 mL의 무수 테트라히드로푸란에 현탁하고, 2.23 g (8.7 mmol)의 니켈(II) 아세틸아세토네이트를 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 81.44 ml (162.9 mmol)의 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 M 용액)을 서서히 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 서서히 0 ℃로 가온하고, 교반을 계속하였다. 1시간 후, 500 mL의 포화 칼륨/나트륨 타르트레이트 용액을 첨가하고 (격렬한 기체 발생), 이어서 상기 혼합물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 23.28 g (이론치의 86％)을 수득하였다.

실시예 2A

7-히드록시-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드

500 mg (2.03 mmol)의 4-메톡시-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-푸로[3,2-g]크로멘-5-온 (실시예 1A) 및 666 mg (2.54 mmol)의 트리페닐포스핀을 먼저 충전하고, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 이어서 오존을 약 5분 동안 투입하였다. 용액의 색상이 청색으로 바뀐 후, 과량의 오존을 산소로 플러싱하여 제거하였다. 용액을 또다른 2시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축하고, 남은 잔류물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시 클로헥산/에틸 아세테이트 5:1) 상에서 정제하였다. 표제 화합물 370 mg (이론치의 72％)을 수득하였다.

실시예 3A

6-포르밀-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트

아르곤하, 9.1 g (36.36 mmol)의 7-히드록시-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 2A) 및 10.14 ml (72.73 mmol)의 트리에틸아민을 180 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 15.59 g (43.64 mmol)의 N,N-비스(트리플루오로-메탄술포닐)아닐린 및 스팩튤라 팁의 DMAP를 첨가하고, 냉각을 멈추고, 혼합물을 또다른 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 -> 5:1 -> 3:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 13.65 g (이론치의 98％)을 수득하였다.

실시예 4A 및 실시예 5A

7-시클로펜트-2-엔-1-일-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 4A) 및 7-시클로펜트-3-엔-1-일-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 5A)

아르곤하, 5 g (13.08 mmol)의 6-포르밀-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 3A), 46 ml (523.14 mmol)의 시클로펜텐 및 2.73 ml (15.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 125 mL의 아세토니트릴에 용해하였다. 29.4 mg (0.13 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트 및 79.6 mg (0.26 mmol)의 트리-o-톨릴포스핀을 첨가하고, 아르곤 기체를 용액으로 통과 시키고, 이어서 혼합물을 환류하에 가열하였다 (42-45 ℃). 혼합물을 밤새 교반하고, 동량의 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리-o-톨릴포스핀을 첨가하고, 환류하 교반을 계속하였다. 총 54시간 후, 혼합물을 냉각하고, 실리카겔 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 용액을 에틸 아세테 이트로 희석하고, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 7-시클로펜트-2-엔-1-일-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 및 7-시클로펜트-3-엔-1-일-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드의 7:3 비의 혼합물 3.35 g (이론치의 85％)을 수득하였다.

실시예 6A

7-시클로펜틸-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드

아르곤하, 7-시클로펜트-2-엔-1-일-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 및 7-시클로펜트-3-엔-1-일-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 4A/5A)의 혼합물 3.3 g (11 mmol)을 200 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 500 mg의 팔라듐-상-탄소 (10％)를 첨가하고, 수소 기체를 실온에서 대기압하에 충전하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 실리카겔 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액을 농축하였다. 3.3 g (이론치의 99％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 7A

7-시클로펜틸-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

아르곤하, 3.7 g (12.24 mmol)의 7-시클로펜틸-5-메톡시-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 6A)를 150 mL의 테트라히드로푸란에 용해하고, -78 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 브로모[4-(트리플루오로-메틸)페닐]마그네슘의 새로 제조된 0.5 M 용액 29.4 ml (14.68 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -20 ℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. -20 ℃에서, 상기 그리나드 용액의 또다른 12.3 ml (6.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45분 더 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 사용하여 가수분해하고, 이어서 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 -> 2:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 2.35 g (이론치의 43％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8A

7-시클로펜틸-5-메톡시-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

100 mg (0.22 mmol)의 7-시클로펜틸-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 7A)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 194 mg (2.23 mmol)의 산화망간(IV)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액을 농축 건조하였다. 조 생성물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 82.5 mg (이론치의 83％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 9A

7-시클로펜틸-5-히드록시-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

아르곤하, 3.10 g (6.94 mmol)의 7-시클로펜틸-5-메톡시-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로-메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 8A)을 30 mL의 무수 디클로로메탄에 용해하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 6.25 ml (6.25 mmol)의 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M)를 첨가하고, 황색 용액을 -78 ℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 또다른 6.25 ml (6.25 mmol)의 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M)를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 계속 교반하였다. 30분 후, 또다른 1.39 ml (1.39 mmol)의 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1 M)를 첨가하였다. 30분 후, 100 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온이 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 25:1) 상에서 정제하였다. 1.85 g (이론치의 62％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10A

7-시클로펜틸-2,2-디메틸-4-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트

아르곤하, 390 mg (0.90 mmol)의 7-시클로펜틸-5-히드록시-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로-메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 9A)을 3 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 137 mg (0.99 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, -20 ℃로 냉각하였다. 1.5 mL의 무수 디메틸포름아미드 중 338 mg (0.95 mmol)의 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아닐린의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 서서히 실온이 되게 하고, 교반을 계속하였다. 3시간 후, 또다른 20 mg (0.06 mmol)의 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아 닐린을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 2시간 후, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 482 mg (이론치의 95％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 11A

7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

가열 건조된 플라스크에 250 mg (0.44 mmol)의 7-시클로펜틸-2,2-디메틸-4-옥소-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 10A), 81 mg (0.58 mmol)의 4-플루오로페닐보론산, 160 mg (0.75 mmol)의 인산칼륨 및 56 mg (0.05 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 먼저 충전하고, 상기 장치를 반복적인 배기 및 아르곤을 이용한 벤팅(venting)으로 플러싱하였다. 이어서, 4 mL의 디옥산을 첨가하고, 상기 장치를 밀폐하고, 반응 혼합물을 환류하 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 실리카겔 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액을 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 -> 5:1) 상에서 정제하였다. 194 mg (이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 12A

[(4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

아르곤하, 111 mg (0.71 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 먼저 100 mL의 무수 테트라히드로푸란으로 충전하고, 3.36 ml (18.89 mmol)의 보란/N,N-디에틸 아닐린 착물을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 150 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 2.41 g (4.72 mmol)의 7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 11A)을 첨가하였다. 빙조에서 녹인 후, 상기 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축하여 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 상기 혼합물을 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 거울상이성질체 과잉율이 92％인 표제 화합물 1.72 g (이론치의 71％)을 수득하였다. 상기 거울상이성질체의 키랄 상 [컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 20 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 15 ml/분; 24 ℃; 검출: 254 nm]에서의 후속적인 크로마토그래피 분리로 1.3 g의 거울상이성질체적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

R_t = 14.62분 [컬럼: 키랄팩 ID, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1.0 ml/분; 검출: 254 nm].

실시예 13A

[(4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

아르곤하, 200 mg (0.39 mmol)의 [(4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논 (실시예 12A) 및 180 ㎕ (1.56 mmol)의 2,6-디메틸피리딘을 1.25 mL의 톨루엔에 용해하고, -20 ℃로 가열하였다. 1.25 mL의 톨루엔 중 0.18 ml (0.78 mmol)의 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 -20 ℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 또다른 18 ㎕ (0.078 mmol)의 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하고, 또다른 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 5 mL의 0.1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액의 1:1 혼합물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 15:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 227 mg (이론치의 93％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14A

[(4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올

아르곤하, 102 mg (0.16 mmol)의 [(4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논 (실시예 13A)을 먼저 2 mL의 무수 톨루엔에 충전하고, -78 ℃로 냉각하였다. 250 ㎕ (0.25 mmol)의 수소화디이소부틸알루미늄 용액 (헥산 중 1 M)을 서서히 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 교반하였다. 30분 후, 또다른 80 ㎕ (0.08 mmol)의 수소화디이소부틸알루미늄 용액 (헥산 중 1 M)을 적가하고, 혼합물을 또다른 30분 동안 교반하였다. 20％ 농도의 나트륨/칼륨 타르트레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 하고, 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1) 상의 정제용 후-층(thick-layer) 크로마토그래피로 정제하였다. 47 mg (이론치의 46％)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 특성화하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 15A

tert-부틸[((4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)옥시]디메틸실란

아르곤하, 47 mg (0.07 mmol)의 [(4S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (실시예 14A)을 500 ㎕의 디클로로메탄에 용해하고, 16.3 ㎕ (0.12 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 실온에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에 틸 아세테이트 5:1) 상에서 정제용 후-층 크로마토그래피로 정제하였다. 21 mg (이론치의 45％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 16A

