CN116583501A - 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开文本涉及式(I)的LPA拮抗剂：包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，和包含其的药物组合物。

Description

用于治疗与LPA受体活性相关的病症的化合物和组合物
技术领域
本申请描述了LPA拮抗剂以及包含本文公开的化合物的药物组合物。还提供了用于治疗LPA相关疾病、障碍和病症的方法。
背景技术
各种脂质介质(包括类二十烷酸和血小板活化因子(PAF))由来自细胞膜的磷脂酶的活性产生。溶血磷脂是一类膜源性生物活性脂质介质，并且包括溶血磷脂酸(LPA)。LPA不是单分子实体，而是具有不同长度和饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合(Fujiwara等人,J Biol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构骨架源自基于甘油的磷脂(诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA))并且具有以下通用结构：
其中R是酰基、烷基或烯基。LPA包括例如溶血磷脂酸(1-酰基羟基-sn-甘油-3-磷酸酯；LPA)、1-磷酸鞘氨醇(SIP)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇磷酸胆碱(SPC)。
LPA影响包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生的细胞功能。这些功能影响包括神经发生、血管生成、伤口愈合、免疫和肿瘤发生的许多生物过程。LPA具有作为生物效应分子的作用，并且具有广泛的生理作用(诸如但不限于对血压、血小板活化和平滑肌收缩的影响)，以及多种细胞效应，所述细胞效应包括细胞生长、细胞变圆、神经突回缩和肌动蛋白应力纤维形成和细胞迁移。LPA的效应主要是受体介导的。用LPA激活LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)介导一系列下游信号传导级联。
因此，拮抗性LPA受体(诸如LPA1受体)可以用于治疗多种障碍，包括纤维化诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化和系统性硬化病，并且因此由纤维化造成的疾病(例如，肺纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF))、肝纤维化(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、肾纤维化(诸如糖尿病性肾病)、系统性硬化病-硬皮病等)。
发明内容
本申请描述了LPA拮抗剂以及包含本文公开的化合物的药物组合物。还提供了用于治疗LPA相关疾病、障碍和病症的方法。
因此，本文提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自：
·键；和
·任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基；
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基；
Ar1选自：
·任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10芳基；和
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
Ar2选自：
·任选地被1-4个Rc2取代的C6-10亚芳基；和
·包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代；
n是0或1；
R3a和R3b独立地是H、-卤代基、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者
R3a和R3b与各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
每个出现的Ra独立地选自：-OH；-卤代基；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个出现的Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；
·包含3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个Rg取代；
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基；
b是0、1、2或3；
每个出现的Lb选自：C1-3亚烷基；-N(H)-；N(Rd)-；-O-；-S-；C(＝O)；和S(O)1-2；
每个出现的Rc1和Rc2独立地选自：卤代基；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)0-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR’R”；-NO2；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个出现的Rd独立地选自：任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；并且
每个出现的Rg独立地选自：卤代基；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OH；和NR’R”；并且
每个出现的R’和R”独立地选自：H；-OH；和C1-4烷基。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了用于治疗或预防有需要的受试者的LPA相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述LPA相关疾病是LPA1相关疾病。
在一些实施方案中，所述LPA相关疾病选自纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍。在这些实施方案中的某些中，所述纤维化是肺、肝脏、肾脏、心脏、皮肤、眼或胰腺纤维化。在某些实施方案中，所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。
在一些实施方案中，所述LPA相关疾病选自特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化病。
本文还提供了用于治疗或预防有需要的受试者的纤维化的法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化病。例如，所述纤维化可以是IPF。
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度就像明确且单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包括的公开内容相矛盾而言，说明书旨在取代和/或优先于任何这种矛盾的材料。
由以下具体实施方式和附图以及权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
本文提供了用于在管理纤维化和其他病症中使用的LPA拮抗剂，其中LPA活性的失活或降低是有用的。
定义
当值被描述为范围时，应当理解，这种公开包括在这种范围内的所有可能的子范围的公开，以及落入这种范围内的特定数值，而不管是否明确说明了特定数值或特定子范围。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”意指-F(有时在本文中称为“氟(fluoro)”或“氟(fluoros)”)、-Cl(有时在本文中称为“氯(chloro)”或“氯(chloros)”)、-Br(有时在本文中称为“溴(bromo)”或“溴(bromos)”)以及-I(有时在本文中称为“碘(iodo)”或“碘(iodos)”)。
如本文所用，术语“烷基”是指含有指示数量碳原子的饱和直链或支链单价烃基。例如，“C1-6烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指含有指示数量碳原子的二价烷基。例如，“C1-3亚烷基”是指具有三个碳原子的二价烷基(例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-)。
如本文所用，术语“烯基”是指含有指示数量碳原子的直链或支链单不饱和烃链。例如，“C2－6烯基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链单不饱和烃链。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指含有指示数量碳原子的直链或支链二不饱和烃链。例如，“C2-6炔基”是指具有二至六个碳原子的直链或支链二不饱和烃链。炔基的非限制性例子包含乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子经一个或多个卤素原子替代。非限制性例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基和碘甲基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中所述基团在氧原子上。例如，“C1-6烷氧基”是指-O-(C1-6烷基)基团，其中所述基团在氧原子上。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。因此，如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，其中所述基团在氧原子上。
如本文所用，术语“炔基”是指可以是具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的无环烃链。炔基部分含有指示数量的碳原子。例如，C2-6指示基团可以在其中具有2至6(包含端值)个碳原子。炔基可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代的。
如本文所用，术语“芳基”是指6-20个碳的单环、双环、三环或多环基团，其中体系中的至少一个环是芳香族的(例如，6-碳单环、10-碳双环或14-碳三环芳香族环体系)；并且其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基的例子包括苯基、萘基、四氢萘基等。
如本文所用，如本文所用的术语“环烷基”是指具有例如3至20个环碳(优选3-16个环碳，并且更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳)的环状饱和烃基团，其中所述环烷基可以任选地被取代。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以包含多个稠合环和/或桥接环。稠合/桥接环烷基的非限制性例子包括双环[1.1.0]丁烷、双环[2.1.0]戊烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[3.1.0]己烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[2.2.2]辛烷等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性例子包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷等。如在此上下文中使用的术语“饱和的”意指组成碳原子之间仅存在单键。
如本文所用，如本文所用的术语“环烯基”部分意指具有3-20个环碳(优选3-16个环碳，并且更优选3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳)的部分不饱和环状烃基团，其中所述环烯基可以任选地被取代。环烯基的例子包括而不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。作为部分不饱和环烃基团，环烯基可以具有任何不饱和度，前提是环中存在一个或多个双键，环体系中的环都不是芳香族的，并且环烯基不是整体上完全饱和的。环烯基可以包含多个稠合环和/或桥接环和/或螺环。
如本文所用，如本文所用的术语“杂芳基”意指具有5至20个环碳(可替代地5、6、9、10或14个环原子)并且具有6、10或14个环状阵列中共有的π电子的单环、二环、三环或多环基团；其中环系统中的至少一个环是芳香族的，并且体系中的至少一个环含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子(但不一定是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如四氢喹啉基)。杂芳基可以是未经取代的或被一个或多个取代基取代的。杂芳基的例子包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、硫代二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、四氢喹啉、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯、异吲哚啉等。在一些实施方案中，所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。
如本文所用，术语“杂环基”是指具有3-16个环原子的单环、双环、三环或多环饱和环体系(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系)，若为单环，则其具有1-3个杂原子；若为双环，则其具有1-6个杂原子，或若为三环或多环，则其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环基可以包括多个稠合环和桥接环。稠合/桥接杂环基的非限制性例子包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、5-氮杂双环[2.1.1]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊烯并[c]吡咯、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷、3-氧杂双环[3.1.0]己烷、5-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷等。杂环基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅经由一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性例子包括2-氮杂螺[2.2]戊烷、4-氮杂螺[2.5]辛烷、1-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、6-氮杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、7-氮杂螺[4.5]癸烷2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂螺[2.2]戊烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷、1-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[4.4]壬烷、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷、1-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂螺[5.5]十一烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷等。如在此上下文中所用的术语“饱和的”意指组成环原子之间仅存在单键和如本文中所定义的氢和/或其他取代基占据的其他可用化合价。
如本文所用，如本文所用的术语“杂环烯基”意指具有3-16个环原子的部分不饱和环体系(例如，5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环体系)，若为单环，则其具有1-3个杂原子；若为双环，则其具有1-6个杂原子，或若为三环或多环，则其具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如，碳原子，以及在单环、双环或三环情况下分别具有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S杂原子)，其中各环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烯基的例子包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)。作为部分不饱和环基，杂环烯基可以具有任何不饱和度，前提是环中存在一个或多个双键，环系统中的环都不是芳香族的，并且杂环烯基不是整体上完全饱和的。杂环烯基可以包含多个稠合环和/或桥接环和/或螺环。
如本文所用，指示如化合价所允许的任选单键或双键。如本文所用，/>指示与母分子的附接点。
如本文所用，术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外说明，否则本文中通过名称或结构鉴别为一种特定互变异构体形式的化合物旨在包括其他互变异构体形式。
如本文所用，术语“互变异构体”是指这样的化合物，其结构在原子排列方面明显不同，但以容易且快速平衡方式存在，并且应当理解，本文提供的化合物可以描绘为不同互变异构体，并且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在落入本公开文本的范围内，并且化合物命名不排除任何互变异构体。
如本文所用，术语“羧酸生物电子等排体”意指这样的基团，其具有化学和物理相似性，产生与羧酸广泛相似的生物特性(参见Lipinski,Annual Reports in MedicinalChemistry,1986,21,p283“Bioisosterism In Drug Design”；Yun,Hwahak Sekye,1993,33,第576-579页“Application Of Bioisosterism To New Drug Design”；Zhao,HuaxueTongbao,1995,第34-38 25页“Bioisosteric Replacement And Development Of LeadCompounds In Drug Design”；Graham,Theochem,1995,343,第105-109页“TheoreticalStudies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions InBioisosteres”)。合适的羧酸生物电子等排体的例子包括：磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1,2-二酮、3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑烷基、杂环酚(诸如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基)、酰胺基(诸如-CONH2、-CONHSO2Me)或
如本文所用的术语“LPA相关疾病”意指包括但不限于这样的疾病、障碍或病症，其中通过LPA激活至少一种LPA受体促成疾病、障碍或病症的症候或进展。这些疾病、障碍或病症可以由遗传、医源性、免疫、感染、代谢、肿瘤、毒性、外科和/或创伤病因中的一种或多种引起。因此，抑制一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体(例如，LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5或LPA6受体)信号传导可以改变疾病、障碍或病症的病状和/或症状和/或进展。在一些实施方案中，LPA相关疾病是LPA1相关疾病，其中调制LPA1受体信号传导可以改变疾病、障碍或病症的病理和/或症状和/或进展。
如本文所用，术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原蛋白的异常积累和/或成纤维细胞募集增加相关的病症，包括但不限于个体器官或组织(诸如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指示化合物或其盐或组合物在化学上和/或毒理学上与构成配制品的其他成分和/或用其治疗的受试者相容。
如本文所用，术语“治疗性化合物”意在包括但不限于所有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以及其中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)是组合物组分的所有组合物(例如，药物组合物)。
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”是指将一定剂量的化合物或药物组合物给与脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物、鸟、鱼或两栖动物)的方法。施用方法可以根据各种因素而变，例如药物组合物的组分、疾病的部位以及疾病的严重程度。
如本文所用，术语“有效量”或“有效剂量”或“药学上有效量”或“治疗有效量”是指所施用的足够量的化学实体(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物))，所述量将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一或多种症状，并且可以包括治愈疾病。“治愈”意指活动性疾病的症状被消除。结果包括疾病的体征、症状或原因的减少和/或减轻或生物系统的任何其他希望的改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下的适当“有效”量是使用任何合适技术确定，诸如剂量递增研究。在一些实施方案中，如本文所提供的化合物的“治疗有效量”是指作为单药疗法或组合疗法有效的化合物的量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包囊材料。在一些实施方案中，各组分在与药物配制品的其他成分相容并且适合于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等人编辑；The harmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“药物组合物”是指如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)(诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂和/或增稠剂)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和外用施用。
在治疗疾病、障碍或病症的上下文中，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意在包括缓解或根除障碍、疾病或病症或与所述障碍、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减缓疾病、障碍或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
如本文所用，术语“预防”是完全或部分预防如本文所述的疾病或病症或其症状的发作、复发或扩散。
如本文所用，术语“受试者”、“患者”或“个体”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，术语是指希望或需要诊断、预后或疗法的受试者，特别是指哺乳动物受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者已经历和/或展现出待治疗和/或预防的疾病、障碍或病症的至少一种症状。
术语“治疗方案”和“给药方案”可互换地使用以指代组合中每种治疗剂的施用剂量和时间。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物治疗，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合两者。
如本文所用，术语“组合疗法”是指两种不同治疗活性剂(即，组合的组分或组合配偶物)的给药方案，其中治疗活性剂以医护人员规定的方式或根据如本文定义的管理机构一起或分开施用。
如本文所用，术语“调节(modulate、modulating或modulation)”是指调控或调整(例如，增加或减少)，并且可以包括例如激动作用、部分激动作用或拮抗作用。
可以通过本领域已知的测定来证明测试化合物充当LGA受体抑制剂的能力。本文提供的作为LGA受体抑制剂的化合物和组合物的活性可以在体外、体内或细胞系中测定。
例如，可以将过表达人LPA1的中国仓鼠卵巢细胞铺板在微孔板中的DMEM/F12培养基中过夜(15,000个细胞/孔)。过夜培养后，向细胞装载钙指示剂染料，在37℃下持续30分钟。然后在测定前将细胞平衡至室温持续30分钟。将溶解在DMSO中的测试化合物转移到多孔非结合表面板上并且用测定缓冲液(例如，含钙/镁的IX HBSS、20mM HEPES和0.1％无脂肪酸BSA)稀释至最终浓度为0.5％DMSO。将稀释的化合物以0.08nM至5mM范围的最终浓度添加至细胞中，并且然后在室温下孵育20min，此时以10nM的最终浓度添加LPA以刺激细胞。将化合物IC50值定义为将由LPA单独诱导的钙通量抑制50％的测试化合物浓度。可以通过将数据拟合到4参数逻辑斯谛方程来确定IC50值。
在另一个例子中，在LPA激发前2小时向CD-l雌性小鼠口服p.o.给药如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。然后向小鼠经由尾静脉(IV)给药0.15mL在0.l％BSA/PBS中的LPA(2pg/pL)。确切地在LPA激发后2分钟，通过断头术使小鼠安乐死并且收集躯干血。将这些样品集体离心并且将单独的75pL样品在-20℃下冷冻，直到进行组胺测定。血浆组胺分析可以通过标准EIA(酶免疫测定)方法进行。将血浆样品解冻并且在PBS中的0.1％BSA中稀释1:30。如前所述的组胺分析的EIA方案可以用于本测定。
LPA具有作为生物效应分子的作用，并且具有广泛的生理作用(包括对血压、血小板活化和平滑肌收缩的影响)，以及多种细胞效应，所述细胞效应包括细胞生长、细胞变圆、神经突回缩和肌动蛋白应力纤维形成和细胞迁移。这些作用主要由受体介导。
用LPA激活LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)介导一系列下游信号传导级联。非限制性例子包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制/激活、磷脂酶C(PLC)激活/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活和小GTP酶、Rho、ROCK、Rae和Ras的激活。由LPA受体激活影响的另外的途径包括例如环腺苷一磷酸(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘附斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合成酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLCII)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷脂酰肌醇3激酶(PBK)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ms相关C3肉毒菌毒素底物1(RAC1)。几乎所有哺乳动物的细胞、组织和器官都共同表达几种LPA受体亚型，这表明LPA受体以合作的方式进行信号传导。LPA1、LPA2和LPA3共享高氨基酸序列相似性。
LPA1(以前称为VZG-l/EDG-2/mrecl.3)与三类G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联。通过激活这些G蛋白，LPA通过LPA1诱导一系列细胞反应，包括例如细胞增殖、血清反应元件(SRE)激活、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)激活、Ca2+动员、Akt激活和Rho激活。
在小鼠的睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾脏、胸腺和骨骼肌中观察到LPA1的表达。类似地，LPA1在诸如脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾脏、肾脏、骨骼肌和胸腺的人组织中表达。
LPA2(EDG-4)还与三类G蛋白(Gi/o、Gq和G12/13)偶联以介导LPA诱导的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾脏、肺、胸腺、脾脏和胃以及人的睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾脏和外周血白细胞中观察到LPA2的表达。LPA2的表达在各种癌细胞系中上调，并且已经观察到几种在3'-非翻译区具有突变的人LPA2转录变体。
LPA3可以介导多效性LPA诱导的信号传导，包括PLC激活、Ca2+动员、AC抑制/激活和MAPK激活。LPA3在神经母细胞瘤细胞中的过表达导致神经突伸长。在成年小鼠睾丸、肾脏、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到LPA3的表达。在人类中，它发现于心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(皮质额叶、海马体和杏仁体)。
与LPA1、LPA2和LPA3相比，LPA4(p2y9/GPR23)具有不同的序列，与血小板活化因子(PAF)受体的相似性更近。LPA4介导LPA诱导的Ca2+动员和cAMP积累，以及与G蛋白Gs的功能偶联以激活AC，以及与其他G蛋白的偶联。LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾脏和骨骼肌中表达。
LPA5(GPR92)是GPCR的嘌呤簇(purinocluster)的成员并且结构上与LPA4关系最密切。LPA5在人的心脏、胎盘、脾脏、脑、肺和肠道中表达。LPA在胃肠道的CD8+淋巴细胞隔室也显示出非常高的表达。
LPA6(p2y5)是GPCR的嘌呤簇(purinocluster)的成员并且结构上与LPA4关系最密切。LPA6是一种与Gl2/13-Rho信号传导通路偶联的LPA受体并且在人类毛囊的内根鞘中表达。
化合物
在一个方面，本公开文本的特征在于式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自：
·键；和
·任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基；
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基；
Ar1选自：
·任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10芳基；和
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
Ar2选自：
·任选地被1-4个Rc2取代的C6-10亚芳基；和
·包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代；
n是0或1；
R3a和R3b独立地是H、-卤代基、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者
R3a和R3b与各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
每个出现的Ra独立地选自：-OH；-卤代基；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个出现的Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；
·包含3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个Rg取代；
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基；
b是0、1、2或3；
每个出现的Lb选自：C1-3亚烷基；-N(H)-；N(Rd)-；-O-；-S-；C(＝O)；和S(O)1-2；
每个出现的Rc1和Rc2独立地选自：卤代基；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)0-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR’R”；-NO2；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个出现的Rd独立地选自：任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；并且
每个出现的Rg独立地选自：卤代基；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OH；和NR’R”；并且
每个出现的R’和R”独立地选自：H；-OH；和C1-4烷基。
在一个方面，本公开文本的特征在于式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自：
·键；和
·任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基；
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基；
Ar1选自：
·任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10芳基；和
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
Ar2选自：
·任选地被各自独立地选自Rc2和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10亚芳基；和
·包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被各自独立地选自Rc2和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
R2是-C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
n是0或1；
R3a和R3b独立地是H、-卤代基、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者
R3a和R3b与各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
