JP2006508938A

JP2006508938A - ７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，５］ジオキソシン−５−オン誘導体およびそれらの使用

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Publication number: JP2006508938A
Application number: JP2004547534A
Authority: JP
Inventors: ヒルマール・ビショフ; フランク−トルステン・ハフナー; カルステン・シュメック; ヨアヒム・テルザー; アレクサンドロス・ヴァカロプーロス; ガブリエレ・ヴィルツ; マルクス・バウザー; ダヴィト・ブリュックナー; マルティナ・ヴットケ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2006-03-16
Also published as: CA2503881A1; TW200420555A; DE10250687A1; WO2004039453A2; WO2004039453A3; EP1560630A2; US20060247303A1; PE20040786A1; AU2003271734A1; AR041723A1; UY28047A1

Abstract

本発明は、置換７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン誘導体、それらの製造方法、および医薬における、特に、心血管障害、特に低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および動脈硬化症の処置および／または予防のためのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤としての、それらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本願は、置換７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン誘導体、それらの製造方法、および医薬における、特に、心血管障害、特に低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および動脈硬化症の処置および／または予防のためのコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤としての、それらの使用に関する。

動脈硬化症に起因する冠血管心臓疾患は、現代社会における主な死因の１つである。多数の研究において、ＨＤＬコレステロールの低い血漿濃度が、動脈硬化症の進行に重要なリスク要因であることが示された［Barter and Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)]。ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）は、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）に加えて、その最も重要な機能が血液中の脂質、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、脂肪酸またはリン脂質などの輸送である、リポタンパク質のクラスである。高濃度のＬＤＬコレステロール（＞１８０ｍｇ／ｄｌ）および低濃度のＨＤＬコレステロール（＜３５ｍｇ／ｄｌ）は、動脈硬化症の進行に実質的に寄与する。冠血管心臓疾患に加えて、不都合なＨＤＬ／ＬＤＬ比は、末梢血管障害および卒中の進行も促進する。従って、血漿中のＨＤＬコレステロールを高める新しい方法は、動脈硬化症およびそれに関連する障害の予防および処置において、治療的に有用な前進である。

コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）は、血液中の異なるリポタンパク質間のコレステロールエステルおよびトリグリセリドの交換を媒介する [Tall, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)]。ここで特に重要なのは、ＨＤＬコレステロール血漿濃度の低下をもたらす、ＨＤＬからＬＤＬへのコレステロールエステルの転送である。従って、ＣＥＴＰの阻害は、ＨＤＬコレステロール血漿濃度の上昇とＬＤＬコレステロール血漿濃度の低下をもたらし、かくして血漿の脂質プロフィールに関して治療的に有用な効果をもたらすであろう [McCarthy, Medicinal Res. Revs. 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995); Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)]。

７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン類、それらの製造、およびＡＮＰ放出をベースとする、血圧降下剤、心臓治療剤および冠血管治療剤としてのそれらの使用は、ＥＰ−Ａ−４１１２６８に記載されている。天然産物のペニシリド（penicillide）［１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン； Tetrahedron Lett. 45, 3941-2 (1974)] およびオキシトシンアンタゴニストとしてのいくつかの誘導体は、ＵＳ５１９８４６３およびBioorg. Med. Chem. Lett. 3, 337-340 (1993) に記載されている。ペニシリドおよび１'−Ｏ−アセチル誘導体のプルパクチンＡ（purpactin A）のＡＣＡＴ阻害作用は、J. Antibiot. 44, 136-143, 144-151, 152-159 (1991), ibid. 47, 16-22 (1994) およびＪＰ−Ａ−０３０５２８８４で報告されている。ＷＯ９４／１２１７５は、ペニシリドのコレステロールおよび脂質低下作用を特許請求している。

この度、一般式（Ｉ）

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ビニルまたはエチニルを表し、
Ｒ^２は、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、または、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、水素またはホルミルを表し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は、各々（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表す］、
Ｒ^３およびＲ^４は、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^８は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキニルを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはフェニル（これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいか、
Ｒ^８は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
Ｒ^８は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルコキシまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニルオキシを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルケニルもしくはフェニル（これは、ハロゲン、ニトロまたはシアノにより置換されていることもある）、または５回までフッ素および／または塩素により置換されていてもよいか、
Ｒ^８は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルコキシを表すか、または、ハロゲン、ニトロもしくはシアノにより置換されていてもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシを表すか、
Ｒ^８は、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルスルホニルアミノまたはＮ−［（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル］−（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルスルホニルアミノを表すか、または、
Ｒ^８は、式−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１または−ＮＲ^２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２３Ｒ^２４の基を表し
［式中、
Ｒ^１５は、５回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルを表すか、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを表すか、または、ハロゲンもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルを表し、これは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、ハロゲンにより各々一置換または二置換されていてもよい）により、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルチオにより、または６回までフッ素により、置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルを表し、これは、フェニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルケニルを表し、これは、３回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルまたはフッ素により置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、５員ないし７員、単環式または二環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を表し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよいか、または、
Ｒ^１６は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより、または３回までフッ素により置換されていてもよいか、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表すか、または、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１２員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、フェニルにより、または４回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい、
Ｒ^１９は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表すか、または、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表すか、または、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^９およびＲ^１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す、
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容され得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が、ＣＥＴＰ阻害作用を有し、心血管障害、特に低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための医薬として、またはそのための医薬製剤の製造のために使用できることが見出された。

後でより詳細に定義しない限り、以下の定義が記載の一般式中の置換基および基の意味に適用される：
本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _１０）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、各々、１個ないし１０個、１個ないし８個、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキル基を表す。１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

本発明に関して、（Ｃ _２ −Ｃ _８）−アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルケニルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _４）−アルケニルは、各々、２個ないし８個、２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルケニル基を表す。２個ないし６個、特に好ましくは２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。

本発明に関して、（Ｃ _２ −Ｃ _８）−アルキニルは、２個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル基を表す。２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−２−イン−１−イル。

本発明に関して、（Ｃ _３ −Ｃ _１２）−シクロアルキル、（Ｃ _３ −Ｃ _１０）−シクロアルキル、（Ｃ _３ −Ｃ _８）−シクロアルキルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _６）−シクロアルキルは、各々、３個ないし１２個、３個ないし１０個、３個ないし８個および３個ないし６個の炭素原子を有する、単環式または場合により二環式または三環式のシクロアルキル基を表す。３個ないし１０個、特に好ましくは３個ないし８個の炭素原子を有する、単環式または二環式シクロアルキル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２.１.１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.２］ノニル、ビシクロ［３.３.１］ノニル、ビシクロ［３.３.２］デシル、ビシクロ［４.３.１］デシルおよびアダマンチル。

本発明に関して、（Ｃ _３ −Ｃ _１２）−シクロアルケニルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _８）−シクロアルケニルは、各々、３個ないし１２個および３個ないし８個の炭素原子を有し、１個または場合により２個の二重結合を含有する、単環式または場合により二環式もしくは三環式のシクロアルキル基を表す。５個ないし１０個、特に好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有し、１個の二重結合を含有する単環式または二環式シクロアルケニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、ビシクロ［２.２.２］オクテニルおよびビシクロ［３.２.２］ノネニル。

本発明に関して、（Ｃ _６ −Ｃ _１０）−アリールは、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルコキシ、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、各々、１個ないし８個、１個ないし６個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。

本発明に関して、（Ｃ _２ −Ｃ _８）−アルケニルオキシは、２個ないし８個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している直鎖または分枝のアルケニル基を表す。２個ないし６個、特に好ましくは２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルオキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アリルオキシ、ブト−２−エン−１−オキシ、ペント−３−エン−１−オキシおよびヘキシ−２−エン−１−オキシ。

本発明に関して、（Ｃ _３ −Ｃ _８）−シクロアルコキシは、３個ないし８個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している、単環式または場合により二環式のシクロアルキル基を表す。５個ないし７個の炭素原子を有する単環式シクロアルコキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシおよびシクロオクトキシ。

本発明に関して、（Ｃ _６ −Ｃ _１０）−アリールオキシは、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有し、酸素原子を経由して結合しているアリール基を表す。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシおよびナフトキシである。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシカルボニルは、１個ないし４個の炭素原子を有する、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝のアルコキシ基を表す。１個または２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。

本発明に関して、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、各々、１個ないし８個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のモノアルキルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。

本発明に関して、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、各々１個ないし８個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各場合に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のジアルキルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキルスルホニルは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニル。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキルスルホニルアミノは、１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニル置換基を有し、スルホニル基を介して結合しているアミノ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルスルホニルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノ。

本発明に関して、Ｎ−［（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキル］−（Ｃ _１ −Ｃ _８）−アルキルスルホニルアミノは、各々１個ないし８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル置換基および直鎖または分枝のアルキルスルホニル置換基を有するアミノ基を表す。各場合で１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のＮ−（アルキル）−アルキルスルホニルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ−メチル−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−エチル−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−エチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−イソプロピルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびＮ−メチル−ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ。

本発明に関して、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルチオは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルチオ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

本発明に関して、（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルケニルチオは、２個ないし６個の炭素原子を有し、硫黄原子を介して結合している直鎖または分枝のアルケニル基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルチオ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アリルチオ、ブト−２−エン−１−イルチオ、ペント−３−エン−１−イルチオおよびヘキシ−２−エン−１−イルチオ。

本発明に関して、５員ないし７員のヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、ヘテロ環の環炭素原子を介して結合している、単環式または二環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、チオラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エニル。

本発明に関して、少なくとも１個の環窒素原子を有する４員ないし１２員のヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヘテロ環の環窒素原子を介して結合している、飽和または部分不飽和、単環式または場合により二環式もしくは三環式のヘテロ環を表す。第２の窒素原子または酸素原子をさらなるヘテロ原子として含有していてもよい、４員ないし１０員の飽和単環式または二環式Ｎ−ヘテロ環が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ピロリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニルおよび５−アザトリシクロ［５.２.１.０^３,８］デカニル。

本発明に関して、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。

今後、本発明により使用できるか、または使用される式（Ｉ）の化合物、並びに式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の新規化合物を、本発明による化合物または本発明による活性化合物と呼ぶ。

置換パターンに依存して、本発明による化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物の両方に関する。ジアステレオマーのようなラセミ体は、既知のやり方で立体異性的に均一な成分に分離できる。

さらに、ある種の化合物は、互変体で存在できる。このことは当業者に知られており、そのような化合物も、本発明の範囲に包含される。

本発明による化合物は、塩としても存在できる。本発明に関して、生理的に許容し得る塩が好ましい。

生理的に許容し得る塩は、本発明による化合物の無機または有機酸との塩であり得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸もしくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの、有機カルボン酸もしくはスルホン酸との塩が好ましい。

生理的に許容し得る塩は、また、本発明による化合物の塩基との塩、例えば金属またはアンモニウム塩などでもあり得る。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）、および、アンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎメチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。

本発明による化合物は、それらの溶媒和物、特にそれらの水和物の形態でも存在できる。

式中、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ^２が、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、または、フェニルを表し、これは、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい］、
Ｒ^３およびＲ^４が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表し、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ビニル、アリル、シクロプロピル、シクロブチルを表すか、または、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^８が、（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルケニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルキニルを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより置換されていてもよいか、
Ｒ^８が、（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルコキシまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−アルケニルオキシを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは３回までフッ素により置換されていてもよいか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルコキシを表すか、または、
Ｒ^８が、式−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８の基を表し
［式中、Ｒ^１５は、５回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルを表し、これは、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより、または３回までフッ素により置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_５−Ｃ_１０）−シクロアルケニルを表し、これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよいか、または、
Ｒ^１６は、５員ないし７員、飽和または部分不飽和、単環式または二環式のヘテロ環を表し、これは、環酸素原子を有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよい、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、これは、３回までフッ素により置換されていてもよいか、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、４回まで（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルにより置換されていてもよい］、
Ｒ^９が、水素を表し、そして、
Ｒ^１０が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物を使用するのが好ましい。

式中、
Ｒ^１が、シアノ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ^２が、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよい］、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々水素を表し、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノを表すか、または、メトキシにより、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^８が、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルキニルを表し、これらの各々は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはメトキシにより置換されていてもよいか、
Ｒ^８が、シクロペンチル、シクロヘキシルにより、または３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルコキシを表すか、または、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルコキシを表すか、または、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８の基を表し
［式中、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルを表し、これは、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより、または３回までフッ素により置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルにより２回まで置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニルを表すか、または、
Ｒ^１６は、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルまたは７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エニルを表し、これらの各々は、メチルまたはエチルにより２回まで置換されていてもよい、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、４回までメチルまたはエチルにより置換されていてもよい］、
Ｒ^９が、水素を表し、そして、
Ｒ^１０が、水素、メチルまたはエチルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物を使用するのが特に好ましい。

の基を表し
［式中、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよい］、
Ｒ^３およびＲ^４が、各々水素を表し、
Ｒ^９が、水素を表し、
Ｒ^１０が、水素、メチルおよびエチルを表し、そして、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の化合物を使用するのがことさら特に好ましい。

本発明はまた、式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６の基を表し
［式中、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルを表し、これは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、ハロゲンにより各々一置換または二置換されていてもよい）により、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルチオにより、または６回までフッ素により、置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルを表し、これは、フェニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルケニルを表し、これは、３回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルまたはフッ素により置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、５員ないし７員、単環式または二環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を表し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよいか、または、
Ｒ^１６は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の新規化合物も提供する。

本発明はさらに、式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより、または３回までフッ素により置換されていてもよいか、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表すか、または、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１２員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、フェニルにより、または４回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の新規化合物も提供する。

本発明はさらに、式中、
Ｒ^８が、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１９の基を表し
［式中、
Ｒ^１９は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルにより置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の新規化合物も提供する。

本発明はさらに、式中、
Ｒ^８が、式−ＮＲ^２０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１の基を表し
［式中、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表すか、または、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の新規化合物も提供する。

本発明はさらに、式中、
Ｒ^８が、式−ＮＲ^２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２３Ｒ^２４の基を表し
［式中、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の新規化合物も提供する。

式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６の基を表し
［式中、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルを表し、これは、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより、または３回までフッ素により置換されているか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）−シクロアルケニルを表すか、または、
Ｒ^１６は、環酸素原子を有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよい、５員ないし７員、飽和または部分不飽和、単環式または二環式のヘテロ環を表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。

式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を表し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、４回まで（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルにより置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。

式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６の基を表し
［式中、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルを表し、これは、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシにより、または３回までフッ素により置換されているか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルにより２回まで置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニルを表すか、または、
Ｒ^１６は、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルまたは７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エニルを表し、これらの各々は、メチルまたはエチルにより２回まで置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８の基を表し
［Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、飽和の単環式または二環式ヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、４回までメチルまたはエチルにより置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。

上記の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の最終生成物、並びに、相応して、各場合で製造に必要とされる出発物質および中間体の両方に適用される。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。

特に重要なのは、式（Ｉ−Ａ）

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノを表すか、または、メトキシにより、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよいメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８は、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、４回までメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ^２５およびＲ^２６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により４回まで置換されていてもよいか、または、メチルにより２回まで置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）−シクロアルケニルを表すか、または、環酸素原子を有する、５員ないし７員、飽和または部分飽和、単環式または二環式ヘテロ環を表し、そして、
Ｒ^２７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルを表す］、
Ｒ^１０は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により、一置換ないし三置換されていてもよい、
の化合物である。

ことさら特に重要なのは、式（Ｉ−Ｂ）

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノを表すか、または、メトキシにより、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよいメチルもしくはエチルを表し、
Ｒ^８は、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、飽和単環式または二環式のヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、２回までメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ^２５およびＲ^２６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により４回まで置換されていてもよいか、または、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニル、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプテニルを表すか、または、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エニルを表し、そして、
Ｒ^２７は、メチル、エチル、プロピル、シアノまたはトリフルオロメチルを表す］、
Ｒ^１０は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により、一置換ないし三置換されていてもよい、
の化合物である。

既知および新規の一般式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−４１１２６８に記載の方法により製造できる。ＥＰ−Ａ−４１１２６８の内容、特に９−１７頁を、出典明示により本開示の一部とする。いくつかの変法において出発物質として役立つ天然産物のペニシリドは、系統ペニシリウム・ファニクロソム・トルン（Penicillium funiculosom Thorn）から、ＥＰ−Ａ−４１１２６８に記載の方法により得ることができる［化合物（Ｉｂ）］。この系統の培養物は、１９８９年３月８日に、ブラウンシュヴァイクの the Deutsche Sammlung fuer Mikroorganismen [ドイツ微生物コレクション] に、番号ＤＳＭ５２４９で寄託された；この寄託物を拡大した。

一般式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−４１１２６８に従い、以下により得られる；
［Ａ］不活性溶媒中、一般式（ＩＩ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各々上記定義の通りであり、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、そして、
Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシまたは６個ないし１０個の炭素原子を有するアリールオキシを表す、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｚは、例えばテトラヒドロピラニルなどの、典型的なヒドロキシル保護基を表す、
の化合物と縮合させるか、
または、一般式（ＩＩａ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは、各々上記定義の通りである、
の化合物を、一般式（ＩＩＩａ）

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ＸおよびＺは、各々上記定義の通りである
の化合物と縮合させ、
ハロゲン化水素、例えば臭化水素、を脱離させ、一般式（ＩＶ）

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ＹおよびＺは、各々上記定義の通りである、
の化合物を得、
続いて、ヒドロキシル基を常法により脱保護し、水を脱離させて環化する、
ここで、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、（ｉ）縮合に先立ち、一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物に、（ｉｉ）縮合後、一般式（ＩＶ）の化合物に、または（ｉｉｉ）環化後、既知方法に従い、例えば、アルキル化、アシル化、置換、付加、脱離、転位、酸化、遊離基反応または還元などにより導入でき、次いで、所望により他の官能基に変換できる、
または、
［Ｂ］式（Ｉｂ）

式中、
Ｒ^１'は、メトキシを表し、
Ｒ^２'は、

の基を表し、
Ｒ^６'は、メチルを表し、そして、
Ｒ^８'は、ヒドロキシを表す、
の天然産物のペニシリドに、
方法［Ａ］で記述した方法、例として下記列挙した方法、例えば、転位、アルキル化、アシル化、付加、脱離、酸化、遊離基反応または還元を使用して、不活性溶媒中、適するならば、例えば塩基、酸、触媒または活性化試薬などの補助剤の存在下、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０を導入し、これらおよび置換基Ｒ^１'、Ｒ^２'、Ｒ^６'およびＲ^８'も、他の官能基に変換する。

例として、適する常法として以下の反応に言及し得る：
ａ）式（Ｉｂ）の天然産物または方法［Ａ］に記載の方法により製造された適する誘導体を、１回またはそれ以上、一般式（Ｖ）
Ｒ−Ｄ（Ｖ）
式中、
Ｒは、上記列挙の置換基Ｒ^１ないしＲ^１０の１つの意味に対応するが、水素は表さず、そして、
Ｄは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、−ＳＯ_２−ＣＨ_３または−ＳＯ_２−（Ｃ_６Ｈ_５）−ｐ−ＣＨ_３などの脱離基を表す、
の化合物と、不活性溶媒中、適するならば、例えば塩基、酸または触媒などの補助剤の存在下、反応させるか、
または、
ｂ）式（Ｉｂ）の化合物または適する誘導体を、例えば、アミン、アジ化水素酸およびジエチルアゾジカルボキシレート、酢酸、無水酢酸、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリド、２−ピロリジノン−５−カルボン酸またはヒドロキシルアミンと、不活性溶媒中、適するならば塩基または触媒などの補助剤の存在下、反応させるか、
または、
ｃ）一般式（ＶＩ）
Ｒ−Ｍｇ−Ｂｒ（ＶＩ）
式中、
Ｒは、上記定義の通りである、
のグリニャール試薬と、不活性溶媒で反応させるか、
または、
ｄ）一般式（ＶＩＩ）
Ｅ−Ｈａｌ（ＶＩＩ）
式中、
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、そして、
Ｅは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の意味を有する上記列挙の置換基Ｒ^１ないしＲ^１０の１つを表すか、または、基−ＣＨ_２−ＮＯ_２を表す、
の化合物で、不活性溶媒中でハロゲン化し、次いで、所望により、既知方法に従う脱離により二重結合を導入し、所望によりエポキシ化を実行し、そして続いて、所望により、常法に従って還元、酸化または加水分解を行う、
かくして、置換基Ｒ^１ないしＲ^１０を一般式（Ｉｂ）の化合物および適する誘導体に導入するか、または、置換基Ｒ^１'、Ｒ^２'、Ｒ^６'およびＲ^８'を、他の官能基に変換する。

使用する出発物質の性質に依存して、本発明による化合物の合成の変法を、下記の式のスキームにより表すことができる：

方法［Ａ］および［Ｂ］
方法［Ａ］および［Ｂ］の溶媒としての使用に適するのは、反応条件下で変化しない常套の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはブチルメチルエーテルなどのエーテル類、またはアセトンもしくはブタノンなどのケトン類、またはジメチルホルムアミドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類、または酢酸もしくはプロピオン酸などのカルボン酸類、または、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、または塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、またはピリジン、ピコリンもしくはＮ−メチルピペリジンが含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。

全ての方法において、反応温度は比較的広い範囲で変動できる。一般に、反応は、−２０℃ないし＋２００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃、特に問題の溶媒の沸点で実行する。
反応は、大気圧下で、または加圧もしくは減圧下で実行できる。一般に、反応は大気圧下で実行する。

変法［Ａ］および［Ｂ］を実行するときには、いかなる割合の反応に関わる物質を使用してもよい。しかしながら、一般に、反応物はモル量で使用する。本発明による物質の単離および精製は、好ましくは、溶媒を減圧下の蒸留により除去し、そして、氷冷後にのみ結晶形で入手し得る残渣を、適する溶媒から再結晶化することにより、実行する。いくつかの場合では、式（Ｉ）の化合物をクロマトグラフィーにより精製することが必要であり得る。

適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、例えば、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類、または、トリエチルアミン、ピコリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン類、またはナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムイソプロピルアミドなどのアミド類、またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物が含まれる。

特に変法において触媒として使用するのに適するのは、例えば、銅塩もしくは酸化物、好ましくは酸化銅および酢酸銅（ＩＩ）、または、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物であり、０.５ないし１５０モル、好ましくは５ないし５０モルの量で反応混合物に添加する。

活性化試薬として使用するのに適するのは、例えば、モル比または過剰のアゾジカルボン酸エステルおよびトリフェニルホスフィンである。

方法［Ａ］に記載の縮合は、上述の不活性溶媒の１つの中で、塩基の作用を用いて、好ましくはピリジン中、炭酸カリウムを用いて実行し、一方、環化には、アセトニトリル、トリエチルアミンおよび２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨージドの使用が好ましい。

使用する補助剤は、特にカルボキシル基が無水物として活性化形態中に存在する場合、好ましくは縮合剤である。ここで、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミドヒドロクロリドまたは２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨージドなどのカルボジイミド類のような、常套の縮合剤が好ましい。

ヒドロキシル保護基の導入と除去は、既知方法で実行する [Th. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1st edition, J. Wiley & Sons, New York, 1981］。保護基は、例えば、酸もしくは塩基加水分解により、または水素化分解により、除去できる。

アルキル化は、上記列挙の不活性溶媒の１つの中で、好ましくは、炭酸カリウム存在下、ジメチルホルムアミド中で、実行する。

還元は、一般的に、金属水素化物またはホウ水素化物（borohydride）を使用して実行する；−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲、大気圧での、エーテルなどの不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサン中の水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。

還元は、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類のような不活性溶媒中、白金、パラジウム、活性炭上のパラジウムまたはレニーニッケルなどの貴金属触媒の存在下、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは室温ないし＋１００℃の温度範囲、大気圧または超大気圧（superatmospheric pressure）下での水素化により、実行することも可能である。

カルボニル基の炭化水素への還元は、一般的に、亜鉛アマルガムなどの還元剤および塩酸などの酸を使用して、または、ヒドラジン水和物および水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基を使用して、上記列挙の溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどのエーテル中で実行する。アルドキシム類およびケトキシム類は、一般的に、上記列挙の金属水素化物を使用して、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いて、または亜鉛および酢酸、水素化ホウ素、ナトリウムおよびアルコール類を使用して、または、上述の触媒的水素化により、対応するアミン類に還元される。

アルコキシカルボニル基のアルコール基への還元は、一般的に、水素化物を使用して、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いて、エーテルもしくは炭化水素、またはこれらの混合物などの不活性溶媒中、好ましくは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル中、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、大気圧で実行する。