5-히드록시-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트

0 ℃에서, 4.88 g (35.3 mmol)의 탄산칼륨을 80 mL의 디메틸포름아미드 중 6.69 g (32.1 mmol)의 5,7-디히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (문헌 [L. Xie, Y. Takeuchi, M. Cosentino, A.T. McPhail, K.-H. Lee, J. Med. Chem. 44, 664-671 (2001)]에 따라 제조)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고, 50 mL의 디메틸포름아미드 중 11.48 g (31.1 mmol)의 N-페닐비스(트리플루오로-메탄술폰이미드)의 용액을 서서히 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 10 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 및 1000 mL의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 500 mL의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 합한 유기상을 200 mL의 물 및 200 mL의 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 17A

5-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

0 ℃에서, 450 mg (550 μmol)의 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드/디클로로메탄 착물을 80 mL의 탈기된 디메틸포름아미드 중 4.25 g (12.5 mmol)의 5-히드록시-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 16A) 및 1.59 g (37.5 mmol)의 염화리튬의 용액에 첨가하였다. 이어서, 톨루엔 중 디이소프로필아연 1 M 용액 24.98 ml (24.98 mmol)를 서서히 적가하였다. 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 5시간 더 교반하였다. 반응 용액을 물로 조심스럽게 가수분해하고, 1 M 염산을 사용하여 산성화하고, 500 mL의 물로 희석하고, 500 mL의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하였다. 100 mL의 물 및 50 mL의 포화 염화나트륨 용액 으로 세척한 후, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표적 생성물을 이성질체 5-히드록시-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온과의 2:1 혼합물로 수득하였다.

상기 이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC (방법 3)로 분리하여 1.03 g의 이성질체적으로 순수한 5-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온을 수득하였다:

R_t = 3.35분 (HP 1100; 크로마실 C18 5 μm, 250 mm x 4 mm; 40 ℃; 유속: 1 ml/분; 검출: 280 nm; 이동상: 아세토니트릴/물 70:30).

실시예 18A

5-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드

-50 ℃에서, 디클로로메탄 중 염화티타늄(IV)의 1 M 용액 13.19 ml (13.19 mmol)를 50 mL의 디클로로메탄 중 1.03 g (4.40 mmol)의 5-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 17A)의 용액에 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 437 ㎕ (4.84 mmol)의 디클로로메틸 메틸 에테르를 서서히 적가하였다. 2.5시간에 걸쳐, 혼합물을 -25 ℃로 녹였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1 M 염산으로 희석하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 16:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 19A

6-포르밀-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트

0 ℃에서, 1.35 g (9.77 mmol)의 탄산칼륨을 20 mL의 디메틸포름아미드 중 2.33 g (8.88 mmol)의 5-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 18A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, -20 ℃에서 15 mL의 디메틸포름아미드 중 3.49 g (9.77 mmol)의 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)의 용액을 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 3시간에 걸쳐 0 ℃로 녹인 후, 포화 염화암모늄 용액 및 200 mL의 물을 첨가하였다. 2 x 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 150 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 시클로헥산으로부터 결정화하여 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 20A

5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드

800 mg (2.03 mmol)의 6-포르밀-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 19A), 369 mg (2.64 mmol)의 4-플루오로페닐-보론산, 164 mg (142 μmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 731 mg (3.45 mmol)의 탄산칼륨 및 10 mL의 탈기된 디옥산의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상 상을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다.

실시예 21A

rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 중 브로모[4-(트리플루오로메틸)페닐]마그네슘의 새로 제조된 0.5 M 용액 2.29 ml (1.15 mmol)를 7 mL의 테트라히드로푸란 중 300 mg (881 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 20A)의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -20 ℃로 서서히 녹이고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 22A

rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 1 mL의 디클로로메탄 중 51 ㎕ (380 μmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드의 용액을 4.5 mL의 디클로로메탄 중 170 mg (350 μmol)의 rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 21A)의 용액에 서서히 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -20 ℃로 녹이고, 이어서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (10:1)로부터 결정화하여 77 mg의 표적 생성물을 수득하였다. 진한 모액을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 추가 60 mg의 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 23A

5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

0 ℃에서, 174 mg (410 μmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 4.5 mL의 디클로로메탄 중 100 mg (207 μmol)의 rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 21A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 24A

rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 중 브로모[4-(트리플루오로메톡시)페닐]마그네슘의 새로 제조된 0.5 M 용액 2.35 ml (1.19 mmol)를 테트라히드로푸란 8 mL 중 rac-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 20A) 및 rac-5-(4-플루오로페닐)-7-n-프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드의 2:1 혼합물 338 mg (990 μmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -20 ℃로 녹이고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하였다.

실시예 25A

rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 1 mL의 디클로로메탄 중 45 ㎕ (340 μmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드의 용액을 4 mL의 디클로로메탄 중 57 mg (310 μmol)의 rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 24A)의 용액에 서서히 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -15 ℃로 녹이고, 1.5시간 더 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 -> 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 26A

5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

0 ℃에서, 185 mg (439 μmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 4.5 mL의 디클로로메탄 중 110 mg (220 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 24A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하 고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 27A

rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디-히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 중 브로모(4-tert-부틸페닐)마그네슘의 세로 제조된 0.5 M 용액 2.12 ml (1.06 mmol)을 7 mL의 테트라히드로푸란 중 300 mg (880 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 20A)의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -20 ℃로 녹이고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 10％ 농도 의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 28A

rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(플루오로)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디-히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 1 mL의 디클로로메탄 중 46 ㎕ (350 μmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드의 용액을 4.5 mL의 디클로로메탄 중 150 mg (320 μmol)의 rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메 틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 27A)의 용액에 서서히 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 서서히 -15 ℃로 녹였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 -> 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 29A

6-(4-tert-부틸벤조일)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

0 ℃에서, 340 mg (800 μmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 7.5 mL의 디클로로메탄 중 rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록 시)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 27A) 및 rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-n-프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온의 2:1 혼합물 190 mg (400 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1) 및 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:20:0.5) 상에서 후속적인 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 30A

7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-5-페닐크로만-6-카르브알데히드

6 mL의 탈기된 디옥산 중 6-포르밀-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 19A) 및 6-포르밀-7-n-프로필-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트의 혼합물 350 mg (890 μmol), 페닐보론산 162 mg (1.33 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 51 mg (40 μmol) 및 인산칼륨 320 mg (1.51 mmol)의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 크로마토그래피하여 표적 화합물을 상응하는 n-프로필 이성질체와의 2:1 혼합물로 수득하였다.

실시예 31A

rac-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디-히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 중 브로모[4-(트리플루오로메톡시)페닐]마그네슘의 새로 제조된 0.5 M 용액 1028 ㎕ (510 μmol)를 4 mL의 테트라히드로푸란 중 7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-5-페닐크로만-6-카르브알데히드 (실시예 30A) 및 7-n-프로필-2,2-디메틸-4-옥소-5-페닐크로만-6-카르브알데히드의 2:1 혼합물 138 mg (430 μmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -20 ℃로 녹이고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 상기 그리나드 용액을 342 ㎕ (205 μmol) 더 적가하고, 혼합물을 다시 45분 동안 교반하였다. 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 표적 생성물로부터 n-프로필 이성질체를 제거하였다.

실시예 32A

7-이소프로필-2,2-디메틸-5-페닐-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

0 ℃에서, 166 mg (390 μmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 3 mL의 디클로로메탄 중 95 mg (197 μmol)의 rac-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-5-페닐-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 31A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 33A

5-시클로헥스-1-엔-1-일-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드

5.5 mL의 탈기된 디옥산 중 365 mg (930 μmol)의 6-포르밀-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 19A), 152 mg (1.20 mmol)의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산, 75 mg (60 μmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 334 mg (1.57 mmol)의 인산칼륨의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 34A

5-시클로펜트-1-엔-1-일-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드

8 mL의 탈기된 디옥산 중 550 mg (1.39 mmol)의 6-포르밀-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 19A), 202 mg (1.81 mmol)의 시클로펜트-1-엔-1-일보론산, 112 mg (100 μmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 503 mg (2.37 mmol)의 인산칼륨의 용액을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 35A

5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 중 브로모[4-(트리플루오로메틸)페닐]마그네슘의 새로 제조된 0.5 M 용액 2.03 ml (1.02 mmol)를 6 mL의 테트라히드로푸란 중 255 mg (780 μmol)의 5-시클로헥스-1-엔-1-일-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로만-6-카르브알데히드 (실시예 33A)의 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -20 ℃로 녹이고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 상기 그리나드 용액 300 ㎕ (193 μmol)를 추가로 첨가하고, 추가 시긴 동안 교반을 게속하고, 용액을 서서히 0 ℃로 녹였다. 이어서, 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 이어서 용매 를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트 (10:1)의 혼합물에 용해하고, 표적 생성물이 결정화된 후 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 -> 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 표적 생성물을 상기 결정과 합하였다. 화합물은 회전장애이성질체 (1:1)의 형태로 존재하였다.