每个出现的Ra独立地选自：-OH；-卤代基；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个出现的Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；
·包含3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个Rg取代；
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基；
b是0、1、2或3；
每个出现的Lb选自：C1-3亚烷基；-N(H)-；N(Rd)-；-O-；-S-；C(＝O)；和S(O)1-2；
每个出现的Rc1和Rc2独立地选自：卤代基；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)0-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR’R”；-NO2；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个出现的Rd独立地选自：任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；并且
每个出现的Rg独立地选自：卤代基；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OH；和NR’R”；并且
每个出现的R’和R”独立地选自：H；-OH；和C1-4烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-Aa)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
变量Ar1
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，Ar1是任选地被1-4个取代基取代的C6-10芳基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
在这些实施方案的某些中，Ar1是任选地被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。在某些实施方案中，Ar1是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。在某些实施方案中，Ar1是被1-4个独立选择的Rc1取代的苯基。
在某些前述实施方案中，每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。
在某些前述实施方案中，每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-10烷基)；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。
在某些前述实施方案中，每个出现的-(Lb)b-Rb是独立选择的任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，Ar1是其中m1是0、1、2或3；并且RAa和RAb各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
在这些实施方案的某些中，每个出现的RAa独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在这些实施方案的某些中，每个出现的RAa选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-10烷基)；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，RAa是C1-6烷基，例如C1-3烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，RAa可以是甲基。
在某些实施方案中，RAa是被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基。在这些实施方案的某些中，RAa是被1-6个F取代的C1-3烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，RAa可以是CF3或CHF2。
在某些实施方案中，RAa是卤代基，例如，-Cl。
在某些实施方案中，RAa是C3-6环烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，RAa可以是环丙基。
在某些实施方案中，m1是2。在某些实施方案中，m1是1或3，例如1。在某些实施方案中，m1是0。
在某些实施方案中，当m1是1或2时，一个或两个出现的RAb附接至在与RAa附接的环原子的邻位处的一个或多个环原子。
在某些实施方案中，每个出现的RAb独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，每个RAb独立地是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。例如，每个RAb可以是C1-4烷氧基，例如甲氧基。
作为非限制性例子，Ar1可以是
作为另外的非限制性例子，Ar1可以选自：
作为另外的非限制性例子，Ar1可以选自：/>
在一些实施方案中，Ar1是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar1是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar1是包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar1是任选地被选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-3个取代基取代的吡啶基。作为前述实施方案的非限制性例子，Ar1可以是任选地被选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-3个取代基取代的3-吡啶基。
在某些前述实施方案(当Ar1是如上所定义的杂芳基时)中，每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。在某些实施方案中，每个出现的-(Lb)b-Rb是独立选择的任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，Ar1是被1-3个独立选择的C1-6烷基取代的3-吡啶基。
在某些实施方案中，Ar1是被1-3个独立选择的C1-6烷基取代的3-吡啶基，或者Ar1是被1-3个独立选择的C1-6烷氧基取代的4-吡啶基。
作为非限制性例子，Ar1可以是例如/>
作为另外的非限制性例子，Ar1是诸如/>或者Ar1是诸如/>
变量L1
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，L1是键。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基。
在某些或这些实施方案中，L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-3亚烷基。在某些实施方案中，L1是未经取代的C1-3亚烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，L1可以是CH2CH2。作为另一个非限制性例子，L1可以是CH2。
变量R1
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，R1是Rb。
在这些实施方案的某些中，R1选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基。
在这些实施方案的某些中，R1是任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基。在某些实施方案中，R1是任选地被1-4个Rg取代的苯基，诸如任选地被1-2个Rg取代的苯基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是未经取代的苯基。
在某些实施方案中，R1是任选地被1-4个Rg取代的C8-10双环芳基。在这些实施方案的某些中，R1是任选地被1-2个Rg取代的C9-10双环芳基。在某些实施方案中，R1是任选地被1-2个Rg取代的茚满基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是其任选地被1-2个Rg取代。例如，R1可以是/>
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，R1是C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代。在这些实施方案的某些中，R1是C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rg取代。在某些实施方案中，R1是C3-6环烷基，其任选地被1-2个Rg取代。在某些实施方案中，R1是环丁基或环戊基，其各自任选地被1-2个Rg取代，诸如任选地被1-2个Rg取代的环戊基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是未经取代的环丁基或环戊基，诸如未经取代的环戊基。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，R1是任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。在这些实施方案的某些中，R1是任选地被1-3个Ra取代的C2-4炔基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在这些实施方案的某些中，R1是C1-6烷基。
在这些实施方案的某些中，R1是C2-4烷基。
在这些实施方案的某些中，R1是C3烷基，诸如正丙基和异丙基。
作为非限制性例子，R1可以是异丙基。
在这些实施方案的某些中，R1是C3-5烷基。
在这些实施方案的某些中，R1是C4烷基，诸如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
作为另一个非限制性例子，R1可以是异丁基。
在这些实施方案的某些中，L1是键。
变量Ar2
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，Ar2是包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的一些实施方案中，Ar2是包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个-(Lb)b-Rb取代。
在这些实施方案的某些中，Ar2是包含5-6个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
在这些实施方案的某些中，Ar2是包含5-6个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar2是包含5个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
在某些实施方案中，Ar2是包含5个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar2可以选自亚吡咯基、亚吡唑基、亚噻唑基和1,3,4-亚噁二唑基，其各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar2选自亚吡咯基、亚吡唑基和亚噻唑基，其各自任选地被Rc2取代。
在某些实施方案中，Ar2是其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点；
B2和B4是C或N；并且
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2，前提是：
B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中，B2是N。在某些实施方案中，B4是C。在某些实施方案中，B1、B3和B5独立地是CH或CRc2。作为前述实施方案的非限制性例子，B5可以是CRc2；并且B1和B3可以是CH。
在某些实施方案(当Ar2是时)中，B2是N；B4是C；并且B1、B3和B5独立地是CH或CRc2。
在某些实施方案中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。在这些实施方案的某些中，Rc2是C(O)OC1-4烷基，诸如C(O)OMe。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中，B2是C。在某些实施方案中，B4是C。在某些实施方案中，B5是CH或CRc2；B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
在这些实施方案的某些中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。/>
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中，B4是N。在某些实施方案中，B2是C。在某些实施方案中，B3是N；并且B1和B5独立地是CH或CRc2。
在某些实施方案中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
在某些实施方案中，Ar2是其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点；
B2和B4是C或N；并且
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中，B2是N。在某些实施方案中，B4是C。在某些实施方案中，B1、B3和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。作为前述实施方案的非限制性例子，B5是CRc2；并且B1和B3是CH。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中，B2是N；B4是C；并且B1、B3和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。在某些实施方案中，Rc2是C(O)OC1-4烷基，诸如C(O)OMe。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中B2是C。在某些实施方案中，B4是C。在某些实施方案中，B5是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；并且B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
在某些实施方案中Ar2选自其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。在某些例子中，RC2是C(＝O)C1-4烷基，诸如C(＝O)Et或C(＝O)Me。在某些例子中，RC2是C1-6烷基，诸如甲基、乙基、丙基，诸如正丙基。在某些例子中，-(Lb)b-Rb是C3-10环烷基，诸如环丙基。
在某些实施方案中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案(当Ar2是时)中，B2是C；并且B4是N。在某些实施方案中，B3是N；并且B1和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
作为某些实施方案，Ar2可以是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2是包含6个环原子的杂亚芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2是包含6个环原子的杂亚芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在这些实施方案的某些中，Ar2是任选地被1-2个Rc2取代的亚吡啶基。
在这些实施方案的某些中，Ar2是任选地被1-4个取代基取代的亚吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在某些前述实施方案中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。在这些实施方案的某些中，Rc2是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如-OMe。
在某些前述实施方案中，Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。在这些实施方案的某些中，Rc2是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如-OMe。/>
在式(I)或(I-A)的某些实施方案中，Ar2是包含9-10个环原子的双环杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
在式(I)或(I-A)的某些实施方案中，Ar2是包含9-10个环原子的双环杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在式(I)或(I-A)的某些实施方案中，Ar2选自亚苯并咪唑基、亚吲唑基、亚苯并噻唑基和咪唑并[1,2-a]亚吡啶基(例如，亚苯并噻唑基)，其各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
在这些实施方案的某些中，Ar2是亚苯并咪唑基或亚吲唑基，其各自任选地被1-4个Rc2取代。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B11、B12和B13独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2。
在这些实施方案的某些中，B8和B9是C。
在某些实施方案中，B11、B12和B13独立地是CH或CRc2。作为前述实施方案的非限制性例子，B11、B12和B13可以各自是CH。
在某些实施方案中，B6是N。
在某些实施方案中，B7是N。
在某些实施方案中，B10是CH或CRc2。作为前述实施方案的非限制性例子，B10可以是CH。
作为前述实施方案的非限制性例子，Ar2可以是其任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2和C-(Lb)b-Rb；
B11、B12和B13独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，B8和B9是C。
在某些实施方案中，B11、B12和B13独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。作为非限制性例子，B11、B12和B13是CH。
在某些实施方案中，B6是N。在某些实施方案中，B7是N。
在某些实施方案中，B10是CH或CRc2或C-(Lb)b-Rb。作为非限制性例子，B10可以是CH。
作为非限制性例子，Ar2可以是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在某些实施方案中，B7是N。在某些实施方案中，B10是S。作为非限制性例子，Ar2可以是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在某些实施方案中，B8是C并且B9是N。在某些实施方案中，B7是N。在某些实施方案中，B10、B11、B12和B13是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
作为非限制性例子，Ar2可以是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
作为另外的非限制性例子，Ar2可以选自：其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
作为另外的非限制性例子，Ar2可以选自：其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
作为另外的非限制性例子，Ar2可以选自： 其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb。
在这些实施方案的某些中，B16和B17是C。
在某些实施方案中，B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2。
在某些实施方案中，B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
在某些实施方案中，B14是C。
在某些实施方案中，B15和B18中的一个是N；并且B15和B18中的另一个是O、S、NH或N(Rd)，诸如NH或N(Rd)，诸如NH或N(C1-3烷基)。
作为前述实施方案的非限制性例子，Ar2可以是其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。/>
作为另外的非限制性例子，Ar2是其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I)、(Ia)、(I-A)或(I-Aa)的某些实施方案中，Ar2可以是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
变量n、R3a和R3b
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案(当n是1时)中，R3a和R3b是H。
在一些实施方案中(当n是1时)，R3a和R3b中的一个是H，并且R3a和R3b中的另一个是C1-6烷基，诸如乙基或甲基。
在一些实施方案中(当n是1时)，R3a和R3b与其各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基，诸如环丙基。
变量R2
在一些实施方案中，R2是-C(＝O)OH。
在一些实施方案中，R2是羧酸生物电子等排体。
在某些实施方案中，R2是-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHSO2Me或
非限制性组合
式(I-1)、(I-1a)
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；/>
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B2是N；并且B4是C。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B1、B3和B5独立地是CH或CRc2。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B1、B3和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B1-B5的环可以是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点，任选地其中Rc2是C(O)OC1-4烷基。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B1-B5的环可以是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点，任选地其中Rc2是C(O)OC1-4烷基。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B2是C；并且B4是N。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B3是N；并且B1和B5独立地是CH或CRc2。
在式(I-1)或(I-1a)或式(I-1a)的某些实施方案中，B3是N；并且B1和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B1-B5的环可以是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B2是C；并且B4是C。
在式(I-1)或(I-1a)的某些实施方案中，B5是CH或CRc2；B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
作为前述实施方案的另外的非限制性例子，包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点，任选地其中Rc2是C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
作为前述实施方案的另外的非限制性例子，包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点，任选地其中-(Lb)b-Rb是C3-10环烷基，诸如环丙基。
作为前述实施方案的另外的非限制性例子，作为前述实施方案的非限制性例子，包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
式(I-2)、(I-2a)
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2；
B11、B12和B13独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2；
B11、B12和B13独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2；
B11、B12和B13独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在式(I-2)的某些实施方案中，B8和B9是C。
在式(I-2)的某些实施方案中，B11、B12和B13独立地是CH或CRc2。
在式(I-2)的某些实施方案中，B6是N；B7是N；并且B10是CH或CRc2。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B6-B13的环可以是其任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；
B11、B12和B13独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；
B11、B12和B13独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；
B11、B12和B13独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在式(I-2)或(I-2a)的某些实施方案中，B8和B9是C。
在式(I-2)或(I-2a)的某些实施方案中，B11、B12和B13独立地是CH或CRc2。
在式(I-2)或(I-2a)的某些实施方案中，B6是N；B7是N；并且B10是CH或CRc2。
作为式(I-2)或(I-2a)的前述实施方案的非限制性例子，包含B6-B13的环可以是其任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I-2)或(I-2a)的某些实施方案中，B7是N。在某些实施方案中，B10是S。
作为式(I-2)或(I-2a)的前述实施方案的非限制性例子，包含B6-B13的环可以是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I-2)或(I-2a)的某些实施方案中，B8是C；并且B9是N。在某些实施方案中，B7是N。
在式(I-2)或(I-2a)的某些实施方案中，B10、B11、B12和B13是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
作为式(I-2)或(I-2a)的前述实施方案的非限制性例子，包含B6-B13的环可以是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
作为式(I-2)或(I-2a)的前述实施方案的另外的非限制性例子，包含B6-B13的环选自其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
作为式(I-2)或(I-2a)的前述实施方案的另外的非限制性例子，包含B6-B13的环选自其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
作为式(I-2)或(I-2a)的前述实施方案的另外的非限制性例子，包含B6-B13的环选自
其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
式(I-3)、(I-3a)
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-3a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2和C-(Lb)b-Rb。
B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-3a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2和C-(Lb)b-Rb。
B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是式(I-3a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2和C-(Lb)b-Rb。
B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；并且
R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
在式(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，B16和B17是C。
在式(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，B19、B20和B21独立地是CH或CRc2。
在式(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，B19、B20和B21独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
在式(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，B14是C；B15和B18中的一个是N；并且B15和B18中的另一个是O、S、NH或N(Rd)，诸如NH或N(Rd)，诸如NH或N(C1-3烷基)。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B14-B21的环可以是 其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
作为前述实施方案的非限制性例子，包含B14-B21的环可以是 其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，n是1，并且任选地其中R3a和R3b是H。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，n是1，并且R3a和R3b中的一个是H，并且R3a和R3b中的另一个是C1-6烷基，诸如乙基或甲基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，n是1，并且R3a和R3b与其各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基，诸如环丙基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，n是0。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，Ar1是m1是0、1、2或3；并且每个出现的RAa和RAb独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择地卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，Ar1是m1是0、1、2或3；并且每个出现的RAa和RAb独立地选自：卤代基；-C(＝O)(C1-10烷基)；C1-6烷基；被1-6个独立选择地卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
在这些实施方案的某些中，m1是0。
在某些实施方案中，m1是1或2，任选地其中每个RAb在RAa的邻位。
在某些实施方案中，每个RAb在存在时是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
在某些实施方案中，RAa是C1-3烷基；被1-6个F取代的C1-3烷基；卤代基；或C3-6环烷基。
作为前述实施方案的非限制性例子，Ar1可以是
作为另外的非限制性例子，Ar1可以选自：
作为另外的非限制性例子，Ar1可以选自：/>
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，L1是键。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-3亚烷基。例如，L1可以是CH2。作为另一个非限制性例子，L1可以是CH2CH2。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是任选地被1-2个Rg取代的苯基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是任选地被1-2个Rg取代的C9-10双环芳基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是其任选地被1-2个Rg取代。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是环丁基或环戊基，其各自任选地被1-2个Rg取代。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是C1-6烷基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是C2-4烷基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1是C3烷基，诸如正丙基和异丙基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，R1是C3-5烷基。在前述实施方案的某些实施方案中，R1是C4烷基，诸如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。作为前述实施方案的非限制性例子，R1可以是异丁基。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，L1是键。
在式(I-1)、(I-1a)、(I-2)、(I-2a)、(I-3)或(I-3a)的某些实施方案中，是/>
非限制性示例性化合物
在某些实施方案中，所述化合物选自表C1中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
表C1
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在某些实施方案中，所述化合物选自表C2中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