アルコール類のアルデヒド類およびケトン類への酸化は、一般的に、二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、臭素、二酸化マンガン、二クロム酸ピリジニウム、ジメチルピラゾールＣｒＯ_３錯体、セライト（Celite）上の炭酸銀、ヨードソベンゼン（iodosobenzene）、四酢酸鉛ピリジン、塩化クロム酸ピリジニウム、またはジョーンズ（Jones）試薬などの酸化剤を使用して、好ましくは塩化クロム酸ピリジニウムを用いて、上記列挙の溶媒中、好ましくは−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。

ウィッティヒ（Wittig）反応は、一般的に、テトラアルキル−またはテトラアリール−置換ハロゲン化ホスホニウムとの、好ましくはトリフェニルメチルホスホニウムブロミドとの、エーテルなどの不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、塩基、好ましくはリチウムアミドの存在下、−１０℃ないし＋１００℃の温度範囲、好ましくは室温で、大気圧での反応により実行する。

置換反応は、一般的に、上記列挙の不活性溶媒中、または水中、好ましくは、水、蟻酸、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物中、適するならば上記列挙の塩基または触媒の１つの存在下、−６０℃ないし＋２００℃、好ましくは０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。

ハロゲン化は、上記列挙の不活性溶媒の１つの中で、好ましくはジメチルホルムアミド中、−１０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２５℃ないし＋８０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。

置換基Ｒ^１ないしＲ^１０の導入に関して、特記されていない反応、例えば、アシル化、求核または求電子置換、遊離基反応、脱離および転位などは、文献から知られる方法に従って実行する［例えば、C. Ferr, Reaktionen der organischen Synthese [Reactions of organic synthesis], Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978; J. March, Advanced Organic Chemistry, Second edition, McGraw Hill 参照］。

一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＶ）の化合物は、それ自体知られており、常法により製造できる［例えば、Tietze and Eicher, Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum [有機化学実験課程における反応および合成], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1981; W. Fuerer, H.W. Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979); F.W. Vierhapper, E. Trengler, K. Kratzl, Monatshefte fuer Chemie 106, 1191-1201 (1975); J.A. Elix, V. Jayanthi, Aus. J. Chem. 40, 1841-1850 (1987）参照］。

式（Ｉｂ）の化合物は、系統ペニシリウム・ファニクロソム・トルンから、常法により単離できる［Bodenwaschtechnik zur Isolierung von Boden- und Rhizosphaerenpilzen, Methoden des mykologischen Laboratoriums [土壌および根圏真菌の単離のための土壌洗浄方法、微生物実験のための方法]、H. Kreisel, F. Schauer, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1987 参照］。この系統の１つの培養物は、１９８９年３月８日に、ブラウンシュヴァイクの the Deutsche Sammlung fuer Mikroorganismen に、番号ＤＳＭ５２４９で寄託された。

一般式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、既知であるか、または、既知方法により製造できる［J. March, Advanced Organic Chemistry, Second edition, McGraw Hill 参照］。

本発明のさらなる目的は、以下を特徴とする本発明の式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法である；
式（ＶＩＩＩ）

式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）で定義の通りである、
の化合物を、
［ａ］
式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）中のＲ^８が、式

式中、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は各々上記定義の通りである、
の基である場合、
［ａ−１］
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）

式中、
Ｑ^１は適する脱離基、例えばハロゲン、イソブトキシカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシ、特にクロロであり、
Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は各々上記定義の通りである、
の化合物を用いて変換するか、
または、
［ａ−２］
文献にあるエステル化方法に従い、不活性溶媒中、縮合剤および／または補助塩基もしくは酸の存在下、式（Ｘ）

式中、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は各々上記定義の通りである、
の化合物を用いて変換する、
または、
［ｂ］
式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）中のＲ^８が、式

式中、Ｒ^１７およびＲ^１８は各々上記定義の通りであるが、水素ではない、
の基である場合、
［ｂ−１］
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）

式中、
Ｑ^２は適する脱離基、例えばハロゲン、特にクロロであり、
Ｒ^１７およびＲ^１８は各々上記定義の通りであるが、水素ではない、
の化合物を用いて変換するか、
または、
［ｂ−２］
不活性溶媒中、炭酸誘導体、例えばホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下、そして塩基の存在下、式（ＸＩＩ）

式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は各々上記定義の通りであるが、水素ではない、
の化合物を用いて変換する、
または、
［ｃ］
式（Ｉ−Ａ）中のＲ^８が、式

式中、Ｒ^１８は上記定義の通りである、
の基である場合、
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＩＩ）

式中、Ｒ^１８は上記定義の通りである、
の化合物を用いて変換する、
そして、生じる式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）の化合物を、場合により対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または溶媒和物の塩に変換する。

方法［ａ］、［ｂ］および［ｃ］のための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピレン尿素、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物も同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはピリジンが好ましい。

方法［ａ］、［ｂ］および［ｃ］の塩基として、通常の無機または有機塩基が適する。これについて好ましいのは、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ水酸化物、炭酸ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ水素化物、または、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソピロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンもしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミン、適するならば触媒量（約１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）または４−ピロリジノピリジンの存在下、である。特に適するのは、水素化ナトリウム、またはトリエチルアミン、エチルジイソピロピルアミン、ピリジンもしくはＤＢＵなどのアミン塩基である。

塩基は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の１ないし５モル、好ましくは１ないし２モル、特に１モル存在する。塩基としてピリジンを使用する場合、同時に溶媒として使用できる。

工程（ＶＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）は、触媒量または等量のテトラブチルアンモニウムヨージドなどの化合物の下で有利に実行できる。

一般に、方法［ａ］、［ｂ］および［ｃ］は、通常、−７８℃ないし＋１２０℃の温度範囲、好ましくは０℃ないし＋６０℃の温度範囲で実行する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−４１１２６８から知られるか、または、ＥＰ−Ａ−４１１２６８に記載の方法により製造できる。

式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から知られるか、または、文献から知られる方法と同様に製造できる。

本発明の方法を、次に示す反応スキーム２−２、２−３、２−６および２−７により例示説明する。

本発明による化合物のためのさらなる新規合成変法を、例示的なやり方で、下記の合成スキームに示す：
１．出発物質：

スキーム１−８

スキーム１−１６

スキーム１−１８

スキーム１−１９

スキーム１−２１

２．製造実施例：
スキーム２−１

スキーム２−２

スキーム２−３

スキーム２−７

スキーム２−８

［略号：
Ａｃ＝アセチル；ＡＩＢＮ＝α,α'−アゾビス（イソブチロニトリル）；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｕ＝ブチル；^ｉＢｕ＝イソブチル；ｃａｔ.＝触媒的；ＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフロリド；ＤＢＵ＝１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＡＰ＝４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ＝Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ＝Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ｅｑ.＝当量（複数も可）；Ｅｔ＝エチル；Ｈａｌ＝ハロゲン；ＨＯＡｃ＝酢酸；Ｍｅ＝メチル；４ＡＭＳ＝４Åモレキュラーシーブ；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＰＣＣ＝塩化クロム酸ピリジニウム；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロピル；ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフロリド；ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド；ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル；Ｔｆ_２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル；ｐ−ＴｓＯＨ＝パラ−トルエンスルホン酸］

本発明による化合物は、価値ある薬理的特性を有し、疾患の予防および処置に使用できる。特に、本発明による化合物は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の高活性阻害剤であり、コレステロール逆輸送を刺激する。本発明による活性化合物は、血中のＬＤＬコレステロールレベル（低密度リポタンパク質）の低下を、ＨＤＬコレステロールレベル（高密度リポタンパク質）の上昇と同時に引き起こす。従って、それらは、低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症または動脈硬化症の処置および予防に用いることができる。本発明による活性化合物は、さらに、体脂肪蓄積および肥満症の処置および予防にも用いることができる。本発明による活性化合物は、さらに、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に適する。

本発明による有効化合物は、さらなる処置選択肢を切り開き、薬学の拡充を意味する。既知の従来用いられた製剤と比較して、本発明による化合物は、改善された作用スペクトルを示す。それらは、好ましくは、特に心血管領域における、高い特異性、良好な耐容性および少ない副作用により特徴付けられる。
その薬理作用は、既知のＣＥＴＰ阻害試験を利用して検出できる。

新規活性化合物は、単独で、そして、必要ならば、好ましくは抗糖尿病剤、抗酸化剤、細胞分裂停止剤、カルシウム拮抗剤、降圧剤、甲状腺ホルモン様物質（thyromimetic）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子発現阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、循環促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドースリダクターゼ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、食欲低下剤、リパーゼ阻害剤およびＰＰＡＲアゴニストからなる群からの他の活性化合物と組み合わせて、投与できる。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物の、家族性高脂血症、体脂肪蓄積および真性糖尿病の処置用のグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤の組合せが好ましい。本発明に関して、グルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤は、例えば、アカルボース、アジポシン（adiposine）、ボグリボース、ミグリトール（miglitol）、エミグリテート（emiglitate）、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（camiglibose）（ＭＤＬ−７３９４５）、テンダミステート（tendamistate）、ＡＩ−３６８８、トレスタチン（trestatin）、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン（salbostatin）である。

アカルボース、ミグリトール、エミグリテートまたはボグリボースと本発明による上述の一般式（Ｉ）の化合物の１つの組合せが好ましい。

異脂肪血症、混合性高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリセリド血症を処置するための、本発明による化合物と、コレステロール低下性スタチン類、ＨＤＬ上昇原理剤（principle）類、胆汁酸吸収遮断剤、コレステロール吸収遮断剤、血管作動原理剤またはＡｐｏＢ低下原理剤の組合せが、さらに好ましい。
上述の組合せは、冠動脈心疾患（例えば、心筋梗塞）の一次または二次予防にも用いることができる。

本発明に関して、スタチン類は、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン（rosuvastatin）およびセリバスタチンである。ＡｐｏＢ低下剤は、例えば、ＭＴＰ阻害剤であり、血管作動性原理剤は、例えば、しかし排他的にではないが、接着阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、細胞増殖阻害剤または拡張作用を有する物質であり得る。
スタチン類またはＡｐｏＢ阻害剤と、本発明による上述の一般式（Ｉ）の化合物の１つの組合せが好ましい。

活性化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、それらは、適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳内に、またはインプラントとして、投与できる。
この投与経路のために、活性化合物は、適する投与形で投与できる。

経口投与には、活性化合物を迅速におよび／または修飾された形態で送達する既知の投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を有する錠剤またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤が適する。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実行できる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路には、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬／液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤またはカプセル剤、またはカプセル剤、坐剤、耳用および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが適する。

本発明の新規活性化合物は、医薬の製造に、特に上述の疾患の予防および処置用の医薬の製造に使用される。

医薬は、既知のやり方で、本発明による化合物を、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換することにより製造する。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して実行する。これらには、なかんずく、媒体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）または味および／または匂いの矯正剤（corrigen）が含まれる。これに関して、治療的活性化合物は、各場合で、全混合物の約０.５ないし９０重量％の濃度、即ち、指定の用量範囲に達するために十分な量で、存在すべきである。

これらの製剤は、例えば、溶媒および／または媒体を使用して、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、活性化合物を延ばすことにより製造する。ここで、例えば、水を希釈剤として使用するならば、場合により有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。

静脈内、非経腸、経舌、および特に経口投与が好ましい。
非経腸投与の場合、適する液体媒体を使用する、活性化合物の液剤を用いることができる。

一般に、静脈内投与の場合、体重の約０.００１ないし１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが、意図した効果を達成するために有利であることが証明された。そして、経口投与の場合、用量は、体重の約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、そしてことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇである。

これにも関わらず、適するならば、上述の量から逸脱することが必要であり得る。即ち、体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個々の挙動、その製剤の様式および投与を行う時間または間隔によって変わる。従って、上述の最小量より少ない量で処理しても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを一日に渡って数個の個別用量に分割するのが賢明であり得る。

以下の実施例は、本発明の例示説明に供する。本発明は、これにより実施例に限定されるものではない。

略号：

分析方法：
方法１：
器具: DAD 検出を有するHP 1100; カラム: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ＝ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／Ｈ_２Ｏ１ｌ、移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法２：
器具： DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μｍ；移動相Ａ＝ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／Ｈ_２Ｏ１ｌ、移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法３：
器具： Micromass TOF-MUX-Interface 4-fold parallel injection, Waters 600; カラム: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 2.1 mm, 3.0 μm；移動相Ａ＝水＋０.０５％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：室温；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法４：
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR；カラム：symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm；移動相Ｃ＝水、移動相Ｂ＝水＋３５％強度ＨＣｌ０.３ｇ／ｌ、移動相Ａ＝アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法５：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法６：
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ＝アセトニトリル＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ＝水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ

方法７：
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR；カラム：symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm；移動相Ｃ＝水、移動相Ｂ＝水＋３５％強度ＨＣｌ０.６ｇ／ｌ、移動相Ａ＝アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ａ→３分９０％Ａ→６分９０％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法８：
器具： DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；移動相Ａ＝ＨＣｌＯ_４５ｍｌ／Ｈ_２Ｏ１ｌ、移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、１５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法９：
器具：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；ヘリウムで一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；流入：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）

方法１０：
ＭＳ器具：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ、流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ、流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ、流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ、流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

分取ＨＰＬＣの一般的方法：
カラム：Kromasil C18, 250 mm x 20, 25, 30 または 40 mm；移動相Ａ＝水＋１％蟻酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配：９０−９５％Ａ→１００％Ｂ；流速：１０−５０ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２１０−２５４ｎｍ

Ａの部：
出発物質：
実施例Ａ−Ｉ
８,１０−ジブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド［T. Sassa et al., Agr. Biol. Chem. 37, 1221 (1973); Tetrahedron Lett., 2333 (1973); Tetrahedron Lett., 3941 (1974); EP-A-411268の化合物（Ib）］１ｇ（２.６９ミリモル）をエタノール１５ｍＬに溶解する。三塩化鉄４３６ｍｇ（２.６９ミリモル）を水５ｍＬに溶解し、反応液に滴下する。臭素２７７μＬ（５.３７ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％濃度のヨウ化カリウム溶液で一回、水で１回、１０％重亜硫酸塩溶液で１回、および水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。これで生成物１.３３ｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.43 (q, 2H), 6.52 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 548 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.21 分

実施例Ａ−ＩＩおよび実施例Ａ−ＩＩＩ
８−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ａ−ＩＩ）および
１０−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ａ−ＩＩＩ）

０℃でペニシリド１ｇ（２.６９ミリモル）をエタノール１５ｍＬに溶解し、三塩化鉄４３６ｍｇ（２.６９ミリモル）の水５ｍＬ溶液を加える。臭素１３１μＬ（２.５５ミリモル）をエタノール２ｍＬに溶解して３０分間にわたって滴下し、混合物を室温で１０時間攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％濃度のヨウ化カリウム溶液で１回、水で１回、１０％重亜硫酸塩溶液で１回および水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで実施例Ａ−ＩＩの化合物４３１ｍｇ（理論値の３６％）および実施例Ａ−ＩＩＩの化合物５２ｍｇ（理論値の４％）を得る。
実施例Ａ−ＩＩ：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (五重, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 468/470 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.87 分
実施例Ａ−ＩＩＩ：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.13 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 468/470 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.78 分

実施例Ａ−ＩＶ
８,１０−ジメチル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−Ｉからの化合物５００ｍｇ（０.９４ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、アルゴン下に四メチル錫３.９２ｍＬ（２８.３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５１ｍｇ（０.２２ミリモル）を加える。反応容器を密閉し、電子レンジ（MLS Ethos 1600）中でマイクロ波（電力２００ワット）を照射しながら１２０℃に１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水２０ｍＬを加え、反応混合物を各回１０ｍＬの酢酸エチルで計４回抽出する。有機層を集め、Extrelut／シリカゲル（１：１）カートリッジ２ｇで濾過し、次に溶媒を減圧下に除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→１０：９０）で精製する。これで生成物３３９ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.85 (m, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (五重, 1H), 5.19-5.38 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 418 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.87 分

実施例Ａ−Ｖおよび実施例Ａ−ＶＩ
８−シアノ−１０−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ａ−Ｖ）および
８−ブロモ−１０−シアノ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ａ−ＶＩ）

実施例Ａ−Ｉからの化合物５００ｍｇ（０.９４ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、アルゴン下にシアン化亜鉛５５４ｍｇ（４.７２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０９ｍｇ（０.０９ミリモル）を加える。反応容器を密閉し、反応物に電子レンジ（MLS Ethos 1600）内でマイクロ波（電力２００ワット）を照射して３０分間の間隔を置いて１６０℃に１時間ずつ２回加熱する。次に反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル２０ｍＬを加え、反応混合物を各１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液および水で各１回洗う。有機層をExtrelut／シリカゲル（１：１）カートリッジ２ｇで濾過し、カートリッジをジエチルエーテル１０ｍＬで処理して溶離する。次に溶媒を減圧下に除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→１０：９０）で精製する。これで実施例Ａ−Ｖの化合物１０４ｍｇ（理論値の２３％）および実施例Ａ−ＶＩの化合物５６ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
実施例Ａ−Ｖ：
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H), 2.48 (br. s, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.48 (q, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (br. s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 493/495 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 4.82 分
実施例Ａ−ＶＩ：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.99 (t, 6H), 1.40-1.74 (m, 3H), 2.15 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.15 (m, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 493/495 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.65 分

実施例Ａ−ＶＩＩ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−８−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＩＩからの化合物４１７ｍｇ（０.９２４ミリモル）をトルエン１６ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３６ｍｇ（０.０３１ミリモル）およびトリブチルビニル錫０.５４ｍＬ（１.８５ミリモル）を加える。直ちに反応容器を密閉し、混合物を１００℃で一夜攪拌する。冷後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→４０：６０）で精製する。これで生成物１８０ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (五重, 1H), 5.30 (br. s, 2H), 5.52 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.76 分

実施例Ａ−ＶＩＩＩ（ＳＣＣＡ−４３３２−２）ＢＡＹ６７６２５３
８−アリル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ａ−ＶＩＩと同様にして実施例Ａ−ＩＩからの化合物３１０ｍｇ（０.６８７ミリモル）を用いて行う。これで生成物１５５ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.09 (五重, 1H), 5.17 (br. s, 2H), 5.77-5.92 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.81分

実施例Ａ−ＩＸ
８−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＩＩからの化合物０.９４ｇ（２.０８ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム８７ｍｇ（２.１８７ミリモル）を少量ずつ加える。５分後にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム７７ｍｇ（０.２０８ミリモル）および臭化３−メチルブチル１.２５ｍＬ（１０.４２ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一夜攪拌する。間もなく沈殿が形成する。冷後、反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）で精製する。これで生成物７１１ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.96-1.00 (m, 12H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 5.08 (五重, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 540 (M+NH₄)⁺.

実施例Ａ−Ｘ
８,１０−ジブロモ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ａ−Ｉからの化合物５７０ｍｇ（１.０８ミリモル）を用いて実施例Ａ−ＩＸと同様にして行う。これで生成物１３５ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.94-1.00 (m, 12H), 1.42-1.95 (m, 7H), 2.59 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 5.09 (五重, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 623 (M+Na)⁺.

実施例Ａ−ＸＩ
１０−ブロモ−８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ｔｅｒｔ−ブチルアミン３２０ｍｇ（０.４７ｍＬ、４.４２ミリモル）をトルエン２０ｍＬに溶解し、この溶液を−３０℃に冷却する。５分間にわたって臭素１.４１ｇ（０.４６ｍＬ、８.８５ミリモル）のジクロロメタン２５ｍＬ溶液を滴下する。次に混合物を−７８℃に冷却し、実施例Ａ−ＸＬＩＩＩからの化合物（１.５ｇ、３.６８ミリモル）のジクロロメタン２５ｍＬ溶液を加える。激しく攪拌しながら、混合物を室温まで温め、４〜５時間保持する。混合物を１Ｍ−塩酸、次に水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）で分離し、さらに分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物７９１ｍｇ（純度８８％、理論値の３９％）を得る。
R_f = 0.35 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.99 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.40 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 503 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.97 分

実施例Ａ−ＸＩＩ
１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−３−［（１Ｅ）−３−メチル−１−ブテニル］−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

まず実施例Ａ−ＸＸＶＩＩＩからの化合物１００ｍｇ（０.２３ミリモル）をトルエン１.５ｍＬに入れ、モレキュラーシーブ（４Å）２０ｍｇと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を１００℃に２時間加熱する。反応混合物を冷却し、３倍容のジエチルエーテルを加え、混合物を室温で２時間攪拌する。次に混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル７ｇクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：７）で精製する。これで白色固体６２ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.00 (d, 6H), 1.10 (d, 6H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (七重, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (六重, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.13-6.21 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
HPLC (方法 1): R_t = 5.88 分

実施例Ａ−ＸＩＩＩ
１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−カルボキシアルデヒド

まず実施例Ａ−ＸＩＩからの化合物１.１１ｇ（２.６２ミリモル）をジオキサン５２ｍＬに入れ、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中、２.５重量％濃度の溶液）３.３ｍＬを加える。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム２.８ｇ（１３.０７ミリモル）の水２６ｍＬ溶液を加える。無色の懸濁液が形成される。９０分後、混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗い、濾液をジクロロメタンと水の間に分配する。両層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。暗色の油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→４：１）で精製する。これで緑灰色固体６７１ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 1.00 (d, 6H), 1.78 (q, 2H), 1.91 (七重, 1H), 2.28 (s, 3H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.35 (s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 402 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.23 分

実施例Ａ−ＸＩＶ
１−（１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−イル）−３−メチルブチル・ギ酸エステル

ギ酸８０ｍＬ中でペニシリド１５ｇ（４０.３ミリモル）を４０℃に加温する。１時間後、反応液を冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製する。これで生成物１４.６ｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 1.52-1.90 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.03 (q, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.07 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+Na)⁺

実施例Ａ−ＸＶ
９−［１−（ホルミルオキシ）−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・トリフルオロメタンスルホネート

実施例Ａ−ＸＩＶからの化合物１４ｇ（３４.９６ミリモル）をジクロロメタン１６０ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、ピリジン２０ｍＬ（２４５ミリモル）を加える。続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物２４ｍＬ（１４０ミリモル）を加える。暗色溶液が形成する。室温で３時間後、反応混合物を氷水に注入し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで生成物１８ｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (dd, 6H), 1.51-1.89 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.11 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
LC-MS (方法 6): R_t = 5.27 分
MS (ESIpos): m/z = 555 (M+Na)⁺

実施例Ａ−ＸＶＩ
９−［１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］−ジオキソシン−１−イル・トリフルオロメタンスルホネート

実施例Ａ−ＸＶからの化合物１.９７ｇ（３.７ミリモル）をメタノール４０ｍＬに溶解し、２６％濃度のアンモニア溶液１.３３ｍＬ（８.５ミリモル）を加える。室温で１時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を高真空下に乾燥する。これで生成物１.８３ｇ（理論値の９８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 2H), 1.93 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.08-5.10 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.63 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 527 (M+Na)⁺

実施例Ａ−ＸＶＩＩ
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１イル・トリフルオロメタンスルホネート

実施例Ａ−ＸＶＩからの化合物１００ｍｇ（１９８マイクロモル）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、塩基性アルミナ４０ｍｇ（３９６マイクロモル）とピリジニウムクロロクロメート８５ｍｇ（３９６マイクロモル）とを加え、混合物を室温で攪拌する。短時間後、溶液の色が黒色に変化する。１時間後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、生成物をジクロロメタン５０ｍＬで溶離する。これで生成物９２ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.72 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＶＩＩＩ
４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−１１−［３−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−ブチニル］−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＶＩＩからの化合物１００ｍｇ（２００マイクロモル）をジメチルホルムアミドとトリエチルアミンとの（５：１）混合物５ｍＬに溶解し、室温でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物１４ｍｇ（２０マイクロモル）、ヨウ化銅（Ｉ）１１.４ｍｇ（６０マイクロモル）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２２２ｍｇ（６００マイクロモル）を加える。５分後、１−（１,１−ジメチル−２−プロピニル）−１Ｈ−ピロール９１μＬ（８００マイクロモル）を加え、混合物を７０℃で一夜攪拌する。冷後、反応液を高真空下に濃縮する。残渣に燐酸緩衝液（ｐＨ７）を加え、混合物をジクロロメタンで４回抽出する。有機層をExtrelut／シリカゲルカートリッジ１.１ｇで濾過し、ジクロロメタンで溶離する。濾液を減圧濃縮する。残渣を１０ｇシリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→５５：４５）で精製する。これで生成物８９ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 1.90 (s, 6H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.11 (br. s, 2H), 6.17-6.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.7 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.47 分