실시예 36A

rac-5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 중 브로모[4-(트리플루오로메틸)페닐]마그네슘의 새로 제조된 0.5 M 용액 780 ㎕ (391 μmol)를 2.3 mL의 테트라히드로푸란 중 94 mg (301 μmol)의 5-시클로펜트-1-엔-1-일-7-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소크로 만-6-카르브알데히드 (실시예 34A) 용액에 서서히 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 -20 ℃로 녹이고, 상기 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 -> 10:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피 및 이어서 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하였다.

실시예 37A

5-시클로헥스-1-엔-1-일-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

0 ℃에서, 153 mg (360 μmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈 요오독솔-3(1H)-온을 4 mL의 디클로로메탄 중 85 mg (180 μmol)의 5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 35A)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트 20:20:0.5) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 38A

rac-5-시클로펜트-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

155 ㎕ (872 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 5.0 mL의 테트라히드로 푸란 중 4.9 mg (33 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5.0 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg (218 μmol)의 5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 36A)의 용액을 매우 서서히 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하였다. 표제 화합물 이외에, 제조 실시예 22 및 23으로 기재된 화합물이 또한 단리되었다 (수율 및 분석 데이터는 해당 부분 참조).

실시예 39A

5-시클로펜틸-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온

10 mL의 에탄올 중 60 mg (130 μmol)의 5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 36A) 및 14 mg의 팔라듐-상-탄소 (10％)의 혼합물을 수소 분위기하 대기압에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에탄올로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 40:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 40A

시클로부틸리덴아세트산

313 g (2.48 mol)의 메틸 시클로부틸리덴아세테이트 (문헌 [A. Goti et al., Tetrahedron 48 (25), 5283-5300 (1992)]에 따라 제조)를 먼저 충전하고, 4.38 리 터의 물 중 208 g (4.96 mol)의 수산화리튬 일수화물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 진한 염산을 사용하여 pH를 3.5로 조정하였다. 이어서, 생성물을 흡인하면서 여과 제거하고, 소량의 냉수로 세척하고, 감압하에 건조하였다. 213 g (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 41A

메틸 시클로프로필리덴아세테이트

1.64 리터의 톨루엔 중 100 g (574 mmol)의 [(1-에톡시시클로프로필)옥시](트리메틸)실란, 250 g (746 mmol)의 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 및 9.1 g (75 mmol)의 벤조산 현탁액을 약 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 20 리터의 석유 에테르 -> 20 리터의 디클로로메탄) 상에서 바로 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 400 mbar 및 45 ℃에서 농축하였다. 63 g (이론치의 86％)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (또한, 문헌 [F. Seyed-Mahdavi et al., Tetrahedron Lett. 27 (51), 6185-6188 (1986)] 참조).

실시예 42A

5,7-디히드록시스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

8 g (49.34 mmol)의 1,3,5-트리히드록시벤젠 이수화물 및 6.64 g (59.21 mmol)의 시클로-부틸리덴아세트산 (실시예 40A)을 먼저 충전하고, 25 ml (197.4 mmol)의 삼불화붕소/디에틸 에테르 착물을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 냉각하고, 600 mL의 빙수에 붓고, 6 N 염산을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해하고, 교반하고, 이어서 불용성 고체를 여과하였다. 실리카겔을 여액에 첨가하고, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 4.7 g (이론치의 43％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 43A

5,7-디히드록시스피로[크로멘-2,1'-시클로프로판]-4(3H)-온

아르곤하, 112 g (690 mmol)의 1,3,5-트리히드록시벤젠 이수화물을 230 ml 무수 디메틸포름아미드에 용해하고, 28.82 g (230 mmol)의 메틸 시클로프로필리덴아세테이트 (실시예 41A) 및 20 g의 4Å 분자체 (분말)를 첨가하고, 혼합물을 130 ℃의 배쓰 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 리터의 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 230 ml (2.99 mol)의 트리플루오로아세트산을 얻어진 생성물에 첨가하고, 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:1 -> 100:3) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하였다. 디클로로메탄을 얻어진 잔류물에서 첨가하고, 생성물을 간단히 교반하고, 침전물을 흡인하면서 여과 제거하고, 고 진공하에 건조하였다. 2.25 g (이론치의 5％)의 표적 화합물을 수득하였다. 이어서, 모액을 실리카겔 컬럼 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:1) 상에서 다시 정제하였다. 추가 3.41 g (이론치의 7％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 44A

5-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-7-일 트리플루오로메탄술포네이트

아르곤하, 21.96 g (99.7 mmol)의 5,7-디히드록시스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 42A)을 600 mL의 무수 디메틸포름아미드에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 15.16 g (109.7 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, -20 ℃로 냉각하였다. 200 mL의 무수 디메틸포름아미드 중 37.41 g (104.7 mmol)의 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)-아닐린의 용액을 서서히 적가하였다. 총 5시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1) 상에서 정제하였다. 28 g (이론치의 80％)의 표제 화합물을 수득하 였다.

실시예 45A

5-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로프로판]-7-일 트리플루오로메탄술포네이트

실시예 43A로부터의 화합물 5.5 g으로 실시예 44A와 유사하게 표적 화합물을 제조하였다. 5.4 g (이론치의 60％)의 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 46A

5-히드록시-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 16 g (45.42 mmol)의 5-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 44A), 3.71 g (4.54 mmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 5.78 g (136.25 mmol)의 염화리튬을 400 mL의 무수 디메틸포름아미드에 현탁하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 90.8 ml (90.8 mmol)의 디이소프로필아연 (톨루엔 중 1 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 0 ℃에서 포화 염화암모늄 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 물, 1 N 염산 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회, 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 정제하였다. 9.6 g (이론치의 86％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 47A

5-히드록시-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로프로판]-4(3H)-온

5-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로프로판]-7-일 트 리플루오로메탄술포네이트 (실시예 45A) 5.4 g으로 실시예 46A와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 순도가 약 87％인 5.4 g (이론치의 89％)의 표적 생성물을 수득하였다.

존재하는 주요 불순물은 하기 n-프로필 이성질체이다:

5-히드록시-7-프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로프로판]-4(3H)-온

실시예 48A

7-시클로펜틸-5-히드록시스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 8.45 g (24.0 mmol)의 5-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 44A), 3.92 g (4.8 mmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 및 6.10 g (144.0 mmol)의 염화리튬을 250 mL의 무수 디메틸포름아미드에 현탁하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 216 ml (108 mmol)의 (시클로펜틸)아연 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액을 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 물, 1 N 염산 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 분리 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 정제하였다. 순도 90％의 6.2 g (이론치의 94％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 49A

5-히드록시-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드

아르곤하, 9.60 g (39 mmol)의 5-히드록시-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'- 시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 46A)을 400 mL의 무수 디클로로메탄에 용해하고, -70 ℃로 냉각하였다. 상기 온도에서, 이 온도가 -65 ℃를 넘지 않도록 하면서 97.44 ml (97.44 mmol)의 염화티타늄(IV) (디클로로메탄 중 1 M 용액)을 적가하였다. 상기 혼합물을 -70 ℃에서 간단히 교반하고, 이어서 3.88 ml (42.87 mmol)의 디클로로메틸 메틸 에테르를 첨가하고, 후속적으로 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 상기 온도에서 3시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발에 의해 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1) 상에서 정제하였다. 순도 77％의 8.1 g (이론치의 76％)의 표제 화합물을 수득하였다.

존재하는 주요 불순물은 하기 n-프로필 이성질체이다:

5-히드록시-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드

실시예 50A

6-포르밀-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-5-일 트리플루오로메탄-술포네이트

아르곤하, 2.16 g (7.87 mmol)의 5-히드록시-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드 (실시예 49A)를 40 mL의 무수 디메틸포름아미드에 용해하였다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 1.2 g (8.66 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 38 mL의 무수 디메틸포름아미드 중 3.16 g (8.66 mmol)의 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)-아닐린의 용액을 -20 ℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 냉각하면서 간단히 교반하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 총 4시간 후, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 여과 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 -> 20:1) 상에서 정제하였다. 1.42 g (이론치의 42％)의 표제 화합물을 수득하였다. 합한 분획을 상기에 기재된 바와 같이 실리카겔 상에서 재-정제하였다. 순도 65％의 1.94 g (이론치의 39％)의 표제 화합물을 추가 수득하였다.