表C2
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本文提供的式(I)的化合物涵盖所有立体化学形式，例如，旋光异构体(诸如对映异构体、非对映异构体以及其混合物，例如，对映异构体和/或非对映异构体的混合物，包括外消旋混合物，以及单独对映异构体和/或非对映异构体的均等混合物或非均等混合物。本公开文本中考虑了所有立体化学形式。除非另有指示，否则当公开的化合物以结构命名或描述而没有指定立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示所述化合物的所有可能立体异构体。在整个说明书中提供了代表性的立体化学形式：包括但不限于表C2中描述的那些。
式(I)的化合物包括其药学上可接受的盐。另外，式(I)的化合物还包括此类化合物的其他盐，其不一定是药学上可接受的盐并且其可用作制备和/或纯化式(I)的化合物和/或分离式(I)的化合物的对映异构体的中间体。式(I)的化合物的药学上可接受的盐的非限制性例子包括三氟乙酸盐。
进一步应了解，式(I)的化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离，并且相应地，任何此类溶剂化物包括在本公开文本的范围内。例如，式(I)的化合物及其盐可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)形成的溶剂化形式存在。
药物组合物和施用
当用作药物时，式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)(包括其药学上可接受的盐或溶剂化物)可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域中众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用，取决于是希望局部治疗还是希望全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是外用(包括透皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。口服施用可以包括配制用于每日一次或每日两次(BID)施用的剂型。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以呈单次推注剂量的形式或者可以例如通过连续灌注泵。用于外用施用的药物组合物和配制品可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及散剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必要的或希望的。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一或多种药学上可接受的赋形剂(载体)的组合。例如，使用式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物制备的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物适合于外用施用。在制造本文提供的组合物中，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在这样的载体内，所述载体呈例如胶囊、小药囊(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，所述材料充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述组合物可以呈片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有例如按活性化合物的重量计至多10％)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液、和无菌包装散剂的形式。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服配制品。在一些实施方案中，所述组合物被配制为片剂或胶囊。
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物含有式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的赋形剂。含有式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物可以通过将式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药物载体根据常规药物配混技术密切混合来制备。载体可以采用许多种形式，取决于所希望的施用途径(例如，口服、肠胃外)。在一些实施方案中，所述组合物是固体口服组合物。
合适的药学上可接受的载体是本领域熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可以在由the American Pharmaceutical Association and the PharmaceuticalSociety of Great Britain出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已描述在大量出版物中，诸如Pharmaceutical DosageForms:Tablets,第二版,Revised and Expanded,第1-3卷,由Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷,由Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,第1-2卷,由Lieberman等人编辑；由Marcel Dekker,Inc.出版。
药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以药物剂型使用的表面活性剂，诸如Tween、泊洛沙姆(poloxamer)或其他类似聚合物递送基体；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐、tris、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；以及羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或经化学改性的衍生物诸如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟丙基-β-环糊精)或其他溶解衍生物也可以用于增强如本文所提供的化合物的递送。可以制备含有在0.005％至100％范围内的如本文所提供的化学实体并且其余部分由无毒赋形剂构成的剂型或组合物。所考虑的组合物可以含有0.001％至100％、在一个实施方案中0.1％至95％、在另一实施方案中75％至85％、在另一实施方案中20％至80％的本文提供的化学实体。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将显而易见的；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版(Pharmaceutical Press,London,UK.2012)。
在一些实施方案中，可以通过任何公认的施用途径向有需要的受试者施用如本文所提供的式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物。可接受的施用途径包括但不限于经颊、皮肤、宫颈内、鼻窦内、气管内、肠内、硬膜外、间质、腹腔内、动脉内、支气管内、囊内、脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌肉内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、管内、瘤内、宫内、血管内、静脉内、鼻(例如，鼻内)、鼻胃、口服、肠胃外、经皮、经硬膜、直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、外用、透皮、透粘膜、透气管、输尿管、尿道和阴道。在一些实施方案中，优选的施用途径为肠胃外(例如，瘤内)。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可以被配制用于肠胃外施用，例如被配制用于经由动脉内、胸骨内、颅内、静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内途径注射。例如，此类组合物可以制备为可注射剂，作为液体溶液或混悬剂；也可以制备适合于在注射之前添加液体后制备溶液或混悬剂的固体形式；并且制剂也可以乳化。鉴于本公开文本，此类配制品的制备将是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，使用装置进行肠胃外施用。例如，此类装置可以包括针注射器、微针注射器、无针注射器和输注技术。
在一些实施方案中，适合于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散体；包含芝麻油、花生油或丙二醇的配制品；以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施方案中，所述形式必须是无菌的并且必须在其可容易注射的程度上是流体的。在一些实施方案中，所述形式在制造和储存条件下应是稳定的并且必须在抵抗微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用的情况下保存。
在一些实施方案中，载体也可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。在一些实施方案中，例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所希望的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。在一些实施方案中，防止微生物的作用可以通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来达到。在一些实施方案中，包括等渗剂，例如糖或氯化钠。在一些实施方案中，通过在组合物中使用延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可以延长可注射组合物的吸收。
在一些实施方案中，无菌可注射溶液通过以下方式制备：将所需量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)根据需要掺入具有以上列举的各种其他成分的适当溶剂中，然后进行过滤杀菌。在一些实施方案中，分散体通过以下方式制备：将各种无菌活性成分掺入无菌媒介物中，所述媒介物含有基础分散介质和来自上文列举的那些成分的所需其他成分。在一些实施方案中，无菌粉末用于制备无菌可注射溶液。在一些实施方案中，制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外希望成分的粉末。
在一些实施方案中，在作为凝胶、乳膏、灌肠剂或直肠栓剂的直肠组合物中可使用的药理学上可接受的赋形剂包括但不限于以下中的任一个或多个：可可脂甘油酯、合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(如PEG软膏)、甘油、经甘油处理的明胶、氢化植物油、泊洛沙姆、各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、凡士林、无水羊毛脂、鲨鱼肝油、糖精钠、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸钠、anoxid SBN、香草精油、气雾剂、苯氧基乙醇中的对羟基苯甲酸酯、甲基对氧基苯甲酸钠、丙基对氧基苯甲酸钠、二乙胺、卡波姆、卡波普(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚、椰油酰基辛酰癸酸酯(cocoyl caprylocaprate)、异丙醇、丙二醇、液体石蜡、黄原胶、羧基-偏亚硫酸氢盐、依地酸钠、苯甲酸钠、偏亚硫酸氢钾、葡萄柚种子提取物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、乳酸、甘氨酸、维生素(诸如维生素A和E)和乙酸钾。
在一些实施方案中，栓剂可以通过将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物与合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡，其在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠中融化并且释放活性化合物。在一些实施方案中，用于直肠施用的组合物呈灌肠剂的形式。
在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物配制用于通过口服施用的方式局部递送至消化道或GI道(例如，固体或液体剂型)。
在一些实施方案中，用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与一种或多种药学上可接受的赋形剂诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。例如，在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。在一些实施方案中，类似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中。
在一些实施方案中，药物组合物将采用诸如丸剂或片剂的单位剂型的形式，并且因此，所述组合物含有与如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)一起的稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；以及粘合剂，诸如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在一些实施方案中，将作为另一种固体剂型的粉末、球形造粒物(marume)、溶液或混悬剂(例如，在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)包囊在胶囊(明胶或纤维素基质胶囊)中。在一些实施方案中，还考虑了如本文所提供的一种或多种化合物和药物组合物或额外活性剂在物理上分离的单位剂型；例如，具有各药物的颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；二层片剂；二室囊形片(gel caps)等。在一些实施方案中，还考虑了肠溶包衣或延迟释放口服剂型。
在一些实施方案中，其他生理学上可接受的化合物可以包含湿润剂、乳化剂、分散剂或特别可用于防止微生物生长或活动的防腐剂。例如，各种防腐剂是众所周知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。
在一些实施方案中，赋形剂是无菌的并且一般不含不希望的物质。例如，这些组合物可以通过常规的众所周知的杀菌技术来杀菌。在一些实施方案中，对于各种口服剂型赋形剂，诸如片剂及胶囊，不需要杀菌。例如，美国药典/国家处方集(United StatesPharmacopeia/National Formulary，USP/NF)标准可以是足够的。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物被配制用于眼部施用。在一些实施方案中，眼部组合物可以包括不限于以下中的任一种或多种：粘精(viscogen)(例如，羧甲基纤维素、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)；稳定剂(例如，普洛尼克(pluronic)(三嵌段共聚物)、环糊精)；防腐剂(例如，苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇和氯化锌；AlconLaboratories,Inc.)、Purite(稳定化的氧氯复合物；Allergan,Inc.))。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或其药物组合物可以被配制用于外用施用于皮肤或粘膜(例如，经皮或透皮)。在一些实施方案中，外用组合物可以包括软膏和乳膏。在一些实施方案中，软膏是典型地基于矿脂或其他石油衍生物的半固体制剂。在一些实施方案中，含有所选活性剂的乳膏典型地是粘稠液体或半固体乳剂，常常是水包油或油包水的。例如，乳膏基质典型地是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。例如，油相，有时也称作“内部”相，通常由矿脂和脂肪醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇构成；尽管不是必需的，但水相的体积通常超过油相，并且通常含有保湿剂。在一些实施方案中，乳膏配制品中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。在一些实施方案中，像其他载体或媒介物那样，软膏基质应是惰性、稳定、无刺激性且不致敏的。
在任一个前述实施方案中，如本文所提供的药物组合物可以包含以下中的一种或多种一种或多种：脂质、双层间交联多层囊泡、生物可降解的基于聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]的或基于聚酐的纳米颗粒或微颗粒，以及纳米多孔颗粒负载型脂质双层。
在一些实施方案中，如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的剂量是基于多种因素来确定，所述因素包括但不限于受试者的类型、年龄、体重、性别、医学病症；受试者的医学病症的严重程度；施用途径以及化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的活性。在一些实施方案中，用于特定情况的适当剂量可以通过医学领域技术人员来确定。在一些实施方案中，总每日剂量可以分成多份并且在一整天内以多份施用或借助提供连续递送的方式施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约0.01至约1000mg的剂量施用。例如，约0.1至约30mg、约10至约80mg、约0.5至约15mg、约50mg至约200mg、约100mg至约300mg、约200至约400mg、约300mg至约500mg、约400mg至约600mg、约500mg至约800mg、约600mg至约900mg、或约700mg至约1000mg。在一些实施方案中，剂量是治疗有效量。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以约0.0002mg/Kg至约100mg/Kg(例如，约0.0002mg/Kg至约50mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约25mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约10mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约5mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约1mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.0002mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.001mg/Kg至约50mg/Kg；约0.001mg/Kg至约25mg/Kg；约0.001mg/Kg至约10mg/Kg；约0.001mg/Kg至约5mg/Kg；约0.001mg/Kg至约1mg/Kg；约0.001mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.001mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约25mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约25mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)的剂量施用。在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)作为约100mg/Kg的剂量施用。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的前述剂量可以在每日基础上(例如，作为单剂量或作为两个或多个分开的剂量)或在非每日基础上(例如，每隔一天、每两天、每三天、每周一次、每周两次、每两周一次、一个月一次)施用。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的施用时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，停止施用的时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)施用于受试者持续一定时间段，然后是分开的停止施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的时间段。在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)施用第一时间段以及在第一时间段后的第二时间段，其中在第二时间段期间停止施用，然后是开始施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的第三时间段，并且然后是在第三时间段后的施用停止的第四时间段。例如，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的时间段、然后停止施用的时间段在确定或未确定的时间段内重复。在一些实施方案中，施用时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。在一些实施方案中，停止施用的时间段是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)口服施用于受试者，每天一或多次(例如，每天一次、每天两次、每天三次、每天每天四次或单次每日剂量)。
在一些实施方案中，通过肠胃外施用向受试者每天一或多次(例如，1至4次、每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或单日剂量)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
在一些实施方案中，通过肠胃外施用向受试者每周施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
治疗方法
如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或此类化合物的药物组合物可用作一种或多种LPA受体的抑制剂。如本文中进一步描述的，拮抗LPA受体的化合物可以用于预防和/或治疗疾病，诸如包括以下的各种类疾病：例如纤维化(例如，肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化、系统性硬化病)、泌尿系统疾病、癌相关疾病、增殖性疾病、炎症/免疫系统疾病、由分泌功能障碍引起的疾病、脑相关疾病和慢性疾病。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用于治疗患有疾病、障碍或病症的受试者(例如，人)的方法，在所述疾病、障碍或病症中一种或多种LPA受体(即，LPA相关疾病)的抑制有益于治疗所述疾病、障碍或病症的根本病理和/或症状和/或进展。在一些实施方案中，本文所提供的方法可以包括或进一步包括治疗与本文所提供的任一种或多种病症相关的一种或多种病症、共病或后遗症。
本文提供了一种用于治疗LPA相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文公开的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
在一些实施方案中，LPA相关疾病包括但不限于治疗器官(例如，肝脏、肾脏、肺、心脏和皮肤)纤维化、肝脏疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、再生失效(regenerative failure)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能减退、肝血流障碍等)、细胞增殖性疾病(例如，癌症，包括实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病和慢性淋巴细胞白血病(CLL)和癌细胞的侵袭性转移)、炎性疾病(例如，银屑病、肾病和肺炎)、胃肠道疾病(例如，肠易激综合征(TBS)、炎性肠病(IBD)和胰腺分泌异常)、肾脏疾病、泌尿道相关疾病(例如，良性前列腺增生症或神经性膀胱疾病相关症状)、脊髓肿瘤、腰椎间盘突出症(hernia of intervertebral disk)、椎管狭窄症、源自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(例如，下尿路梗阻)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难(dysuna)和尿频)、胰腺疾病、异常血管生成相关疾病(例如，动脉栓塞)、硬皮病、脑相关疾病(例如，脑梗死和脑出血)、神经性疼痛、外周神经病变、眼病(例如，年龄相关性黄斑病变(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、和青光眼滤过术后瘢痕化(glaucoma filtration surgery scarring))。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或预防纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文公开的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。例如，方法可以包括治疗肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化或系统性硬化病。在一些实施方案中，本文提供了治疗肺纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF))的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物用于治疗或预防受试者的纤维化。例如，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物可以用于治疗受试者的器官或组织的纤维化。在一些实施方案中，本文提供了用于预防受试者的纤维化病症的方法，所述方法包括向有风险发生一种或多种纤维化病症的受试者施用治疗有效量的如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物。例如，受试者可能暴露于已知会增加器官或组织的纤维化风险的一种或多种环境条件。在一些实施方案中，受试者暴露于已知会增加肺、肝或肾纤维化风险的一种或多种环境条件下。在一些实施方案中，受试者具有发生器官或组织的纤维化的遗传易感性。在一些实施方案中，向受试者施用如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物以预防或最小化损伤后的瘢痕。例如，所述损伤可以包括手术。
涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化相关的肺疾病(例如，特发性肺纤维化)；医源性药物诱导的、职业/环境诱导的纤维化(农民肺)；肉芽肿性疾病(结节病、过敏性肺炎)；胶原血管疾病(硬皮病以及其他)；肺泡蛋白沉积症；朗格汉斯细胞肉芽肿病；淋巴管平滑肌瘤病；遗传病(例如，海-普综合征(Hermansky-PudlakSyndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍和家族性间质性肺病)；继发于全身性炎性疾病(诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮、隐源性致纤维化肺泡炎、辐射诱导的纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、硬皮病、博来霉素诱导的肺纤维化、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱导的、创伤诱导的、病毒性肺炎诱导的、呼吸机诱导的、非肺脓毒症诱导的和误吸诱导的))的肺纤维化。与损伤/纤维化相关的慢性肾病、肾纤维化(kidney fibrosis、renal fibrosis)、继发于全身性炎性疾病(诸如狼疮和硬皮病、肾小管间质纤维化、肾小球肾炎、肾小球硬化、局灶节段性、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植和奥尔波特综合征(Alport syndrome))的血管球性肾炎；皮肤病学障碍、肠纤维化(例如，硬皮病和辐射诱导的肠纤维化)；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、毒性/药物诱导的肝纤维化(例如，血色素沉着病)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的纤维化(例如，慢性HCV感染)、炎性/免疫障碍和自身免疫性肝炎；头颈部纤维化，例如，角膜瘢痕(例如，LASIK(激光辅助原位角膜磨削术(laser-assisted in situ keratomileusis))、角膜移植和小梁切除术)；增生性瘢痕、掌肌膜孪缩症(Duputren disease)、皮肤纤维化、皮肤硬皮病(cutaneous sceroderma)、瘢痕疙瘩(例如，烧伤诱导的或术后的)；和其他纤维化疾病，例如结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦氏肉芽肿病、慢性淋巴细胞白血病、肿瘤转移、器官移植排斥(例如，闭塞性细支气管炎)、子宫内膜异位症、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛、纤维肌痛、混合性结缔组织病和佩罗尼氏病(Peyronie's disease)。
本文提供了改善受试者的肺功能的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物。在一些实施方案中，受试者已被诊断为患有肺纤维化。在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗受试者的特发性肺纤维化。在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗受试者的寻常型间质性肺炎。
在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗受试者的弥漫性肺实质间质性疾病，诸如医源性药物诱导的、职业/环境诱导的纤维化(农民肺)、肉芽肿性疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病以及其他)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌瘤病、遗传病(例如，海-普综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍和家族性间质性肺病)。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物可用于治疗受试者的与慢性排斥相关的移植后纤维化(诸如肺移植后的闭塞性细支气管炎)。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物可用于治疗受试者的皮肤纤维化(诸如皮肤型硬皮病、掌肌膜孪缩症和瘢痕疙瘩)。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物可用于治疗受试者的具有或不具有肝硬化的肝纤维化。例如，毒性/药物诱导的(血色素沉着病)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)以及代谢性和自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物可用于治疗受试者的肾纤维化(例如，肾小管间质纤维化和肾小球硬化)。
如本文所提供的疾病、障碍或病症的进一步例子包括动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、中性粒细胞介导的炎症和由成纤维细胞介导的纤维化。
在一些实施方案中，向具有器官或组织纤维化或具有倾向发生器官或组织纤维化的受试者施用如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物与一种或多种用于治疗纤维化的其他药剂。在一些实施方案中，所述一种或多种药剂包括皮质类固醇、免疫抑制剂、B细胞拮抗剂和子宫珠蛋白。
在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗受试者的皮肤病学障碍。此类皮肤病学障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，诸如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原性疾病(collagenoses)、银屑病、硬皮病、银屑病性病变(psoriatic lesion)、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、伤口愈合、瘢痕、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉松综合征(Sjogren-Larsso syndrome)或荨麻疹。在一些实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)用于治疗系统性硬化病。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)可用于治疗或预防受试者的炎症。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)可以用于治疗或预防受试者的炎性/免疫障碍。
炎性/免疫障碍的例子包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其他细胞和组织)移植物排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本氏甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或药物组合物用于治疗受试者的疼痛。在一些实施方案中，疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施方案中，疼痛是神经性疼痛。
在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗纤维肌痛。纤维肌痛被认为起源于收缩肌(随意肌)中纤维瘢痕组织的形成。纤维化会束缚组织并且抑制血流，从而导致疼痛。