次表に示す実施例は対応する出発物質から前記と同様な操作で製造する：

実施例Ａ−ＸＸＶＩＩＩ
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド５４ｇ（１４５ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、６０％濃度の水素化ナトリウム６.０９ｇ（１５２ミリモル）を０℃で少量づつ加える。５分後、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５.３５ｇ（１４.５ミリモル）および臭化３−メチルブチル３４.７ｍＬ（２９０ミリモル）を反応液に加え、これを６０℃に一夜加熱する。後処理には反応混合物を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をペンタンとかきまぜ、吸引濾過し、高真空下に４０℃で乾燥する。これで生成物５０ｇ（理論値の７６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.01 (m, 12H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.90 (五重, 1H), 1.97 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 460 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.33 分

実施例Ａ−ＸＸＩＸ
１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＶＩＩＩからの化合物１００ｍｇ（２２６マイクロモル）をジクロロメタン０.５ｍＬに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート７３ｍｇ（３３９マイクロモルおよび少量のシリカゲルを加え、混合物を室温で一夜攪拌する。後処理では反応混合物をジクロロメタンで希釈し、珪藻土で濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１５）で精製する。これで生成物７４ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 12H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (五重, 1H), 2.21 (五重, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.10 (br. s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.51 分

実施例Ａ−ＸＸＸ
１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−８−ニトロ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＩＸからの化合物１.８ｇ（４.０９ミリモル）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、−７８℃でニトロニウム・テトラフルオロボレート５９７ｍｇ（４.５ミリモル）を加える。混合物を０℃に温める。２時間後、反応液を氷水中に注入し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで生成物１.３９ｇ（理論値の７０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.99 (dd, 12H), 1.80 (q, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.14 (br. s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.71 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＸＸＩ
１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−４−イル・トリフルオロメタンスルホネート

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＸＶＩＩからの化合物５００ｍｇ（１.１７ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン２９ｍｇ（２３４マイクロモル）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３０６μＬ（１.７６ミリモル）を加える。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物２１８μＬ（１.２９ミリモル）を１０分間にわたって滴下する。３０分後、反応混合物に水を加え、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ−塩酸で３回洗浄する。有機層をさらに２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製する。これで生成物６２０ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
R_f = 0.57 (シクロヘキサン/酢酸エチル5:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.99 (dd, 12H), 1.77 (q, 2H), 1.91 (七重, 1H), 2.22 (七重, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.15 (br. s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 559 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＸＸＩＩ
１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−４−カルボニトリル

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＸＩからの化合物１００ｍｇ（１７９マイクロモル）、シアン化亜鉛３２ｍｇ（２６９マイクロモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８ｍｇ（７マイクロモル）を加熱と減圧で乾燥したフラスコ中のジメチルホルムアミド２ｍＬに加える。フラスコをさらに１回減圧し、アルゴンを吹き込み、一夜１００℃に加熱する。冷後、水１ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを反応混合物に加え、混合物をExtrelut カートリッジで濾過し、酢酸エチル約４０ｍＬで溶離させる。濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２８ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
R_f = 0.37 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 1.01 (d, 12H), 1.71-1.95 (m, 3H), 2.22-2.40 (m, 4H), 2.89 (d, 2H), 4.10 (t, 2H), 5.08 (br. s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.96 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 436 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＸＸＩＩＩ
１−［１１−（シクロペンチルエチニル）−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−イル］−３−メチルブチル・ホーメート

この製造は実施例Ａ−ＸＶＩＩＩと同様にして実施例Ａ−ＸＶからの化合物１００ｍｇ（１８８マイクロモル）を用いて実施する。これで生成物８９ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 1.54-1.88 (m, 9H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.89 (五重, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
LC-MS (方法 7): R_t = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＸＸＶＩ
１−（１１−ヘプチル−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−イル）−３−メチルブチル・ギ酸エステル

アルゴン下に９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンの０.５Ｍ−溶液１.５ｍＬ（７５１マイクロモル）をテトラヒドロフランに注入し、０℃で（濁った溶液）１−ヘプテン１０６μＬ（７５１マイクロモル）を添加する。室温で４時間後、ジオキサン２ｍＬ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５.４ｍｇ（４.７マイクロモル）、燐酸カリウム６０ｍｇ（２８２マイクロモル）および実施例Ａ−ＸＶからの化合物１００ｍｇ（１８８マイクロモル）を加え、混合物を８５℃で一夜加熱する。冷後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→２：１）で精製する。これで生成物６３ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.88 (t, 3H), 0.96 (d, 6H), 1.23-1.90 (m, 13H), 2.25 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.05 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＸＸＶＩＩ
４−ヒドロキシ−１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＩＸからの化合物１０ｇ（２２.７ミリモル）をジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、−７８℃で１Ｍ−三臭化硼素・テトラヒドロフラン溶液２０.４３ｍＬ（２０.４３ミリモル）を加える。−７８℃で２時間後、メタノール３０ｍＬを反応液に加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌したのち、室温に戻す。混合物を少量のジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回および水で２回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルに取り、攪拌し、固体を吸引濾取し、高真空下に乾燥する。これで生成物７.７ｇ（理論値の８０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.00 (dd, 12H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (七重, 1H), 2.22-2.40 (m, 4H), 2.80 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 5.10 (br. s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 13.20 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)⁺
HPLC (方法1): R_t = 5.39 分

実施例Ａ−ＸＸＸＶＩＩＩ
４−メトキシ−８−フルオロ−１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＸＶＩＩからの化合物２５２ｍｇ（０.５７ミリモル）を乾燥アセトニトリル２ｍＬに溶解し、これに１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン・ビステトラフルオロボレート（Ａｌ_２Ｏ_３上５０％）８１１ｍｇ（１.２６ミリモル）を室温で加える。混合物を８０℃で２時間攪拌する。室温に冷却後、酢酸エチルと水各１０ｍＬを添加する。両層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製する。これで生成物１４ｍｇ（理論値の５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (dd, 12H), 1.73 (q, 2H), 1.88 (七重, 1H), 2.12-2.28 (m, 4H), 2.81 (d, 2H), 3.96 (t, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)⁺

実施例Ａ−ＸＸＸＩＸ
４−エトキシ−１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＸＶＩＩからの化合物１８０ｍｇ（４２２マイクロモル）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１１６ｍｇ（８４４マイクロモル）およびヨードエタン２７０μＬ（３.３８ミリモル）を加え、混合物を４０℃で１６時間攪拌する。反応が不完全なので、ヨードエタン１３５μＬ（１.６９ミリモル）を追加し、６０℃に昇温する。８時間後、反応物を冷却し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ−塩酸で洗う。水層を酢酸エチルで１回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１３２ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 12H), 1.40 (t, 3H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (七重, 1H), 2.20 (七重, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 5.09 (br. s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.65 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 455 (M+H)⁺
HPLC (方法1): R_t = 5.84 分

実施例Ａ−ＸＬ
１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド１.４３ｇ（３.８４ミリモル）をジクロロメタン３８ｍＬに溶解し、塩基性アルミナ７８３ｍｇ（７.６８ミリモル）とピリジニウムクロロクロメート１.６５ｇ（７.６８ミリモル）を加える。室温で１時間後、反応混合物をシリカゲルで濾過（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）する。これで生成物３９０ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
R_f = 0.56 (シクロヘキサン／酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 2.21 (七重, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.12 (br. s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 371 (M+H)⁺
HPLC (方法1): R_t = 4.69分

実施例Ａ−ＸＬＩ
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・クロロメタンスルホネート

実施例Ａ−ＸＬからの化合物８００ｍｇ（２.１６ミリモル）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。次にトリエチルアミン６０２μＬ（４.３２ミリモル）とクロロメタンスルホニルクロリド３８６ｍｇ（２.５９ミリモル）とのジクロロメタン５ｍＬ溶液を滴下する。室温で２時間後、反応液を１Ｍ−塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム溶液とで洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製する。これで生成物７４９ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
R_f = 0.43 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 2.22 (七重, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 5.16 (br. s, 2H), 6.88 (br. s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.71 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.01 分

実施例Ａ−ＸＬＩＩ
８,１０−ジクロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

まずペニシリド１.５ｇ（４.０３ミリモル）をエタノール／水（１：１）３０ｍＬに入れ、Ｎ−クロロサクシンイミド１.１８ｇ（８.８６ミリモル）および塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１.８３ｇ（７.８１ミリモル）を加え、混合物を週末にわたって室温で攪拌する。後処理では反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製する。これで生成物１.２３ｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.44-1.86 (m, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.41 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.07 分

実施例Ａ−ＸＬＩＩＩ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド２.２５ｇ（６.０４ミリモル）をまずエタノール／水（１：１）４５ｍＬに入れ、Ｎ−クロロサクシンイミド８４７ｍｇ（６.３４ミリモル）と塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１.５８ｇ（５.８６ミリモル）とを加え、混合物を週末にわたって室温で攪拌する。後処理では反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、水洗する。有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）で精製する。これで生成物２.２１ｇ（理論値の７５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.42-1.86 (m, 3H), 2.04 (br. s, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.35-5.48 (m, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+Na)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 4.86 分

実施例Ａ−ＸＬＩＶ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＸＸＶＩＩＩからの化合物１.５０ｇ（３.４０ミリモル）とイミダゾール０.５１ｇ（７.４６ミリモル）とをＤＭＦ７.５ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０.９２ｇ（６.１ミリモル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌する。次に水を加え、混合物をジエチルエーテル５回抽出し、有機層を集め、２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。これで生成物１.７２ｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=-0.21 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.88 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.99 (d, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.05 (dd, 1H), 6.39 (br. s, 1H), 6.77 (br. s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 574 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 9.2 分

実施例Ａ−ＸＬＶ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−６−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（イソペンチルオキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メトキシ安息香酸

実施例Ａ−ＸＬＩＶの化合物１.７１ｇ（３.０７ミリモル）をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、カリウム・トリメチルシラノレート０.７９ｇ（６.１４ミリモル）を加える。反応混合物を室温で５〜６時間激しく攪拌する。溶媒を留去し、残渣を１Ｍ−塩酸で酸性とし、直ちに２部の酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣は次の反応に十分な純度である。これで生成物１.７２ｇ（理論値の９８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=-0.21 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.79 (m, 9H), 0.85 (m, 6H), 0.88 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.90 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 5.02 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.71 (br. s, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 7.38 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 597 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 7.0 分

実施例Ａ−ＸＬＶＩ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−６−［２−ホルミル−６−（イソペンチルオキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メトキシ安息香酸

実施例Ａ−ＸＬＶの化合物１.７２ｇ（３.００ミリモル）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、Dess−Martinペルヨーディナン２.５５ｇ（６.００ミリモル）を加える。溶液を室温で約１時間攪拌する。激しく攪拌しつつ、溶液が無色になるまで１Ｍ―水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、１Ｍ−塩酸を用いてｐＨを３〜４に調整する。直後に混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物（２.３０ｇ、純度６０％、理論値の８０％）はさらなる精製をせずに次で用いる。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ=-0.21 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.70-1.00 (m, 21H), 1.20-1.90 (m, 6H), 2.40 (m, 3H), 3.90 (m, 5H), 5.02 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 10.20 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 595 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 7.4 分

実施例Ａ−ＸＬＶＩＩ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−６−［２−［（１Ｒ,Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−６−（イソペンチルオキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メトキシ安息香酸

実施例Ａ−ＸＬＶＩの化合物２.２ｇ（純度：６０％、２.３０ミリモル）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。３Ｍ−臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液１.５ｍＬ（４.６ミリモル）を徐々に滴下する。次に混合物を室温でさらに約１５分間攪拌する。濃塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させ、１Ｍ−塩酸でｐＨを約３〜４に調整する。次に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣（２.２ｇ、純度６２％、理論値の１００％）は粗製のまま次に用いる。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= ‐0.21 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.70-1.00 (m, 21H), 1.20-1.90 (m, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.90 (m, 6H), 4.62 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.73 (br. s, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 7.38 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 606 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 7.1 分

実施例Ａ−ＸＬＶＩＩＩ
７（Ｒ,Ｓ）−３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−７,９−ジメチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＬＶＩＩの化合物２.２ｇ（純度：６０％、２.３ミリモル）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３.９０ｍＬ（２８.０１ミリモル）を加える。この溶液を１０時間にわたって還流下８０℃に保持したヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム３.５９ｇ（１４.０５ミリモル）とアセトニトリル１５ｍＬとの混合物中に滴下する。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに取り、水洗し、有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製する。これで生成物０.７９ｇ（理論値の３７％）をエピマー混合物として得る。
R_f = 0.73 (シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= -0.21-0.02 (m, 6H), 0.81-1.00 (m, 21H), 1.20-1.98 (m, 9H), 2.30 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.58 (br. s, 1H), 6.77 (br. s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.57 (m, 1H) ppm.
LC-MS (方法 6): R_t = 5.40 分
MS (ESIpos): m/z = 593 (M+Na)⁺.

製造実施例：
実施例Ａ−１
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−（２−メチルブトキシ）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）を１,３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン０.５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム１１.３ｍｇ（０.２８ミリモル）を０℃で加える。混合物を室温で１５分間攪拌する。１−ブロモ−２−メチルブタン６０.８ｍｇとヨウ化ナトリウム１０.１ｍｇ（０.０７ミリモル）との１,３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン０.５ｍＬ溶液を加え、混合物を８０℃に２時間加熱する。冷後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製する。これで生成物６６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.00 (m, 9H), 1.09 (d, 3H), 1.32-2.00 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.14 (m, 3H), 6.52 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.52 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+Na)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.48 分

実施例Ａ−６
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−［（４−メチルペンチル）オキシ］−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム１１.３ｍｇ（０.２８ミリモル）を０℃で加える。５分後、１−ブロモ−４−メチルペンタン６６.５ｍｇ（０.４０ミリモル）とヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０.１ｍｇ（０.２１ミリモル）とを反応液に加え、混合物を一夜６０℃に加熱する。冷後、水１.５ｍＬを混合物に加え、混合物をジクロロメタンで希釈する。混合物をExtrelut NT ３カートリッジで濾過し、カートリッジをジクロロメタン各５ｍＬで３回洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物６２.５ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
R_f 値= 0.43 (酢酸エチル／シクロヘキサン1:2)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.92-0.99 (m, 12H), 1.37-1.93 (m, 8H), 1.96 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 5.04-5.12 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.53 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 474 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.32 分

実施例Ａ−１４
８,１０−ジブロモ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−Ｉからの化合物１ｇ（２ミリモル）をジメチルホルムアミド１４ｍＬに溶解し、炭酸セシウム０.８ｇ（２.４ミリモル）と３−ブロモ−２−メチルプロペン０.３ｇ（２.４ミリモル）とを加えて混合物を密閉容器中で６０℃で４時間攪拌する。冷後、反応液を攪拌下に氷冷０.１５Ｎ−塩酸に注入する。生成する沈殿生成物を吸引濾取し、高真空下に乾燥する。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→６：１）で精製する。これで生成物９１５ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.42−1.85 (m, 3H), 1.92 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.08 (五重, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.37-5.48 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 606 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.82 分

実施例Ａ−１５
８,１０−ジクロロ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ａ−１４に記載の製法と同様にして実施例Ａ−ＸＬＩＩからの化合物５０ｍｇ（０.１１ミリモル）を用いて実施する。これで生成物３１ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.00 (m, 12H), 1.25-1.93 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 5.07-5.14 (m, 1H), 5.40-5.42 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.

実施例Ａ−１６
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をジメチルホルムアミド０.５ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム１１.３ｍｇ（０.２８ミリモル）を０℃で加える。５分後、反応液を１,３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン０.５ｍＬで希釈し、ヨウ化ネオペンチル１５９ｍｇ（０.８１ミリモル）と酸化銀（Ｉ）６８ｍｇ（０.３０ミリモル）とを加え、混合物を１００℃に一夜加熱する。冷後、混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を１回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：３）で精製する。これで生成物１３.５ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (q, 6H), 1.10 (s, 9H), 1.45-1.83 (m, 3H), 1.99 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.12 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 460 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.55 分

実施例Ａ−１７
３−（｛９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル

ペニシリド７０ｍｇ（０.１９ミリモル）を３−シアノフェニルホウ酸５５.２ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）５１.２ｍｇ（０.２８ミリモル）およびモレキュラーシーブス（４Å）とともにジクロロメタン１０ｍＬに懸濁する。反応混合物に室温でトリエチルアミン１３０μＬ（０.９４ミリモル）とピリジン８０μＬ（０.９４ミリモル）とを同時に加え、混合物を一夜攪拌する。生成物のＲｆ値は出発物質の値に対応する。後処理では混合物にシリカゲルを加え、混合物を減圧下に蒸発乾固する。この粗生成物を２０ｇシリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→５０：５０）で精製する。これで生成物５３ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 3.25 分
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)⁺

実施例Ａ−１８
４−（｛９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル｝オキシ）ベンゾニトリル

この製造は実施例Ａ−１７に記載の操作と同様にしてペニシリド７０ｍｇ（０.１９ミリモル）を用いて実施する。これで生成物７１ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 3.27 分
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)⁺

実施例Ａ−１９
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・ピバレート

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム１１.３ｍｇ（０.２８ミリモル）を０℃で加える。５分後、２,２−ジメチルプロピオニルクロリド３０μＬ（０.２８ミリモル）を反応液に滴下し、混合物を室温で１時間攪拌する。後処理では反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：４→１：１）で精製する。これで生成物１０６ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.13 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.26 分

実施例Ａ−２８
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−４−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・ピバレート

アルゴン下に２,２−ジメチルプロピオニルクロリド１２.３ｍｇ（０.１０ミリモル）を入れ、実施例Ａ−ＶＩＩからの化合物２７ｍｇ（０.０７ミリモル）のテトラヒドロフラン１５０μＬ溶液を加える。１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン２０μＬ（０.１０ミリモル）のテトラヒドロフラン１００μＬ溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。後処理では反応混合物に水０.８ｍＬ、１Ｎ−塩酸３滴および酢酸エチル３ｍＬを加え、混合物をExtrelut／シリカゲルカートリッジ１.１ｇで濾過する。カートリッジを酢酸エチル１２ｍＬで洗い、濾液を減圧濃縮する。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２４ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.66-1.81 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.95 (d, 1H), 5.08 (五重, 1H), 5.22-5.33 (m, 2H), 5.58 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 505 (M+Na)⁺

実施例Ａ−３８
８−アリル−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＩＸからの化合物５０ｍｇ（９５.８９マイクロモル）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６ｍｇ（４.７９マイクロモル）を加える。反応混合物に５分間アルゴンを通す。アリルトリブチル錫１４９μＬ（４７９.４４マイクロモル）を滴下する。反応容器を密閉し、混合物を９０℃で一夜攪拌する。後処理では反応混合物に水を加え、冷後、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製生成物を短いシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→２：１）で精製する。これで生成物４３ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.94-1.01 (m, 12H), 1.25-2.04 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 3.23-3.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.72 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.75-5.88 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)⁺

実施例Ａ−４１
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−８−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＩＸからの化合物５０ｍｇ（９５.８９マイクロモル）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５.５ｍｇ（２２.０５マイクロモル）とトリエチルアミン１５μＬとを加える。反応混合物にアルゴンを５分間通す。トリブチルビニル錫１４０μＬ（４７９.４４マイクロモル）を滴下する。反応容器を密閉し、８０℃で一夜攪拌する。後処理では反応混合物に水を加え、冷後混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗製生成物を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。これで生成物２０ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 3.78 分
MS (ESIpos): m/z = 469 (M+H)⁺

実施例Ａ−４２
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２−プロパンスルホネート

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム１１.３ｍｇ（０.２８ミリモル）を加える。５分後、２−プロパンスルホニルクロリド４０.２ｍｇ（０.２８ミリモル）とトリエチルアミン１１０μＬ（０.８１ミリモル）とを反応液に加え、混合物を室温で２時間攪拌する。後処理では反応混合物をジクロロメタン２５ｍＬで希釈し、２回水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物７０ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.45-1.80 (m, 3H), 1.59 (d, 6H), 1.92 (br. s, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.62 (五重, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.16 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 501 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.78 分

実施例Ａ−４８
８−メトキシ−３−メチル−９−［（１Ｚ）−３−メチル−１−ブテニル］−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２−プロパンスルホネート

この化合物は実施例Ａ−４２製造の副産物として生成する。２２ｍｇ（理論値の１７％）が得られる。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.10 (d, 6H), 1.59 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (五重, 1H), 3.61 (五重, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.05-5.11 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.31 分

実施例Ａ−４９
８−メトキシ−３−メチル−９−［（１Ｚ）−３−メチル−１−ブテニル］−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・１−プロパンスルホネート

この化合物は実施例Ａ−４４製造の副産物として生成する。ペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）は標記化合物５９ｍｇ（理論値の４８％）を与える。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.06-1.11 (m, 9H), 2.05 (六重, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (六重, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.05-5.14 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.34 分

実施例Ａ−５０
３−（１−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブテニル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＸＩＩＩからの化合物５０ｍｇ（１３０マイクロモル）を−７８℃でテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、０.５Ｍ−１−メチル−２−プロペニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液５２０μＬを滴下する。混合物を室温で一夜攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液１ｍＬを反応液に加え、混合物をExtrelut／シリカゲルカートリッジ１.８ｇで濾過する。混合物をジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物３９ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
LC-MS (方法 4): R_t = 3.04 分
MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)⁺

実施例Ａ−５４
３−（１−ヒドロキシ−４−ペンテニル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

グリニャール試薬を製造するために、マグネシウム片２４３ｍｇ（１０ミリモル）を入れ、減圧下に加熱乾燥し、冷後アルゴン下に乾燥ジエチルエーテル２ｍＬで覆う。ブロモメチルシクロプロパン数滴を加え、反応が開始するまで混合物を加温する。ブロモメチルシクロプロパン［合計９７０μＬ（１０ミリモル）］のジエチルエーテル３ｍＬ溶液を滴下し、混合物を還流下に油浴中で殆どのマグネシウムが溶解するまでさらに３０分間加熱する。冷後、グリニャール溶液１６０μＬ（約２当量）を−７８℃に冷却した実施例Ａ−ＸＩＩＩからの化合物６０ｍｇ（０.１６ミリモル）のテトラヒドロフラン１.６ｍＬ溶液に加える。−７８℃で３時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応液を加水分解する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。標記化合物４４ｍｇ（理論値の６２％）が単離される。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.00 (d, 6H), 1.35-2.23 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.98-5.09 (m, 5H), 5.78-5.91 (m, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+Na)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.55 分

実施例Ａ−５５
３−｛１−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に１.７Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのｎ−ペンタン溶液１７０μＬを−７８℃に冷却した１−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン２２ｍｇ（０.１４ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン０.５ｍＬ溶液に５分間にわたって滴下する。混合物をこの温度で３０分間攪拌する。この溶液を−７８℃に冷却した実施例Ａ−ＸＩＩＩからの化合物５０ｍｇ（０.１３ミリモル）のテトラヒドロフラン０.５ｍＬ溶液に加える。混合物をさらに１８時間攪拌し、室温まで温める。反応液は飽和塩化アンモニウム溶液０.５ｍＬを用いて加水分解し、Extrelut／シリカゲルカートリッジ１.８ｇで濾過する。濾液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。得られる溶液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。標記化合物１０ｍｇ（理論値の１６％）が単離される。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.97-1.04 (m, 15H), 1.58-2.00 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.15 (dd, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+Na)⁺

実施例Ａ−５６
３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メチル−１１−［３−メチル−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル｝−１−ブチニル］−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＸＶＩＩＩからの化合物８８.５ｍｇ（０.１８ミリモル）を温メタノール２ｍＬに溶解する。氷冷しつつ、水素化硼素ナトリウム１０.３ｍｇ（０.２７ミリモル）を加える。反応混合物を７０分間攪拌する。この間に反応混合物を室温まで温める。次に混合物を減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水０.４ｍＬに取り、Extrelut／シリカゲルカートリッジ５００ｍｇで濾過する。ジクロロメタンを用いて残渣を溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカートリッジ３ｇ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→４０：６０）で精製する。これで生成物６６ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.96 (m, 4H), 1.90 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (br. s, 3H), 6.18 (t, 2H), 6.83 (br. s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 7.28 (br. s, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 510 (M+Na)⁺
HPLC (方法 8): R_t = 5.25 分

実施例Ａ−６７
３−｛１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−８−ニトロ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ａ−ＸＸＸからの化合物１７０ｍｇ（３５０マイクロモル）を用いて実施例Ａ−５６と同様にして実施する。後続するキラル相によるエナンチオマーのクロマトグラフィー分離［カラム：固定シリカゲル相に共有結合的に付着するセレクターポリ（Ｎ−メタアクリロイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル）、２０ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル８０：２０、流速：２５ｍＬ／分、室温、検出：２５４ｎｍ］で純エナンチオマー４０ｍｇ（理論値の２４％）を得たが、その立体構造決定はしなかった。
HPLC (方法 1): R_t = 5.57 分
MS (ESIpos): m/z = 510 (M+Na)⁺
R_t = 11.69 分［カラム: Chiracel OD 10 μM; 移動相: ヘキサン／イソプロパノール91: 9; 流速: 1 ml/分; 室温;検出: 254 nm］。