실시예 51A

5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드

아르곤하, 4.00 g (9.84 mmol)의 6-포르밀-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 50A), 1.79 g (12.8 mmol)의 4-플루오로페닐-보론산, 3.55 g (16.73 mmol)의 트리인산칼륨 및 1.25 g (1.08 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 먼저 충전하고, 상기 장치를 반복적인 배기 및 아르곤을 이용한 벤팅으로 플러싱하였다. 이어서, 100 mL의 무수 디옥산을 첨가하고, 상기 장치를 밀폐하고, 혼합물을 환류하 가열하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 냉각하고, 실리카겔 층을 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 25:1) 상에서 크로마토그래피하였다. 얻어진 조 생성물을 고온의 석유 에테르로 철리하고, 서서히 냉각하고, 침전물을 흡인하면서 여과 제거하였다. 순도 약 90％의 3.2 g의 표적 화합물을 수득하였다.

존재하는 주요 불순물은 하기 n-프로필 이성질체이다:

5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드

키랄 상 [컬럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD-H, 250 x 20 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 30:70; 유속: 15 ml/분; 22 ℃; 검출: 260 nm]에서의 후속적인 크로마토그래피 분리로 2.78 g (이론치의 80％)의 순수한 표제 화합물을 수득하였다.

R_t = 4.12분 [컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 30:70; 유속: 1 ml/분; 검출: 260 nm].

실시예 52A

5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 0.70 g (1.99 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로-[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드 (실시예 51A)를 30 mL의 테트라히드로푸란에 현탁하고, -78 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 [4-(트리플루오로메틸)페닐]마그네슘 브로마이드의 새로 제조된 0.5 M 용액 5.25 ml (2.62 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 간단히 교반하고, 이어서 0 ℃로 가온하였다. 약 30분 후, 상기 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 가수분해하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 12)로 조금씩 정제하였다. 0.635 g (이론치의 64％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 53A

5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 180 mg (0.32 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 52A)을 3.2 mL의 톨루엔에 용해하고, 52 ㎕ (0.39 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 -78 ℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 온도를 -60 ℃로 증가시켰다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트 륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 12:1) 상에서 정제하였다. 107 mg (이론치의 66％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 54A

5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

107 mg (0.25 mmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 1 ml의 무수 디클로로메탄에 용해하고, -30 ℃로 냉각하였다. 14 ㎕ (0.17 mmol)의 피리딘을 첨가하고, 이어서 0.6 mL의 무수 디클로로메탄에 용해된 84 mg (0.17 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 52A)을 적가 하였다. 상기 혼합물을 서서히 0 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 mL의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 1 N 염산으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 고 진공하에 건조하고, 이어서 추가 정제 없이 반응시켰다. 89 mg (이론치의 >100％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 55A

6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로-부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 0.30 g (0.851 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로-[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드 (실시예 51A)를 6 mL의 테트라히드로푸란에 현탁하고, -78 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 [4-(tert-부틸)페닐]마그네슘 브로마이드의 새로 제조된 0.5 M 용액 2.54 ml (1.28 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 간단히 교반하고, 이어서 0 ℃로 가온하였다. 약 1.5시간 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 소량의 1 N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 12)로 조금씩 정제하였다. 0.239 g (이론치의 58％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 56A

6-[(4-tert-부틸페닐)(플루오로)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로-부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 110 mg (0.23 mmol)의 6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5- (4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 55A)을 2.3 mL의 톨루엔에 용해하고, 36 ㎕ (0.27 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 -78 ℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 온도를 서서히 -60 ℃로 증가시켰다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 12:1) 상에서 정제하였다. 92 mg (이론치의 83％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 57A

6-(4-tert.-부틸벤조일)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

91 mg (0.21 mmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔- 3(1H)-온을 1.4 mL의 무수 디클로로메탄에 용해하고, -30 ℃로 냉각하였다. 12 ㎕ (0.14 mmol)의 피리딘을 첨가하고, 이어서 0.6 mL의 무수 디클로로메탄에 용해된 68 mg (0.14 mmol)의 6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)-메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 55A)을 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 0 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 mL의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 1 N 염산으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 고 진공하에 건조하고, 이어서 추가 정제 없이 반응시켰다. 81 mg (이론치의 >100％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 58A

5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 0.60 g (1.70 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-4-옥소- 3,4-디히드로스피로-[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브알데히드 (실시예 51A)를 15 mL의 테트라히드로푸란에 현탁하고, -70 ℃로 냉각하였다. 테트라히드로푸란 중 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]마그네슘 브로마이드의 새로 제조된 0.5 M 용액 4.3 ml (2.13 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 간단히 교반하고, 이어서 0 ℃로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 가수분해하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 25:1 -> 10:1) 상에서 정제하였다. 순도 70％의 710 mg (이론치의 81％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 59A

5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

아르곤하, 159 mg (0.31 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 58A)을 3.1 mL의 톨루엔에 용해하고, 49 ㎕ (0.37 mmol)의 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 -78 ℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 15:1) 상에서 정제하였다. 118 mg (이론치의 74％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 60A

5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

68 mg (0.16 mmol)의 1,1-디히드로-1,1,1-트리아세톡시-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온을 0.6 mL의 무수 디클로로메탄에 용해하고, -30 ℃로 냉각하였다. 9 ㎕ (0.11 mmol)의 피리딘을 첨가하고, 이어서 0.4 mL의 무수 디클로로메탄에 용해된 55 mg (0.11 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로-[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 58A)을 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 0 ℃로 가온하고, 상기 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 mL의 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 1 N 염산으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 고 진공하에 건조하고, 이어서 추가 정제 없이 반응시켰다. 54 mg (이론치의 98％)의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 61A

5-시클로펜트-1-엔-1-일-7-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-카르브-알데히드

표제 화합물을 실시예 34A의 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예 62A

rac-5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로-[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

표제 화합물을 실시예 36A의 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예 63A

rac-5-시클로펜틸-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

63 mg (0.031 mmol)의 로듐-상-탄소 (5％)를 10 mL의 에탄올 중 289 mg (0.61 mmol)의 rac-5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 62A)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 60 bar의 수소압하 실온에서 18시간 동안 수소화하였다. 후처리를 위해, 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 에탄올에 용해하고, 동량의 로듐-상-탄소를 다시 첨가하고, 혼합물을 60 bar의 수소압하 실온에서 추가의 18시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 다시 규조토를 통해 여과하 고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 15:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.

실시예 64A

rac-5-시클로펜틸-6-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온

표제 화합물을 실시예 28A의 절차와 유사하게 제조하였다.

작업 실시예:

실시예 1 및 실시예 2

(4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,2-디메틸크로만-4-올 (실시예 1)

및

(4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,2-디메틸크로만-4-올 (실시예 2)

아르곤하, 120 mg (0.23 mmol)의 [(4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논 (실시예 12A)을 2 mL의 무수 톨루엔에 먼저 충전하고, -78 ℃로 냉각하였다. 상기 온도에서, 0.59 ml (0.59 mmol)의 수소화디이소부틸알루미늄 용액 (톨루엔 중 1 M)을 서서히 적가하고, 이어서 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 수소화디이소부틸알루미늄을, 출발 물질이 더이상 검출될 수 없는 양으로 첨가하였다. 이어서, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 부분입체이성질체를 분리하였다.

실시예 1:

실시예 2:

실시예 3

(4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,2-디메틸크로만-4-올

아르곤하, 21 mg (0.033 mmol)의 tert-부틸[((4S)-7-시클로펜틸-5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일)옥시]디메틸실란 (실시예 15A)을 0.5 mL의 테트라히드로푸란에 용해하고, 0.17 ml (0.17 mmol)의 TBAF 용액 (테트라히드로푸란 중 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 1.5 mL의 0.2 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 부분입체이성질체 과잉율이 88％인 표적 화합물 11 mg (이론치의 63％)을 수득하였다. 후속적으로, 상기 이성질체를 키랄 상 [컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 8 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 10:90; 유속: 3 ml/분; 24 ℃; 검출: 254 nm]에서 크로마토그래피 분리하여 4 mg의 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물을 수득하였다.

R_t = 4.54분 [키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1.5 ml/분; 검출: 254 nm].