在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗癌症。在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于治疗恶性和良性增殖性疾病。在一些实施方案中，将如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物用于预防或减少肿瘤细胞增殖、癌的侵袭和转移、胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌性疼痛、骨转移癌(Boucharaba等人,JClin.Invest.,2004,114(12),1714-1725；Boucharaba等人,Proc.Natl.acad Sci.,2006,103(25)9643-9648)。本文提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)，或药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的方法进一步包括施用第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是抗癌剂。
如本文所用，术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于具有或不具有转移的任何疾病阶段的实体瘤(诸如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌)的那些)或血液肿瘤(诸如白血病)。
癌症的另外的非限制性例子包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤(embryonal tumor)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤家族肿瘤(ewing sarcoma family oftumor)、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌症、胃癌(gastric/stomach cancer)、胃肠道类癌肿瘤(gastrointestinal carcinoid tumor)、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞白血病，急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口癌(mouth cancer)、慢性髓细胞性白血病、髓系白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(oral cancer)、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、上皮性卵巢癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignantpotential tumor)、胰腺癌、乳头瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体实质瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺胚细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西肉瘤(kaposi)、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌(stomach/gastric cancer)、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和威尔姆氏肿瘤(Wilms tumor)。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的过敏性障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)可用于治疗受试者的呼吸疾病、障碍或病症。例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)可以治疗受试者的哮喘(例如，慢性哮喘)。
如本文所用，术语“呼吸系统疾病”是指影响涉及呼吸的器官(诸如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，膈和肋间的)和神经)的疾病。呼吸系统疾病的非限制性例子包括哮喘、成人型呼吸窘迫综合征和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重症哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发性哮喘、等二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘(steroid-resistantasthma)、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化、和缺氧)。
如本文所用的术语“哮喘”是指特征在于与任何原因(内因性、外因性或两者兼有；过敏性的或非过敏性的)的气道狭窄相关的肺气流变化的任何肺部障碍。术语哮喘可以与一个或多个形容词一起使用以表明原因。
本文还提供了用于治疗或预防受试者的慢性阻塞性肺疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。慢性阻塞性肺疾病的例子包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症以及囊性纤维化。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)可用于治疗或预防受试者的神经系统障碍。如本文所用，术语“神经系统障碍”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病变、帕金森病、钝挫伤或手术创伤后发现的病症(包括术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)；以及神经学方面的障碍(诸如退行性椎间盘疾病和坐骨神经痛)。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或预防受试者的CNS障碍的方法。CNS障碍的非限制性例子包括多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脑缺血、视网膜缺血、术后认知功能障碍、偏头痛、外周神经病变/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和头部损伤。
本文还提供了治疗或预防受试者的心血管疾病的方法。如本文所用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括但不限于：心律失常(arrhythmia)(心房性或心室性或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心脏节律异常(cardiac rhythmdisturbance)；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其他器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素休克、手术休克或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、血压异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩)；血管异常、炎症、局限于单一器官或组织的功能不全。例如，本文提供了用于治疗或预防血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
在一些实施方案中，本文提供了用于减少心肌缺血后心脏再灌注损伤和/或内毒素休克的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
本文还提供了用于减少受试者的血管收缩的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。例如，本文提供了用于降低或预防受试者的血压增加的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。
组合疗法
在一些实施方案中，本公开文本考虑了单药疗法方案以及组合疗法方案两者。
在一些实施方案中，本文提供的方法可以进一步包括施用一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一或多种治疗方案)与本文提供的化合物的组合。
在一些实施方案中，如本文所提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。
代表性另外的治疗剂包括但不限于皮质类固醇(例如，地塞米松或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司)、免疫抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司)、镇痛剂、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特或扎鲁司特)、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶Ai抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和磷脂酶D(IysoPLD)抑制剂、自毒素抑制剂、减充血剂、抗组胺剂(例如，克敏能(loratidine))、粘液溶解剂、抗胆碱能药、止咳药、祛痰药、抗感染药(例如，夫西地酸，特别是用于治疗的特应性皮炎)、抗真菌剂(例如，克霉唑(clotriazole)，特别用于特应性皮炎)、抗IgE抗体治疗剂(例如，奥马珠单抗)、β-2肾上腺素能激动剂(例如，阿布叔醇(albuterol)或沙美特罗)、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂、PDE4抑制剂(例如，西洛司特))、调节细胞因子的产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如，阻断性单克隆抗体和可溶性受体)、PPARy激动剂(例如，罗格列酮和吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如，齐留通)、吡非尼酮、尼达尼布、沙利度胺、卡芦单抗(carlumab)、FG-3019、夫苏木单抗(fresolimumab)、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛妥珠单抗(simtuzumab)、坦齐色替(tanzisertib)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-lb、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(02)11J-物质P、己酮可可碱、酒石酸氢半胱胺、奥贝胆酸、aramchol、GFT-505、二十碳五烯基乙酯、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、雷米普利、血管紧张素Il受体亚型1(AT1)拮抗剂、厄贝沙坦、抗心律失常药、决奈达隆、过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)激活剂、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激活剂、吡格列酮、罗格列酮、前列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂、波生坦、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β阻滞药、利尿药、醛固酮受体拮抗剂、依普利酮、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂、sGC增敏剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、NO供体、洋地黄药物、血清血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂、他汀类药物、胆汁酸再摄取抑制剂、血小板源性生长因子(PDGF)受体拮抗剂、血管加压素拮抗剂、促水排泄药、钠氢交换因子亚型1(NHE1)抑制剂、因子II/因子Ma拮抗剂、因子IX/因子IXa拮抗剂、因子X/因子Xa拮抗剂、因子Xlll/因子XIIIa拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓形成剂、血小板抑制剂、促纤溶药(profibrinolytic)、凝血酶激活的纤溶抑制剂(TAFI)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI 1)、香豆素、肝素、血栓素拮抗剂、血清素拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰基水杨酸、治疗性抗体、糖蛋白llb/llla(GPIIb/llla)拮抗剂(包括阿昔单抗、糜酶抑制剂、细胞抑制剂、紫杉烷、紫杉醇、多西他赛、芳香化酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、受体酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制剂、吡非尼酮、多激酶抑制剂和索拉非尼。
在先前的任何实施方案中，一种或多种式(I)的化合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种另外的药剂可以同时施用或依序施用。例如，所述药剂可以配制成单一药物组合物或可以作为单独的配制品一起施用。
实施例
本发明在以下实施例中进一步描述，所述实施例不限制权利要求中所述的本发明的范围。
一般信息：所有蒸发均在真空中用旋转蒸发器进行。在室温下在真空中(1-5mmHg)干燥分析样品。在硅胶板上进行薄层色谱法(TLC)，用紫外光(214和254nm)可视化斑点。使用硅胶(100-200目)通过柱和快速色谱法进行纯化。溶剂体系报告为按体积的混合物。NMR谱是在Bruker 400或Varian(400MHz)波谱仪上记录的。1H化学位移以按ppm计的δ值报告，其中氘化溶剂作为内标。数据如下报告：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br＝宽峰，m＝多重峰)、耦合常数(Hz)、积分。除非另有说明，否则LCMS谱是在SHIMADZU LC20-MS2020或Agilent 1260系列6125B质谱仪或Agilent 1200系列、具有电喷雾电离的6110或6120质谱仪上获得的。
实施例1
2-((2S,3R)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物113a)
步骤A(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)甲醇
在0℃下向3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲酸(10.0 g，50.9 mmol)在THF(100 mL)中的溶液中添加LiAlH4(在THF中1.0 M，56.1 mL)。将混合物在50℃下搅拌2 h。将混合物通过水(50 mL)淬灭并且用EtOAc(30 mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)甲醇(7.31 g，粗品)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.56(s,2H),4.68(d,J＝4.0 Hz,2H),3.84(s,6H),2.09(s,3H),1.67(t,J＝4.2 Hz,1H)。
步骤B 3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛
在0℃下向(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)甲醇(7.31g，粗品)在DCM(70mL)中的溶液中添加DMP(20.4g，48.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)和饱和Na2S2O3水溶液(100mL)。将所得混合物在0℃下搅拌30min并且然后过滤。将滤液分离。将水层用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(7.17g，99.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),7.06(s,2H),3.90(s,6H),2.16(s,3H)。
步骤C 2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)乙酸
向茚-2-醇(30.0g，223mmol)在THF(300mL)中的溶液中添加NaH(17.9g，447mmol)。将反应在60℃下搅拌0.5h。将混合物冷却至20℃，将2-氯乙酸(24.5g，259mmol)添加至混合物中。将反应在65℃下搅拌16h。冷却后，将混合物通过水(50mL)淬灭并且将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将水层通过2N HCl酸化至pH＝5并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的2-茚-2-基氧基乙酸(36.5g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.18(m,2H),7.16-7.09(m,2H),4.44-4.33(m,1H),4.04-4.03(s,2H),3.10(dd,J＝16.4,4.0Hz,2H),2.91(dd,J＝16.8,3.6Hz,2H)。
步骤D 2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)乙酰氯
向2-茚-2-基氧基乙酸(36.5g，粗品)在DCM(400mL)中的溶液中添加DMF(693mg，9.49mmol)，然后添加草酰二氯(72.3g，569mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，以得到呈棕色油状物的2-茚-2-基氧基乙酰氯(41.6g，粗品)，将其直接用于下一步骤。
步骤E(R)-4-苄基-3-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)乙酰基)噁唑烷-2-酮
在-78℃下在N2下向(4R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(42.0g，237mmol)在THF(400mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，237mmol)。在-78℃下将2-茚-2-基氧基乙酰氯(41.6g，粗品)在THF(100mL)中的溶液添加至反应混合物中并且将混合物在25℃下搅拌1.5h。将混合物通过水(400mL)淬灭并且用EtOAc(80mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩以得到呈棕色油状物的粗品(73.5g)。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈棕色油状物的(R)-4-苄基-3-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(48.6g，经3个步骤62.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,3H),7.25-7.14(m,6H),4.75(d,J＝1.6Hz,2H),4.74-4.66(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.33-4.21(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.85-2.79(m,1H)。
步骤F(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙酰基)噁唑烷-2-酮
在-70℃下在N2下向(R)-4-苄基-3-(2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)乙酰基)噁唑烷-2-酮(12.1g，34.4mmol)在DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加TiCl4(6.86g，36.2mmol)。将溶液在-70℃下搅拌15min。向溶液中添加DIEA(11.1g，86.1mmol)。将溶液在-70℃下搅拌1h。在-70℃下向溶液中添加NMP(3.41g，34.4mmol)。将溶液在-70℃下搅拌10min。向溶液中添加3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(6.21g，34.4mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1h，并且然后在-40℃下搅拌1h。将混合物通过水(200mL)淬灭并且用EtOAc(60mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩以得到粗品(23.0g)。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基氯丙酰)噁唑烷-2-酮(12.0g，61.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.17(m,4H),7.16-6.98(m,5H),6.45(s,2H),5.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(t,J＝4.8Hz,1H),4.32-4.29(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.98(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.65(s,6H),3.25-3.17(m,1H),3.17-3.08(m,1H),3.07-2.96(m,2H),2.95-2.94(m,1H),2.79-2.68(m,2H)。
步骤G(2R)-1-[(4R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙烷-1,3-二酮
向(R)-4-苄基-3-((2R,3S)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙酰基)噁唑烷-2-酮(7.00g，13.2mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加DMP(6.70g，15.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。向混合物中添加饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液(1:1，40mL)并且在0℃下搅拌30min。然后将有机层分离。将水层用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈白色固体的(2R)-1-[(4R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙烷-1,3-二酮(4.84g，69.4％产率)。LC-MS:m/z 530.2(M+H)+。
步骤H(4R)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙酰基]噁唑烷-2-酮
在20℃下向(2R)-1-[(4R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙烷-1,3-二酮(4.84g，9.14mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(77.0g，675mmol)并且然后在-10℃下将二甲基(苯基)硅烷(3.74g，27.4mmol)添加至混合物中。将所得混合物在-10℃下搅拌2h。然后将pH值用饱和NaHCO3水溶液调节至7-8并且将混合物用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(4R)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙酰基]噁唑烷-2-酮(4.51g，92.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,4H),7.24-7.06(m,5H),6.59(s,2H),5.76(d,J＝6.8Hz,1H),4.94-4.91(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.09(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),3.83-3.77(m,1H),3.76(s,6H),3.32-3.28(m,1H),3.23-3.13(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.86-2.72(m,3H),2.06(s,3H)。LC-MS:m/z 577.2(M+2Na)+。
步骤I(R)-4-苄基-3-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮
在0℃下向(4R)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙酰基]噁唑烷-2-酮(4.51g，8.48mmol)在DCM(18mL)中的溶液中添加TBDMSOTf(4.49g，16.9mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.82g，16.7mmol)。将反应混合物加温至20℃持续1h。将混合物用水(30mL)稀释并且用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(4R)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙酰基]噁唑烷-2-酮(5.11g，84.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.28(m,4H),7.22-7.05(m,3H),6.99-6.87(m,1H),6.62(s,2H),5.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.86-4.75(m,1H),4.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.33-4.23(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.73(s,6H),3.42-3.38(m,1H),3.16-3.06(m,1H),3.01-2.90(m,2H),2.93-2.79(m,1H),2.40-2.35(m,1H),2.14(s,3H),0.86(s,9H),0.00(s,3H),-0.17(s,3H)。
步骤J(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙-1-醇
在0℃下向(4R)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙酰基]噁唑烷-2-酮(5.11g，7.91mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LiBH4(258mg，11.9mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物通过水(40mL)淬灭并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈浅黄色油状物的(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙-1-醇(4.23g，粗品)。LC-MS:m/z495.2(M+Na)+。
步骤K(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基甲磺酸酯
在0℃下，向(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙-1-醇(4.23g，粗品)在DCM(40mL)中的溶液中添加TEA(1.36g，13.4mmol)和MsCl(1.70g，14.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物通过饱和NaHCO3(20mL)淬灭并且用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈无色油状物的[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯(3.13g，5.61mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.17(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05-6.98(m,1H),6.48(s,2H),4.59(d,J＝6.4Hz,1H),4.44(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),4.19-4.14(m,1H),3.74(s,6H),3.70-3.63(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.85-2.80(m,1H),2.75(s,3H),2.50(d,J＝2.8Hz,1H),2.09(s,3H),0.96-0.86(s,9H),0.06(s,3H),-0.14(s,3H)。
步骤L 2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸甲酯
向[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯(400mg，0.726mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(710mg，2.18mmol)和2H-吲唑-7-甲酸甲酯(154mg，0.871mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸甲酯(141mg，30.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝6.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.08-7.02(m,1H),7.01-6.93(m,2H),6.57(m,3H),5.05-4.92(m,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,1H),4.27-4.12(m,2H),4.02(s,3H),3.78(s,6H),3.56-3.49(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.53-2.36(m,2H),2.10(s,3H),1.96-1.86(m,1H),0.94(s,9H),0.08(s,3H),-0.11(s,3H)。
步骤M 2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸甲酯(120mg，0.190mmol)在THF(1mL)、MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(24mg，0.571mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈白色固体的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸(91mg，粗品)。LC-MS:m/z 617.3(M+H)+。
步骤N 2-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸(化合物113a)
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸(91mg，0.147mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M，0.295mL)。将混合物在40℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩以得到粗品并且将残余物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-75％，9min)纯化。将级分通过冻干法干燥，以得到呈白色固体的2-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-甲酸(32.71mg，两个步骤的34.2％产率)(化合物113a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.99-7.74(m,2H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.95-6.88(m,2H),6.67(s,2H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.80(brd,J＝2.8Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.58-4.54(m,1H),4.45-4.31(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.71(s,6H),3.68-3.65(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.49-2.38(m,2H),1.99(s,3H),1.89(brd,J＝14.8Hz,1H)。LC-MS:m/z 503.2(M+H)+。
实施例2
2-(1-((2S,3R)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸(化合物103a)
步骤A 1-[(2S3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(35-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吡咯-3-甲酸甲酯