実施例Ａ−６８
１１−(１−ヘプチニル）−３−(１−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ａ−ＸＸＩＶからの化合物６０ｍｇ（１３４マイクロモル）を用いて実施例Ａ−５６と同様にして実施される。
ラセミ体：
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.89 (t, 3H), 0.98 (dd, 6H), 1.25-1.85 (m, 9H), 1.95 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.07 (br. s, 3H), 6.76 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+Na)⁺.
後続するキラル相によるエナンチオマーのクロマトグラフィー分離［カラム：Chiracel OC 10μＭ、２０ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール９０：１０、流速：２０ｍＬ／分、室温、検出：２５４ｎｍ］で純エナンチオマー１５ｍｇ（理論値の２５％）を得たが、その立体構造決定はしなかった。
R_t = 7.85 分［カラム: Chiracel OD 10 μM; 移動相：ヘキサン／イソプロパノール91: 9; 流速: 1 ml/分; 室温; 検出: 254 nm］。

実施例Ａ−６９および実施例Ａ−７０
１１−（２−シクロペンチル−１−エテニル）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ａ−６９）
および
１１−（２−シクロペンチルエタンー１−イル）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ａ−７０）

この製造は実施例Ａ−５６と同様にして実施例Ａ−ＸＸＶＩＩからの化合物８７ｍｇ（０.１９ミリモル）を用いて実施される。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。これで実施例Ａ−６９の化合物１２ｍｇ（理論値の１４％）および実施例Ａ−７０の化合物２５ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
実施例Ａ−６９：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.40-1.95 (m, 12H), 2.26 (s, 3H), 2.68 (六重, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.03-5.13 (m, 3H), 6.32 (dd, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.32 (br. s, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 468 (M+NH₄)⁺
実施例Ａ−７０：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.10-1.92 (m, 15H), 2.25 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.05-5.10 (m, 3H), 6.67 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 475 (M+Na)⁺

実施例Ａ−７１
４−エトキシ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ａ−５６と同様にして実施例Ａ−ＸＸＸＩＸからの化合物１００ｍｇ（２２０マイクロモル）を用いて実施する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。
ラセメート：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.01 (m, 12H), 1.42 (t, 3H), 1.47-1.97 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 4.06-4.21 (m, 4H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.52 分

後続するキラル相によるエナンチオマーのクロマトグラフィー分離［カラム：固定シリカゲル相に共有結合的に付着するセレクターポリ（Ｎ−メタアクリロイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル）、２０ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル８５：１５、流速：１０ｍＬ／分、室温、検出：２８０ｎｍ］で純エナンチオマー２２ｍｇ（理論値の２２％）を得たが、その立体構造は決定しなかった。
R_t = 4.48 分［カラム: 固定相シリカゲルに共有結合的に付着するセレクターポリ（Ｎ−メタアクリロイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール 80: 20; 流速: 1mL/分;室温、検出: 254nm］。

実施例Ａ−７２
１１−アリル−３−［｛１Ｓ｝−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＸＶＩからの化合物１００ｍｇ（１８７.８マイクロモル）をジメチルホルムアミド４ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ（４３.２マイクロモル）を加える。反応混合物にアルゴンを５分間通し、アリルトリブチル錫２９１μＬ（９３９マイクロモル）を加え、反応容器を密閉して一夜９０℃に加熱する。後処理では反応混合物に水を加え、冷後、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を６ｇシリカゲルカートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで標記化合物６６ｍｇ（理論値の８９％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 6H), 1.43-1.83 (m, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.17 (m, 5H), 5.94-6.15 (m, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+Na)⁺

実施例Ａ−７３
１１−（シクロペンチルエチニル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＸＸＸＩＩＩからの化合物９０ｍｇ（１８９マイクロモル）をメタノール５ｍＬに懸濁し、２６％濃度のアンモニア水溶液６８μＬを加え、混合物を室温で１時間攪拌する。後処理では反応混合物を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカートリッジ６ｇ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで生成物６９ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 6H), 1.46-2.08 (m, 11H), 1.96 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.90 (五重, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.07 (br. s, 3H), 6.75 (br. s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 471 (M+Na)⁺

実施例Ａ−７７
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・メタンスルホネート

実施例Ａ−ＸＬＩからの化合物２００ｍｇ（０.４１ミリモル）を酸素不含トルエン５ｍＬに取り、混合物を加熱沸騰させる。沸点で２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル１０ｍｇ（４０ミリモル）と水素化トリ−ｎ−ブチル錫１７０μＬ（０.６２ミリモル）との酸素不含トルエン溶液５ｍＬを３時間にわたって滴下する。３時間後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製する。得られる無色油状物をエーテルとかきまぜて結晶化させる。これで生成物９５ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
R_f = 0.39 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 2.18 (七重, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.40 (br. s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 449 (M+H)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 4.95 分

実施例Ａ−７８
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１−（イソペンチルオキシ）−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−４−カルボニトリル

アルゴン下に実施例Ａ−ＩＸからの化合物５０ｍｇ（０.１０ミリモル）、シアン化亜鉛１６.９ｍｇ（０.１４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４.４ｍｇ（３.８マイクロモル）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、１２０℃で８時間攪拌する。冷後、ジエチルエーテル１０ｍＬを反応混合物に加え、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と水とで各１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルで濾過する。生成物を酢酸エチルで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。これで生成物３６ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.02 (m, 12H), 1.26-1.95 (m, 7H), 2.5 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 5.07-5.14 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.60 (d, 1H).

実施例Ａ−７９
３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ａ−ＸＸＩＸからの化合物２５０ｍｇ（０.５７ミリモル）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに入れ、攪拌下に２Ｍ−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液３４０μＬ（０.６８ミリモル）を加える。１６時間後、水と酢酸エチルとを反応液に加え、混合物を１Ｎ−塩酸溶液に注入する。両層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。標記化合物７８ｍｇ（理論値の３１％）が単離される。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.01 (m, 12H), 1.43-1.97 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.42 分

実施例Ａ−８０
［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−７,９−ジメチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ａ−ＸＬＶＩＩＩからの化合物１５０ｍｇ（０.２６ミリモル）を加熱で完全に乾燥し、アルゴンを流入させたシュレンクフラスコに秤量して入れ、化合物を減圧下に乾燥して痕跡量の水を除く。１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液０.４０ｍＬ（０.４０ミリモル）を加え、混合物を室温でさらに３０分間攪拌する。混合物をシリカゲルで濾過し、生成物を酢酸エチルで溶離し、濾液を濃縮する。生成物はエピマー混合物（１０８ｍｇ、理論値の９０％）として得られる。
R_f = 0.36 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 479 (M+Na)
HPLC (方法 1): R_t = 5.30/5.41 分

このエピマー生成物は分取ＨＰＬＣで分離できる（一般法を参照）。エピマー混合物９８ｍｇ（０.２１ミリモル）は第一異性体（実施例Ａ−８１）３４ｍｇ（０.０７ミリモル、理論値の３５％）および第二異性体（実施例Ａ−８２）３４ｍｇ（０.０７ミリモル、理論値の３５％）を与える。
実施例Ａ−８１：
R_t = 9.28 分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.10 (dd, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm
実施例Ａ−８２：
R_t = 10.27 分
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.0 (m, 12H), 1.50 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 5.02 (dd, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.56 (br. s, 1H), 6.80 (br. s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm

Ｂの部：
出発物質：
実施例Ｂ−Ｉ
８,１０−ジブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド［T. Sassa et al., Agr. Biol. Chem. 37, 1221 (1973); Tetrahedron Lett., 2333 (1973); Tetrahedron Lett., 3941 (1974); EP-A-411 268の化合物(Ib)］１ｇ（２.６９ミリモル）をエタノール１５ｍＬに溶解する。三塩化鉄４３６ｍｇ（２.６９ミリモル）を水５ｍＬに溶かし、反応液に滴下する。次に臭素２７７μＬ（５.３７ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％濃度のヨウ化カリウム溶液で１回、水で１回、１０％重亜硫酸塩溶液で１回、および水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。これで生成物１.３３ｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 0.98 (t, 6H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.43 (q, 2H), 6.52 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 548 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.21 分

実施例Ｂ−ＩＩおよび実施例Ｂ−ＩＩＩ
８−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ｂ−ＩＩ）
および
１０−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ｂ−ＩＩＩ）

０℃でペニシリド１ｇ（２.６９ミリモル）をエタノール１５ｍＬに溶解し、三塩化鉄４３６ｍｇ（２.６９ミリモル）の水５ｍＬ溶液を滴下する。臭素１３１μＬ（２.５５ミリモル）のエタノール２ｍＬ溶液を３０分間にわたって滴下し、混合物を室温で１０時間攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％濃度のヨウ化カリウム溶液で１回、水で１回、１０％重亜硫酸塩溶液で１回、および水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで実施例Ｂ−ＩＩの化合物４３１ｍｇ（理論値の３６％）および実施例Ｂ−ＩＩＩの化合物５２ｍｇ（理論値の４％）を得る。
実施例Ｂ−ＩＩ：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.75- 1.85 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (五重, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 468/470 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.87 分
実施例Ｂ−ＩＩＩ：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.63-1.86 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.13 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 468/470 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.78 分

実施例Ｂ−ＩＶ
８,１０−ジメチル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−Ｉからの化合物５００ｍｇ（０.９４ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、アルゴン下に四メチル錫３.９２ｍＬ（２８.３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５１ｍｇ（０.２２ミリモル）とを加える。反応容器を密閉し、電子レンジ（MLS Ethos 1600）でマイクロ波（電力２００ワット）を照射して１２０℃に１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水２０ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル１０ｍＬづつで計４回抽出する。有機層を集め、Extrelut／シリカゲルカートリッジ（１：１）２ｇで濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→１０：９０）で精製する。これで生成物３３９ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):δ= 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.85 (m, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (五重, 1H), 5.19-5.38 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 418 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.87 分

実施例Ｂ−Ｖおよび実施例Ｂ−ＶＩ
８−シアノ−１０−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ｂ−Ｖ）
および
８−ブロモ−１０−シアノ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン（実施例Ｂ−ＶＩ）

実施例Ｂ−Ｉからの化合物５００ｍｇ（０.９４ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、アルゴン下にシアン化亜鉛５５４ｍｇ（４.７２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０９ｍｇ（０.０９ミリモル）を加える。反応容器を密閉し、電子レンジ（MLS Ethos 1600）でマイクロ波（電力２００ワット）を照射して３０分間の中断を置いて１時間ずつ２回１６０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル２０ｍＬを加え、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と水各１０ｍＬで各１回洗浄する。有機層をExtrelut／シリカゲルカートリッジ（１：１）２ｇで濾過し、カートリッジをジエチルエーテル１０ｍＬで溶離する。次に溶媒を減圧下に除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→１０：９０）で精製する。これで実施例Ｂ−Ｖの化合物１０４ｍｇ（理論値の２３％）および実施例Ｂ−ＶＩの化合物５６ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
実施例Ｂ−Ｖ：
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.55-1.74 (m, 2H), 2.48 (br. s, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.48 (q, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (br. s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 493/495 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 4.82 分
実施例Ｂ−ＶＩ：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 0.99 (t, 6H), 1.40-1.74 (m, 3H), 2.15 (br. s, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.15 (m, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 493/495 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.65 分

実施例Ｂ−ＶＩＩ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−８−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｂ−ＩＩからの化合物４１７ｍｇ（０.９２４ミリモル）をトルエン１６ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３６ｍｇ（０.０３１ミリモル）およびトリブチルビニル錫０.５４ｍＬ（１.８５ミリモル）を加える。直ちに反応容器を密閉し、混合物を１００℃で一夜攪拌する。冷後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→４０：６０）で精製する。これで生成物１８０ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 0.98 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 5.09 (五重, 1H), 5.30 (br. s, 2H), 5.52 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.76 分

実施例Ｂ−ＶＩＩＩ
８−アリル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ｂ−ＶＩＩと同様にして実施例Ｂ−ＩＩからの化合物３１０ｍｇ（０.６８７ミリモル）を用いて実施する。これで生成物１５５ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 0.97 (t, 6H), 1.43-1.85 (m, 3H), 1.97 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.09 (五重, 1H), 5.17 (br. s, 2H), 5.77-5.92 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.81 分

実施例Ｂ−ＩＸ
１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−３−［（１Ｅ）−３−メチル−１−ブテニル］−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＬＩからの化合物１００ｍｇ（０.２３ミリモル）をトルエン１.５ｍＬに入れ、モレキュラーシーブ（４Å）２０ｍｇと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とを加え、混合物を１００℃に２時間加熱する。反応混合物を冷却し、３倍容のジエチルエーテルを加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル７ｇクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：７）で精製する。これで白色固体６２ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 1.00 (d, 6H), 1.10 (d, 6H), 1.77 (q, 2H), 1.92 (七重, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (六重, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.13-6.21 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
HPLC (方法 1): R_t = 5.88 分

実施例Ｂ−Ｘ
１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−カルボアルデヒド

実施例Ｂ−ＩＸからの化合物１.１１ｇ（２.６２ミリモル）をジオキサン５２ｍＬに入れ、四酸化オスミウム（２.５重量％濃度のｔｅｒｔ−ブタノール溶液）３.３ｍＬを加える。５分後、過ヨード酸ナトリウム２.８ｇ（１３.０７ミリモル）の水２６ｍＬ溶液を加える。無色懸濁液が形成される。９０分後、混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗い、濾液をジクロロメタンと水との間に分配する。両層を分離し、水層をさらに２回ジクロロメタンで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。暗色油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→４：１）で精製する。これで緑灰色固体６７１ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):δ= 1.00 (d, 6H), 1.78 (q, 2H), 1.91 (七重, 1H), 2.28 (s, 3H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 10.35 (s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 402 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.23 分

実施例Ｂ−ＸＩ
３−（１−ヒドロキシ−４−ペンテニル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

グリニャール試薬を製造するために、マグネシウム片２４３ｍｇ（１０ミリモル）を入れ、減圧下に加熱して乾燥し、アルゴン下に冷却後、乾燥ジエチルエーテル２ｍＬで覆う。ブロモメチルシクロプロパン数滴を加え、反応が始まるまで混合物を加温する。残りのブロモメチルシクロプロパン［計９７０μＬ（１０ミリモル）］をジエチルエーテル３ｍＬに溶解して滴下し、混合物を油浴で還流下にさらに３０分間加熱して大部分のマグネシウムを溶解させる。冷後、このグリニャール溶液１６０μＬ（約２当量）を−７８℃に冷却した実施例Ｂ−Ｘからの化合物６０ｍｇ（０.１６ミリモル）のテトラヒドロフラン１.６ｍＬ溶液に加える。−７８℃で３時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。標記化合物４４ｍｇ（理論値の６２％）が単離される。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):δ= 1.00 (d, 6H), 1.35-2.23 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.98-5.09 (m, 5H), 5.78-5.91 (m, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+Na)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.55 分

実施例Ｂ−ＸＩＩ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−８−ニトロ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド３００ｍｇ（０.８０６ミリモル）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却する。ニトロニウム・テトラフルオロボレート１１８ｍｇ（０.８８６ミリモル）を加え、ＨＰＬＣで監視しながら−２０℃まで徐々に昇温させる。新生成物３種が形成される。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回および水で１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで位置異性体を４.３：１の割合で含有する生成物混合物１６ｍｇ（理論値の５％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):δ= 0.99 (dd, 6H), 1.40-2.02 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.14 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.64 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 435 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＩＩＩ
１−（１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−イル）−３−メチルブチル・ホーメート

アルゴン下にペニシリド６ｇ（１６.１１ミリモル）をギ酸２４ｍＬ（６４４ミリモル）に溶解し、４０℃に１時間加熱する。冷後、反応液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→５：１）で精製する。生成物画分を減圧濃縮し、残渣をペンタンとかきまぜる。沈殿を吸引濾取し、高真空下に乾燥する。これで生成物５.６ｇ（理論値の８６％）を得る。
R_f = 0.40 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.94-0.97 (m, 6H), 1.42-1.87 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.98-5.17 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.07 (s, 1H) ppm.
HPLC (方法1): R_t = 4.86 分
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＩＶ
２,３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル

２,３−ジヒドロキシ安息香酸２ｇ（１２.９８ミリモル）をメタノール４０ｍＬに懸濁し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を加熱沸騰させる。計３６時間還流し、ｐ−トルエンスルホン酸を２回添加した後、反応液を冷却し、水８０ｍＬを加える。沈殿を吸引濾取し、メタノールと水の１：２混合物で洗う。高真空下での乾燥で生成物１ｇ（理論値の４６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 3.95 (s, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 10.87 (s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 186 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 3.65 分

実施例Ｂ−ＸＶ
３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＩＶからの化合物８.４ｇ（４９.９６ミリモル）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに入れ、６０％水素化ナトリウム２.６ｇ（１０９.９ミリモル）を少量ずつ加える（発熱反応）。ベンジルブロミド６.５４ｍＬ（５４.９５ミリモル）を１５〜２０℃で滴下する。３０分後、反応混合物を氷と希塩酸との混合物に注入し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をメタノールから再結晶する。これで生成物４.１ｇ（理論値の３０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=3.95 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 3H), 10.99 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 281 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.84 分

実施例Ｂ−ＸＶＩ
２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）フェノール

アルゴン下に水素化硼素ナトリウム３.９ｇ（１０３ミリモル）をテトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁する。実施例Ｂ−ＸＶからの化合物６.６ｇ（２６ミリモル）のテトラヒドロフラン４５ｍＬ溶液を滴下する。内温５０℃でメタノール１６ｍＬを滴下する。２時間後、混合物に水４０ｍＬを加える。混合物を希塩酸でｐＨ１に調整し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）で精製する。これで生成物４ｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 2.26 (br. t, 1H), 4.74 (br. d, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.77-6.92 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 5H) ppm.
MS (DCI): m/z = 248 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.05 分

実施例Ｂ−ＸＶＩＩ
２−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノール

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＶＩからの化合物２.９０ｇ（１２.５９ミリモル）をジクロロメタン４０ｍＬに入れ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加える。−１０℃で３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１.２１ｍＬ（１３.２２ミリモル）を１５分間にわたって滴下する。３０分後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入する。有機層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これで生成物３.８３ｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 1.52-1.88 (m, 6H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.75 (br. t, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 337 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.87 分

実施例Ｂ−ＸＶＩＩＩ
６−｛２−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチルエステル

アルゴン下に６−ブロモ−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル６.５１ｇ（２３.８６ミリモル）［DE-A-4039860, 実施例5］と実施例Ｂ−ＸＶＩＩからの化合物１５ｇ（４７.７１ミリモル）とをアセトニトリル３８０ｍＬに溶解し、銅３.７９ｇ（５９.６４ミリモル）、酸化銅（ＩＩ）４.７４ｇ（５９.６４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン８.７４ｇ（７１.５７ミリモル）を加え、混合物を８０℃に一夜加熱する。後処理では混合物を冷却し、珪藻土で吸引濾過し、生成物をジクロロメタンで溶離する。濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これで生成物８ｇ（理論値の６１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 1.41-1.67 (m, 6H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.66 (br. t, 1H), 4.72 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.11-7.26 (m, 7H), 7.71 (d, 1H), 10.21 (s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 524 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＩＸ
６−｛２−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メトキシ安息香酸メチルエステル

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＶＩＩＩからの化合物６ｇ（１１.８５ミリモル）をテトラヒドロフラン７５ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却する。この温度で１５％濃度のイソブチルリチウムのヘプタン溶液１１ｍＬ（１７.７７ミリモル）を徐々に滴下する。温度を−６５℃以下に保持する。添加後、−７８℃での攪拌を５分間継続し、次に反応液を室温で１時間攪拌する。反応混合物に１０％濃度の塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を１回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→１００：２５）で精製する。これで生成物４.２ｇ（理論値の６３％）を得る。
R_f = 0.22 (ジクロロメタン/メタノール 100:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.95 (dd, 6H), 1.42-1.87 (m, 10H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.52 (dd, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.96-5.10 (m, 3H), 6.34 (d, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 8H) ppm.

実施例Ｂ−ＸＸ
６−［２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メトキシ安息香酸メチル

実施例Ｂ−ＸＩＸからの化合物３００ｍｇ（０.５３１ミリモル）を氷酢酸３ｍＬ、テトラヒドロフラン１ｍＬおよび水０.５ｍＬの混液に溶解し、混合物を５０℃に３時間加熱する。冷後、反応液を減圧濃縮する。残渣をトルエンに取り、再び減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）で精製する。これで生成物１５７ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
R_f = 0.33 (ジクロロメタン/メタノール 100:5)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.93-0.98 (m, 6H), 1.40-1.80 (m, 3H), 1.82 (d, 1H), 2.77 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 4.98-5.10 (m, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.12-7.30 (m, 7H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 503 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＩ
１１−（ベンジルオキシ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＸからの化合物２ｇ（４.１６ミリモル）をメタノール１５ｍＬに溶解し、水酸化カリウム２.３３ｇ（４１.６２ミリモル）を加え、混合物を還流下に７時間攪拌する。冷後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣を水に取り、ジクロロメタン各１００ｍＬで３回抽出する。水相を６Ｎ−塩酸でｐＨ１に調整し、ジクロロメタン各１００ｍＬで３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をアセトニトリル１２ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４.３５ｍＬ（３１.２１ミリモル）を加える。この溶液をシリンジポンプを用いてアルゴン下に１０時間にわたって８０℃のヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム４ｇ（１５.８２ミリモル）のアセトニトリル２３８ｍＬ溶液に導入する。添加後、混合物を８０℃で８時間攪拌する。冷後、反応液を減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、３回水洗する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）で精製する。これで生成物１.５８ｇ（理論値の８５％）を得る。
R_f = 0.23 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.42-1.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.11 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.49 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos) = 471 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.92 分

実施例Ｂ−ＸＸＩＩ
１１−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＸＩからの化合物２００ｍｇ（０.４４６ミリモル）をエタノール２５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭２００ｍｇを加える。攪拌しつつ懸濁液を減圧し、アルゴンを吹込み、７５℃に加熱する。この温度で１,４−シクロヘキサジエン２.５ｍＬ（２６.７６ミリモル）を少量ずつ（３０分毎に０.５ｍＬ）加える。最後の添加後、混合物を７５℃でさらに１時間攪拌する。冷後、反応混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで溶離する。濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１４８ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
R_f = 0.15 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.42-1.85 (m, 3H), 1.99 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.07-5.12 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos) = 341 [(M+H)-H₂O]⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.36 分

実施例Ｂ−ＸＸＩＩＩ
１−（１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−５−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−イル｝−３−メチルブチル・ホーメート

ペニシリド１５ｇ（４０.３ミリモル）をギ酸８０ｍＬと共に４０℃に加熱する。１時間後、反応液を冷却し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製する。これで生成物１４.６ｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 1.42-1.90 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.98-5.18 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.38 (br. s, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.07 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos) = 423 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＩＶ
９−［１−（ホルミルオキシ）−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・トリフルオロメタンスルホネート

実施例Ｂ−ＸＸＩＩＩからの化合物１４ｇ（３４.９６ミリモル）をジクロロメタン１６０ｍＬに溶解し、０℃でピリジン２０ｍＬ（２４５ミリモル）を加える。続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物２４ｍＬ（１４０ミリモル）を加える。室温で３時間後、反応液を氷水に注入し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで生成物１８ｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (dd, 6H), 1.49-1.89 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.11 (q, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.90 (br. d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (br. d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 555 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＶ
９−［１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］−ジオキソシン−１−イル・トリフルオロメタンスルホネート

実施例Ｂ−ＸＸＩＶからの化合物３.７ｇ（６.９５ミリモル）をメタノール４０ｍＬに溶解し、２６％濃度のアンモニア溶液２.５ｍＬ（３４.８ミリモル）を加える。室温で１時間後、反応液を減圧濃縮し、残渣を高真空下に乾燥する。これで生成物３.５ｇ（理論値の９９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.44-1.85 (m, 3H), 1.95 (br. s, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.10 (br. s, 3H), 6.90 (br. d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (br. d, 1H), 7.63 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 527 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＶＩ
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・トリフルオロメタンスルホネート

実施例Ｂ−ＸＸＶからの化合物３.６３ｇ（７.２ミリモル）をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、塩基性アルミナ１.５ｇ（１４.４ミリモル）とピリジニウムクロロクロメート３.１ｇ（１４.４ミリモル）とを加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。後処理では混合物を短いシリカゲルカラムを通して濾過し、ジクロロメタン１５００ｍＬで溶離する。濾液を減圧濃縮する。これで生成物３.３ｇ（理論値の９１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (d, 6H), 2.22 (七重, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.92 (br. s, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.72 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 520 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＶＩＩ
４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−１１−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＸＶＩからの化合物３.１ｇ（６.２ミリモル）をジメチルホルムアミド７５ｍＬに溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４３ｍｇ（０.１２４ミリモル）を加える。反応液にアルゴンを５分間通す。トリブチルビニル錫９.３ｍＬ（３０.９５ミリモル）を加え、直ちにフラスコを閉じ、９０℃に一夜加熱する。冷後、反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで生成物１.８９ｇ（理論値の８０％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.95 (d, 6H), 2.21 (七重, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.11 (br. s, 2H), 5.44 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.18-7.33 (m, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 381 (M+H)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.51 分