실시예 4

[(4S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

120 ㎕ (680 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 4 mL의 테트라히드로푸란 중 3.79 mg (30 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 4 mL의 테트라히드로푸란 중 82 mg (170 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 23A)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였 다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 5 및 실시예 6

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 5)

및

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 6)

340 ㎕ (1.89 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 11 mL의 테트라히드로푸란 중 10.58 mg (70 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 또다른 30분 동안 교반하였다. 이어서, 11 mL의 테트라히드로푸란 중 230 mg (0.47 mmol)의 rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 21A)의 용액을 매우 서서히 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트 40:40:1 -> 2:2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 5:

실시예 6:

실시예 7 및 실시예 8

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸크로만-4-올 (실시예 7)

및

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸크로만-4-올 (실시예 8)

110 ㎕ (630 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 4 mL의 테트라히드로푸란 중 3.5 mg (20 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4 mL의 테트라히드로푸란 중 77 mg (160 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 22A)의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 7:

실시예 8:

실시예 9

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤질]크로만-4-올

87 ㎕ (490 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 3 mL의 테트라히드로푸란 중 2.8 mg (20 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3 mL의 테트라히드로푸란 중 60 mg (120 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 22A)의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 10

[(4S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논

97 ㎕ (540 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 2.5 mL의 테트라히드로푸란 중 3.04 mg (20 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 4 mL의 테트라히드로푸란 중 68 mg (140 μmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 26A)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 97 ㎕ (540 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 추가로 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 서서히 실온으로 녹이고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1) 및 후속적인 키랄 HPLC (방법 2)로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

또한, 제2 분획에서 표적 생성물의 거울상이성질체, [(4R)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메톡시)페닐]-메타논을 수득하였다.

실시예 11 및 실시예 12

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 11)

및

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 12)

140 ㎕ (800 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 5 mL의 테트라히드로푸란 중 4.45 mg (30 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 이어서 5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg (200 μmol)의 rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 24A)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 11:

실시예 12:

실시예 13

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]크로만-4-올

230 ㎕ (1.29 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 8 mL의 테트라히드로푸란 중 7.23 mg (50 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 8 mL의 테트라히드로푸란 중 163 mg (320 μmol)의 rac-5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 25A) 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 14

(4-tert-부틸페닐)[(4S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일]메타논

78 ㎕ (540 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 2 mL의 테트라히드로푸란 중 2.46 mg (20 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 3 mL의 테트라히드로푸란 중 52 mg (110 μmol)의 6-(4-tert-부틸벤조일)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 29A)의 용액을 서서히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 서서히 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1) 및 후속적인 키랄 HPLC (방법 2)로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

또한, 제2 분획에서 표적 생성물의 거울상이성질체, (4-tert-부틸페닐)[(4R)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일]메타논을 수득하였다:

실시예 15 및 실시예 16

(4S)-6-[(S)-(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-올 (실시예 15)

및

(4S)-6-[(R)-(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소 프로필-2,2-디메틸-크로만-4-올 (실시예 16)

220 ㎕ (1.26 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 7 mL의 테트라히드로푸란 중 7.07 mg (50 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 매우 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7 mL의 테트라히드로푸란 중 150 mg (320 μmol)의 rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 27A)의 용액을 30분에 걸쳐 매우 서서히 적가하였다. 추가의 6시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 -> 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 15:

실시예 16:

실시예 17

(4S)-6-(4-tert-부틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸크로만-4-올

150 ㎕ (840 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 5 mL의 테트라히드로푸란 중 4.70 mg (30 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL의 테트라히드로푸란 중 100 mg (210 μmol)의 rac-6-[(4-tert-부틸페닐)(플루오로)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 28A)의 용액을 서서히 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 -> 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 18

[(4S)-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-5-페닐-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일][4-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논

72 ㎕ (410 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 1.5 mL의 테트라히드로푸란 중 2.3 mg (20 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 3.5 mL의 테트라히드로푸란 중 49 mg (100 μmol)의 7-이소프로필-2,2-디메틸-5-페닐-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 32A)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 19

(5-시클로헥스-1-엔-1-일-4-히드록시-7-이소프로필-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)[4-(트리-플루오로메틸)페닐]메타논

80 ㎕ (450 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 2.6 mL의 테트라히드로푸란 중 2.51 mg (17 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2.6 mL의 테트라히드로푸란 중 53 mg (112 μmol)의 5-시클로헥스-1-엔-1-일-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 37A)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 서서히 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피 및 후속적인 키랄 HPLC (방법 2)로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 20 및 실시예 21

(4S)-5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 20)

및

(4S)-5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 21)

230 ㎕ (1.27 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 7.5 mL의 테트라히드로푸란 중 7.10 mg (50 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 매우 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7.5 mL의 테트라히드로푸란 중 150 mg (320 μmol)의 5-시클로헥스-1-엔-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 35A)의 용액을 30분에 걸쳐 매우 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (이동상: 구배 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 -> 10:1 -> 1:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피 및 후속적인 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 표적 화합물을 수득하였고, 이들의 일부는 2종의 회전이성질체의 혼합물로 존재하였다.

실시예 20:

실시예 21:

실시예 22 및 실시예 23

(4S)-5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 22)

및

(4S)-5-시클로펜트-1-엔-1-일-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디-메틸크로만-4-올 (실시예 23)

실시예 38A의 제조에서 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 22:

실시예 23:

실시예 24 및 실시예 25

(4S)-5-시클로펜트-1-일-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸크로만-4-올 (실시예 24)

및

(4S)-5-시클로펜트-1-일-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸크로만-4-올 (실시예 25)

23 ㎕ (130 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 1.0 mL의 테트라히드로푸란 중 0.1 mg (6.7 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1.0 mL의 테트라히드로푸란 중 15 mg (33 μmol)의 5-시클로펜트-1-일-6-{히드록시[4-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-2,2-디메틸-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 38A)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 부분입체이성질체적으로 순수한 표적 화합물을 수득하였다.

실시예 24:

실시예 25:

실시예 26

(4S)-5-시클로펜틸-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤질]크로만-4-올

40 ㎕ (210 μmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 1.5 mL의 테트라히드로 푸란 중 1.2 mg (10 μmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1.5 mL의 테트라히드로푸란 중 23 mg (50 μmol)의 5-시클로펜틸-7-이소프로필-2,2-디메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온 (실시예 39A)의 용액을 매우 서서히 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 각각 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 1)로 정제하여 표적 생성물을 수득하였다.

실시예 27

[(4S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-일]-[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

아르곤하, 2.7 mg (0.02 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 130 ㎕ (0.72 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2.5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 90 mg (0.18 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 54A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 거울상이성질체 과잉율이 70％인 표제 화합물 49 mg (이론치의 54％)을 수득하였다.

R_t = 5.54분 [키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 2 ml/분; 검출: 260 nm].

실시예 28 및 실시예 29

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 28)

및

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 29)

아르곤하, 1.6 mg (0.011 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 1 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 77 ㎕ (0.43 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 60 mg (0.108 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 52A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 정제용 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 부분입체이성질체를 분리하였다.

실시예 28:

실시예 29:

실시예 30 및 실시예 31

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로-스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 30)

및

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로-스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 31)

아르곤하, 3.1 mg (0.02 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 3 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 0.15 ml (0.84 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 4 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 105 mg (0.21 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]- 4(3H)-온 (실시예 53A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 3 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 정제하였다. 2종의 표적 화합물의 혼합물 110 mg을 수득하였다. 키랄 상 [컬럼: 폴리(N-메타크릴로일-L-루신-tert-부틸아미드) 기재의 키랄 실리카겔 선택자, 670 mm x 40 mm; 이동상: MTBE/이소헥산 15:85; 유속: 80 ml/분; 24 ℃; 검출: 280 nm]에서의 후속적인 크로마토그래피 분리로 36 mg (이론치의 36％, 거울상이성질체 과잉율 98％)의 실시예 30 및 45 mg (이론치의 43％, 거울상이성질체 과잉율 >99％)의 실시예 31을 수득하였다.

실시예 30:

R_t = 3.81분 [컬럼: 폴리(N-메타크릴로일-L-루신-tert-부틸아미드) 기재의 키랄 실리카겔 선택자, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/이소헥산 15:85; 유속: 2 ml/분; 검출: 270 nm].

실시예 31:

R_t = 3.09분 [컬럼: 폴리(N-메타크릴로일-L-루신-tert-부틸아미드) 기재의 키랄 실리카겔 선택자, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/이소헥산 15:85; 유속: 2 ml/분; 검출: 270 nm].