向[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯(122mg，0.221mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(216mg，0.665mmol)和4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(52.4mg，0.266mmol)。将混合物在70℃下搅拌16h。将混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈无色油状物的1-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吡咯-3-甲酸甲酯(100mg，69.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-6.94(m,2H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),6.49(s,2H),4.78(br.s,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,1H),4.21(d,J＝14.0Hz,1H),3.81-3.71(m,10H),3.67(s,3H),3.59-3.50(m,2H),2.73-2.61(m,2H),2.40(d,J＝2.8Hz,1H),2.27(d,J＝2.8Hz,1H),2.10(s,3H),0.93(s,9H),0.05(s,3H),-0.14(s,3H)。
步骤B 2-[1-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧基羰基-吡咯-3-基]乙酸
向1-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基丙基]-4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)吡咯-3-甲酸甲酯(80mg，0.123mmol)在THF(0.8mL)和MeOH(0.8mL)中的溶液中添加NaOH(1M，0.438mL)。将混合物在35℃下搅拌2.5h。将pH值用1M HCl水溶液调节至2-3。将混合物用水(20mL)稀释并且然后用EtOAc(15mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[1-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧基羰基-吡咯-3-基]乙酸(83mg，粗品)。LCMS:m/z660.2(M+Na)+。
步骤C 2-[1-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧基羰基-吡咯-3-基]乙酸(化合物103a)
向2-[1-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧基羰基-吡咯-3-基]乙酸(106mg，粗品)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1M，0.332mL)。将混合物在40℃下搅拌2h。然后将混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：17％-57％，9min)纯化，以得到呈白色固体的2-[1-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧基羰基-吡咯-3-基]乙酸(化合物103a)(10.64mg，经2个步骤9.2％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s 1H),7.06-6.98(m,3H),6.90-6.82(m,1H),6.66(s,1H),6.56(s,2H),4.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(d,J＝11.6Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.72(s,3H),3.69(s,6H),3.67-3.59(m,3H),2.78(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.62(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.33(br d,J＝16.0Hz,1H),2.03(s,3H)。LCMS:m/z 546.1(M+H)+。
实施例3
2-(1-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸(化合物102a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用环戊醇并且在步骤L中使用4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯合成实施例3(化合物102a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(br.s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(s,2H),5.59(br.m,1H),4.24(d,J＝6.4Hz,1H),4.15(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),3.92(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),3.75(s,6H),3.64(s,3H),3.56(s,2H),3.45-3.53(m,2H),1.97(s,3H),1.05-1.40(m,8H)。LC-MS:m/z 476.2(M+H)+。
实施例4
2-(1-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-(戊-3-炔-1-基氧基)丙基)-4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸(化合物101a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用戊-3-炔-1-醇并且在步骤L中使用4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯合成实施例4(化合物101a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(s,2H),5.62(d,J＝4.0Hz,1H),4.31(dd,J＝6.4,4.0Hz,1H),4.13(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),3.96(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),3.76(s,6H),3.64(s,3H),3.58(d,J＝2.8Hz,1H),3.55(s,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.98-2.02(m,2H),1.97(s,3H),1.67(t,J＝2.4Hz,3H)。LCMS:m/z 474.2(M+H)+。
实施例5
2-(1-((2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸(化合物117a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用环丁基甲醇并且在步骤L中使用4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯合成实施例5(化合物117a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(s,2H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.20(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),3.97(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.81(s,6H),3.74(s,3H),3.66(s,2H),3.57-3.48(m,1H),3.02(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H),2.31-2.20(m,1H),2.02(s,3H),1.87-1.75(m,3H),1.75-1.63(m,1H),1.58-1.40(m,2H)。LCMS:m/z 498.2(M+Na)+。
实施例6
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物108a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用环戊醇并且在步骤L中使用2H-吲唑-7-甲酸甲酯合成实施例6(化合物108a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz m,1H),7.18(d,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.71(s,2H),4.91-4.77(m,1H),4.64(d,J＝6.4Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.84(s,6H),3.53-3.32(m,1H),2.03(s,3H),1.40-1.09(m,7H),0.94-0.80(m,1H)。LC-MS:m/z 455.2(M+H)+。
实施例7
2-((2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物118a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用环丁基甲醇并且在步骤L中使用2H-吲唑-7-甲酸甲酯合成实施例7(化合物118a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.71(s,2H),5.74(br d,J＝2.8Hz,1H),4.73-4.64(m,1H)4.60(br d,J＝3.2Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.77(s,6H)3.05(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),2.76(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),2.06(brs,1H),1.97(s,3H),1.61-1.57(m,3H),1.55-1.42(m,1H)1.29-1.23(m,2H)。LC-MS:m/z 455.2(M+H)+。
实施例8
2-((2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物105b)和
2-((2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物105a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用2-苯基乙醇并且在步骤E中使用(4S)-4-苄基噁唑烷-2-酮合成(S)-4-苄基-3-(2-苯乙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮。LC-MS:m/z 339.9(M+H)+。
步骤D(S)-4-苄基-3-((2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(4S)-4-苄基-3-[2-(2-苯基乙氧基)乙酰基]噁唑烷-2-酮(6.41g，13.73mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(2.25g，12.48mmol)、TMSCl(2.03g，18.72mmol)、TEA(2.53g，24.96mmol)和MgCl2(237.68mg，2.50mmol)。将混合物在40℃下在N2下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。然后添加MeOH(20mL)和TFA(2mL)。搅拌1h后，将溶液用饱和NaHCO3调节至pH＝6并且然后在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈白色固体的(4S)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙酰基]噁唑烷-2-酮(5.23g，65％产率)。LC-MS:m/z542.0(M+Na)+。
步骤E(S)-4-苄基-3-((2R,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙酰基)噁唑烷-2-酮
向(4S)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙酰基]噁唑烷-2-酮(2g，3.85mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(495mg，4.62mmol)和TBDMSOTf(1.22g，4.62mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用1N HCl(20mL)洗涤，用DCM(20mL*2)萃取。收集有机物并且浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(4S)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙酰基]噁唑烷-2-酮(2.07g，84％产率)。LC-MS:m/z 656.1(M+Na)+。
步骤F(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙-1-醇
在0℃下向LiBH4(1.50g，68.79mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加H2O(0.28mL，15.20mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将(4S)-4-苄基-3-[(2R,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙酰基]噁唑烷-2-酮(4.36g，6.88mmol)添加至混合物中并且将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物用1N HCl(30mL)缓慢淬灭，用EtOAc(40mL*2)萃取。收集有机物并且浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝4/1)纯化，以得到呈黄色油状物的(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙-1-醇(2.46g，74％产率)。LC-MS:m/z 483.1(M+Na)+。
步骤G(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基甲磺酸酯
在0℃下向(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙-1-醇(800mg，1.74mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加MsCl(299mg，2.60mmol)和TEA(316.30mg，3.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倒入冰冷的水中，用EtOAc(25mL*2)萃取。收集有机物并且浓缩，以得到呈无色油状物的[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]甲磺酸酯(829.3mg，88％产率)。LC-MS:m/z 561.0(M+Na)+。
步骤H 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯
向[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]甲磺酸酯(1.37g，2.54mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.49g，7.63mmol)和甲基-2H-吲唑-7-甲酸酯(538mg，3.05mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。将混合物用H2O(30mL)洗涤，用EtOAc(20mL*2)萃取。收集有机物并且浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸甲酯(1.19g，70％产率)。LC-MS:m/z 641.3(M+Na)+。
步骤I 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸甲酯(1.19g，1.92mmol)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOH(2M，4.81mL)。将混合物在25℃下搅拌21h。将溶液用1N HCl调节至pH＝7，用EtOAc(20mL*2)萃取。收集有机物并且浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸(817.9mg，48％产率)。LC-MS:m/z 627.3(M+Na)+。
步骤J 2-((2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物105a)和
2-((2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物105b)
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸(817.9mg，1.35mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加TBAF(1M，13.52mL)。将混合物在40℃下搅拌20h。将反应用EtOAc(40mL)稀释，用H2O(20mL*9)洗涤。收集有机物并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：DAICELCHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：50％-50％))纯化，以得到呈白色固体的2-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸(化合物105a)(29.76mg，74％产率)和呈白色固体的2-[(2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸(化合物105b)(14.94mg，37％产率)。
2-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸(化合物105a)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.15-7.09(m,3H),6.91-6.88(m,2H),6.67(s,2H),4.82-4.71(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.54-4.48(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.80(s,6H),3.38-3.34(m,1H),3.15-3.08(m,1H),2.52-2.48(m,2H),2.01(s,3H)。LC-MS:m/z491.2(M+H)+。
2-[(2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-甲酸(化合物105b)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15-7.87(m,3H),7.27-7.07(m,4H),6.95-6.80(m,2H),6.75-6.60(m,2H),4.80-4.72(m,1H),4.67-4.52(m,2H),4.45-4.31(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.79(s,6H),3.05-2.92(m,1H),2.60-2.45(m,2H),2.01(s,3H)。LC-MS:m/z 491.2(M+H)+。
实施例9
1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸(化合物107)
步骤A1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯
根据针对制备实施例8所描述的程序将1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(561.5mg，34％产率)分离为异构体。LC-MS:m/z 619.2(M+H)+。
步骤B1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸
根据针对制备实施例8在步骤I中描述的程序合成1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸。LC-MS:m/z627.1(M+Na)+。
步骤C1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸(化合物107)
根据针对制备实施例8在步骤J中描述的程序合成1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸(化合物107)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.07-7.01(m,3H),6.68-6.61(m,4H),5.20-5.13(m,1H),5.02-4.95(m,0.8H),4.89-4.77(m,0.2H),4.52(d,J＝6.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.69-3.65(m,1H),3.00-2.77(m,1H),2.60-2.42(m,1H),2.30-2.05(m,2H),1.99(s,3H)。LC-MS:m/z 513.1(M+Na)+。
实施例10
2-(1-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸(化合物104a)
根据针对制备实施例8所描述的程序(方案8中的步骤H至步骤J)通过在步骤H中使用4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯合成实施例10(化合物104a)。将粗混合物经由SFC(DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：35％-35％，min)分离，以得到呈白色固体的2-[1-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]-4-甲氧基羰基-吡咯-3-基]乙酸(37.38mg，19％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),7.22-7.10(m,3H),6.97-6.90(m,2H),6.62(s,2H),6.55-6.45(m,1H),4.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.78(s,6H),3.73(s,3H),3.63(s,2H),3.54-3.53(m,1H),3.29-3.22(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.03(s,3H)。LC-MS:m/z 534.1(M+Na)+。
实施例11
2-(6-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸(化合物106a)
步骤A叔丁基((1R,2R)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-碘-2-苯乙氧基丙氧基)二甲基硅烷
向[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]甲磺酸酯(6.3g，11.32mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中添加NaI(16.97g，113.22mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。在冷却后，将混合反应物用H2O(60mL)稀释，用EtOAc(50mL*2)萃取。收集有机物并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈淡黄色油状物的叔丁基-[(1R,2R)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-碘-2-(2-苯基乙氧基)丙氧基]-二甲基-硅烷(4.69g，72％产率)。LC-MS:m/z 439.1(M-OTBS)+。
步骤B 2-(6-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
/>
将二氯化镍；1,2-二甲氧基乙烷(19mg，87.63umol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(24mg，87.63umol)在干DME(5mL)中在25℃下搅拌25min。然后添加叔丁基-[(1R,2R)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-碘-2-(2-苯基乙氧基)丙氧基]-二甲基-硅烷(500mg，876.31umol)、2-(6-氯-3-吡啶基)乙酸甲酯(243.97mg，1.31mmol)、双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(98mg，87.63umol)、Na2CO3(279mg，2.63mmol)。将溶液用N2鼓泡5min。然后添加双(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基-三甲基-硅烷(0.4mL，1.31mmol)。将溶液用蓝色Led在25℃下辐照12h。将反应混合物过滤。收集滤液并且浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[6-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]-3-吡啶基]乙酸甲酯(170mg，6％产率)。LC-MS:m/z 594.3(M+H)+。
步骤C 2-(6-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸
根据用于制备实施例1的步骤M中描述的程序合成2-(6-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸。LC-MS:m/z580.2(M+H)+。
步骤D1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸(化合物106a)
根据用于制备实施例1的步骤N中描述的程序合成1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-甲酸(化合物106a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.04(m,4H),6.99-6.87(m,2H),6.64(s,2H),4.66(d,J＝5.2Hz,1H),3.78(s,6H),3.60(s,2H),3.46-3.37(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.56-2.46(m,2H),2.00(s,3H)。LC-MS:m/z 466.2(M+H)+。
实施例12
2-(6-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(化合物130a)
步骤A 2,6-二氯烟酸甲酯
在0℃下向2,6-二氯吡啶-3-甲酸(25g，130.21mmol)在MeOH(130mL)中的溶液中添加SOCl2(18.59g，156.25mmol)并且然后将混合物在20℃下搅拌0.5h。然后将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂并且得到残余物。然后将残余物溶解在EtOAc(350mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(200mL*4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈白色固体的2,6-二氯烟酸甲酯(25.40g，94％产率)。LC-MS:m/z 205.8(M+H)+。
步骤B 6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯
在0℃下向2,6-二氯烟酸甲酯(5g，24.27mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加CH3ONa(1.97g，36.40mmol)并且然后将混合物在25℃下搅拌16h。将pH用1N HCl调节至6-7并且将混合物用DCM(50mL*3)萃取。将有机物收集，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯(4g，77％产率)。LC-MS:m/z 202.0(M+H)+。
步骤C(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
/>
在-78℃下向6-氯-2-甲氧基烟酸甲酯(4g，19.84mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M，70.00mL)并且然后将混合物在20℃下搅拌1h。将反应用酒石酸钾钠(300mL)的饱和水溶液稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝4/1)纯化，以得到呈白色固体的(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲醇(3.5g，98％产率)。LC-MS:m/z 173.8(M+H)+。
步骤D 6-氯-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶
在0℃下向(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(505mg，2.91mmol)在DCM(10mL)中溶液中逐滴添加SOCl2(865.22mg，7.27mmol)并且然后将混合物在20℃下搅拌1h。将反应用H2O(50mL)稀释，并且然后用DCM(30mL*3)萃取。将有机物收集，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的6-氯-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(525mg，粗品)。LC-MS:m/z191.7(M+H)+。
步骤E 2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈
向6-氯-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(525mg，2.72mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(173mg，3.44mmol)，并且然后将混合物在20℃下搅拌2.5h。将反应用H2O(10mL)稀释并且然后用EtOAc(10mL*3)萃取。将有机物收集，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以得到呈浅黄色固体的2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(460mg，70％产率)。LC-MS:m/z182.9(M+H)+。
步骤F 2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(3.22g，17.63mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(15mL)并且然后将混合物在50℃下搅拌16h。将合并的反应在减压下浓缩以得到残余物。将残余物用H2O(50mL)稀释并且然后将pH用1M NaOH调节至7-8。将混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.3g，46％产率)。LC-MS:m/z 215.8(M+H)+。
步骤G 2-(6-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-苯乙氧基丙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(化合物130a)
根据针对制备实施例11所描述的程序(方案11中的步骤A至步骤D)通过在步骤B中使用2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(12-7)合成实施例12(化合物130a)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),6.97-6.90(m,2H),6.68-6.61(m,3H),4.62(d,J＝5.6Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.87(s,3H),3.76(s,6H),3.50(s,2H),3.43-3.35(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.59-2.48(m,2H),2.00(s,3H)。LC-MS:m/z 496.2(M+H)+。
实施例13
2-(6-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(化合物110a)
根据针对制备实施例11所描述的程序(方案11中的步骤A至步骤D)通过在步骤A中使用[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸酯并且在步骤B中使用2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯来合成实施例13(化合物110a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(s,2H),4.55(d,J＝8.0Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.89(s,3H),3.79(s,6H),3.75-3.70(m,1H),3.45-3.42(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.00(s,3H),1.41