実施例Ｂ−ＸＸＶＩＩＩ
１１−（１,２−ジヒドロキシエチル）−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＸＶＩＩからの化合物１.８９ｇ（４.９７ミリモル）を酢酸エチル３０ｍＬとアセトニトリル３０ｍＬとの混液に溶解する。０℃で塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物７８ｍｇ（３４８マイクロモル）と過ヨウ素酸ナトリウム１.５９ｇ（７.４５ミリモル）との水１０ｍＬ溶液を滴下する。添加後、反応は終了する。反応混合物に飽和重亜硫酸ナトリウム溶液６１ｍＬを加え、混合物を酢酸エチルで２回反応させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１→酢酸エチル）で精製する。これで生成物１.３５ｇ（理論値の６６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 2.00 (br. s, 1H), 2.21 (七重, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.72 (br. s, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.09 (br. dd, 2H), 5.39-5.41 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 7.68 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 432 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＩＸ
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−カルボン酸

実施例Ｂ−ＸＸＶＩＩＩからの化合物２００ｍｇ（０.４８３ミリモル）を四塩化炭素２.５ｍＬとアセトニトリル２.５ｍＬとの混液に溶解し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物２.２ｍｇ（９.６５マイクロモル）と過ヨウ素酸ナトリウム６１９ｍｇ（２.９ミリモル）との水５ｍＬ溶液を加える。室温で反応混合物を一夜激しく攪拌する。後処理では混合物に水（ｐＨ１〜２）を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１７０ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 2.22 (七重, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.83 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 7.10 (br. s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (br. s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 416 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＸ
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−カルボン酸２−メチル−２−プロペニルエステル

実施例Ｂ−ＸＸＩＸからの化合物５０ｍｇ（１２６マイクロモル）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、−５℃で２−メチル−２−プロペン−１−オール９１ｍｇ（１.２５ミリモル）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート１９ｍｇ（７５.３マイクロモル）および４−ジメチルアミノピリジン７７ｍｇ（６２７マイクロモル）を加える。−５℃で３０分後、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩４８ｍｇ（２５０マイクロモル）のジクロロメタン１ｍＬ溶液を加える。−５℃で３０分後、反応液を室温で一夜攪拌する。この溶液をシリカゲルカートリッジ１０ｇで濾過し、まずジクロロメタン２０ｍＬで２回、次に酢酸エチル１０ｍＬで１回溶離する。適切な生成物画分を減圧濃縮する。残渣を高真空下に完全に乾燥する。これで生成物５０ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 6H), 1.82 (s, 3H), 2.22 (七重, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.97-5.12 (m, 4H), 7.03 (br. d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.61 (br. s, 1H), 7.69 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)⁺

実施例Ｂ−ＸＸＸＶＩＩ
８−メトキシ−３−メチル−９−｛３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例Ｂ−ＸＸＩＸからの化合物９２６ｍｇ（２.３２ミリモル）とｔｅｒｔ−ブタノール２.２２ｍＬ（２３.２４ミリモル）とをトリエチルアミン７１２μＬ（５.１１ミリモル）と共に乾燥ジオキサン２ｍＬに入れ、ジフェニルホスホリルアジド６７８ｍｇ（２.７９ミリモル）を室温で加える。混合物を室温で１時間攪拌し、還流下に５時間加熱する。冷後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル５ｍＬに溶解する。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液２ｍＬで１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を除去後、残渣を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１→酢酸エチル）で精製する。これで生成物５４８ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (d, 6H), 1.57 (s, 9H), 2.10-2.38 (m, 4H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.1 (br. s, 2H), 6.51 (br. d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (br. d, 1H), 7.35 (br. s, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.07 (br. d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 487 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.49 分

実施例Ｂ−ＸＸＸＶＩＩＩ
８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジメチルホルムアミド３ｍＬを実施例Ｂ−ＸＸＸＶＩＩからの化合物２５３ｍｇ（０.５４ミリモル）のテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に加え、混合物を０℃に冷却する。この溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油中）２３.７ｍｇ（０.５９ミリモル）を少量ずつ加える。１５分後、ヨードメタン６７μＬを加える。反応混合物を１６時間攪拌し、その間に混合物は室温に温まる。次に溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン５ｍＬに取る。この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液２ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を除去後、残渣を高真空下に乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これで生成物１８３ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (d, 6H), 1.48 (br. s, 9H), 2.21 (七重, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 3.23 (br. s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.10 (br. s, 2H), 6.79 (br. s, 1H), 6.87-7.23 (br. m, 2H), 7.66 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 501 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 5.36 分

実施例Ｂ−ＸＸＸＩＸ
４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−１１−メチルアミノ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にトリフルオロ酢酸０.７５ｍＬを氷冷した実施例Ｂ−ＸＸＸＶＩＩＩからの化合物１４８ｍｇ（０.３ミリモル）の乾燥ジクロロメタン２.２５ｍＬ溶液に滴下する。反応混合物を氷浴中で６０分間攪拌する。次に溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン５ｍＬに取り、水０.５ｍＬを加える。混合物をさらに５分間攪拌し、Extrelut／シリカゲルカートリッジで濾過（溶離液：ジクロロメタン、次に酢酸エチル）し、減圧下に蒸発乾固する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Chromabond カートリッジ、シリカゲル１０ｇ、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→４０：６０）で精製する。これで生成物９４ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (d, 6H), 2.21 (七重, 1H) 2.26 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 2.93 (br. d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.61 (br. s, 1H), 5.09 (br. s, 2H), 6.15 (br. s, 1H), 6.51 (br. s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H)⁺
HPLC (方法 2): R_t = 4.80 分

実施例Ｂ−ＸＬ
Ｎ−［８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル］−Ｎ,２−ジメチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキサミド

アルゴン下にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２μＬ（０.１２４ミリモル）を実施例Ｂ−ＸＸＸＩＸからの化合物３０ｍｇ（０.０７８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン２.２５ｍＬ溶液に氷冷下に滴下する。２−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド２０ｍｇ（０.１１７ミリモル）を加える。混合物をこの温度で３０分間、次に室温で２６０分間攪拌する。後処理では混合物を飽和塩化アンモニウム溶液０.５ｍＬで加水分解し、Extrelut／シリカゲルカートリッジで濾過する。濾液を減圧下に蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２７ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)⁺, 542 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＬＩ
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド５４ｇ（１４５ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム６.０９ｇ（１５２ミリモル）を少量づつ加える。５分後、反応液にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム５.３５ｇ（１４.５ミリモル）と臭化３−メチルブチル３４.７ｍＬ（２９０ミリモル）とを加え、混合物を６０℃に一夜加熱する。後処理では反応混合物を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をペンタンとかきまぜ、吸引濾取し、４０℃で高真空下に乾燥する。これで生成物５０ｇ（理論値の７６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.01 (m, 12H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.90 (五重, 1H), 1.97 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 460 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＬＩＩ
８−ブロモ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＩＩからの化合物９４０ｍｇ（２.１ミリモル）を実施例Ｂ−ＸＬＩと同様にして反応させる。これで生成物７１１ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.96-1.00 (m, 12H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.65-1.95 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 5.08 (五重, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 540 (M+NH₄)⁺

実施例Ｂ−ＸＬＩＩＩ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル｝−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＬＩからの化合物２ｇ（４.５ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、イミダゾール９２３ｍｇ（１３.６ミリモル）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１.０２ｇ（６.７８ミリモル）とを加え、混合物を６０℃で一夜攪拌する。後処理では反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１）で精製する。これで生成物２.１２ｇ（理論値の８４％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= -0.24 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.75-0.96 (m, 21H), 1.10-1.95 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 4.98-5.10 (m, 3H), 6.37 (br. s, 1H), 6.74 (br. s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 579 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−ＸＬＩＶ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−８−ブロモ−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＬＩＩからの化合物１３７０ｍｇ（２.６ミリモル）を実施例Ｂ−ＸＬＩＩＩと同様に反応させる。これで生成物１６００ｍｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= -0.20 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.75-1.02 (m, 21H), 1.18-1.95 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 5.08 (q, 1H), 5.30-5.47 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 657/659 (M+Na)⁺
HPLC (方法 8): R_t = 11.05 分

実施例Ｂ−ＸＬＶ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−８−ビニル−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＬＩＶからの化合物５０３ｍｇ（０.７８７ミリモル）と塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５.５ｍｇ（０.０２２ミリモル）とをジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、トリブチルビニル錫１.１５ｍＬ（３.９３ミリモル）を加える。反応混合物をアルゴン下に８０℃で１６時間攪拌する。反応混合物に塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）１５.５ｍｇ（０.０２２ミリモル）を追加し、８０℃での攪拌をさらに１６時間継続する。冷後、反応混合物を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９８：２→９０：１０）で精製する。これで生成物１１８ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= -0.19 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.00 (d, 6H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.73-1.97 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.89 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.25 (dd, 2H), 5.51 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 605 (M+Na)⁺
HPLC (方法 8): R_t = 10.57 分

実施例Ｂ−ＸＬＶＩ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−８−ホルミル−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＬＶからの化合物１２５ｍｇ（０.２１４ミリモル）を実施例Ｂ−Ｘと同様に反応させる。これで生成物８２ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= -0.17 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.02 (d, 6H), 1.19-1.36 (m, 2H), 1.06 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.11 (dd, 1H), 5.58 (br. s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.34 (s, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 607 (M+Na)⁺
HPLC (方法 8): R_t = 8.75 分

実施例Ｂ−ＸＬＶＩＩ
９−（ブロモメチル）−３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

Ｎ−ブロモサクシンイミド２２４ｍｇ（１.２６ミリモル）と２,２'−アゾビス−２−メチルプロピオニトリル１５ｍｇ（０.０９０ミリモル）とを加熱還流下の実施例Ｂ−ＸＬＩＩＩからの化合物５００ｍｇ（０.８９８ミリモル）の四塩化炭素５ｍＬ溶液に加える。２,２'−アゾビス−２−メチルプロピオニトリル２当量を追加して６時間還流した後、反応混合物を冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製する。これで生成物７４ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= -0.19 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84-1.00 (m, 21H), 1.18-1.95 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.00-5.11 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.

実施例Ｂ−ＸＬＶＩＩＩ
９−｛｛１Ｓ｝−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル｛ジメチル｝シリル］オキシ｝−３−メチルブチル｝−１−｛イソペンチルオキシ）−８−メトキシ−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−カルボアルデヒド

Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシド２５ｍｇ（２１４マイクロモル）をモレキュラーシーブ（４Å）粉末１００ｍｇと共にアセトニトリル５ｍＬに懸濁し、実施例Ｂ−ＸＬＶＩＩからの化合物６８ｍｇ（１０７マイクロモル）をアセトニトリル１ｍＬに溶解して加える。室温で４時間後、反応混合物をシリカゲル２ｇで濾過し、ジクロロメタンで溶離する。濾液を減圧濃縮する。これで生成物５２ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= -0.18 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.85-1.02 (m, 21H), 1.20-1.95 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 5.04-5.18 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 9.86 (s, 1H) ppm.

実施例Ｂ−ＩＬ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−９−（ジフルオロメチル）−１１−イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に０℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド２７μＬ（２１０マイクロモル）を実施例Ｂ−ＸＬＶＩＩＩからの化合物２０ｍｇ（３５マイクロモル）の１,２−ジクロロエタン５ｍＬ溶液に加え、混合物を還流下に一夜攪拌する。後処理では反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍＬで洗浄する。水層をジクロロメタンで１回抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これで生成物１６ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= -0.21 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.85-1.04 (m, 12H), 1.20-2.00 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.01-5.11 (m, 3H), 6.55 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.61 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 615 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−Ｌ
３−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルブチル）−８−（ジフルオロメチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＸＬＶＩからの化合物６０ｍｇ（０.１０３ミリモル）を実施例Ｂ−ＩＬと同様に反応させる。これで生成物４１ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= -0.17 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.02 (d, 6H), 1.19-1.36 (m, 2H), 1.06 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 5.11 (dd, 1H), 5.58 (br. s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.34 (s, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 624 (M+ NH₄)⁺
HPLC (方法 8): R_t = 8.97 分

実施例Ｂ−ＬＩ
８,１０−ジクロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド１.５ｇ（４.０３ミリモル）をエタノール／水（１：１）３０ｍＬに入れ、Ｎ−クロロサクシンイミド１.１８ｇ（８.８６ミリモル）と塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１.８３ｇ（７.８１ミリモル）とを加え、週末にわたって混合物を室温で攪拌する。後処理では反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル１０：１→５：１）で精製する。これで生成物１.２３ｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.44-1.86 (m, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 1H), 5.41 (q, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+Na)⁺
HPLC (方法1): R_t = 5.07 分

実施例Ｂ−ＬＩＩ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド２.２５ｇ（６.０４ミリモル）をエタノール／水（１：１）混液４５ｍＬに入れ、Ｎ−クロロサクシンイミド８４７ｍｇ（６.３４ミリモル）と塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１.５８ｇ（５.８６ミリモル）とを加え、混合物を室温で週末にわたって攪拌する。後処理では反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、水洗する。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）で精製する。これで生成物２.２１ｇ（理論値の７５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.42-1.86 (m, 3H), 2.04 (br. s, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.35-5.48 (m, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+Na)⁺
HPLC (方法2): R_t = 4.86 分

実施例Ｂ−ＬＩＩＩ
１０−ブロモ−８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ｔｅｒｔ−ブチルアミン３２０ｍｇ（０.４７ｍＬ、４.４２ミリモル）をトルエン２０ｍＬに溶解し、この溶液を−３０℃に冷却する。臭素１.４１ｇ（０.４６ｍＬ、８.８５ミリモル）のジクロロメタン２５ｍＬ溶液を５分間に徐々に滴下する。次に混合物を−７８℃に冷却し、実施例Ｂ−ＬＩＩからの化合物のジクロロメタン２５ｍＬ溶液を加える。激しく攪拌しながら混合物を室温まで温め、４〜５時間放置する。混合物を１Ｍ−塩酸、次に水で洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）で分離し、さらに分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物７９１ｍｇ（純度８８％、理論値の３９％）を得る。
R_f = 0.35 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.99 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.09 (dd, 1H), 5.40 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 503 (M+ NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.97 分

製造実施例：
実施例Ｂ−１
８,１０−ジブロモ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｂ−Ｉからの化合物１.０６ｇ（２ミリモル）をジメチルホルムアミド１４ｍＬに溶解し、炭酸セシウム７８０ｍｇ（２.４ミリモル）と１−ブロモ−４,４,４−トリフルオロブタン４８０ｍｇ（２.４ミリモル）とを加える。直ちに反応容器を密閉し、混合物を６０℃で攪拌する。１時間後に混合物を冷却し、氷冷下に攪拌しつつ、０.１５Ｎ−塩酸に注入すると生成物が沈殿する。２０時間後に沈殿を吸引濾取し、１回水洗する。固体をジクロロメタンに取り、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→６：１）で精製する。これで生成物９０６ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (t, 6H), 1.52-1.81 (m, 3H), 1.92 (d, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.39-2.52 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.42 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 658 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法1): R_t = 6.15 分

実施例Ｂ−４
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）テトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム１１ｍｇ（０.２８ミリモル）を加える。５分後に１−ブロモ−４,４,４−トリフルオロブタン７７ｍｇ（０.４０ミリモル）と触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、混合物を６０℃に一夜加熱する。冷後、反応混合物に水１.５ｍＬを加え、混合物をジクロロメタンで希釈し、Extrelut NT 3 カートリッジで濾過する。カートリッジをジクロロメタン各５ｍＬで３回溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物９３ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
R_f = 0.39 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.43-1.81 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.48 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 505 (M+Na)⁺
HPLC (方法1): R_t = 4.99 分

実施例Ｂ−５
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１１−（ビシクロ［２.２.１］−５−ヘプテン−２−イルメトキシ）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム１１ｍｇ（０.２８ミリモル）を加える。１５分後に５−クロロメチル−ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテン７７ｍｇ（０.４０ミリモル）、触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび２滴の１８−クラウン−６を加える。混合物を１００℃に３６時間加熱する。さらに５−クロロメチル−ビシクロ［２.２.１］−２−ヘプテン５７ｍｇ（０.４ミリモル）を加え、混合物を１００℃でさらに１６時間攪拌する。冷後、水５ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル各１０ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、水５ｍＬで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２８ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
R_f = 0.16 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.99 (dd, 6H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.66-1.87 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.26+2.27 (2s, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.89 (br. s, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.60-3.83 (m, 1H), 3.93-4.16 (m, 4H), 5.05-5.16 (m, 4H), 6.00-6.23 (m, 2H), 6.42+6.43 (2s, 1H), 6.73+6.82 (2s, 1H), 6.98+7.01 (2d, 1H), 7.58+7.60 (2d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 501 (M+Na)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.73 分

実施例Ｂ−６
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・シクロプロパンカルボキシレート

アルゴン下にペニシリド１５０ｍｇ（０.４０ミリモル）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％）２４ｍｇ（０.６０ミリモル）を加える。５分後に、塩化シクロプロパンカルボニル５０ｍｇ（０.４８ミリモル）を加え、混合物を室温で攪拌する。１時間後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水１.５ｍＬを加える。混合物をExtrelut カートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→３：１）で精製する。これで生成物１４１ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (m, 6H), 1.02-1.08 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.65-2.06 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.71 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+Na)⁺
HPLC (方法1): R_t = 5.01 分

実施例Ｂ−５１
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］−ジオキソシン−１−イル・１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン６０μＬ（０.４０ミリモル）と１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド６５ｍｇ（０.４０ミリモル）とを加え、混合物を室温で攪拌する。２時間後に水１ｍＬと１Ｎ−塩酸５滴を加え、反応混合物を酢酸エチル５ｍＬに溶解し、Extrelutカートリッジで濾過する。カートリッジを酢酸エチル４０ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物９７ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
R_f = 0.51 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.25-1.84 (m, 14H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 519 (M+H)⁺.

実施例Ｂ−９２および実施例Ｂ−９３
２,４−ジクロロ−９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２−メチルビシクロ［２.２.１］−５−ヘプテン−２−カルボキシレート（ジアステレオマーＩおよびＩＩ）

この製造は実施例Ｂ−ＬＩからの化合物７３ｍｇ（１６５マイクロモル）を用いて実施例Ｂ−５１と同様にして実施する。得られるジアステレオマー混合物をExtrelut／シリカゲルカートリッジで予備的に精製後、クロマトグラフィー［カラム：Kromasil 100 C18、５μＭ、２０ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル２０：８０、流速：２５ｍＬ／分、温度：４０℃、検出：２１０ｎｍ］で分離する。これで純ジアステレオマーＩ（実施例Ｂ−９２）３２ｍｇ（理論値の３３％）および純ジアステレオマーＩＩ（実施例Ｂ−９３）３３ｍｇ（理論値の３４％）を得たがその立体配置決定はしなかった。
ジアステレオマーＩ：
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.92-1.03 (m, 6H), 1.45-1.90 (m, 10H), 2.07-2.32 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.55-3.04 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.06-5.58 (m, 3H), 6.10-6.39 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 1H) ppm.
R_t = 8.63 分. [カラム: Kromasil 100 C18, 5 μM, 4 mm x 250 mm; 移動相: 水/アセトニトリル20:80; 流速: 1 mＬ/分; 温度: 40℃; 検出: 210 nm]。
ジアステレオマーＩＩ：
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.96-1.00 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.47-1.88 (m, 7H), 2.47 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.90 (br. s, 1H), 3.33 (br. s, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.08 (dd, 1H), 5.22-5.58 (m, 2H), 6.14-6.17 (m, 1H), 6.28-6.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.
R_t = 9.78 分. [カラム: Kromasil 100 C18, 5 μM, 4 mm x 250 mm; 移動相: 水/アセトニトリル 20:80; 流速: 1 mＬ/分; 温度 40℃; 検出 210 nm]。

実施例Ｂ−９４および実施例Ｂ−９５
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２−メチルビシクロ［２.２.１］−５−ヘプテン−２−カルボキシレート（ジアステレオマーＩおよびＩＩ）

この製造はペニシリド１２０ｍｇ（３２０マイクロモル）を用いて実施例Ｂ−５１と同様にして実施する。後処理後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣで予備的に精製する。得られるジアステレオマー混合物（＝実施例Ｂ−５６）をクロマトグラフィー［カラム：Kromasil、２０ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：水／アセトニトリル３０：７０、流速：２５ｍＬ／分、温度：４０℃、検出：２１０ｎｍ］で分離する。これで５ｍｇ（理論値の３％）純ジアステレオマーＩ（実施例Ｂ−９４）および１３ｍｇ（理論値の８％）純ジアステレオマーＩＩ（実施例Ｂ−９５）を得たが、その立体配置決定はしなかった。
ジアステレオマーＩ：
R_t = 12.63 分. [カラム: Kromasil; 移動相:水/アセトニトリル 35:65; 流速: 1 mＬ/分; 温度：４０℃; 検出210 nm]。
ジアステレオマーＩＩ：
R_t = 11.32 分. [カラム: Kromasil; 移動相:水/アセトニトリル 35:65; 流速: 1 mＬ/分; 温度：４０℃; 検出210 nm]。

実施例Ｂ−９６および実施例Ｂ−９７
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・テトラヒドロ−３−フランカルボキシレート（ジアステレオマーＩおよびＩＩ）

この製造はペニシリド１００ｍｇ（２７０マイクロモル）を用いて実施例Ｂ−５１と同様にして実施する。得られるジアステレオマー混合物を予備的精製後に分取ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD、２０ｍｍＸ２５０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール８５：１５、流速：１５ｍＬ／分、温度：３０℃、検出：２２０ｎｍ］でクロマトグラフィー的に分離する。これで２６ｍｇ（理論値の２０％）純ジアステレオマーＩ（実施例Ｂ−９６）および２８ｍｇ（理論値の２２％）純ジアステレオマーＩＩ（実施例Ｂ−９７）を得たがその立体構造は決定しなかった。
ジアステレオマー混合物：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 2H), 1.95 (d, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.83-3.99 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 2H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 488 (M+NH₄)⁺。
ジアステレオマーＩ：
R_t = 14.41 分. [カラム: Daicel Chiralpak; 移動相: イソヘキサン/エタノール 85:15; 流速: 1 ｍＬ/分; 温度: 40℃; 検出: 220 nm]。
ジアステレオマーＩＩ：
R_t = 16.79 分. [カラム: Daicel Chiralpak; 移動相: イソヘキサン/エタノール 85:15; 流速: 1 ｍＬ/分; 温度: 40℃; 検出: 220 nm]。

実施例Ｂ−９８
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボキシレート

アルゴン下に２,２,３,３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸１７２ｍｇ（１.２１ミリモル）をジクロロメタン２ｍＬおよび触媒量のジメチルホルムアミドに溶解する。塩化オキサリル０.１４ｍＬ（１.６１ミリモル）を（適当なら冷却下に）滴下し、混合物を１時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮する。別のフラスコ中でペニシリド１５０ｍｇ（０.４０ミリモル）をアルゴン下にテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム１９ｍｇ（０.４８ミリモル）を少量ずつ加える。５分後に反応混合物を前記酸塩化物に加え、混合物を室温で１.５時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈後、水１ｍＬを加え、混合物をExtrelut カートリッジで濾過する。カートリッジをジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル９：１→５：１）で精製する。これで生成物１０８ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.96 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.20-2.00 (m, 5H), 1.27 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.02-5.15 (m, 3H), 6.71 (br. s, 1H), 6.93 (br. s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 519 (M+Na)⁺
HPLC (方法2) R_t = 5.58 分

実施例Ｂ−１０６
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−１−ペンタンスルホネート

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム１１ｍｇ（０.２８ミリモル）を少量ずつ加える。５分後に４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−１−ペンタンスルホニルクロリド７３ｍｇ（０.２８ミリモル）とトリエチルアミン０.１１ｍＬ（０.８１ミリモル）とを加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタン２５ｍＬで希釈し、２回水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１２０ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 6H), 1.48-1.77 (m, 3H), 1.95 (d, 1H), 2.12-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.17 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.63 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 619 (M+Na)⁺
HPLC (方法1): R_t = 5.16 分

実施例Ｂ−１０７
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−４−クロロ−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−１−ペンタンスルホネート

実施例Ｂ−ＬＩＩからの化合物６０ｍｇ（０.１４７ミリモル）をジクロロメタン１ｍＬに溶解する。トリエチルアミン（４１μＬ、３０ｍｇ、０.２９５ミリモル）を０℃で加え、続いて４,４,５,５,５−ペンタフルオロ−１−ペンタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０.１７７ミリモル）のジクロロメタン１ｍＬ溶液を徐々に滴下する。混合物の室温での攪拌を継続する。反応完結後（反応進行をＴＬＣで監視）、混合物をまず１Ｍ−塩酸で、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→５：１）で精製する。これで生成物５３ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (m, 6H), 1.41-2.37 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (br. s, 1H), 7.63 (d, 1H).
MS (DCI): m/z = 648 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.4 分

実施例Ｂ−１０８
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・シクロプロパンスルホネート

この製造はペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）を用いて実施例Ｂ−１０６と同様にして実施する。これで生成物８９ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (t, 6H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.45-1.99 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.07-5.10 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.61 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+Na)⁺
HPLC (方法1): R_t = 4.76 分

実施例Ｂ−１０９
３−（１−ヒドロキシ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｂ−Ｘからの化合物５０ｍｇ（１３０マイクロモル）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却する。０.５Ｍ−２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液５２０μＬ（２６０マイクロモル）を滴下する。氷浴を去り、混合物を室温で一夜攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液１ｍＬを注意深く加え、反応液をExtrelut／シリカゲルカートリッジ１.８ｇで濾過する。カートリッジをジクロロメタンで溶離する。濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカートリッジ２０ｇ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９８：２→５０：５０）で精製する。これで生成物６１ｍｇ（理論値の９０％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 5.5 分
MS (ESIpos): m/z = 541 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−１１０
３−［ヒドロキシ（４−メトキシフェニル）メチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ｂ−Ｘからの化合物５０ｍｇ（０.１３ミリモル）を用いて実施例Ｂ−１０９と同様にして実施する。これで生成物４８ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
LC-MS (方法 3): R_t = 5.00 分
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)⁺

実施例Ｂ−１１１
３−｛３−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−プロピル｝−１１−｛イソペンチルオキシ｝−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に０℃でジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１５重量％）１４０μＬとジヨードメタン７.３μＬ（９０マイクロモル）を実施例Ｂ−ＸＩからの化合物２０ｍｇ（４５マイクロモル）の乾燥ジクロロメタン０.５ｍＬ溶液に加える。混合物をこの温度で３０分間および室温で１８時間攪拌する。室温でジエチル亜鉛溶液１４０μＬとジヨードメタン１０μＬ（１２３マイクロモル）を追加する。混合物を室温でさらに１６時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和溶液０.５ｍＬを加える。混合物をExtrelut／シリカゲルカートリッジ１.１ｇで濾過する。カートリッジを酢酸エチル１０ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：トルエン／酢酸エチル９：１）で精製する。これで生成物３ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.01-0.04 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H), 1.00 (d, 6H), 1.60-1.99 (m, 8H), 2.04 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.99-5.12 (m, 3H), 6.42 (br. s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.55 (d, 1H) ppm.