실시예 32

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-6-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올

아르곤하, 50 mg (0.10 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 52A)을 1 mL의 테트라히드로푸란에 용해하고, 22 ㎕ (0.16 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이어서, 10 ㎕ (0.13 mmol)의 염화티오닐을 서서히 적가하 고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 동안, 별개의 플라스크에서 아르곤하에 1.5 mg (0.01 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 2.7 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 72 ㎕ (0.40 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 제1 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 플라스크에서, 아르곤하에 또다른 1.5 mg (0.01 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 1 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 54 ㎕ (0.30 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 다시 상기 반응 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 재교반하였다.

이 시간 후, 0.5 ml (0.5 mmol)의 수소화리튬알루미늄 용액 (테트라히드로푸란 중 1 M)을 실온에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 2시간 및 4시간 후, 각각 동량의 수소화리튬알루미늄 용액을 다시 첨가하였다. 추가의 시간 후, 상기 혼합물을 테트라히드로푸란으로 희석하고, 빙수에 붓고, 5 mL의 6 N 염산을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 1 N 염산으로 1회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하였다. 거울상이성질체를 키랄 상 [컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 20 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1.5 ml/분; 24 ℃; 검출: 260 nm]에서 후속적으로 크로마토그래피 분리하여 8 mg (이론치의 16％)의 거울상이성질체적으로 순수한 목적 화합물을 수득하였다.

R_t = 4.34분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1.5 ml/분; 검출: 260 nm].

실시예 33

(4-tert-부틸페닐)[(4S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-일]메타논

아르곤하, 2.1 mg (0.014 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 1.5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 99 ㎕ (0.56 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 81.5 mg (0.14 mmol)의 6-(4-tert-부틸벤조일)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 57A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교 반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 거울상이성질체 과잉율이 87％인 표제 화합물 41 mg (이론치의 60％)을 수득하였다.

R_t = 8.46분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 1.5 ml/분; 검출: 230 nm].

실시예 34 및 실시예 35

(4S)-6-[(S)-(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-3,4-디히드로-스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 34)

및

(4S)-6-[(R)-(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-3,4-디히드로-스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 35)

아르곤하, 2.1 mg (0.014 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 3 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 102 ㎕ (0.575 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 3.25 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 70 mg (0.144 mmol)의 6-[(4-tert-부틸페닐)(히드록시)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 55A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하였다. 26 mg (이론치의 37％, 거울상이성질체 과잉율 86％)의 실시예 34 및 29 mg (이론치의 42％, 거울상이성질체 과잉율 89％)의 실시예 35를 수득하였다. 15 mg의 실시예 34를 키랄 상 [컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 20 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 5:95; 유속: 15 ml/분; 24 ℃; 검출: 260 nm]에서 후속적으로 크로마토그래피 분리하여 거울상이성질체 과잉율이 >99％인 실시예 34 10.6 mg을 수득하였다.

실시예 34:

R_t = 9.34분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 5:95; 유속: 2 ml/분; 검출: 260 nm].

실시예 35:

R_t = 10.98분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 5:95; 유속: 2 ml/분; 검출: 260 nm].

실시예 36

(4S)-6-(4-tert-부틸벤질)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로-부탄]-4-올

아르곤하, 1.4 mg (0.009 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 66 ㎕ (0.37 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 45 mg (0.092 mmol)의 6-[(4-tert-부틸페닐)(플루오로)메틸]-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 55A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하였다. 33.5 mg (이론치의 77％, 거울상이성질체 과잉율 80％)의 표제 화합물을 수득하였다. 60 mg의 실시예 36을 키랄 상 [컬럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 20 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 15 ml/분; 24 ℃; 검출: 260 nm]에서 크로마토그래피 분리하여 거울상이성질체 과잉율이 >99％인 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.

R_t = 5.51분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 2 ml/분; 검출: 230 nm].

실시예 37

[(4S)-5-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-6-일]-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메타논

아르곤하, 1.6 mg (0.01 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 1.5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 76 ㎕ (0.43 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2.5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 54.5 mg (0.11 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 60A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨감하고, 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반 한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 거울상이성질체 과잉율이 91％인 표제 화합물 40 mg (이론치의 73％)을 수득하였다.

R_t = 6.02분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 2 ml/분; 검출: 260 nm].

실시예 38 및 실시예 39

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(S)-히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디-히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 38)

및

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{(R)-히드록시[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메 틸}-7-이소프로필-3,4-디-히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 39)

아르곤하, 1.5 mg (0.01 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 1.5 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해하고, 69 ㎕ (0.39 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 2 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 50 mg (0.10 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{히드록시-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 58A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하였다. 13.5 mg (이론치의 27％, 거울상이성질체 과잉율 78％)의 실시예 38 및 16.5 mg (이론치의 33％)의 실시예 39를 수득하였다.

실시예 38:

R_t = 7.70분 [컬럼: 키랄팩 IA, 250 x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 3:97; 유속: 2 ml/분; 검출: 254 nm].

실시예 39:

실시예 40

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올

아르곤하, 0.6 mg (0.004 mmol)의 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 0.5 mL의 무 수 테트라히드로푸란에 용해하고, 27.5 ㎕ (0.15 mmol)의 보란/N,N-디에틸아닐린 착물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 1 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 20 mg (0.04 mmol)의 5-(4-플루오로페닐)-6-{플루오로[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-7-이소프로필스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4(3H)-온 (실시예 59A)을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3 mL의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 후-층 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산 -> 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하였다. 이어서, 정제용 HPLC로 추가 정제하였다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 5.3 mg (이론치의 26％)을 수득하였다.

실시예 41

(4S)-5-(4-플루오로페닐)-7-이소프로필-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-3,4-디히드로스피로[크로멘-2,1'-시클로부탄]-4-올

실시예 40의 제조에서 부산물로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 42 및 실시예 43

(4S)-5-시클로펜틸-6-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로-[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 42)

및

(4S)-5-시클로펜틸-6-{(R)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7-이소프로필-3,4-디히드로스피로-[크로만-2,1'-시클로부탄]-4-올 (실시예 43)

실시예 7 및 실시예 8의 절차와 유사하게 표제 화합물 제조하였다.

실시예 42:

실시예 43:

하기 표 1에 열거된 실시예는 상기 실시예 48A에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다.

하기 표 2에 열거된 실시예는 상기 실시예 47A에 기재된 방법과 유사하게 제조되었다.

2종의 부분입체이성질체 실시예 57 및 실시예 58 (227 mg)의 크로마토그래피 분리를 위해, 다음의 키랄 상을 사용하였다: 크로마실 TBB, 250 mm x 20 mm; 이동상: MTBE/이소헥산 10:90; 유속: 25 ml/분; 24 ℃; 검출: 250 nm. 56 mg (이론치의 23％, 거울상이성질체 과잉율 98％)의 부분입체이성질체 실시예 57 및 90 mg (이론치의 37％, 거울상이성질체 과잉율 97％)의 부분입체이성질체 실시예 58을 수득하였다.

B. 약리 활성의 평가

본 발명에 따른 화합물의 약리 작용을 하기 분석에서 증명할 수 있다.

B-I. CETP 억제 시험

B-I.1. CETP의 수득

분별 원심분리 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 인간 혈장으로부터 부분적으로 정제된 형태로 CETP를 얻고, 시험에 사용하였다. 이러한 목적을 위하여, NaBr을 사용하여 인간 혈장을 1.21 g/ml의 밀도로 조정하고, 4 ℃에서 50 000 rpm으로 18시간 동안 원심분리하였다. 바닥 분획 (d > 1.21 g/ml)을 페닐-세파로스(Phenyl-Sepharose) 26/10 HP 빠른 유동-컬럼 (파마시아(Pharmacia))에 넣고, PBS 완충액으로 세척하고, 이어서 증류수로 용리하였다. PBS 완충액 및 1％ (w/v) BSA 10부를 용리액에 첨가하였다. CETP-활성 분획을 풀링하였다.

B-I.2. CETP 형광 시험

리포솜 사이의 형광 콜레스테롤 에스테르의 CETP-촉매된 전달의 측정 (문헌 [Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993)]의 절차에 따라 변형됨):

공여체 리포솜의 제조를 위하여, 콜레스테릴 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-도데카노에이트 (콜레스테릴 보디파이(BODIPY, 등록상표) FL C₁₂, 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes)) 1 mg을 트리올레인 5.35 mg 및 포스파티딜콜린 6.67 mg과 함께 클로로포름 2 ml에 용해하였다. 용매를 스피드백(SpeedVac) 내 매질 온도에서 제거하고, 잔류물을 고 진공하에 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 잔류물을 초음파조에서 완만하게 가온하면서 디옥산 600 ㎕ 용해하고, 상기 용액을 초음파 처리하면서 실온에서 63 mL의 50 mM Tris/HCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA 완충액 pH 7.3에 서서히 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 N₂ 분위기하에 약 50 와트의 브란손(Branson) 초음파조에서 30분 동안 초음파 처리하였고, 온도는 약 20 ℃에서 유지시켰다.