-1.18(m,9H)。LC-MS:m/z 460.2(M+H)+。
实施例14
2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)噻唑-4-基)乙酸(化合物112a)
步骤A(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈
向[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸酯(1g，1.99mmol)(6-10，将其根据针对制备实施例1所描述的程序通过在步骤C中使用环戊醇来合成)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaCN(487mg，9.95mmol)，并且然后将混合物在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并且然后用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝8/1)纯化，以得到呈无色油状物的(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁腈(849mg，97％产率)。LC-MS:m/z 456.3(M+Na)+。
步骤B(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁酰胺
在0℃下向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁腈(495mg，1.14mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加K2CO3(316mg，2.28mmol)和H2O2(1.29g，11.41mmol，纯度30％)。将混合物在25℃下搅拌44h。将反应用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈白色固体的(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁酰胺(383mg，74％产率)。LC-MS:m/z474.2(M+Na)+。
步骤C(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁烷硫代酰胺
向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁酰胺(383mg，847.96umol)在THF(15mL)中的溶液中添加劳森试剂(Lawesson’s reagent)(202mg，498.60umol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁烷硫代酰胺(216mg，53％产率)。LC-MS:m/z 490.2(M+Na)+。
步骤D 2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁烷硫代酰胺(216mg，461.80umol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(76mg，461.80umol)并且将混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝16/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-[2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸乙酯(36mg，12％产率)。LC-MS:m/z 578.2(M+H)+。
步骤E 2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)噻唑-4-基)乙酸
向2-[2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸乙酯(36mg，62.30umol)在THF(0.5mL)、EtOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(13mg，311.50umol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应用1N HCl酸化并且然后用H2O(10mL)稀释。将混合物用EtOAc(10mL*4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且过滤，以得到呈红色油状物的2-[2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸(25mg，69％产率)。LC-MS:m/z 550.2(M+H)+。
步骤F 2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)噻唑-4-基)乙酸(化合物112a)
向2-[2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸(25mg，45.47umol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1M，0.46mL)并且将混合物在40℃下搅拌2h。将反应用EtOAc(20mL)稀释。将混合物用H2O(10mL*6)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：10％-80％，9min)纯化，以得到呈白色固体的2-[2-[(2S,3R)-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]噻唑-4-基]乙酸(化合物112a)(3.92mg，20％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22-7.14(m,1H),6.67(s,2H),4.67-4.65(m,1H),3.88-3.79(m,8H),3.69(s,2H),3.27-3.15(m,2H),2.03(s,3H),1.52-1.32(m,8H)。LC-MS:m/z 436.1(M+H)+。
实施例15
2-(2-((2S,3R)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)噻唑-4-基)乙酸(化合物129a)
根据针对制备实施例14所描述的程序(方案14中的步骤A至步骤F)通过在步骤A中使用(2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基甲磺酸酯合成实施例15(化合物129a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),7.09-6.94(m,3H),6.93-6.92(m,1H),6.60(s,2H)4.55-4.46(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.72-3.70(m,8H)3.37-3.09(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.02(s,3H)。LC-MS:m/z 484.3(M+H)+。
实施例16
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(化合物109a)
步骤A(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁醛
在-78℃下在N2下向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁腈(730mg，1.68mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M，3.37mL)并且将混合物在-78℃下搅拌10min。并且将所得混合物在0℃下在N2下搅拌50min。将反应用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且过滤，以得到呈无色油状物的(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(721mg，98％产率)。LC-MS:m/z 459.2(M+Na)+。
步骤B 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(400mg，916.06umol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加3,4-二氨基苯甲酸甲酯(152mg，916.06umol)和AcOH(2.60g，43.30mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将pH值用饱和NaHCO3水溶液调节至7。将混合物用H2O(30mL)稀释并且然后将混合物用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝4/1)纯化，以得到呈橙色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(163mg，30％产率)。LC-MS:m/z 583.2(M+H)+。
步骤C 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(163mg，279.68umol)在THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加NaOH(56mg，1.40mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。将pH值用1N HCl调节至2-3。将混合物用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(20mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈橙色固体的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(160mg，粗品)。LC-MS:m/z 569.2(M+H)+。
步骤D 2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(化合物109a)
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(160mg，281.31umol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.81mL)并且将混合物在40℃下搅拌2h。将反应用EtOAc(15mL)稀释并且然后用H2O(8mL*6)洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：10％-80％，9min)纯化，以得到呈白色固体的2-[(2S,3R)-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(53.94mg，42％产率)(化合物109a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.21(m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.56-7.52(m,1H),6.71(s,2H),4.78-4.76(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.84(s,6H),3.77-3.71(m,1H),3.21-3.12(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.02(s,3H),1.55-1.49(m,3H),1.34-1.03(m,5H)。LC-MS:m/z 455.1(M+H)+。
实施例17
2-((2S,3R)-2-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(化合物114a)
根据针对制备实施例16所描述的程序(方案165中的步骤A至步骤D)通过在步骤A中使用(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-茚-2-基氧基-丁腈合成实施例17(化合物114a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.91(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.89-6.78(m,1H),6.67(s,2H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝5.6,1H),4.04-3.94(m,2H),3.76(s,6H),3.21(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.27-2.18(m,1H),2.02(s,3H)。LC-MS:m/z 503.1(M+H)+。
实施例18
2-((2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(化合物131a)
根据针对制备实施例16所描述的程序(方案16中的步骤A至步骤D)通过在步骤A中使用(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环丁基甲氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈合成实施例18(化合物131a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),8.07-7.96(m,1H),7.74(s,1H),7.51-7.34(m,1H),6.68(s,2H),5.54(s,1H),4.65(s,1H),3.94-3.85(m,1H),3.78(s,6H),3.28-3.23(m,2H),3.11-3.01(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.70-1.43(m,4H),1.40-1.26(m,2H)。LC-MS:m/z 455.2(M+H)+。
实施例19
2-[(2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸(化合物119a)
步骤A 3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯
向4-(甲基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.38mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。将混合物在25℃下在15Psi H2下搅拌3h。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(309mg，72.1％产率)。将它不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25-7.22(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.44-5.40(m,1H),4.69(s,2H),3.72(s,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。
步骤B 2-[(2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-甲酸(化合物119a)
根据针对制备实施例16所描述的程序(方案16中的步骤A至步骤D)通过在步骤A中使用(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环丁基甲氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈并且在步骤B中使用3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯来合成实施例19(化合物119a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝0.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,2H),5.57-5.53(m,1H),4.73-4.69(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.78(s,6H),3.76(s,3H),3.27-3.18(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.21-2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.69-1.47(m,4H),1.34-1.21(m,2H)。LCMS:m/z 469.2(M+H)+。
实施例20
2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸(化合物111a)
步骤A 2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酸甲酯
将2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(2g，12.11mmol)在TFA(20mL)中的溶液冷却至-10℃。然后逐滴添加HNO3(0.57mL，12.71mmol)。将反应混合物加温至25℃并且搅拌18h。将反应混合物用1N NaOH中和并且用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用H2O(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(930mg，37％产率)。LC-MS:m/z 210.1(M+H)+。
步骤B 2-(3,4-二氨基苯基)乙酸甲酯
向2-(4-氨基-3-硝基-苯基)乙酸甲酯(500mg，2.38mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，纯度10％)。将混合物在25℃下在H2(15Psi)下搅拌3h。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到呈棕色油状物的2-(3,4-二氨基苯基)乙酸甲酯(384mg，89.5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.44-6.37(m,2H),6.25(d,J＝6.8,1H),4.43-4.35(m,4H),3.56(s,3H),3.34(s,2H)。
步骤C 2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸(化合物111a)
根据针对制备实施例16所描述的程序(方案16中的步骤A至步骤D)通过在步骤B中使用2-(3,4-二氨基苯基)乙酸甲酯来合成实施例20(化合物111a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.43(m,2H),7.24-7.17(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(s,2H),4.74(d,J＝5.2Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.84(s,6H),3.77-3.71(m,1H),3.70(s,1H),3.19-3.12(m,1H),3.07-3.04(m,1H),2.03(s,3H),1.52-1.36(m,3H),1.34-1.03(m,5H)。LC-MS:m/z 469.1(M+H)+。
实施例21
2-[2-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-2-茚-2-基氧基-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸(化合物115a)
根据针对制备实施例16所描述的程序(方案16中的步骤A至步骤D)通过在步骤A中使用[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯并且在步骤B中使用2-(3,4-二氨基苯基)乙酸甲酯来合成实施例21(化合物115a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.34(m,2H),7.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.02-6.93(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.66(s,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.76(s,6H),3.68(s,2H),3.23-3.18(m,1H),2.97 -2.91(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.66-2.55(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.02(s,3H)。LC-MS:m/z517.1(M+H)+。
实施例22
2-[2-[(2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-基]乙酸(化合物120a)
步骤A 2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸
在0℃下向2-(4-氟苯基)乙酸(3.00g，19.5mmol)在H2SO4(20mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(1.28g，19.3mmol)并且搅拌1h。将反应混合物倒至冰上。将反应混合物用EtOAc(25mL*2)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸(4.11g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.64-7.53(m,1H),7.32-7.22(m,1H),3.74(s,2H)。
步骤B 2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸酯
向2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸(4.11g，20.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中逐滴添加H2SO4(376mg，3.75mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液和冰上。将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈棕色胶状物的2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸甲酯(4.04g，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.60-754(m,1H),7.31-7.24(m,1H),3.74(s,3H)。
步骤C 2-[4-(甲基氨基)-3-硝基-苯基]乙酸甲酯
在25℃下向2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸甲酯(2.00g，粗品)和甲胺(425mg，6.29mmol，HCl盐)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.27g，13.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5h，并且然后在60℃下搅拌8h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)和H2O(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂以得到残余物，将残余物通过快速色谱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈橙色固体的2-[4-(甲基氨基)-3-硝基-苯基]乙酸甲酯(0.957g，经3个步骤43.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(br s,1H),7.42(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.56(s,2H),3.03(d,J＝5.2Hz,3H)。
步骤D 2-(3-氨基-4-(甲基氨基)苯基)乙酸甲酯
向2-[4-(甲基氨基)-3-硝基-苯基]乙酸甲酯(950mg,4.24mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg)。将反应混合物在15Psi H2下搅拌16h。将反应混合物过滤并且浓缩，以得到呈黑色油状物的2-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]乙酸甲酯(800mg，粗品)。将残余物不经进一纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),3.68(s,3H),3.50(s,2H),3.33(br s,2H),2.86(s,3H)。
步骤E 2-[2-[(2S,3R)-2-(环丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-基]乙酸(化合物120a)
根据针对制备实施例16所描述的程序(方案165中的步骤A至步骤D)通过在步骤A中使用(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环丁基甲氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈并且在步骤B中使用2-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯基]乙酸甲酯来合成实施例22(化合物120a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.06(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.69(s,2H),5.56(br s,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.84-3.80(m,1H),3.77(s,6H),3.70(s,3H),3.61(s,2H),3.20(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),3.06-2.97(m,3H),2.15-2.12(m,1H),1.98(s,3H),1.71-1.57(m,3H),1.57-1.47(m,1H),1.38-1.25(m,2H)。LC-MS:m/z483.2(M+H)+。
实施例23
2-((2S,3R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(环戊基氧基)-3-羟基丙基)-2H-吲唑-7-甲酸(化合物126a)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤C至步骤N)通过在步骤C中使用环戊醇并且在步骤F中使用4-氯-3-甲氧基苯甲醛来合成实施例23(化合物126a)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.77(dd,J＝13.6,2.8Hz,1H),4.63(d,J＝4.0Hz,1H),4.55(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),4.01(s,3H),3.58-3.51(m,1H),1.39-1.30(m,4H),1.19-1.12(m,3H),0.98-0.87(m,1H)。LC-MS:m/z 445.1(M+H)+。
实施例24
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸(化合物157)
/>
步骤A(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁酸
在0℃下向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(1.85g，4.24mmol)在t-BuOH(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NaH2PO4(762.47mg，6.36mmol)、NaClO2(1.38g，15.25mmol)和2-甲基丁-2-烯(1.34g，19.07mmol)。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物用H2O(40mL)稀释，用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁酸(1.9g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:m/z 475.2(M+Na)+。
步骤B 3-(叔丁硫基)-2-硝基苯甲酸甲酯
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(2g，10.04mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.54g，20.09mmol)和2-甲基丙-2-硫醇(815mg，9.04mmol)。将溶液在25℃下搅拌12h。将溶液用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(30mL*2)萃取。将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到3-叔丁基硫烷基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.3g，85.0％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(dd,J＝9.8,1.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,3H),1.28(s,9H)。
步骤C二甲基3,3'-二硫烷二基双(2-硝基苯甲酸酯)
将3-叔丁基硫烷基-2-硝基-苯甲酸甲酯(7g，25.99mmol)在TFA(70mL)中的溶液在70℃下搅拌3h。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(200mL)中，用水性NaHCO3(100mL)洗涤。将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝0/1)纯化，以得到呈黄色固体的3-[(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)二硫烷基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.7g，粗品)。LC-MS:m/z 447.0(M+Na)+。
步骤D二甲基3,3'-二硫烷二基双(2-氨基苯甲酸酯)
向3-[(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)二硫烷基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.7g，6.36mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中添加Fe(1.78g，31.81mmol)。将溶液在60℃下搅拌12h。将反应混合物过滤。收集滤液并且浓缩。将残余物溶解在EtOAc(200mL)中，用水性NaHCO3(100mL)洗涤。将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色固体的2-氨基-3-[(2-氨基-3-甲氧基羰基-苯基)二硫烷基]苯甲酸甲酯(1.86g，74.0％产率)。LC-MS:m/z 364.7(M+H)+。
步骤E 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯
向2-氨基-3-[(2-氨基-3-甲氧基羰基-苯基)二硫烷基]苯甲酸甲酯(1.37g，3.76mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加三丁基膦(2.28g，11.27mmol)。将溶液在25℃下搅拌10min。然后添加(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁酸(1.7g，3.76mmol)。将溶液在80℃下搅拌12h。在真空中除去溶剂以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，以得到呈黄色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸甲酯(1.73g，48.4％产率)。LC-MS:m/z 600.1(M+H)+。
步骤F 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸甲酯(1.73g，2.88mmol)在MeOH(8mL)、THF(8mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加NaOH(1.73g，43.26mmol)。将溶液在25℃下搅拌2h。将溶液用1N HCl调节至pH＝6，用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸(1.4g，粗品)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤G 2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸(化合物157)