実施例Ｂ−１１２
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−４−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−カルボキシレート

アルゴン下に塩化３−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン−３−カルボニル１６ｍｇ（１００マイクロモル）を入れ、実施例Ｂ−ＶＩＩからの化合物２７ｍｇ（７０マイクロモル）をテトラヒドロフラン１５０μＬに溶かして加える。１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン２０μＬ（１００マイクロモル）のテトラヒドロフラン１００μＬ溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。水０.８ｍＬと１Ｎ−塩酸３滴とを加え、混合物を酢酸エチル３ｍＬで希釈し、Extrelut／シリカゲルカートリッジ１.１ｇで濾過する。カートリッジを酢酸エチル１２ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物５６ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.45-1.77 (m, 5H), 1.92-1-98 (m, 1H), 2.2-2.25 (m, 5H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.4-3.58 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.97 (dd, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.57 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 543 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−１１６
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・１,３,３−トリメチル−６−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボキシレート

アルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム１１ｍｇ（０.２８ミリモル）を加える。１,３,３−トリメチル−６−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−６−カルボニルクロリド８７ｍｇ（０.４０ミリモル）と触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムとを加え、混合物を６０℃に一夜加熱する。冷後、水１.５ｍＬを加え、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、NT 3 Extrelut カートリッジで濾過する。カートリッジをジクロロメタン各５ｍＬで３回溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１１５ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
R_f = 0.21 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.94-0.99 (m, 9H), 1.05 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.25-2.15 (m, 10H), 2.27 (s, 3H), 3.13-3.29 (m, 1H), 3.44-3.62 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.28-4.45 (m, 1H), 5.02-5.15 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H) ppm.

実施例Ｂ−１３４
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］−ジオキソシン−１−イル・４−モルホリンカルボキシレート

アルゴン下にモルホリン３５μＬ（０.４０ミリモル）をジクロロメタン１.０ｍＬに溶解する。ピリジン３３μＬ（０.４０ミリモル）と４−ニトロフェニル・クロロホーメート５７ｍｇ（０.２８ミリモル）とを加え、混合物を加熱還流する。１時間後、反応液を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回および水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。別のフラスコでアルゴン下にペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、０℃で水素化ナトリウム１１ｍｇ（０.２８ミリモル）を加える。１０分後に炭酸セシウム１７５ｍｇ（０.５４ミリモル）を加え、暫時攪拌後、生成するカルバモイルクロリドをジクロロメタン０.５ｍＬに溶かして加える。次に反応混合物を５０℃に７２時間加熱する。冷後、６Ｎ−塩酸１.５ｍＬを加え、混合物をジクロロメタンで希釈し、Extrelut カートリッジで濾過する。このカートリッジをジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１８ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (t, 6H), 1.42-1.81 (m, 3H), 1.93 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.6-3.72 (m, 8H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.10 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 508 (M+Na)⁺
HPLC (方法1): R_t = 4.59 分

実施例Ｂ−１３５
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・１−ピペリジンカルボキシレート

この製造はペニシリド１００ｍｇ（０.２７ミリモル）を用いて実施例Ｂ−１３４と同様にして実施する。これで生成物７ｍｇ（理論値の５％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (q, 6H), 1.43-1.80 (m, 9H), 1.95 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.05-5.12 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−１３６
９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・メチル（２,２,２−トリフルオロエチル）カルバメート

アルゴン下にトリクロロメチルクロロホーメート３９μＬ（０.３２ミリモル）をジクロロメタン０.３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０５μＬ（０.７５ミリモル）と２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタナミン８５μＬ（０.６４ミリモル）とのジクロロメタン０.２ｍＬ溶液を０℃で注意深く加える。氷浴を除去し、得られる懸濁液を室温で５時間攪拌する。この懸濁液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン０.３ｍＬに再懸濁する。ペニシリド８０ｍｇ（０.２１ミリモル）と１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン３５μＬ（０.２４ミリモル）とのテトラヒドロフラン０.５ｍＬ溶液を前記懸濁液に加え、混合物を６０℃に一夜加熱する。冷後、水１.５ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、Extrelutカートリッジで濾過する。カートリッジを酢酸エチル３５ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物８４ｍｇ（理論値の７６％）を得る。
R_f = 0.24 (シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.97 (m, 6H), 1.44-1.86 (m, 3H), 1.91 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.23 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 2H), 5.00-5.16 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−１６７
９−［１−（ホルミルオキシ）−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・１−ピペリジンカルボキシレート

アルゴン下に実施例Ｂ−ＸＩＩＩからの化合物６０ｍｇ（０.１５ミリモル）をジクロロメタン１ｍＬおよびピリジン１３μＬ（０.１６ミリモル）に溶解する。１,１'−カルボニルジイミダゾール３６ｍｇ（０.２３ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。ピペリジン３０μＬ（０.３０ミリモル）を加え、混合物を室温で１.５時間攪拌する。水１ｍＬと１Ｎ−塩酸１ｍＬとを加え、反応液を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、Extrelut カートリッジで濾過する。カートリッジを酢酸エチル３５ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２３ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
R_f = 0.23 (シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95 (d, 6H), 1.52-1.63 (m, 8H), 1.78-1.87 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.50-3.72 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.99-5.12 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.06 (s, 1H) ppm.
LC-MS (方法 3): R_t = 5.20 分
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−１６８
ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル・（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−カルボキシレート

実施例Ｂ−ＸＸＸＩＩＩからの化合物３０ｍｇ（５９マイクロモル）をメタノールとテトラヒドロフランとの（２：１）混合物１.５ｍＬに溶解し、水素化硼素ナトリウム３.５ｍｇ（８８マイクロモル）を加える。室温で１時間後、水１ｍＬを加え、反応液をExtrelut／シリカゲルカートリッジ１.１ｇで濾過する。カートリッジをジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。これで生成物１４ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 0.98 (dd, 6H), 1.05-2.42 (m, 18H), 3.99 (s, 3H), 4.03-4.46 (m, 2H), 4.96-5.18 (m, 3H), 7.00 (br. d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53-7.63 (m, 2H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)⁺
HPLC (Method 1): R_t = 5.66 分

実施例Ｂ−１７６
９−（ジフルオロメチル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−ＩＬからの化合物２５ｍｇ（０.０４ミリモル）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、１Ｍ−フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液０.５ｍＬを室温で加える。１８時間後に飽和塩化ナトリウム溶液１ｍＬを加え、反応液をExtrelut／シリカゲルカートリッジ２ｇで濾過する。カートリッジを酢酸エチル５ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取厚層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製する。これで生成物１０ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.02 (m, 12H), 1.25-1.93 (m, 7H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 5.07-5.14 (m, 3H), 6.41-6.70 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 501 (M+Na)⁺

実施例Ｂ−１７７
８−（ジフルオロメチル）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（イソペンチルオキシ）−９−メチル−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｂ−Ｌからの化合物４０ｍｇ（０.０６６ミリモル）を実施例Ｂ−１７６と同様にして反応させる。これで生成物３２ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ= 0.95-1.01 (m, 12H), 1.45-1.96 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 5.09 (dd, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.75 (br. s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) ppm.
MS (DCI): m/z = 510 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 5.48 分

Ｃの部：
出発物質：
実施例Ｃ−Ｉ
３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−１１−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ペニシリド３３１ｍｇ（０.８８９ミリモル）を実施例Ｂ−ＸＬＩと同様にして反応させる。これで生成物３３１ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 1.39-1.88 (m, 3H), 1.96 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.00-5.24 (m, 5H), 6.46 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.28-7.59 (m, 6H) ppm
MS (DCI): m/z = 480 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＩＩ
１１−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−Ｉからの化合物５１０ｍｇ（１.１０３ミリモル）を実施例Ａ−ＸＸＩＸと同様に反応させる。これで生成物３６６ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.95 (d, 6H), 2.21 (七重, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.29-7.53 (m, 5H), 7.66 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 478 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＩＩＩ
４−メトキシ−８−フルオロ−１１−（ベンジルオキシ）−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｃ−ＩＩからの化合物３５６ｍｇ（０.７７３ミリモル）を乾燥アセトニトリル７.５ｍＬに溶解し、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１,４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン・ビステトラフルオロボレート４９７ｍｇ（０.７７３ミリモル）（Al_２O_３上５０％）を室温で加える。混合物を６０℃で１８時間攪拌する。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、セライトをアセトニトリル２０ｍＬで洗浄する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物７７ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 6H), 2.10-2.31 (m, 4H), 2.84 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.32-7.54 (m, 5H), 7.67 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 479 (M+H)⁺, 496 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＩＶ
８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＩＩＩからの化合物１６１ｍｇ（０.３３６ミリモル）をジクロロメタン３.４ｍＬに溶解し、アルゴン下に０℃で塩化鉄（ＩＩＩ）２１８ｍｇ（１.３４６ミリモル）を加える。０℃で１.２５時間攪拌後飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル各１０ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、水と飽和塩化ナトリウム溶液各１０ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１０ｇ、移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製する。これで生成物８２ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
R_f = 0.23 (トルエン/酢酸エチル 9:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 6H), 2.07-2.34 (m, 4H), 2.84 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.07 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 406 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−Ｖ
８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０−ヨード−４−メトキシ−９−メチル−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＩＶからの化合物７９ｍｇ（０.２０３ミリモル）をエタノール２ｍＬに懸濁し、アルゴン下に０℃で塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物８２ｍｇ（０.３０５ミリモル）の水１ｍＬ溶液を加える。これにヨードモノクロリド５０ｍｇ（０.３０５ミリモル）のエタノール約０.２５ｍＬ溶液を加える。２２℃で１８時間攪拌後、ヨードモノクロリド１１６ｍｇ（０.７１５ミリモル）を追加し、この温度で混合物をさらに２４時間攪拌する。後処理では１０％濃度のチオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル各１０ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、水と飽和塩化ナトリウム溶液各１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を再び前記反応条件で処理する。さらに２４時間後、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１６ｍｇ（０.０５９ミリモル）の水１ｍＬ溶液および５Ｍ−ヨードモノクロリドのエタノール溶液２０μＬを追加する。２４時間後、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１６ｍｇ（０.０５９ミリモル）の水１ｍＬ溶液および５Ｍ−ヨードモノクロリドのエタノール溶液２０μＬを追加する。混合物を２２℃でさらに２４時間攪拌する。後処理では１０％濃度のチオ硫酸ナトリウム溶液５ｍＬを加え、反応混合物を酢酸エチル各１０ｍＬで２回抽出する。有機層を集め、水および飽和塩化ナトリウム溶液各１０ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２０ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
R_f = 0.33 (トルエン/酢酸エチル 9:1)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 6H), 2.22 (七重, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 515 (M+H)⁺, 532 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＶＩ
８−フルオロ−９,１０−ジメチル−１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−Ｖからの化合物２０ｍｇ（０.０３９ミリモル）をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、四メチル錫１６２μＬ（１.１６７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９ｍｇ（０.００８ミリモル）とをアルゴン下に加える。反応容器を閉じ、８０℃に３６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水５ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル各５ｍＬで計４回抽出する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１３ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
LC-MS (方法 7): R_t = 3.62 分
MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)⁺

実施例Ｃ−ＶＩＩ
４−フルオロ−８−メトキシ−３−メチル−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート

アルゴン下に実施例Ｃ−ＩＶからの化合物４５ｍｇ（０.１１６ミリモル）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン２６μＬ（０.１７４ミリモル）と２−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニルクロリド３０ｍｇ（０.１７４ミリモル）とを加え、混合物を室温で攪拌する。１８時間後、水１ｍＬと１Ｎ−塩酸５滴とを加え、反応混合物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、Extrelut カートリッジで濾過する。カートリッジを酢酸エチル４０ｍＬで溶離し、濾液を減圧濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１７ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 6H), 1.14-1.62 (m, 5H), 1.65-1.77 (m, 1H), 2.14-2.74 (m, 8H), 2.83 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.27 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.67 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 525 (M+H)⁺, 542 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＩ
１０−ヨード−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

０℃でペニシリド５００ｍｇ（１.３４ミリモル）をエタノール／水（１：１）１０ｍＬに溶解し、三塩化鉄六水和物３４７ｍｇ（１.４８ミリモル）を加える。ヨードモノクロリド２４０ｍｇ（１.４８ミリモル）のエタノール１ｍＬ溶液を３０分間にわたって滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応液を水１０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン各２０ｍＬで抽出する。有機層を集め、１０％濃度の重亜硫酸ナトリウム溶液１０ｍＬで１回、および水で１回洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル床で濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→２：１）で精製する。これで生成物４９４ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (t, 6H), 1.48 (m, 1H), 1.62-1.87 (m, 2H), 2.00 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.02-5.13 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 516 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.91 分

実施例Ｃ−ＸＩＩ
９,１０−ジメチル−１１−ヒドロキシ−３−［｛１Ｓ｝−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ｃ−ＸＩからの化合物２００ｍｇ（０.４０１ミリモル）を用いて実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施する。これで生成物８３ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (t, 6H), 1.49 (m, 1H), 1.63-1.87 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.02-5.13 (m, 3H), 6.19 (br. s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 404 (M+NH₄)⁺
HPLC (方法 1): R_t = 4.83 分

実施例Ｃ−ＸＩＩＩ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−１０−エチル−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

この製造は実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施例Ｃ−ＸＩからの化合物１００ｍｇ（０.２０ミリモル）およびテトラエチル錫１.１９ｍＬ（６.０ミリモル）を用いて実施する。これで生成物３２ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (t, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.62-1.87 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.01-5.13 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.
MS (ESIneg): m/z = 399 (M-H)^-
HPLC (方法 1): R_t = 4.83 分

実施例Ｃ−ＸＩＶ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−８,９−ジメチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＩＶの化合物は実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施例Ｂ−ＩＩからの化合物２００ｍｇ（０.４４ミリモル）および四メチル錫１.８４ｍＬ（１３.３ミリモル）を用いて実施する。これで生成物１６７ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.40-1.59 (m, 1H), 1.60-1.89 (m, 2H), 2.01 (br. d, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.03-5.14 (m, 1H), 5.18-5.36 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.57 (d, 1H) ppm
LC-MS (方法 5): R_t = 3.79 分
MS (ESIpos): m/z = 450 (M+Na+CH₃CN)⁺

実施例Ｃ−ＸＶ
８−ブロモ−１０−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＶの化合物は実施例Ａ−ＸＬＩＩと同様にして実施例Ａ−ＩＩからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ミリモル）、Ｎ−クロロサクシンイミド４９ｍｇ（０.３７ミリモル）および塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物８７ｍｇ（０.３２ミリモル）を用いて製造する。これで生成物６５ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.39-1.90 (m, 3H), 2.09 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (dd, 1H), 5.33-5.55 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm
LC-MS (方法 4): R_t = 4.45 分
MS (ESIneg): m/z = 483 (M-H)^-

実施例Ｃ−ＸＶＩ
１０−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−８,９−ジメチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＶＩの化合物は実施例Ｃ−ＸＶからの化合物１４０ｍｇ（０.２３ミリモル）および四メチル錫０.４８ｍＬ（３.４６ミリモル）を用いて実施例Ｂ−ＩＶと同様にして製造する。収量は７１ｍｇ（理論値の７３％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.02 (br. s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (dd, 1H), 5.19-5.31 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm
LC-MS (方法 4): R_t = 3.58 分
MS (ESIneg): m/z = 419 (M-H)^-

実施例Ｃ−ＸＶＩＩ
１０−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＶからの化合物６７ｍｇ（０.１４ミリモル）をイソプロパノール（６.７ｍＬ）に溶解し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３.９ｍｇ（０.０１ミリモル）と燐酸カリウム三水和物５５.１ｍｇ（０.２１ミリモル）とを加える。混合物を２時間加熱還流する。冷後、混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をイソプロパノールで洗い、溶媒を減圧下に除去する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物４４ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.02-5.12 (m, 3H), 6.39 (br. s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm
LC-MS (方法 4): R_t = 3.31 分
MS (ESIneg): m/z = 405 (M-H)^-

実施例Ｃ−ＸＶＩＩＩ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１０−ビニル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

シュレンクフラスコ中で実施例Ｂ−ＬＩＩＩからの化合物４００ｍｇ（０.８２ミリモル）をアルゴン下に秤量し、ジメチルホルムアミド１６ｍＬに溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１８ｍｇ（０.１９ミリモル）とトリブチルビニル錫４.８１ｍＬ（１６.５ミリモル）を加える。攪拌しつつ混合物を１２０℃に一夜加熱する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、触媒を濾去する。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物１８５ｍｇ（理論値の５１.９％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.96 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.40-1.90 (m, 3H), 2.00 (br. s, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm
HPLC (方法 1): R_t = 5.2 分
MS (DCI): m/z = 450 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＩＸ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１０−エチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＩＸの化合物は実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施例Ｂ−ＬＩＩＩからの化合物６０ｍｇ（０.１２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３３ｍｇ（０.０３ミリモル）およびテトラエチル錫４３５ｍｇ（１.８５ミリモル）を用いて製造する。収量は７.７ｍｇ（理論値の１４％）である。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.13 (t, 3H), 1.38-1.88 (m, 3H), 2.05-2.20 (br. s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.02-5.14 (m, 1H), 5.41 (dd, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.57 (d, 1H) ppm.

実施例Ｃ−ＸＸ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−１０−プロピル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸの化合物は実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施例Ｂ−ＬＩＩＩからの化合物６０ｍｇ（０.１２４ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３３ｍｇ（０.０２８ミリモル）およびテトラ−ｎ−プロピル錫５３９ｍｇ（１.８５３ミリモル）を用いて製造する。収量は１８.４ｍｇ（理論値の３３％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.95-1.05 (m, 9H), 1.43-1.88 (m, 5H), 1.92 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.06-5.13 (m, 1H), 5.42 (dd, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm.

実施例Ｃ−ＸＸＩ
８−クロロ−１０−シクロプロピル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

ａ）２,４,６−トリシクロプロピルボロキシンの製造：
ホウ酸トリメチル０.７９ｍＬ（７ミリモル）をＴＨＦ７ｍＬに溶解し、−７８℃で０.５Ｍ−シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液１４ｍＬ（７ミリモル）を加える。この溶液を解凍し、室温で１５分間攪拌し、１Ｍ−塩酸４０ｍＬを加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を濃縮し、残渣を精製せずに直接使用する。収量：５３７ｍｇ（理論値の３７％）。
GC-MS (方法 9): R_t = 5.47 分, m/z = 204 (M)⁺
ｂ）シクロプロピル化：
加熱乾燥し、アルゴンを満たしたシュレンクフラスコ中、実施例Ｂ−ＬＩＩＩからの化合物４３２ｍｇ（０.８９ミリモル）、２,４,６−トリシクロプロピルボロキシン９５０ｍｇ（４.６７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３１ｍｇ（０.０３ミリモル）および燐酸カリウム３７８ｍｇ（１.７８ミリモル）をトルエン４.８ｍＬに溶解し、一夜加熱還流する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage 25S シリカゲル、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル３＋１）で精製する。これで生成物２６３ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.51-0.78 (m, 4H), 0.96 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.40-2.00 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.59 (d, 1H) ppm
HPLC (方法 1): R_t = 5.3 分
MS (DCI): m/z = 464 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＩＶ
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸

２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸３０.０ｇ（１９７ミリモル）を氷酢酸３００ｍＬに溶解する。氷冷下に臭素１１.１７ｍＬ（３４.６６ｇ、２１７ミリモル）を加える。混合物を室温に温め、１時間攪拌する。氷水を加え、混合物を氷浴に放置して結晶化を完結させる。結晶を濾取し、無色になるまで水洗し、減圧乾燥する。収量：４０.２０ｇ（純度８３％、理論値の７３％）。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 2.30 (s, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 10.87 (s, 1H) ppm
HPLC (方法 1): R_t = 4.3 分
MS (DCI): m/z = 248 / 250 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＶ
２,３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸

この製造はD.D. Weller, E.P. Stirchak, J. Org. Chem. 48, 4873-4879 (1983) と同様にして実施する：
水５００ｍＬを減圧下に脱ガスし、アルゴンを吹き込む。水酸化ナトリウム５６ｇ（１.４モル）をこの水に溶解する。硫酸銅（ＩＩ）五水和物０.５７ｇ（２.３１ミリモル）を加え、混合物を室温で約２０分間攪拌する。予め真空にし、アルゴンを吹き込んだフラスコに実施例Ｃ−ＸＸＩＶからの化合物１２.００ｇ（５２ミリモル）を入れ、硫酸銅と水酸化ナトリウムの水溶液を加える。混合物を一夜加熱還流する。混合物を放冷し、氷冷下に濃塩酸で酸性化する。混合物を酢酸エチルで５回抽出し、有機抽出物を集め、活性炭と４０分間沸騰させ、次に濃縮する。残渣は６８％純度の生成物を含む。収量：５.６３ｇ（理論値の４４％）。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 2.30 (s, 3H), 6.58-6.77 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 10.39 (s, 1H) ppm
HPLC (方法 1): R_t = 3.4 分
MS (DCI): m/z = 186 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＶＩ
３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸

実施例Ｃ−ＸＸＶからの化合物１９.００ｇ（８６ミリモル）をＤＭＦ４９１ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム１１.３１ｇ（パラフィン中６０％懸濁物、２８３ミリモル）を加え、混合物を室温で攪拌する。約３０分間でガス発生が終了した後、臭化ベンジル１１.２１ｍＬ（９４.２２ミリモル）を加える。混合物を６０℃で３時間攪拌する。水１００ｍＬを加え、混合物を冷却しつつ６Ｍ−塩酸約７０ｍＬを用いてｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（移動相：ジクロロメタン／シクロヘキサン１：１、次にジクロロメタン／メタノール１００：１）する。収量：１６.１４ｇ（純度７８％、理論値の５７％）。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 2.25 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.21-7.50 (m, 6H), 8.00 (s, 1H), 11.37 (s, 1H) ppm
HPLC (方法 1): R_t = 4.5 分
MS (DCI): m/z = 276 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＶＩＩ
２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェノール

アルゴン下に実施例Ｃ−ＸＸＶＩからの化合物１１５ｇ（４４５.３ミリモル）をテトラヒドロフラン４.４Ｌに入れる。氷冷しつつ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン１Ｍ−溶液１.３４Ｌ（１.３４モル）を室温で滴下する。混合物を室温で３０分間および還流下に１時間攪拌する。混合物を冷却し、酢酸エチル（２Ｌ）で注意深く希釈し、水１Lを加え、混合物を１Ｎ−塩酸（約４Ｌ）で酸性化する。固体塩化ナトリウム９００ｇを添加後、酢酸エチル８Ｌを追加し、両層を分離し、酢酸エチル層を乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル３kgを用いるフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：１）で精製する。これで生成物７２ｇ（理論値の６６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.28 (s, 3H), 4.69 (s, 3H), 5.08 (s, 3H), 5.81 (br. s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 5H) ppm

実施例Ｃ−ＸＸＶＩＩＩ
２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノール

実施例Ｃ−ＸＸＶＩＩからの化合物３.２０ｇ（１３.１０ミリモル）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却する。ｐ−トルエンスルホン酸７０ｍｇ（０.３９ミリモル）を加え、激しく攪拌しながら３,４−ジヒドロ−２H−ピラン１.４３ｍＬ（１５.７２ミリモル）を徐々に滴下する。混合物を反応が完結するまで（ＴＬＣで監視）０℃で攪拌する。激しく攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を混合物に加える。水少量を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。収量：４.１８ｇ（純度７９％、理論値の７７％）。
HPLC (方法 1): R_t = 5.1 分

実施例Ｃ−ＸＸＩＸ
６−｛２−（ベンジルオキシ）−４−メチル−６−［（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル

実施例Ｃ−ＸＸＩＸの化合物は実施例Ｂ−ＸＶＩＩＩと同様にして６−ブロモ−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル１０ｇ（３６.６ミリモル）と実施例Ｃ−ＸＸＶＩＩＩからの化合物１８ｇ（５４.９ミリモル）とを用いて製造する。収量は１５.１ｇ（理論値の７９％）である。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.31-1.75 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.39-3.87 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.36-4.74 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.07-7.32 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 10.21 (s, 1H) ppm
HPLC (方法 1): R_t = 5.35 分
MS (DCI): m/z = 538 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸ
６−｛２−（ベンジルオキシ）−６−［（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝−３−（１−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル）−２−メトキシ安息香酸メチル

グリニャール試薬を製造するために、マグネシウム片７５２ｍｇ（３０.９ミリモル）を入れ、減圧下に加熱乾燥し、冷後、アルゴン下にヨード結晶を加えてヨード蒸気が見えてくるまで加熱する。冷後、混合物を乾燥ジエチルエーテル１５ｍＬで覆う。臭化ネオペンチル数滴を加え、反応が始まるまで混合物を加熱する。残りの臭化ネオペンチル［計５.３９ｍＬ（３０.９ミリモル）］をジエチルエーテル１５ｍＬに溶かして滴下し、混合物を殆どのマグネシウムが溶解するまで油浴でさらに３０分間加熱還流する。冷後、このグリニャール溶液を−７８℃に冷却した実施例Ｃ−ＸＸＩＸからの化合物６.４４ｇ（１２.４ミリモル）のテトラヒドロフラン７５ｍＬ溶液に加える。−７８℃で３時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルで濾過し、減圧濃縮する。標記化合物６.２５ｇ（理論値の８５％）が単離される。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.00 (s, 9H), 1.35-1.71 (m, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.40-3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.37-4.77 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.10-7.33 (m, 6H), 7.70 (d, 1H) ppm
HPLC (方法 2): R_t = 5.72 分
MS (DCI): m/z = 610 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＩ
６−［２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−（１−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル）−２−メトキシ安息香酸メチル

実施例Ｃ−ＸＸＸからの化合物２１.８ｇ（３６.７ミリモル）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸３２ｍｇ（０.１８ミリモル）を水４０ｍＬに溶かして加え、混合物を７０℃に３時間加熱する。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、混合物を減圧濃縮する。粗製の混合物を水約５０ｍＬに取り、酢酸エチル各５０ｍＬで４回抽出する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルで濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：８０分間にトルエン／酢酸エチル１００：０→３０：７０、流速：８０ｍＬ／分）で精製する。これで生成物１１.５ｇ（理論値の６１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.00 (s, 9H), 1.52-1.77 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.68 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.12-7.33 (m, 6H), 7.70 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 526 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＩ
６−［２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−（１−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル）−２−メトキシ安息香酸

実施例Ｃ−ＸＸＸＩからの化合物５.５ｇ（１０.８ミリモル）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、水酸化カリウム１２.１ｇ（２１６.５ミリモル）を加え、混合物を９時間加熱還流する。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮し、水５０ｍＬに取る。混合物をジクロロメタン各５０ｍＬで２回抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をさらに精製することなく次の反応をさせる。これで生成物５.３５ｇ（理論値の１００％）を得る。
HPLC (方法 1): R_t = 4.76 分
MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＩＩ
１１−（ベンジルオキシ）−３−（１−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＩからの化合物３.１１ｇ（６.２９ミリモル）をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５.４７ｍＬ（３９.２６ミリモル）を加える。シリンジポンプを用いてこの溶液をアルゴン下に計量しつつ７０℃に加熱したヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム５.０２ｇ（１９.６３ミリモル）のアセトニトリル２１０ｍＬ溶液に８時間にわたって加える。添加後、混合物を７０℃で８時間攪拌する。冷後、反応液を減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、３回水洗する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：０→１０：９０）で精製する。これで生成物２.４０ｇ（理論値の８０％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.01 (s, 9H), 1.49-1.73 (m, 2H), 1.83 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.68 (t, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.04-5.24 (m, 5H), 6.46 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.30-7.54 (m, 5H), 7.57 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 494 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＶ
１１−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−９−メチル−３−（３,３'−ジメチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＶの化合物は実施例Ａ−ＸＸＩＸと同様にして実施例Ｃ−ＸＸＸＩＩＩからの化合物２.０５ｇ（４.３０ミリモル）、ピリジニウムクロロクロメート１.８５ｇ（８.５９ミリモル）および塩基性アルミナ０.８８ｇ（８.５９ミリモル）を用いて製造する。収量は１.７０ｇ（理論値の８３％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.00 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.30-7.53 (m, 5H), 7.59 (d, 1H) ppm
HPLC (方法 2): R_t = 5.58 分
MS (DCI): m/z = 475 (M+H)⁺, 492 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＶ
１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−３−（３,３'−ジメチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸＸＶの化合物は実施例Ｃ−ＩＶと同様にして実施例Ｃ−ＸＸＸＩＶからの化合物１.４２ｇ（２.９９ミリモル）と三塩化鉄１.４５ｇ（８.９６ミリモル）とを用いて製造する。収量は０.７２ｇ（理論値の６３％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.00 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.95 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 385 (M+H)⁺, 402 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に（１Ｒ,２Ｓ）−アミノインダン−２−オール９８ｍｇ（０.６６ミリモル）をテトラヒドロフラン３２ｍＬに入れ、ボラン／Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン複合体５.８５ｍＬ（３２.８８ミリモル）を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に０℃に冷却し、実施例Ｃ−ＸＸＸＶからの化合物３.１６ｇ（８.２ミリモル）をテトラヒドロフラン３２ｍＬに溶かして加える。攪拌しつつ混合物を１６時間かけて室温まで温める。激しく攪拌しつつメタノール１５ｍＬを滴下し、溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル４：１→３：２）にかける。これでエナンチオマー混合物としての生成物２.６４２ｇ（理論値の８３％）を得る。キラル相でのクロマトグラフィー［Chiralpak AD, ３５０Ｘ３０ｍｍ、２０μｍ、移動相：イソプロパノール／メタノール+０.２％ジエチルアミン９０：１０、流速：１００ｍＬ／分、室温、検出：２２０ｎｍ］によるエナンチオマー分離で標記化合物１.６５ｇ（理論値の５２％）を得る。
R_t = 8.17 分. [カラム: Chiralpak AD, 移動相: イソプロパノール/メタノール/ジエチルアミン 83:17:0.2; 流速: 1.0 mL/分; 検出: 250 nm]
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.03 (s, 9H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.85 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.18 (m, 1H), 6.00 (br. s, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.51 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 404 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩＩ
８−クロロ−９−メチル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル］−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩからの化合物１.５２ｇ（３.９４ミリモル）をエタノール１５ｍＬと水１５ｍＬに溶解する。Ｎ−クロロサクシンイミド５５３ｍｇ（４.１４ミリモル）を加え、続いて塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物１.０３４ｇ（３.８３ミリモル）を加える。混合物を室温で２日間攪拌し、次に２倍容の水で希釈する。水層を酢酸エチルで４回抽出し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル３０：７０）で分離する。これで生成物１.１３ｇ（理論値の６８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.03 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.88 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.14-5.20 (m, 1H), 5.32-5.51 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.61 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 438 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩＩＩ
８−クロロ−９−メチル−１０−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル］−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩＩからの化合物１.１３ｇ（２.６９ミリモル）をエタノール３５ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモサクシンイミド５２７ｍｇ（２.９６ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで５回抽出する。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル１００：０→１０：９０）にかける。これで生成物１.１６ｇ（理論値の８６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.03 (s, 9H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 2.51 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.13-5.19 (m, 1H), 5.32-5.50 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)⁺

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＸ
８−クロロ−９,１０−ジメチル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−ヒドロキシ−３,３'−ジメチルブチル］−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＸＸＩＸの化合物は実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩＩＩからの化合物２００ｍｇ（０.４０ミリモル）、四メチル錫７１６ｍｇ（４.００ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４６ｍｇ（０.０４ミリモル）を用いて製造する。収量は９９ｍｇ（理論値の５７％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.03 (s, 9H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.86 (d, 1H), 2.29 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 5.12-5.21 (m, 1H), 5.32-5.51 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 452 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＬ
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノール

標記化合物は５−ブロモ−２,３−ジヒドロキシ安息香酸メチル［N.K.Yee, L.J. Nummy, P.P. Roth, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (19), 2279-2280 (1996)］から実施例Ｂ−ＸＶ、Ｂ−ＸＶＩおよびＢ−ＸＶＩＩと同様にして製造する（反応式１〜１５参照）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.45-1.95 (m, 6H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H) ppm
MS (DCI): m/z = 410 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＩ
６−｛２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル

実施例Ｃ−ＸＬＩの化合物は実施例Ｂ−ＸＶＩＩＩと同様にして６−ブロモ−３−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル１０.００ｇ（３６.６２ミリモル）および実施例Ｃ−ＸＬからの化合物１４.４ｇ（３６.６３ミリモル）を用いて製造する。収量は９.８ｇ（理論値の４６％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.38-1.78 (m, 6H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.42 (d, 1H), 4.62-4.71 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.71 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 602 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＩＩ
６−｛２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−２H−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェノキシ｝−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メトキシ安息香酸メチル

アルゴン下に実施例Ｃ−ＸＬＩからの化合物７.５ｇ（１２.８１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、塩化マグネシウム３.６６ｇ（３８.４ミリモル）を加え、混合物を還流下に２０分間加熱する。この時点で混合物を冷却し、室温でイソブチルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中、２M−溶液）３.１ｇ（１９.２２ミリモル）を滴下する。滴下後、混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌する。混合物を冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム溶液３００ｍＬを加える。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→３：１）で精製する。これで生成物３.６ｇ（理論値の４１％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 1.38-1.88 (m, 10H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.72-3.95 (m, 7H), 4.48 (dd, 1H), 4.62-4.78 (m, 2H), 4.93-5.08 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.19-7.35 (m, 6H) ppm
MS (DCI): m/z = 660 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＩＩＩ
６−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−メトキシ安息香酸メチル

アルゴン下に実施例Ｃ−ＸＬＩＩからの化合物０.５ｇ（０.７８ミリモル）をエタノール１０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩１９.５ｍｇ（０.０８ミリモル）を加える。混合物を５５℃（浴温）に加熱し、この温度で１.５時間攪拌する。トリエチルアミンを加え、混合物を少し濃縮し、直接に分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物３４１ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.38-1.88 (m, 4H), 2.62 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 4.95-5.08 (m, 3H), 6.33 (d, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.19-7.38 (m, 6H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+Na)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＩＶ
１１−（ベンジルオキシ）−９−ブロモ−３−｛１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＬＩＶの化合物は実施例Ｂ−ＸＸＩと同様にして実施例Ｃ−ＸＬＩＩＩからの化合物２.００ｇ（３.５８ミリモル）を用いて製造する。収量は１.３７ｇ（理論値の７３％）である。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.38-1.88 (m, 3H), 1.92 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.04-5.13 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.33-7.53 (m, 5H), 7.58 (d, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 549 (M+Na)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＶ
１１−（ベンジルオキシ）−９−ブロモ−４−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｃ−ＸＬＩＶからの化合物１.９３ｇ（３.６６ミリモル）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解する。混合物を０℃に冷却し、酢酸ナトリウム０.６ｇ（７.３２ミリモル）、４Å−モレキュラーシーブ２００ｍｇ、ピリジニウムクロロクロメート１.５８ｇ（７.３２ミリモル）、および少量のシリカゲルを加える。冷却を停止し、混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲル層で濾過する。シリカゲルを酢酸エチルで完全に洗浄し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製する。これで生成物１.８７ｇ（理論値の９７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.53 (m, 5H), 7.58 (d, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 547 (M+Na)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＶＩ
９−ブロモ−１１−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

工程ａ）：
実施例Ｃ−ＸＬＶからの化合物１５０ｍｇ（０.２９ミリモル）を無水ジクロロメタン２ｍＬに溶解し、混合物を０℃に冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）３７０ｍｇ（２.２８ミリモル）を加え、混合物をこの温度で１時間攪拌する。水１ｍＬを加え、混合物を酢酸エチルで希釈し、Extrelutカートリッジで濾過する。カートリッジを酢酸エチル３５ｍＬ ofで洗い、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製する。これで遊離のフェノール１１１ｍｇ（理論値の８３％）を得る。

工程ｂ）：
アルゴン下にフェノール１０５ｍｇ（０.２４ミリモル）をテトラヒドロフラン６ｍＬに入れ、メタノール０.６ｍＬと水素化ホウ素ナトリウム１８.３ｍｇ（０.４８ミリモル）を攪拌下に加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。水素化ホウ素ナトリウム９.２ｍｇ（０.２４ミリモル）を追加し、攪拌を１時間継続する。水１ｍＬを加え、混合物をExtrelut NT 3 カートリッジで濾過し、濃縮する。これで生成物１１７ｍｇ（理論値の９５％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.38-2.02 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.03-5.17 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+Na)⁺
前記で製造したエナンチオマー混合物をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD、２０ｍｍＸに５０ｍｍ、移動相：イソヘキサン／エタノール８５：１５、流速：１５ｍＬ／分、温度：２５℃、検出：２２０ｎｍ］でのクロマトグラフィーで分離できる。エナンチオマー混合物８０ｍｇの分離でエナンチオマーＩを３０ｍｇ（理論値の３７.５％）およびエナンチオマーＩＩを３２ｍｇ（理論値の４０％）得る。
エナンチオマーＩ：
R_t = 13.18 分. [カラム: Chiralpak AD, 4.6 mm x 250 mm; 移動相: イソヘキサン/エタノール 85:15; 流速: 1.0 ｍＬ/分; 温度: 40℃; 検出: 220 nm]
エナンチオマーＩＩ：
R_t = 18.36 分. [カラム: Chiralpak AD, 4.6 mm x 250 mm; 移動相: イソヘキサン/エタノール 85:15; 流速: 1.0 ｍＬ/分; 温度: 40℃; 検出: 220 nm]

実施例Ｃ−ＸＬＶＩＩ
１−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−９−（３−メチルブタノイル）−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−カルボニトリル

実施例Ｃ−ＸＬＶからの化合物２５ｍｇ（０.０５ミリモル）をＤＭＦ０.３８ｍＬに溶解し、シアン化銅（Ｉ）５.１ｍｇ（０.０６ミリモル）を加え、混合物を１３０℃で２０時間攪拌する。シアン化銅（Ｉ）５ｍｇ（０.５５ミリモル）を追加し、攪拌をさらに４時間継続する。混合物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、Extrelutカートリッジで濾過する。カートリッジを酢酸エチル４０ｍＬで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：２）で精製する。これで生成物１１.６ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.31-7.51 (m, 6H), 7.70 (d, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)⁺

実施例Ｃ−ＸＬＶＩＩＩ
１−ヒドロキシ−９−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−メトキシ−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−３−カルボニトリル

実施例Ｃ−ＸＬＶＩＩＩの化合物は実施例Ｃ−ＸＬＶＩと同様にして実施例Ｃ−ＸＬＶＩＩからの化合物２９０ｍｇ（０.６２ミリモル）と三塩化鉄７９８ｍｇ（４.９２ミリモル）とを用いて製造する。この第一工程の収量は２４１ｍｇ（理論値の８４％）である。第二工程ではケトン２０６ｍｇ（０.５４ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム６１ｍｇ（１.６２ミリモル）で処理する。この第二工程の収量は２１５ｍｇ（理論値の９９％）である。
MS (DCI): m/z = 401 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＩＬ
１１−（ベンジルオキシ）−９−クロロ−４−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＸＬＶからの化合物０.５ｇ（０.９５ミリモル）を無水ＤＭＦ６.５ｍＬに溶解し、塩化銅（Ｉ）１１３ｍｇ（１.１４ミリモル）を加え、混合物を１３０℃で一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）で精製する。これで生成物４２８ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 2.12-2.30 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.31-7.52 (m, 5H), 7.68 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 481 (M+H)⁺

実施例Ｃ−Ｌ
９−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ―Ｌの化合物は実施例Ｃ−ＸＬＶＩと同様にして実施例Ｃ−ＩＬからの化合物４１０ｍｇ（０.８５ミリモル）と三塩化鉄１.１ｇ（６.８２ミリモル）とを用いて製造する。この第一工程の収量は２８１ｍｇ（理論値の８４％）である。第二工程ではケトン２５０ｍｇ（０.６４ミリモル）を水素化ホウ素ナトリウム７３ｍｇ（１.９２ミリモル）と反応させる。第二工程の収量は２６４ｍｇ（純度８３％、理論値の８７％）である。
MS (DCI): m/z = 410 (M+NH₄)⁺

次表に示す実施例の化合物は対応する出発物質から実施例Ａ−ＸＬＩＩＩと同様な操作で製造する：

次表に示す実施例の化合物は対応する出発物質から実施例Ａ−ＸＬＩＩと同様な操作で製造する：

実施例Ｃ−ＬＶＩＩ
９−ブロモ−８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−｛３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｃ−ＸＬＶからの臭化物２００ｍｇ（０.３８ミリモル）を無水アセトニトリル１.８ｍＬに溶解し、２,６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート１２１ｍｇ（０.４８ミリモル）を加える。得られる溶液を６０℃で１４時間攪拌する。次に混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２４ｍｇ（理論値の７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) ppm

実施例Ｃ−ＬＶＩＩＩ
９,１０−ジブロモ−８−フルオロ−１１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（３−メチルブタノイル）−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＬＶＩＩからのフェノール１８.５ｍｇ（０.０４ミリモル）を熱エタノール０.３５ｍＬと水０.２ｍＬに溶解し、４−トルエンスルホン酸一水和物０.４ｍｇとＮ−ブロモサクシンイミド１４.５ｍｇ（０.０８ミリモル）とを加える。得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。同量のＮ−ブロモサクシンイミドと４−トルエンスルホン酸一水和物を追加する。室温でさらに４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗する。水層を酢酸エチルで1回再抽出し、有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＴＬＣ（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：２）で精製する。これで生成物１１.５ｍｇ（純度７９％、理論値の３７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (dd, 6H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)⁺

実施例Ｃ−ＬＩＸ
８−クロロ−１０−エチル−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル］−４−メトキシ−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＬＩＸの化合物は実施例Ｂ−ＩＶと同様にして実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩＩＩからの化合物１３０ｍｇ（０.２６ミリモル）、四メチル錫９１７ｍｇ（３.９０ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７５ｍｇ（０.０６５ミリモル）をＤＭＦ１.５ｍＬ+トルエン３.０ｍＬ中で用いて製造する。収量は２６ｍｇ（理論値の２２％）である。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.04 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.73 (d, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.16-5.21 (m, 1H), 5.42 (dd, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.61 (d, 1H) ppm

実施例Ｃ−ＬＸ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−３、３−ジメチルブチル）−４−メトキシ−１０−（メトキシメチル）−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下に実施例Ｃ−ＸＸＸＶＩＩＩからの化合物９２ｍｇ（０.１８ミリモル）を無水ＤＭＦ２.５ｍＬに溶解し、トリブチル（メトキシメチル）スタナン［製法：J.W. Labadie, D. Tueting, J.K. Stille, J. Org. Chem. 48, 4634-4642 (1983 ) ］３７０ｍｇ（１.１０ミリモル）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１９.４ｍｇ（０.０３ミリモル）とを加え、混合物を密閉容器中で８０℃で２０時間攪拌する。同量の触媒を再び加え、８０℃での攪拌をさらに１６時間継続する。この時点で再び同量の触媒を加え、８０℃での攪拌をさらに１６時間継続する。次に混合物を冷却し、シリカゲル層で濾過し、シリカゲルを酢酸エチルで洗う。酢酸エチル相を水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留するスタナンを除去するために、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル２：１）にかける。得られる粗生成物を再度分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２２ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.04 (s, 9H), 1.53-1.71 (m, 2H), 2.03 (br. s, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.13-5.23 (m, 1H), 5.46 (dd, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 482 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＬＸＩ
８−クロロ−１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−１０−（メトキシメチル）−９−メチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＬＸＩの化合物は実施例Ｃ−ＬＸと同様にして実施例Ｂ−ＬＩＩＩからの化合物６０ｍｇ（０.１２４ミリモル）、トリブチル（メトキシメチル）スタナン１２４ｍｇ（０.３７１ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８.７ｍｇ（０.０１２ミリモル）を用いて製造する。収量は１２ｍｇ（理論値の２１％）である。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.99 (m, 6H), 1.40-1.88 (m, 3H), 2.30 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.03-5.15 (m, 1H), 5.46 (dd, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) ppm

実施例Ｃ−ＬＸＩＩ
４−クロロ−１−ヒドロキシ−９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−２−カルボニトリル

アルゴン下に実施例Ｂ−ＬＩＩＩからの化合物９６ｍｇ（０.２０ミリモル）を無水ＤＭＦ１.３ｍＬに溶解し、シアン化銅（Ｉ）２６.６ｍｇ（０.３０ミリモル）を加え、混合物を１３０℃で１６時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、０.５Ｎ−塩酸で洗う。有機層を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で洗う。有機層を集め、酢酸エチルで２回再抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これで生成物２６ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.38-1.88 (m, 3H), 2.20-2.41 (br. s, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.05 (dd, 1H), 5.40-5.57 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.80 (br. s, 1H) ppm

実施例Ｃ−ＬＸＩＩＩ
４−メトキシ−９−メチル−３−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブチル）−１１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

アルゴン下にペニシリド４.０ｇ（１０.７４ミリモル）を無水ジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８.３３ｇ（６４.４４ミリモル）を室温で加える。（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン５.３７ｇ（３２.２２ミリモル）を徐々に滴下し、混合物を室温で一夜攪拌する。これにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.３９ｇ（１０.７４ミリモル）、（２−クロロメトキシエチル）トリメチルシラン８９５ｍｇ（５.３７ミリモル）およびスパーテル１匙のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。４時間攪拌後、同容量の水を混合物に加える。水相をジクロロメタンで４回抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→８：２）で精製する。これで生成物６.３７ｇ（理論値の９４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = -0.02 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.82-1.08 (m, 10H), 1.32-1.88 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 5.03-5.13 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.54 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 650 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＬＸＩＶ
６−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェノキシ）−２−メトキシ−３−（（１S）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブチル）安息香酸

実施例Ｃ−ＬＸＩＶの化合物は実施例Ａ−ＸＬＶと同様にして実施例Ｃ−ＬＸＩＩＩからの化合物３.９９ｇ（６.３０ミリモル）と１.６２ｇ（１２.６１ミリモル）カリウム・トリメチルシラノレートとをジクロロメタン２５ｍＬ中で用いて製造する。収量は４.０６ｇ（理論値の９９％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = -0.03 (s, 9H), 0.01 (s, 9H), 0.84-1.02 (m, 10H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.61-1.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.45-4.58 (m, 4H), 5.01-5.16 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29 (d, 1H) ppm
MS (DCI): m/z = 668 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＬＸＶ
６−（２−ホルミル−４−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェノキシ）−２−メトキシ−３−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブチル）安息香酸