30분 동안 50 와트 (20 ℃)에서 초음파 처리하여, 디옥산 1.2 ml 및 상기 완충액 114 ml에 용해된 콜레스테릴 올레에이트 86 mg, 트리올레인 20 mg 및 포스파티딜콜린 100 mg으로부터 유사하게 수용체 리포솜을 수득하였다.

B-I.2.1. 강화된 CETP를 이용한 CETP 형광 시험

시험을 위하여, 상기 완충액 1부, 공여체 리포솜 1부 및 수용체 리포솜 2부로 이루어진 시험 혼합물을 사용하였다.

시험 혼합물 50 ㎕를 소수성 크로마토그래피에 의해 인간 혈장으로부터 수득된 강화된 CETP 분획 (1-3 μg) 48 ㎕ 및 DMSO에서 조사된 물질의 용액 2 ㎕로 처리하고, 37 ℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.

485/535 nm에서 형광 변화는 CE 전달의 측정값이며, 물질이 없는 대조군 배치와 비교하여 전달의 억제를 측정하였다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 활성 데이터 (IC₅₀ 값)을 하기 표 3에 열거하였다.

B-I.2.2. 인간 혈장을 이용한 CETP 형광 시험

공여체 리포솜 6 ㎕ (12％ v/v) 및 DMSO에서 조사된 물질의 용액 1 ㎕ (2％ v/v)를 인간 혈장 (시그마(Sigma) P9523) 42 ㎕ (86％ v/v)에 첨가하고, 혼합물을 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.

510/520 nm (갭 폭 2.5 nm)에서 형광 변화는 CE 전달의 측정값이며, 물질이 없는 대조군 배치와 비교하여 전달의 억제를 측정하였다.

B-I.2.3. 생체외-CETP 형광 시험

완충액 10 ㎕ 및 혈청 2 ㎕를 시험 혼합물 80 ㎕에 첨가하고, 혼합물을 37 ℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.

485/535 nm에서 형광 변화는 CE 전달의 측정값이며, 물질이 없는 대조군 배치와 비교하여 전달의 억제를 측정하였다.

B-I.3. CETP-SPA 시험

CETP 활성을 시험하기 위하여, 인간 HD 지질단백질로부터 비오티닐화된 LD 지질단백질로의 ³H-콜레스테롤 에스테르의 전달을 측정하였다. 반응은 스트렙타비딘-SPA (등록상표) 비드 (아머샴(Amersham))의 첨가에 의해 종결되었으며, 전달된 방사능은 액체 섬광 계수기로 직접 측정하였다.

시험 배치에서, HDL-³H-콜레스테롤 에스테르 (약 50 000 cpm) 10 ㎕를 50 mM Hepes/0.15 M NaCl/0.1％ 소 혈청 알부민 (RSA)/CETP (1 mg/ml) 10 ㎕를 함유하는 0.05％ NaN₃ pH 7.4 중 비오틴-LDL (아머샴) 10 ㎕ 및 시험될 물질의 용액 (10％ DMSO/1％ RSA에 용해됨) 3 ㎕와 함께 37 ℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, SPA-스트렙타비딘 비드 용액 (TRKQ 7005) 200 ㎕를 첨가하고, 1시간 동안 진탕하면서 더 인큐베이션한 후, 섬광 계수기로 측정하였다. 완충액 10 ㎕, 4 ℃에서 CETP 10 ㎕ 및 37 ℃에서 CETP 10 ㎕를 이용한 상응하는 인큐베이션을 대조군으로 제공하였다.

37 ℃에서 CETP를 갖는 대조군 배치에서 전달된 활성을 100％ 전달로 간주하였다. 이러한 전달이 반으로 감소된 물질의 농도를 IC₅₀ 값으로 특정하였다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 활성 데이터를 하기 표 4에 열거하였다.

B-II. 생체외 및 생체내 활성의 측정

B-II.1. 트랜스제닉 hCETP 마우스에 대한 생체외 활성의 측정

CETP-억제 활성에 대한 시험을 위하여, 위 관을 이용하여 집에서 자란 트랜스제닉 hCETP 마우스에 물질을 경구 투여하였다 (문헌 [Dinchuk et al. BBA 1295-301 (1995)] 참조). 이러한 목적을 위하여, 수컷 동물을 실험 시작 하루 전에 동일한 수 (규칙 n=4)의 동물을 갖는 군으로 무작위 선정하였다. 물질을 투여하기 전에, 혈청 중 기본 CETP 활성의 측정을 위해 정맥 얼기의 후안구동 천자에 의해 각각의 마우스로부터 혈액을 채취하였다 (T1). 이어서, 위 관을 이용하여 시험 물질을 동물에게 투여하였다. 상기 목적을 위하여, 물질을 솔루톨(Solutol) HS 15 10％/에탄올 10％/0.9％ 농도의 염화나트륨 용액 80％에 용해하였고, 투여 부피는 일반적으로 체중 1 kg 당 10 ml였다. 시험 물질을 투여한 후 특정 시간에, 일반적으로 물질 투여 후 16 또는 24시간에 (그러나, 적합한 경우 또다른 시간에 수행될 수도 있음) (제2 시간 (T2)) 천자에 의해 동물로부터 혈액을 채취하였다.

각각의 시간, 즉, 16 또는 24시간 동안의 물질의 억제 활성을 평가할 수 있게 하기 위하여, 동물에게 물질 없이 공식 제제만을 투여한 상응하는 대조군을 사용하였다. 물질-처리된 동물에서와 같이 대조군 동물에서 동물 당 2번의 혈액 샘플링을 수행하여, 상응하는 실험 시간 간격 (16 또는 24시간)에 결쳐 억제제가 없는 CETP 활성 변화를 측정할 수 있었다.

응고가 종료된 후, 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈청을 피펫으로 제거하였다. CETP 활성의 측정을 위하여, 4시간에 걸쳐 콜레스테릴 에스테르 수송을 측정하였다. 이러한 목적을 위하여, 일반적으로 혈청 2 ㎕를 시험 배치에 사용하고, B-I.2.3.에 기재된 바와 같이 시험을 수행하였다.

콜레스테릴 에스테르 수송의 차 [pM CE/h (T2) - pM CE/h (T1)]를 각각의 동물에 대해 계산하고, 군에서 평균을 내었다. 콜레스테릴 에스테르 수송을 한번에 20％ 초과로 감소시킨 물질을 활성으로 간주하였다.

B-II.2. 시리안 금색 햄스터의 생체내 활성 측정

집에서 키운 체중 150 내지 200 g의 암컷 시리안 금색 햄스터 (세포주 BAY:DSN)를 사용하여 혈청 지질단백질 및 트리글리세리드에 대한 CETP 억제제의 경구 작용을 측정하였다. 동물을 케이지 당 6마리의 동물로 그룹화하고, 2주 동안 원하는 대로 먹이와 물을 공급하였다.

실험 시작 직전 및 물질 투여 후에 정맥 얼기의 후안구동 천자에 의해 혈액을 채취하고, 이를 사용하여 실온에서 30분의 인큐베이션 및 30 000 g에서 20분의 원심분리 후 혈청을 얻었다. 물질을 20％ 솔루톨/80％ 물에 용해하고, 위 관을 이용하여 경구 투여하였다. 대조군 동물은 시험 물질이 없는 동일한 부피의 용매를 제공받았다.

트리글리세리드, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 제조자의 설명서에 따라 분석 기기 코바스 인테그라(COBAS INTEGRA) 400 플러스 (로체 디아그노스틱스(Roche Diagnostics) 제품)를 사용하여 측정하였다. 측정된 값으로부터, 각각의 파라미터에 대해, 물질의 처리에 의해 발생된 변화율을 각각의 동물에 대해 계산하고, 각 군 (n = 6 또는 n = 12) 당 표준 편차를 이용하여 평균을 정하였다. 용매로 처리된 군과 비교하여 물질의 효과가 현저할 경우, t-시험의 적용에 의해 측정된 p-값을 더하였다 (^* p ≤0.05; ^** p ≤0.01; ^*** p ≤0.005).