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸(1.4g，2.39mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(1M，23.9mL)。将溶液在25℃下搅拌2h。将溶液用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(200mL)萃取。将有机物收集，用H2O(150mL*5)洗涤。将有机物合并，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Neu)(柱：Daisogel C18 250*50mm*8um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：5％-55％，23min)纯化，以得到呈白色固体的2-[(2S,3R)-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸(765.89mg，67.9％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(s,2H),4.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-3.97(m,1H),3.95 -3.89(m,1H),3.83(s,6H),3.48(d,J＝4.0Hz,2H),2.01(s,3H),1.55-1.32(m,8H)。LC-MS:m/z 472.1(M+H)+。
实施例25
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸(化合物160)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤A至步骤N)通过在步骤C中使用环戊醇并且在步骤L中使用2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲酸甲酯来合成实施例25(化合物160)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.48(s,1H),7.77(d,J＝4.4Hz,1H),6.60(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.73(s,6H),3.51-3.42(m,1H),1.91(s,3H),1.33-0.95(m,7H),0.82-0.68(m,1H)。LC-MS:m/z 456.4(M+H)+。
实施例26
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(化合物237)
/>
步骤A1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐
向O-三甲基苯磺酰基羟基胺(5.92g，27.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中一次性添加5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(2g，12.0mmol)，将所得混合物在25℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂，以得到产物1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸盐(6g，粗品)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤B(5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-基)(甲苯磺酰基)酰胺
在0℃下向1-氨基-5-甲氧基-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯；2,4,6-三甲基苯磺酸盐(6g，粗品)在MeCN(100mL)中的溶液中添加DMAP(192mg，1.6mmol)和K2CO3(6.5g，47.1mmol)，然后分批添加p-TsCl(3.29g，17.3mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用MeOH(50mL)稀释，将混合物过滤并且用MeOH(40mL*3)洗涤。过滤浓缩后，将残余物通过快速硅胶色谱(80g/>Silica Flash Column，洗脱液为0-3％MeOH/DCM梯度，以100mL/min)纯化，以得到呈白色固体的(5-甲氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-基)(甲苯磺酰基)酰胺(1.7g，32.2％产率)。LC-MS:m/z 336.9(M+H)+。
步骤C叔丁基(((1R,2S)-2-(环戊基氧基)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)二甲基硅烷
在0℃下向(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(7.2g，16.5mmol)和K2CO3(4.56g，33.0mmol)在MeOH(70mL)中的混合物中逐滴添加1-(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(3.8g，19.8mmol)。将混合物在氮气下在15℃下搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(220g/>Silica Flash Column，洗脱液为0-4％乙酸乙酯/石油醚梯度，以150mL/min)纯化，以得到呈无色油状物的叔丁基-[(1R,2S)-2-(环戊氧基)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)戊-4-炔氧基]-二甲基-硅烷(3.2g，44.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.54(s,2H),4.59-4.58(m,1H),3.85-3.81(m,7H),3.50-3.46(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.07(s,3H),1.97(s,1H),1.46-1.34(m,8H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),-0.15(s,3H)。
步骤D 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向(5-甲氧基-2-甲氧基羰基-吡啶-1-鎓-1-基)-(对甲苯基磺酰基)氨基负离子(296mg，881umol)和叔丁基-[(1R,2S)-2-(环戊氧基)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)戊-4-炔氧基]-二甲基-硅烷(400mg，925umol)在二噁烷(5mL)中的混合物中添加三(4-甲氧基苯基)磷烷(46.5mg，132umol)、苯甲酸银(605mg，2.6mmol)和二溴钯(11.7mg，44.0umol)。将混合物在氮气下在120℃下搅拌3h。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用30％K2CO3水溶液(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(20g/>Silica Flash Column，洗脱液为0-22％乙酸乙酯/石油醚梯度，以40mL/min)纯化并且通过制备型HPLC进一步纯化，以得到呈无色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(120mg，22.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.54-7.51(m,1H),6.60(s,2H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.66-4.65(m,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.82-3.80(m,7H),3.64-3.62(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.06(s,3H),1.47-1.19(m,8H),0.91(s,9H),0.07(s,3H),-0.13(s,3H)。
步骤E 2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(化合物237)
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(80mg，131umol)在MeOH(6mL)和THF(2mL)中的混合物中添加在H2O(2mL)中的NaOH(1.57g，39.2mmol)。将混合物在60℃下搅拌20h。除去有机溶剂后，将水层用6N HCl酸化至pH＝4-5。将混合物用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil 100-5-C18；洗脱液：65％至100％的水(0.1％HCOOH)-ACN)纯化，以得到呈白色固体的2-[(2S,3R)-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羟基-丙基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(20.07mg，30.9％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),6.52(s,2H),4.51-4.49(m,1H),3.97(s,3H),3.76-3.70(m,8H),3.12-3.07(m,1H),2.99-2.96(m,1H),1.87(s,3H),1.21-1.36(m,8H)。LC-MS:m/z 485.2(M+H)+。
实施例27
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(化合物169)
步骤A O-(三甲基苯磺酰基)羟基胺
将(三甲基苯磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(18g，57.07mmol)在TFA(80mL)中的溶液中在0℃下搅拌1.5h。将混合物倒入冰水中，然后过滤并且将固体用H2O洗涤并且干燥，以得到呈白色固体的O-(三甲基苯磺酰基)羟基氨(12.49g，粗品)。
步骤B 6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯
向6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(25g，165.39mmol)和AIBN(2.72g，16.54mmol)在CCl4(300mL)中的溶液中添加NBS(32.38g，181.92mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩并且然后将残余物用H2O(300mL)稀释并且用DCM(300mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝4/1)纯化，以得到呈浅黄色固体的产物6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(10.09g，26.5％产率)。LC-MS:m/z 231.7(M+H)+。
步骤C 6-(氰基甲基)吡啶甲酸甲酯
向6-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(10.09g，43.86mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中添加NaCN(4.3g，87.72mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物用H2O(150mL)稀释，用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝0/1)纯化，以得到呈黄色油状物的产物6-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(4.64g，59.1％产率)。LC-MS:m/z 176.7(M+H)+。
步骤D1-氨基-2-(氰基甲基)-6-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓
向6-(氰基甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(4.64g，26.34mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加O-(三甲基苯磺酰基)羟基胺(10.21g，47.41mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。将溶液直接用于下一步骤。LC-MS:m/z 191.7(M+H)+。
步骤E 2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向1-氨基-6-(氰基甲基)吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯(5.06g，理论量)在DCM(25mL)和MeOH(100mL)中的溶液中添加K2CO3(7.28g，52.66mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(80mL)稀释，用DCM(60mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝0/1)纯化，以得到呈黄色固体的产物2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1.6g，31.8％产率)。LC-MS:m/z 191.8(M)+。
步骤F 2-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向2-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(1.6g，8.37mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(4.78g，25.11mmol)并且然后在0℃下逐滴添加NaNO2(1.15g，16.74mmol)在H2O(3mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min并且逐滴添加NaI(3.14g，20.92mmol)在H2O(3mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌3h。将混合物用H2O(60mL)稀释，用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到呈黄色固体的产物2-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(323mg，12.8％产率)。LC-MS:m/z302.6(M+H)+。
步骤G 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
根据针对制备实施例11(化合物106a)所描述的程序(方案11中的步骤A至步骤B)通过在步骤A中使用[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸甲酯并且在步骤B中使用2-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯来合成2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯。
步骤H 2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(化合物169)
根据针对制备实施例26(化合物237)所描述的程序(在方案26中的步骤E)通过在步骤E中使用2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯来合成2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.81(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.66(s,2H),4.62(d,J＝4.0Hz,1H),3.91-3.85(m,1H),3.84-3.78(m,7H),3.27-3.20(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.00(s,3H),1.51-1.26(m,8H)。LC-MS:m/z 455.0(M+H)+。
实施例28
2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸(化合物177)
步骤A 4-氯-3-氧代戊酸甲酯
向(3-甲氧基-3-氧代-丙酰基)氧基钾(20g，128mmol)在MeCN(150mL)中的悬浮液中添加TEA(26.7mL，192mmol)。然后分批添加MgCl2(14.5g，152mmol)。搅拌3h后，将混合物冷却至0℃并且逐滴添加2-氯丙酰氯(9.21mL，95.0mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用5N HCl酸化至pH＝6。将有机物分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，以得到呈黄色液体的产物4-氯-3-氧代-戊酸甲酯(9g，42.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56-4.36(m,1H),3.89-3.64(m,5H),1.73-1.60(m,3H)。
步骤B 2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯
将4-氯-3-氧代-戊酸甲酯(7g，42.5mmol)和硫脲(3.56g，46.8mmol)在MeOH(50mL)中的混合物在90℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1)纯化，以得到呈白色固体的产物2-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯(5.3g，66.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.77(br.s,2H),3.71(s,3H),3.50(s,2H),2.22(s,3H)
步骤C 2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯
在-20℃下向亚硝酸叔丁酯(1.92mL，16.1mmol)和CuBr2(3.60g，16.11mmol)在MeCN(100mL)中的冰冷悬浮液中添加2-(2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯(2g，10.7mmol)溶液。将所得混合物在15℃下搅拌2h。将混合物倒在H2O(250mL)中，用EtOAc(120mL*3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且蒸发以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝20/1)纯化，以得到呈无色油状物的2-(2-溴-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯(1.06g，39.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.71(m,5H),2.37(s,3H)。
步骤D 2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯
根据针对制备实施例11(化合物106a)所描述的程序(方案11中的步骤A至步骤B)通过在方案11中的步骤A中使用[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸甲酯并且在方案11中的步骤B中使用2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯来合成2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯。LC-MS:m/z578.1(M+H)+。
步骤E 2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸
根据针对制备实施例1在步骤M中描述的程序合成2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸。LC-MS:m/z 564.6(M+H)+。
步骤F 2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸
根据针对制备实施例1的步骤N中描述的程序合成2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.67(s,2H),4.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(s,6H),3.82-3.77(m,2H),3.68(s,2H),3.18-3.06(m,2H),2.38(s,3H),2.03(s,3H),1.52 -1.37(m,7H),1.36-1.32(m,1H)。LC-MS:m/z450.5(M+H)+。
实施例29
2-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸(化合物234)
步骤A 2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯
向2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯(5g，30.27mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中添加NBS(5.39g，30.27mmol)，并且将混合物在25℃下搅拌2h。将pH用饱和NaHCO3水溶液调节至6-7。将混合物用EtOAc(80mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝49/1)纯化，以得到呈无色油状物的产物2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(6.84g，92.2％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(s,2H),3.81(s,3H),2.17(s,3H)。LC-MS:m/z243.8(M+H)+。
步骤B 2-氨基-3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-甲基苯甲酸甲酯
向2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(6.84g，28.02mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加3-硫烷基丙酸2-乙基己酯(6.73g，30.83mmol)、DIEA(14.6mL，84.07mmol)、Xantphos(3.24g，5.60mmol)和Pd2(dba)3(2.57g，2.80mmol)。将混合物在N2下在100℃下搅拌16h。冷却后，将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝24/1)纯化，以得到呈黄色油状物的产物2-氨基-3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-甲基苯甲酸甲酯(6.88g，61.7％产率)。LC-MS:m/z382.4(M+H)+。
步骤C二乙基3,3'-二硫烷二基双(2-氨基-5-甲基苯甲酸酯)
在0℃下向2-氨基-3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-甲基苯甲酸甲酯(1g，2.62mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加EtONa(445.90mg，6.55mmol)。添加后，将反应混合物在25℃下搅拌12h。将混合物用H2O(40mL)稀释，并且将pH用1N HCl调节至7。将混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝28/1)纯化，以得到呈黄色固体的二乙基3,3'-二硫烷二基双(2-氨基-5-甲基苯甲酸酯)(264mg，23.5％产率)。LC-MS:m/z 421.4(M+H)+。
步骤D 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯
根据针对制备实施例24(化合物157)所描述的程序通过在步骤E中使用二乙基3,3'-二硫烷二基双(2-氨基-5-甲基苯甲酸酯)和(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-异丁氧基丁酸来合成2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯。
步骤E 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸
根据针对制备实施例24(化合物157)所描述的程序通过在步骤F中使用2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯合成2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸。
步骤F 2-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸(化合物234)
根据针对制备实施例24所描述的程序通过在步骤G中使用2-((2S，3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸合成2-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基-2-异丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝4.0Hz,2H),6.57(s,2H),4.67(d,J＝4.0Hz,1H),3.90-3.79(m,1H),3.71(s,6H),3.44-3.28(m,2H),3.06(d,J＝8.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.87(s,3H),1.62-1.54(m,1H),0.63(t,J＝7.2Hz,6H)。LC-MS:m/z474.2(M+H)+。
实施例30
(S)-2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸(化合物239)和(R)-2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸(化合物240)
步骤A 2-甲基-3-氧代戊酸甲酯
在20℃下在N2气氛下向3-氧代戊酸甲酯(3.5g，26.89mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(7.43g，53.79mmol)和MeI(2.1mL，33.62mmol)。将混合物在70℃下搅拌5h。将反应在减压下浓缩以除去THF。将残余物用H2O(10mL)稀释并且用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色油状物的粗产物2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(3.7g，95.4％产率)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.78-3.70(m,1H),3.63(s,3H),2.57(q,J＝7.2Hz,2H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤B 4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸甲酯
在0℃下向2-甲基-3-氧代戊酸甲酯(4.79g，33.25mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(11.70g，36.58mmol)并且将混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(30mL)淬灭并且将混合物用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机物在减压下浓缩，以得到呈浅黄色油状物的粗产物4-溴-5-甲基-3-氧代己酸甲酯(8.14g，86.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.04-4.91(m,1H),4.17-3.93(m,1H),3.61(s,3H),1.62-1.58(m,3H),1.24-1.20(m,3H)。
步骤C 2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯
根据针对制备实施例28所描述的程序通过在步骤B中使用4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸甲酯合成2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.69(s,2H),3.73-3.67(m,1H),3.54(s,3H),2.13(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤D 2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯
根据针对制备实施例28所描述的程序通过在步骤C中使用2-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯合成2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.02(q,J＝6.8Hz,1H),3.58(s,3H),2.36(s,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 266.1(M+H)+。
步骤E 2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯
根据针对制备实施例28所描述的程序通过在步骤D中使用2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯合成2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-乙基噻唑-4-基)乙酸甲酯。LC-MS:m/z 592.3(M+H)+。
步骤F 2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸
根据针对制备实施例1所描述的程序通过在步骤M中使用2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯合成2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸。LC-MS:m/z 578.3(M+H)+。
步骤G 2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸
根据针对制备实施例1所描述的程序通过在步骤N中使用2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸合成2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸。LC-MS:m/z 464.1(M+H)+。
步骤H(S)-2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸(化合物239)和(R)-2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸(化合物240)
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：25％-25％)进一步分离2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸，以得到两种异构体。手性中心随机分配。
异构体1(S)-2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸(化合物239)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.67(s,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.94-3.89(m,1H),3.84(s,6H),3.82-3.77(m,2H),3.21-3.13(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.40(s,3H),2.04(s,3H),1.46(d,J＝8.0Hz,3H),1.42-1.30(m,8H)。LC-MS:m/z 464.1(M+H)+。
SFC分析条件：柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：在4.5min内从5％至40％B，然后5％B持续1.5min，流速：2.5mL/min；保留时间：3.202min。
异构体2(R)-2-(2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸(化合物240)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.67(s,2H),4.66(d,J＝5.6Hz,1H),3.94-3.89(m,1H),3.84(s,6H),3.83-3.79(m,2H),3.19-3.04(m,2H),2.40(s,3H),2.04(s,3H),1.46(d,J＝8.0Hz,3H),1.42-1.31(m,8H)。LC-MS:m/z 464.1(M+H)+。
SFC分析条件：柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：在4.5min内从5％至40％B，然后5％B持续1.5min，流速：2.5mL/min；保留时间：3.371min。
实施例31
2-((2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(环戊基氧基)-3-羟基丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸(化合物257)
根据针对制备实施例1所描述的程序(方案1中的步骤F至步骤K)通过在步骤F中使用2-(2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸，根据针对制备实施例14所描述的程序(方案14中的步骤A)通过在步骤A中使用(2S,3R)-3-(4-溴-3,5-二乙氧基苯基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)丙基甲磺酸酯并且根据针对制备实施例24所描述的程序(方案24中的步骤A)通过在步骤A中使用(3S,4R)-4-(4-溴-3,5-二乙氧基苯基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)丁醛来合成(3S,4R)-4-(4-溴-3,5-二乙氧基苯基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环戊基氧基)丁酸。