実施例Ｃ−ＬＸＶの化合物は実施例Ａ−ＸＬＶＩと同様にして実施例Ｃ−ＬＸＩＶからの化合物８０ｍｇ（０.１２ミリモル）とDess-Martin ペルヨーディナン９４ｍｇ（０.２２ミリモル）とをジクロロメタン０.８ｍＬ／ピリジン０.０２ｍＬ中で用いて製造する。粗生成物の収量は９４ｍｇ（純度８０％、理論値の９４％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = -0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H), 0.83-1.02 (m, 10H), 1.26-1.40 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.51 (dd, 2H), 5.08 (dd, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 10.09 (s, 1H) ppm

実施例Ｃ−ＬＸＶＩ
６−（２−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェノキシ）−２−メトキシ−３−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブチル）安息香酸

実施例Ｃ−ＬＸＶＩの化合物は実施例Ａ−ＸＬＶＩＩと同様にして実施例Ｃ−ＬＸＶからの化合物４.７５ｇ（７.３２ミリモル）と臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテルの３Ｍ−溶液６.８３ｍＬ（２０.５ミリモル）とをテトラヒドロフラン１６０ｍＬ中で用いて製造する。粗生成物の収量は４.５３ｇ（理論値の９３％）である。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.01 (s, 18H), 0.79-1.08 (m, 10H), 1.29-1.45 (m, 1H), 1.58-1.95 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 3H), 3.96/3.97 (s, 3H), 4.42-4.60 (m, 2H), 4.94-5.14 (m, 4H), 6.40 (dd, 1H), 6.97 (br. s, 2H), 7.30 (d, 1H) ppm
LC-MS (方法 10): R_t = 3.34 分
MS (ESIneg): m/z = 663 (M-H)^-

実施例Ｃ−ＬＸＶＩＩ
４−メトキシ−７,９−ジメチル−３−（（１Ｓ）−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝ブチル）−１１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＬＸＶＩＩの化合物は実施例Ａ−ＸＬＶＩＩＩと同様にして実施例Ｃ−ＬＸＶＩからの化合物１.４４ｇ（２.１６ミリモル）、トリエチルアミン１.９５ｍＬ（１４.０５ミリモル）とヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム１.７１ｇ（６.７０ミリモル）をアセトニトリル７０ｍＬ中で用いて製造する。収量は０.７７９ｇ（理論値の５６％）である。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = -0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 15H), 0.86-1.00 (m, 10H), 1.25-1.41 (m, 1H), 1.58-1.88 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 3.34-3.51 (m, 1H), 3.58-3.77 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.90/3.97 (s, 3H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 5.26-5.32 (m, 2H), 5.34-5.48 (m, 1H), 6.61 (br. s, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H) ppm
MS (ESIpos): m/z = 664 (M+NH₄)⁺

実施例Ｃ−ＬＸＶＩＩＩ
１１−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−４−メトキシ−７,９−ジメチル−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−５−オン

実施例Ｃ−ＬＸＶＩＩからの化合物６７ｍｇ（０.１０ミリモル）を１M−フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（約５％の水含有）溶液２６０μＬ（０.２６ミリモル）に溶解し、次に溶液を注意深く再濃縮する。残渣を１,３−ジメチルテトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン０.１ｍＬに取り、４Åモレキュラーシーブス６０ｍｇを加える。混合物を９８℃に６時間攪拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機層を０.５Ｎ−塩酸で１回抽出する。水相を酢酸エチルで２回再抽出する。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。これでエピマー１を８ｍｇ（理論値の２１％）およびエピマー２を８ｍｇ（理論値の２１％）得る。
エピマー１：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.88 (m, 6H), 2.03 (br. s, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.06 (dd, 1H), 5.44 (q, 2H), 6.18 (br. s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.54 (d, 1H) ppm
エピマー２：
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.98 (dd, 6H), 1.40-1.88 (m, 6H), 2.22 (br. s, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.10 (dd, 1H), 5.49 (q, 2H), 6.05 (br. s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 7.57 (d, 1H) ppm

実施例Ｃ−ＬＸＩＸ
７−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−カルボン酸

標記化合物は文献公知の方法： R.M.Moriarty, C.C. Chien, T.B. Adams, J. Org. Chem. 44, 2206-2210 (1979) で製造する。

実施例Ｃ−ＬＸＸ
７−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−カルボニルクロリド

７−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−カルボン酸５００ｍｇ（３.２４ミリモル）をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、ＤＭＦ１滴を０℃で加える。次にオキサリルクロリド０.３４ｍＬ（３.９ミリモル）を加え、ガス発生の終了後、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく直接反応に用いる。

実施態様：
次表に示す実施例は対応する出発物質から実施例Ｂ−６と同様にして製造する：

次表に示す実施例は対応する出発物質から実施例Ｂ−５１と同様にして製造する：

次表に示す実施例は対応する出発物質から実施例Ｂ−９８と同様にして製造する：

次表に示す実施例は対応する出発物質から実施例Ｂ−１６８と同様にして製造する：

次表に示す実施例は対応する出発物質から実施例Ｂ−１３６と同様にして製造する：

次表に示す実施例は対応する出発物質から水素化ナトリウムの代わりに１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンを用いて実施例Ａ−４２と同様にして製造する：

実施例Ｃ−１３６
４−シアノ−９−［｛１Ｓ｝−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・ピバレート

実施例Ｃ−１の化合物９５ｍｇ（０.１８ミリモル）をＤＭＦ（３.８ｍＬ）に溶かし、シアン化銅（Ｉ）７９ｍｇ（０.８９ミリモル）を加え、混合物を１４０℃に６時間加熱する。冷後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製する。これで所望の生成物２４ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.45-1.86 (m, 3H), 1.94 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.03-5.16 (m, 1H), 5.32-5.50 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.63 (d, 1H).
LC-MS (方法 4): R_t = 4.52 分.;
MS (ESIpos): m/z = 504 (M+Na)⁺

実施例Ｃ−１３７
４−シアノ−９−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−８−メトキシ−３−メチル−７−オキソ−５Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｇ］［１,５］ジオキソシン−１−イル・２−メチルビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート

実施例Ｃ−２（５０ｍｇ、０.０９ミリモル）を実施例Ｃ−１と同様に反応させる。これで標記化合物１４ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.97 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 1.15-1.86 (m, 10.5H), 1.46 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 2.17 (dd, 0.5H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.39-2.44 (m, 0.5H), 2.52 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, 0.5H), 3.98 (s, 3H), 5.03-5.15 (m, 1H), 5.32-5.50 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.05-7.10 (1H), 7.63 (1H);
LC-MS (方法 4): R_t = 4.78 分.;
MS (ESIpos): m/z = 556 (M+Na)⁺

Ａ．インビトロでのＣＥＴＰ阻害試験
Ａ１．ＣＥＴＰの入手
ヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより、部分的に精製された形態でＣＥＴＰを入手し、試験に使用する。このために、ヒト血漿を、ＮａＢｒを使用して１.２１ｇ／ｍｌの密度に合わせ、４℃、５００００ｒｐｍで１８時間遠心分離する。底の分画（ｄ＞１.２１ｇ／ｍｌ）を、Sephadex^{（登録商標）} Phenyl-Sepharose 4B (Pharmacia）カラムにアプライし、０.１５ＭＮａＣｌ／０.００１ＭｔｒｉｓＨＣｌｐＨ７.４で洗浄し、次いで、蒸留水で抽出する。ＣＥＴＰ−活性分画を集め、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４.５で透析し、CM-Sepharose^{（登録商標）} カラム (Pharmacia）にアプライする。次いで、混合物を直線勾配（０−１ＭＮａＣｌ）を使用して抽出する。集めたＣＥＴＰ分画を、１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７.４で透析し、次いで、Mono Q^{（登録商標）}カラム (Pharmacia）でのクロマトグラフィーによりさらに精製する。

Ａ２．ＣＥＴＰ蛍光試験
リポソーム間のＣＥＴＰ触媒蛍光コレステロールエステル転送の測定−Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993）の方法に従い改変：

ドナーリポソームの製造のために、コレステリル４,４−ジフルオロ−５,７−ジメチル−４−ボラ−３ａ,４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノエート（コレステリル BODIPY^{（登録商標）} FL C₁₂, Molecular Probes）１ｍｇを、トリオレイン５.３５ｍｇおよびホスファチジルコリン６.６７ｍｇを有するジオキサン６００μｌに、超音波槽中で穏やかに温めながら溶解し、この溶液を、超音波処理しながら、非常にゆっくりと６３ｍｌの５０ｍＭｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ緩衝液ｐＨ７.３にＲＴで添加する。

次いで、懸濁物を、Ｎ_２雰囲気下で３０分間、Braukson 超音波槽中、約５０ワットで、温度を約２０℃に維持して超音波処理する。

アクセプターリポソームは、同様に、ジオキサン１.２ｍｌに溶解したコレステリルオレエート８６ｍｇ、トリオレイン２０ｍｇおよびホスファチジルコリン１００ｍｇ、および上記の緩衝液１１４ｍｌから、５０ワット（２０℃）、３０分間の超音波処理により得る。

試験には、上記緩衝液１部、ドナーリポソーム１部およびアクセプターリポソーム２部からなる試験混合物を使用する。

試験混合物８０μｌを、疎水性クロマトグラフィーを利用してヒト血漿から得たＣＥＴＰに富む分画１−３μｇおよびＤＭＳＯ中の調べようとする物質２μｌで処理し、３７℃で４時間インキュベートする。

４８５／５３５ｎｍでの蛍光の変化は、ＣＥ転送の測定値である；物質を用いない対照バッチと比較した転送の阻害を決定する。

下記表１は、製造実施例について代表的な結果を示す：
表１

Ａ３．放射性標識ＨＤＬの入手
新鮮なヒトＥＤＴＡ血漿５０ｍｌを、ＮａＢｒを使用して１.１２の密度に合わせ、４℃でＴｙ６５ローター中、５００００ｒｐｍで、１８時間遠心分離する。上相をコールドＬＤＬの入手に使用する。下相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝液（１０ｍＭｔｒｉｓ／ＨＣｌｐＨ７.４、０.１５ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、０.０２％ＮａＮ_３）で透析する。保持容積１０ｍｌごとに、^３Ｈ−コレステロール (Dupont NET-725；１μＣ／μｌ、エタノールに溶解）２０μｌを添加し、混合物を、３７℃、Ｎ_２下で７２時間インキュベートする。

次いで、このバッチを、ＮａＢｒを使用して１.２１の密度に合わせ、２０℃、Ｔｙ６５ローター中、５００００ｒｐｍで１８時間遠心分離する。上相を回収し、リポタンパク質分画を勾配遠心分離により精製する。このために、単離した、標識したリポタンパク質画分を、ＮａＢｒを使用して１.２６の密度に合わせる。この溶液各４ｍｌに、遠心管（ＳＷ４０ローター）中で、密度１.２１の溶液４ｍｌおよび密度１.０６３の溶液４.５ｍｌ（ＰＤＢ緩衝液およびＮａＢｒの密度溶液）の層を重ね、次いで、２４時間、３８０００ｒｐｍで、２０℃で、ＳＷ４０ローター中で遠心分離する。標識ＨＤＬを含有する密度１.０６３と１.２１との間にある中間層を、３ｘ１００容積のＰＤＢ緩衝液で、４℃で透析する。

保有物（retentate）は、放射性標識^３Ｈ−ＣＥ−ＨＤＬを含有する。それを約５ｘ１０^６ｃｍｐ／ｍｌに合わせ、試験に使用する。

Ａ４．ＣＥＴＰ−ＳＰＡ試験
ＣＥＴＰ活性を試験するために、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチン化ＬＤリポタンパク質への^３Ｈ−コレステロールエステルの転送を測定する。

ストレプトアビジン−ＳＰＡ^{（登録商標）}ビーズ（Amersham）の添加により反応を停止し、転送された放射活性を液体シンチレーションカウンターで直接測定する。

試験バッチ中、ＨＤＬ−^３Ｈ−コレステロールエステル１０μｌ（〜５００００ｃｐｍ）を、３７℃で１８時間、ＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）１０μｌを含有する５０ｍＭＨｅｐｅｓ／０.１５ＭＮａＣｌ／０.１％ウシ血清アルブミン／０.０５％ＮａＮ_３ｐＨ７.４中のビオチン−ＬＤＬ（Amersham）１０μｌおよび試験しようとする物質の溶液（１０％ＤＭＳＯ／１％ＲＳＡに溶解）３μｌと共にインキュベートする。次いで、ＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ７００５）２００μｌを添加し、１時間撹拌しながらさらにインキュベートし、次いで、シンチレーションカウンター中で測定する。緩衝液１０μｌ、４℃のＣＥＴＰ１０μｌおよび３７℃のＣＥＴＰ１０μｌを用いる対応するインキュベーションは、対照として役立つ。

３７℃のＣＥＴＰの対照バッチにおいて転送された活性を、１００％転送と定める。この転送が半分に減る物質の濃度を、ＩＣ_５０値と特定する。

Ｂ．エクスビボ／インビボのＣＥＴＰ阻害試験
Ｂ１．トランスジェニックｈＣＥＴＰマウスでのエクスビボ活性の測定
ＣＥＴＰ阻害活性について試験するために、社内飼育したトランスジェニックｈＣＥＴＰマウス（Dinchuk et al. BBA (1995) 1295-301）に、胃管を用いて物質を経口投与する。このために、実験開始の１日前に、雄の動物を、等数の、原則としてｎ＝３のグループにランダムに割り当てる。血清中の基底ＣＥＴＰ活性の決定のために、物質投与の前に、眼窩静脈叢（retro-orbital venous plexus）の穿刺により、各マウスから血液を採取する（Ｔ１）。次いで、胃管を用いて試験物質を動物に投与する。試験物質投与後の特定の時間に、２度目の穿刺により動物から血液を採取する（Ｔ２）。これは、原則として物質投与０.５または１および２時間後であるが、適するならば、他の時間に実行することもできる。

物質の阻害活性の評価を可能にするために、各時間について、即ち、０.５または１または２時間について、対応する対照グループを用いる。対照グループの動物は、物質を含まない製剤化剤のみを受容する。対照動物では、対応する実験間隔（０.５、１または２時間）にわたる阻害剤なしでのＣＥＴＰ活性の変化の決定を可能にするために、物質処理動物においてと同様に、動物ごとの二回目の血液サンプリングを実行する。
凝固終了後、血液サンプルを遠心分離し、血清をピペットにより移す。

ＣＥＴＰ活性の決定のために、４時間にわたるコレステリルエステル輸送を測定する。このために、原則として２μｌの血清を試験バッチに用い、「ＣＥＴＰ蛍光試験」で記載した通りに試験を実行する。

コレステリルエステル輸送における差異［ｐＭＣＥ＊／ｈ（Ｔ２）−ｐＭＣＥ＊／ｈ（Ｔ１）］を、各動物について算出し、グループ内で平均をとる。各時間の１つでコレステリルエステル輸送を＞３０％まで低下させる物質を、活性であると見なす。

以下の表２は、製造実施例について代表的な結果を示す：
表２

Ｂ２．シリアンゴールデンハムスターにおけるインビボ活性の測定
リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口的作用を決定するための実験において、ＤＭＳＯに溶解し、Ｔｙｌｏｓｅ中０.５％に懸濁した試験物質を、社内飼育したシリアンゴールデンハムスターに胃管を利用して経口で投与する。ＣＥＴＰ活性の決定のために、実験開始前に、後眼窩（retro-orbital）穿刺により血液を採取する（約２５０μｌ）。次いで、試験物質を、胃管を利用して経口投与する。対照の動物は、試験物質を含まない等量の溶媒を受容する。次いで、動物から供給を引き上げ、眼窩静脈叢の穿刺により、様々な時間で−物質投与の２４時間後まで−血液を採取する。

４℃で終夜インキュベートして凝固を終了させ、次いで、１０分間６０００ｘｇで遠心分離を実行する。かくして得られた血清中のコレステロールおよびトリグリセリドの含量を、市販の酵素的試験を改変して利用して決定する（Ecolin 25 cholesterol, 1.14830.0001 Merck Diagnostica; Ecoline 25 triglycerides, 1.14856.0001 Merck Diagnostica）。血清を、生理塩水を使用して適切に希釈する。

血清希釈物１０μｌを、９６穴プレート中で Ecoline 25 試薬２００μｌで処理し、１０分間室温でインキュベートする。次いで、自動プレートリーダーを使用して、４９０ｎｍの波長で光学密度を測定する。サンプル中に含有されるトリグリセリドまたはコレステロール濃度は、並行して測定される標準曲線を利用して決定される。

ＨＤＬコレステロール含量の決定は、製造業者の指示に従い、ＡｐｏＢ−含有リポタンパク質の沈殿後に実行する（Sigma 352-4 HDL コレステロール試薬）。

以下の表３は、製造実施例について代表的な結果を示す：
表３

Ｂ３．トランスジェニックｈＣＥＴＰマウスでのインビボ活性の測定
リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口的作用を決定するための実験において、トランスジェニックマウス［Dinchuck et al., BBA, 1295-301 (1995)］に、胃管を用いて試験物質を投与する。実験開始前に、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを決定するために、後眼窩的にマウスから血液を採取する。ハムスターについて上記した通りに、４℃で終夜インキュベートし、続いて６０００ｘｇで遠心分離することにより、血清を得る。１週間後、リポタンパク質およびトリグリセリドを測定するために、血液を再度マウスから採取する。測定されるパラメーターの変化を、開始時の値と比較して変化パーセントとして表現する。

以下の表４は、製造実施例について代表的な結果を示す：
表４

Claims

一般式（Ｉ）

式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ビニルまたはエチニルを表し、
Ｒ^２は、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよいか、または、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、水素またはホルミルを表し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は、各々（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表す］、
Ｒ^３およびＲ^４は、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
Ｒ^８は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルキニルを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはフェニル（これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいか、
Ｒ^８は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
Ｒ^８は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルコキシまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）−アルケニルオキシを表し、これらの各々は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルケニルもしくはフェニル（これは、ハロゲン、ニトロまたはシアノにより置換されていることもある）、または５回までフッ素および／または塩素により置換されていてもよいか、
Ｒ^８は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルコキシを表すか、または、ハロゲン、ニトロもしくはシアノにより置換されていてもよい（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシを表すか、
Ｒ^８は、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルスルホニルアミノまたはＮ−［（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル］−（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルスルホニルアミノを表すか、または、
Ｒ^８は、式−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^１５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１または−ＮＲ^２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２３Ｒ^２４の基を表し
［式中、
Ｒ^１５は、５回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルを表すか、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを表すか、または、ハロゲンもしくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルを表し、これは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、ハロゲンにより各々一置換または二置換されていてもよい）により、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルチオにより、または６回までフッ素により、置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルを表し、これは、フェニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルケニルを表し、これは、３回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルまたはフッ素により置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、５員ないし７員、単環式または二環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を表し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよいか、または、
Ｒ^１６は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより、または３回までフッ素により置換されていてもよいか、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表すか、または、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１２員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、フェニルにより、または４回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい、
Ｒ^１９は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表すか、または、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、
Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表すか、または、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^９およびＲ^１０は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す、
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための使用。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
心血管障害の処置および／または予防のための請求項１または請求項２に記載の使用。
低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および／または動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項１に記載の使用。
式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１６の基を表し
［式中、
Ｒ^１６は、（Ｃ_１−Ｃ_１０）−アルキルを表し、これは、フェニルまたはフェノキシ（これらは、ハロゲンにより各々一置換または二置換されていてもよい）により、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルチオにより、または６回までフッ素により、置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルを表し、これは、フェニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、シアノおよびフッ素からなる群から選択される置換基により一置換または多置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルケニルを表し、これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルまたはフッ素により３回まで置換されていてもよいか、
Ｒ^１６は、５員ないし７員、単環式または二環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を表し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより２回まで置換されていてもよいか、または、
Ｒ^１６は、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表し、これは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々請求項１の定義の通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式中、
Ｒ^８が、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、これは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルにより、または３回までフッ素により置換されていてもよいか、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルを表すか、または、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一または異なる置換基により一置換または二置換されていてもよいフェニルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１２員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から２個までのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、フェニルにより、または４回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々請求項１の定義の通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式中、
Ｒ^８が、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１９の基を表し
［式中、
Ｒ^１９は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルにより置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々請求項１の定義の通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式中、
Ｒ^８が、式−ＮＲ^２０−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２１の基を表し
［式中、
Ｒ^２０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ^２１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールを表すか、または、２回まで（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々請求項１の定義の通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式中、
Ｒ^８が、式−ＮＲ^２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２３Ｒ^２４の基を表し
［式中、
Ｒ^２２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ^２３およびＲ^２４は、相互に独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表す］、そして、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０が、各々請求項１の定義の通りである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
式（Ｉ−Ａ）

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノを表すか、または、メトキシにより、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよいメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^８は、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、水素、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、単環式、二環式または三環式、飽和または部分不飽和のヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、４回までメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ^２５およびＲ^２６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により４回まで置換されていてもよいか、または、メチルにより２回まで置換されていてもよい（Ｃ_５−Ｃ_１０）−シクロアルケニルを表すか、または、環酸素原子を有する、５員ないし７員、飽和または部分飽和、単環式または二環式ヘテロ環を表し、そして、
Ｒ^２７は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルを表す］、
Ｒ^１０は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により、一置換ないし三置換されていてもよい、
の化合物。
式（Ｉ−Ｂ）

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノを表すか、または、メトキシにより、もしくは３回までフッ素により置換されていてもよいメチルもしくはエチルを表し、
Ｒ^８は、式

の基を表し
［式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、相互に独立して、３回までフッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−アルケニルを表すか、または、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員ないし１０員、飽和単環式または二環式のヘテロ環を形成し、これは、さらなるヘテロ原子として酸素原子を含有していてもよく、２回までメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ^２５およびＲ^２６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルを表し、これは、フッ素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により４回まで置換されていてもよいか、または、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルケニル、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプテニルを表すか、または、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エニルを表し、そして、
Ｒ^２７は、メチル、エチル、プロピル、シアノまたはトリフルオロメチルを表す］、
Ｒ^１０は、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｒ^１１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルを表し、これらの各々は、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシおよびフッ素からなる群から選択される置換基により、一置換ないし三置換されていてもよい、
の化合物。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項６ないし請求項１２のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための、請求項６ないし請求項１２のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための、請求項６ないし請求項１２のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物。
心血管障害の処置および／または予防のための請求項１３または請求項１４に記載の使用。
低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および／または動脈硬化症の処置および／または予防のための請求項１６に記載の使用。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害により制御される障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物を含む医薬。
式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）

式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０およびＲ^１１は、各々式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）で定義の通りである、
の化合物を、
［ａ］
式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）中のＲ^８が、式

式中、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は各々上記定義の通りである、
の基である場合、
［ａ−１］
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）

式中、
Ｑ^１は適する脱離基、例えばハロゲン、イソブトキシカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシ、特にクロロであり、
Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は各々上記定義の通りである、
の化合物を用いて変換するか、
または、
［ａ−２］
文献にあるエステル化方法に従い、不活性溶媒中、縮合剤および／または補助塩基もしくは酸の存在下、式（Ｘ）

式中、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^２７は各々上記定義の通りである、
の化合物を用いて変換する、
または、
［ｂ］
式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）中のＲ^８が、式

式中、Ｒ^１７およびＲ^１８は各々上記定義の通りであるが、水素ではない、
の基である場合、
［ｂ−１］
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）

式中、
Ｑ^２は適する脱離基、例えばハロゲン、特にクロロであり、
Ｒ^１７およびＲ^１８は各々上記定義の通りであるが、水素ではない、
の化合物を用いて変換するか、
または、
［ｂ−２］
不活性溶媒中、炭酸誘導体、例えばホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下、そして塩基の存在下、式（ＸＩＩ）

式中、
Ｒ^１７およびＲ^１８は各々上記定義の通りであるが、水素ではない、
の化合物を用いて変換する、
または、
［ｃ］
式（Ｉ−Ａ）中のＲ^８が、式

式中、Ｒ^１８は上記定義の通りである、
の基である場合、
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩＩＩ）

式中、Ｒ^１８は上記定義の通りである、
の化合物を用いて変換する、
そして、生じる式（Ｉ−Ａ）ないし（Ｉ−Ｂ）の化合物を、場合により対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または溶媒和物の塩に変換する、
を特徴とする方法。