B-II.3. 트랜스제닉 hCETP 마우스에서 생체내 활성 측정

지질단백질 및 트리글리세리드에 대한 경구 작용을 측정하기 위하여, 3일 동안 하루에 한 번 위 관을 이용하여 트랜스제닉 마우스에 시험 물질을 경구 투여하였다 (문헌 [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] 참조). 상기 목적을 위하여, 물질을 솔루톨 HS 15 10％/에탄올 10％/0.9％ 농도의 염화나트륨 용액 80％에 용해하였고, 투여 부피는 일반적으로 체중 1 kg 당 10 ml였다. 실험 시작 전에, 마우스 후안구동으로부터 혈액을 채취하여 혈청 중 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하였다. 햄스터에 대해 상기에 기재된 바와 같이 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 혈청을 얻고, 이어서 6000 g에서 원심분리하였다. 물질을 마지막으로 투여한 다음 날, 마우스로부터 다시 혈액을 채취하여 지질단백질 및 트리글리세리드를 측정하였다. 측정된 파라미터의 변화를 출발 값과 비교하여 백분율 변화로 표현하였다.

본 발명에 따른 화합물의 대표적인 활성 데이터를 하기 표 5에 열거하였다.

C. 제약 조성물의 작업 실시예

본 발명의 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다.

정제:

조성:

본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (순수물) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF, 독일 루드빅샤펜 소재) 제품) 10 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2 mg.

정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.

제조:

본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 수 중 PVP 5％ 농도의 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조하고, 5분 동안 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스에서 압축하였다 (상기 정제 포맷 참조). 압축을 위한 표준 압축력은 15 kN이었다.

경구 투여될 수 있는 현탁액제:

조성:

본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel, 등록상표) (크산탄 고무, FMC (미국 펜실베니아주 소재) 제품) 400 mg 및 물 99 g.

경구 현탁액제 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 해당하였다.

제조:

로디겔을 에탄올에 현탁하고, 본 발명의 화합물을 상기현탁액에 첨가하였다. 교반하는 동안 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.

경구 투여될 수 있는 액제:

조성:

본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 액제 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 해당하였다.

제조:

본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁하였다. 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 공정을 계속하였다.

정맥내 액제:

본 발명의 화합물을 생리학상 내성이 있는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액)에 포화 용해도보다 낮은 농도로 용해하였다. 상기 용액을 여과 멸균하고, 이를 사용하여 멸균 및 피로겐-무함유 주사 용기를 충전하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.

<화학식 I>

식 중,

A는 하기 화학식의 기를 나타내고

(식 중,

*은 CR¹R²기에 대한 부착점을 나타내고,

R⁶은 할로겐, 시아노, (C₁-C₆)-알킬 및 (C₁-C₆)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며, 여기서, 이들의 일부인 알킬 및 알콕시는 불소로 5회 이하 치환될 수 있으며,

n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

여기서, 치환기 R⁶이 하나 초과로 존재하는 경우, 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있음),

D는 (C₃-C₈)-알킬, (C₄-C₈)-시클로알킬, (C₄-C₈)-시클로알케닐, (C₆-C₁₀)-아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고,

여기서, 이들의 일부인 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있고,

이들의 일부인 시클로알킬 및 시클로알케닐은 불소 또는 (C₁-C₆)-알킬로 치환될 수 있고,

R¹은 수소, 불소, 히드록실, 메톡시, 머캅토 또는 메틸을 나타내고,

R²는 수소를 나타내거나, 또는

R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,

R³은 (C₁-C₆)-알킬 또는 (C₃-C₇)-시클로알킬을 나타내며,

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-연결된 3 내지 5원 시클로알킬 고리 를 형성한다.
제1항에 있어서,

A가 하기 화학식의 기를 나타내고

(식 중,

*은 CR¹R²기에 대한 부착점을 나타내고,

R⁶은 불소, 염소, 시아노, (C₁-C₄)-알킬 및 (C₁-C₄)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 여기서, 이들의 일부인 알킬 및 알콕시는 불소로 5회 이하 치환될 수 있으며,

n은 0, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

여기서, 치환기 R⁶이 하나 초과로 존재하는 경우, 그의 의미는 동일하거나 상이할 수 있음),

D가 페닐, 티에닐, 푸릴, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐을 나타내고,

여기서, 이들의 일부인 페닐, 티에닐 및 푸릴이 불소, 염소, 시아노, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있고,

이들의 일부인 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 불소 또는 (C₁-C₄)-알킬로 치환될 수 있고,

R¹이 수소, 불소, 히드록실 또는 메틸을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는

R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,

R³이 (C₃-C₆)-알킬 또는 (C₃-C₆)-시클로알킬을 나타내며,

R⁴ 및 R⁵가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-연결된 3 내지 5원 시클로알킬 고리를 형성하는,

화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

A가 하기 화학식의 기를 나타내고

(식 중,

*은 CR¹R²기에 대한 부착점을 나타내고,

R⁶은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 tert-부틸을 나타냄),

D가 페닐, 4-플루오로페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜트-1-엔-1-일 또는 시클로헥스-1-엔-1-일을 나타내고,

R¹이 수소, 불소 또는 히드록실을 나타내고,

R²가 수소를 나타내거나, 또는

R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성하고,

R³이 이소프로필 또는 시클로펜틸을 나타내며,

R⁴ 및 R⁵가 메틸을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-연결된 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하는,

화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.
하기 화학식 II의 화합물을 먼저 불활성 용매에서 하기 화학식 III의 유기금속 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고

<화학식 II>

(식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 제1항에서 정의된 바와 같고,

R⁷은 수소, 메틸 또는 히드록실 보호기를 나타냄)

<화학식 III>

A-Q

(식 중, A는 제1항에서 정의된 바와 같고,

Q는 Li, -MgBr, -ZnBr 또는 -B(OH)₂를 나타냄)

<화학식 IV>

(식 중, A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 각각 상기에서 정의된 바와 같음),

이어서, 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물로 산화시키고

<화학식 V>

(식 중, A, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

R⁷이 메틸 또는 히드록실 보호기인 경우, 이 라디칼은 제거됨),

얻어진 하기 화학식 Va의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키고, 이어서 불활성 용매에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 VII의 보론산 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고

<화학식 Va>

(식 중, A, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)

<화학식 VI>

(식 중, A, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

X는 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트로부터 선택된 이탈기를 나타냄)

<화학식 VII>

(식 중, D는 제1항에서 정의된 바와 같고,

R⁸은 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타내거나, 또는 2개의 라디칼이 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-가교를 형성함)

<화학식 VIII>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음),

이어서, 화학식 VIII의 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IA의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IA>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)
하기 화학식 IIa의 화합물을 먼저 하기 화학식 IX의 화합물로 전환시키고, 이어서 불활성 용매에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 VII의 보론산 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하고

<화학식 IIa>

(식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 제1항에서 정의된 바와 같음)

<화학식 IX>

(식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

X는 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트로부터 선택된 이탈기를 나타냄)

<화학식 VII>

(식 중, D는 제1항에서 정의된 바와 같고,

R⁸은 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타내거나, 또는 2개의 라디칼이 함께 -C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-가교를 형성함)

<화학식 X>

(식 중, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,

D는 제1항에서 정의된 바와 같음),

이어서, 불활성 용매에서 화학식 III의 유기금속 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하고

<화학식 III>

A-Q

(식 중, A는 제1항에서 정의된 바와 같고,

Q는 Li, -MgBr, -ZnBr 또는 -B(OH)₂를 나타냄)

<화학식 XI>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음),

이어서, 화학식 XI의 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IB의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IB>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)
하기 화학식 XI의 화합물을 먼저 플루오르화제의 도움으로 하기 화학식 XII의 화합물로 전환시키고, 이어서 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IC의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 XI>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 제1항에서 정의된 바와 같음)

<화학식 XII>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)

<화학식 IC>

(식 중, A, D, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 그의 용매화물, 염 또는 염의 용매화물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 II 또는 X의 화합물과 화학식 III의 유기금속 화합물의 반응이 촉매의 존재하에 일어나고, 상기 촉매는 디알킬아연 화합물 또는 팔라듐 포스핀 또는 로듐 포스핀 착물인 방법.
제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 불활성 비독성인 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는, 관상동맥 심질환의 1차 또는 2차 예방을 위한 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 및 당뇨병치료제, 항혈전 작용을 갖는 물질, 혈압강하 물질, 지질 대사-조절 물질, 항-염증성 물질 및 동맥경화성 플라크를 안정화시키는 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 활성 화합물을 포함하는, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 재협착, 지방증, 비만증, 당뇨병, 당뇨병 후유증, 대사 증후군, 뇌졸중 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
제9항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제의 군 또는 콜레스테롤 흡수 억제제의 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제11항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴으로부터 선택된 것이고, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 제약 조성물.
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