步骤A (3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-3-(环戊基氧基)丁酸
向(3S,4R)-4-(4-溴-3,5-二乙氧基-苯基)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(环戊氧基)丁酸(200 mg，366.58 umol)在DMF(2 mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(129.14mg，1.10mmol)和Pd(PPh3)4(42.36 mg，36.66 umol)。将混合物在120℃下在微波下搅拌1 h。将反应混合物用H2O(10 mL)稀释并且用EtOAc(10 mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝ 3/1)纯化， 以得到呈黄色油状物的(3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-3-(环戊基氧基)丁酸(70 mg，38.8％产率)。LC-MS: m/z 492.2 (M+H)+。
步骤B 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(环戊基氧基)丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸乙酯
向2-氨基-3-[(2-氨基-3-乙氧基羰基-苯基)二硫烷基]苯甲酸乙酯(55.88 mg，142.37 umol)在甲苯(1 mL)中的溶液中添加三丁基膦(86.41 mg，427.11 umol)。然后添加(3S,4R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-4-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-3-(环戊氧基)丁酸(70.00 mg，142.37 umol)。将溶液在80℃下搅拌12 h。将反应混合物用H2O(30 mL)稀释并且用EtOAc(30 mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩， 以得到呈黄色油状物的2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(环戊氧基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸乙酯(100mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS: m/z 653.2 (M+H)+。
步骤C 2-((2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(环戊基氧基)-3-羟基丙基)苯并[d]噻唑-4-甲基乙酯
向2-[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(环戊氧基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸乙酯(100mg，153.16umol)在THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(1M THF溶液，1.53mL)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色油状物的2-[(2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(环戊氧基)-3-羟基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸乙酯(80mg，97.0％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:m/z 539.0(M+H)+。
步骤D 2-((2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(环戊基氧基)-3-羟基丙基)苯并[d]噻唑-4-甲酸(化合物257)
向2-[(2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(环戊氧基)-3-羟基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸乙酯(80mg，148.52umol)在THF(0.8mL)、MeOH(0.2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加LiOH(17.78mg，742.59umol)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil100-5-C18；洗脱液：50％至90％水(0.1％HCOOH)-ACN)纯化，以得到呈黄色固体的产物2-[(2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(环戊氧基)-3-羟基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-甲酸(15mg，19.78％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.16(m,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(s,2H),4.84-4.82(m,1H),4.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(q,J＝8.0Hz,4H),4.05-3.97(m,2H),3.60-3.48(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.44-1.40(m,12H)。LC-MS:m/z 511.1(M+H)+。
实施例32
2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸(化合物265)
步骤A苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯
向4-溴苯并噻吩(5g，23.46mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加TEA(9.8mL，70.39mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.72g，2.35mmol)。将混合物在40psi CO气体下在55℃下搅拌16h。将反应过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝24/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的产物苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯(3.32g，73.6％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20-8.00(m,3H),7.73(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤B 2-碘苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯
在0℃下向二异丙基胺(0.26mL，1.79mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加n-BuLi(在己烷中2.5M)(0.66mL，1.65mmol)并且将混合物在0℃下搅拌10min。在-78℃下在N2下添加苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯(260mg，1.35mmol)在THF(2mL)中的溶液。在30min后，添加I2(412mg，1.62mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌5h。将反应用H2O(40mL)淬灭，用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝32/1)纯化，以得到呈浅黄色油状物的产物2-碘苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯(240mg，27.1％产率)。LC-MS:m/z 318.5(M+H)+。
步骤C 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯
根据针对制备实施例11(化合物106a)所描述的程序(方案11中的步骤A至步骤B)通过在步骤A中使用[(2S,3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(环戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸甲酯并且在步骤B中使用2-碘代苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯来合成2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸甲酯。
步骤D 2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸
根据针对制备实施例1(化合物113a)的步骤M中描述的程序合成2-((2S,3R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸。LC-MS:m/z 607.3(M+Na)+。
步骤E 2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸
根据针对制备实施例1(化合物113a)的步骤N中描述的程序合成2-((2S,3R)-2-(环戊基氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羟基丙基)苯并[b]噻吩-4-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09-7.95(m,3H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(s,2H),4.58(d,J＝4.0Hz,1H),3.89-3.78(m,7H),3.77-3.72(m,1H),3.29-3.16(m,2H),2.04(s,3H),1.52-1.27(m,8H)。LC-MS:m/z 493.1(M+Na)+。
实施例A：测定
体外LPA1功能拮抗剂测定
在测试之前，将过表达人LPA1的CHO-K1细胞以总体积20μL接种到黑壁、透明底、多聚-D-赖氨酸包被的384孔微板上并且在37℃下孵育适当时间。在由1x染料、1x添加剂A和2.5mM丙磺舒在HBSS/20mM Hepes中组成的1x染料上样缓冲液中进行测定。新鲜制备对一苯甲酸。在测试之前，将细胞与染料一起装载。从细胞中抽吸培养基并且用20μL染料上样缓冲液替代。将细胞在37℃下孵育30-60分钟。染料上样后，将细胞从培养箱中取出并且添加10μL 3X测试化合物。将细胞在室温下在黑暗中孵育30分钟以平衡板温度，然后进行0.018μM的油酰基LPA激发。在FLIPR Tetra(MDS)上测化合物拮抗剂活性。监测钙动员2分钟并且测定5秒后将10μL在HBSS/20mM Hepes中的油酰基LPA添加至细胞中。使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，加利福尼亚州)分析化合物活性。使用以下公式计算百分比抑制：
抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RFU-媒介物对照的平均RFU)/(LPA对照的平均RFU-媒介物对照的平均RFU))。
表B1示出了在体外LPA1功能拮抗剂测定中化合物的生物活性
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体外LPA1钙通量拮抗剂测定-Bioduro方案
将过表达人LPA1和G15a的CHO-K1细胞以总体积20uL(15000个细胞/孔)接种到基质胶预包被的384孔板(corning-3764)中并且在37℃下孵育。孵育过夜后，将细胞血清饥饿4h。在含有1x Fluo-8 AM(AAT Bioquest，21080)和2.5mM丙磺舒(Thermo Fisher，36400)在HBSS/20mM Hepes中的染料上样缓冲液中进行测定。细胞饥饿后，将培养基用20uL染料上样缓冲液替代并且在37℃下孵育30min。然后将5uL在染料上样缓冲液中滴定的5X化合物添加至细胞并且孵育30min，然后在EC80处进行LPA激发。在FLIPR Tetra(MDS)上测量钙动员。对于LPA EC80测定，将饥饿的细胞用20uL染料上样缓冲液孵育1h，然后将5uL在染料上样缓冲液中滴定的5X化合物添加至细胞。在FLIPR上监测由LPA诱导的钙信号。
使用以下公式计算百分比抑制：
抑制％＝100％x(1-(测试样品的平均RFU-DMSO的平均RFU)/(LPA对照的平均RFU-DMSO的平均RFU))。
表B2示出了在体外LPA1钙通量拮抗剂测定中化合物的生物活性-Bioduro方案
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实施例B：用于绝对构型确定的示例性X射线晶体学程序
仪器：配备有HyPix-6000HE区域检测器；微焦点管/Cu的Rigaku Oxford衍射XtaLAB协同四圆衍射仪。
1.单晶培养
通过在室温下溶液蒸发培养单晶。
2.X射线测试和分析
收集反射并且使用SHELXT对结构进行解析，并且使用SHELXL进行精修。
其他实施方案
应理解，虽然已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
带编号的条款
本文所述的化合物、组合物、方法和其他主题进一步描述于以下带编号的条款：
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自：
·键；和
·任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基；
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基；
Ar1选自：
·任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10芳基；和
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
Ar2选自：
·任选地被1-4个Rc2取代的C6-10亚芳基；和
·包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代；
n是0或1；
R3a和R3b独立地是H、-卤代基、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者
R3a和R3b与各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
每个出现的Ra独立地选自：-OH；-卤代基；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个出现的Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；
·包含3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个Rg取代；
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基；
b是0、1、2或3；
每个出现的Lb选自：C1-3亚烷基；-N(H)-；N(Rd)-；-O-；-S-；C(＝O)；和S(O)1-2；
每个出现的Rc1和Rc2独立地选自：卤代基；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)0-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR’R”；-NO2；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个出现的Rd独立地选自：任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；并且
每个出现的Rg独立地选自：卤代基；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OH；和NR’R”；并且
每个出现的R’和R”独立地选自：H；-OH；和C1-4烷基。
2.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.根据条款1或2所述的化合物，其中Ar1是任选地被1-4个取代基取代的C6-10芳基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
4.根据条款1-3中任一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb，诸如被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb；或被1-4个独立选择的Rc1取代的苯基。
5.根据条款1-4中任一项所述的化合物，其中每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。
6.根据条款1-5中任一项所述的化合物，其中每个出现的-(Lb)b-Rb是独立选择的任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
7.根据条款1-6中任一项所述的化合物，其中Ar1是其中m1是0、1、2或3；并且RAa和RAb各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
8.根据条款7所述的化合物，其中RAa选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
9.根据条款7或8所述的化合物，其中RAa是C1-6烷基。
10.根据条款7-9中任一项所述的化合物，其中RAa是C1-3烷基。
11.根据条款7-10中任一项所述的化合物，其中RAa是甲基。
12.根据条款7或8所述的化合物，其中RAa是被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基。
13.根据条款7-8或12中任一项所述的化合物，其中RAa是被1-6个F取代的C1-3烷基。
14.根据条款13所述的化合物，其中RAa是CF3或CHF2。
15.根据条款7或8所述的化合物，其中RAa是卤代基，诸如-Cl。
16.根据条款7或8所述的化合物，其中RAa是C3-6环烷基。
17.根据条款7-8或16中任一项所述的化合物，其中RAa是环丙基。
18.根据条款7-17中任一项所述的化合物，其中m1是2。
19.根据条款7-17中任一项所述的化合物，其中m1是1或3，诸如1。
20.根据条款7-17中任一项所述的化合物，其中m1是0。
21.根据条款18或19所述的化合物，其中当m1是1或2时，一个或两个出现的RAb附接至在与RAa附接的环原子的邻位处的一个或多个环原子。
22.根据条款7-19或21中任一项所述的化合物，其中每个RAb独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
23.根据条款7-19或21中任一项所述的化合物，其中每个RAb独立地是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
24.根据条款7-19或21-23中任一项所述的化合物，其中每个RAb是C1-4烷氧基。
25.根据条款24所述的化合物，其中每个RAb是甲氧基。
26.根据条款1-7中任一项所述的化合物，其中Ar1是
27.根据条款1-7中任一项所述的化合物，其中Ar1选自：
28.根据条款1或2所述的化合物，其中Ar1是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
29.根据条款1-2或28中任一项所述的化合物，其中Ar1是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
30.根据条款1-2或28-29中任一项所述的化合物，其中Ar1是包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
31.根据条款1-2或28-30中任一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-3个取代基取代的吡啶基。
32.根据条款1-2或28-31中任一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-3个取代基取代的3-吡啶基。
33.根据条款28-32中任一项所述的化合物，其中每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。
34.根据条款28-32中任一项所述的化合物，其中每个出现的-(Lb)b-Rb是独立选择的任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
35.根据条款28-32中任一项所述的化合物，其中Ar1是被1-3个独立选择的C1-6烷基取代的3-吡啶基。
36.根据条款28-35中任一项所述的化合物，其中Ar1是诸如
37.根据条款1-36中任一项所述的化合物，其中L1是键。
38.根据条款1-36中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基。
39.根据条款1-36或38中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-3亚烷基。
40.根据条款1-36或38-39中任一项所述的化合物，其中L1是未经取代的C1-3亚烷基。
41.根据条款1-36或38-40中任一项所述的化合物，其中L1是CH2CH2。
42.根据条款1-36或38-40中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。
43.根据条款1-42中任一项所述的化合物，其中R1是Rb。
44.根据条款1-43中任一项所述的化合物，其中R1选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基。
45.根据条款1-44中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基。
46.根据条款1-45中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的苯基。
47.根据条款1-46中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的苯基。
48.根据条款1-47中任一项所述的化合物，其中R1是未经取代的苯基。
49.根据条款1-45中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的C8-10双环芳基。
50.根据条款1-45或49中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C9-10双环芳基。
51.根据条款1-45或49-50中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的茚满基。
52.根据条款1-45或49-51中任一项所述的化合物，其中R1是其任选地被1-2个Rg取代。
53.根据条款52所述的化合物，其中R1是
54.根据条款1-44中任一项所述的化合物，其中R1是C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代。
55.根据条款1-44或54中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的C3-10双环烷基。
56.根据条款1-44或54-55中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C3-6双环烷基。
57.根据条款1-44或54-56中任一项所述的化合物，其中R1是环丁基或环戊基，其各自任选地被1-2个Rg取代，诸如任选地被1-2个Rg取代的环戊基。
58.根据条款1-44或54-57中任一项所述的化合物，其中R1是未经取代的环丁基或环戊基，诸如未经取代的环戊基。
59.根据条款1-42中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
60.根据条款1-42或59中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-3个Ra取代的C2-4炔基。
61.根据条款1-42或59-60中任一项所述的化合物，其中R1是
62.根据条款1-61中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
63.根据条款1-62中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含5-6个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
64.根据条款1-63中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含5个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
65.根据条款1-64中任一项所述的化合物，其中Ar2选自亚吡咯基、亚吡唑基和亚噻唑基，其各自任选地被Rc2取代。
66.根据条款1-64中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点；
B2和B4是C或N；并且
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2，前提是：
B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子。
67.根据条款66所述的化合物，其中B2是N。
68.根据条款66或67所述的化合物，其中B4是C。
69.根据条款66-68中任一项所述的化合物，其中B1、B3和B5独立地是CH或CRc2。
70.根据条款66-69中任一项所述的化合物，其中B5是CRc2；并且B1和B3是CH。
71.根据条款66所述的化合物，其中B2是N；B4是C；并且B1、B3和B5独立地是CH或CRc2。
72.根据条款1-66中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
73.根据条款72所述的化合物，其中Rc2是C(O)OC1-4烷基，诸如C(O)OMe。
74.根据条款66所述的化合物，其中B2是C。
75.根据条款66或74所述的化合物，其中B4是C。
76.根据条款66或74-75中任一项所述的化合物，其中B5是CH或CRc2；B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
77.根据条款1-66中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
78.根据条款66或74所述的化合物，其中B4是N。
79.根据条款66、74或78中任一项所述的化合物，其中B3是N；并且B1和B5独立地是CH或CRc2。
80.根据条款66、74或78-79中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
81.根据条款1-63中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含6个环原子的杂亚芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
82.根据条款1-63或81中任一项所述的化合物，其中Ar2是任选地被1-2个Rc2取代的亚吡啶基。
83.根据条款1-63或81-82中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
84.根据条款83所述的化合物，其中Rc2是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如-OMe。
85.根据条款1-62中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含9-10个环原子的双环杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个Rc2取代。
86.根据条款1-62或85中任一项所述的化合物，其中Ar2是亚苯并咪唑基或亚吲唑基，其各自任选地被1-4个Rc2取代。
87.根据条款1-62或85中任一项所述的化合物，其中Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B11、B12和B13独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2。
88.根据条款87所述的化合物，其中B8和B9是C。
89.根据条款87或88所述的化合物，其中B11、B12和B13独立地是CH或CRc2。
90.根据条款87-89中任一项所述的化合物，其中B11、B12和B13是CH。
91.根据条款87-90中任一项所述的化合物，其中B6是N。
92.根据条款87-91中任一项所述的化合物，其中B7是N。
93.根据条款87-92中任一项所述的化合物，其中B10是CH或CRc2。
94.根据条款87-93中任一项所述的化合物，其中B10是CH。
95.根据条款1-62或85-87中任一项所述的化合物，其中Ar2是其任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
96.根据条款1-62或85中任一项所述的化合物，其中Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2。
97.根据条款96所述的化合物，其中B16和B17是C。
98.根据条款96或97所述的化合物，其中B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2。
99.根据条款96-98中任一项所述的化合物，其中B14是C。
100.根据条款96-99中任一项所述的化合物，其中B15和B18中的一个是N；并且B15和B18中的另一个是O、S、NH或N(Rd)，诸如NH或N(Rd)，诸如NH或N(C1-3烷基)。
101.根据条款1-62、85-86或96中任一项所述的化合物，其中Ar2是 其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
102.根据条款1-101中任一项所述的化合物，其中n是0。
103.根据条款1-101中任一项所述的化合物，其中n是1，并且任选地其中R3a和R3b是H。
104.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
105.根据条款104所述的化合物，其中B2是N；并且B4是C。
106.根据条款104或105所述的化合物，其中B1、B3和B5独立地是CH或CRc2。
107.根据条款104-106中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点，任选地其中Rc2是C(O)OC1-4烷基。
108.根据条款104所述的化合物，其中B2是C；并且B4是N。
109.根据条款104或108所述的化合物，其中B3是N；并且B1和B5独立地是CH或CRc2。
110.根据条款104或108-109中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
111.根据条款104所述的化合物，其中B2是C；并且B4是C。
112.根据条款104或111所述的化合物，其中B5是CH或CRc2；B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
113.根据条款104或111-112中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
114.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH或CRc2；
B11、B12和B13独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
115.根据条款114所述的化合物，其中B8和B9是C。
116.根据条款114或115所述的化合物，其中B11、B12和B13独立地是CH或CRc2。
117.根据条款114-116中任一项所述的化合物，其中B6是N；B7是N；并且B10是CH或CRc2。
118.根据条款114-117中任一项所述的化合物，其中包含B6-B13的环是其任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
119.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；/>
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH或CRc2，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
120.根据条款119所述的化合物，其中B16和B17是C。
121.根据条款119或120所述的化合物，其中B19、B20和B21独立地是CH或CRc2。
122.根据条款119-121中任一项所述的化合物，其中B14是C；B15和B18中的一个是N；并且B15和B18中的另一个是O、S、NH或N(Rd)，诸如NH或N(Rd)，诸如NH或N(C1-3烷基)。
123.根据条款119-122中任一项所述的化合物，其中包含B14-B21的环是 其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-C(O)OH的附接点。
124.根据条款104-123中任一项所述的化合物，其中n是1，并且任选地其中R3a和R3b是H。
125.根据条款104-123中任一项所述的化合物，其中n是0。
126.根据条款104-125中任一项所述的化合物，其中Ar1是m1是0、1、2或3；并且每个出现的RAa和RAb独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
127.根据条款104-126中任一项所述的化合物，其中m1是0。
128.根据条款104-127中任一项所述的化合物，其中m1是1或2，任选地其中每个RAb在RAa的邻位。
129.根据条款104-128中任一项所述的化合物，其中每个RAb在存在时是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
130.根据条款104-129中任一项所述的化合物，其中RAa是C1-3烷基；被1-6个F取代的C1-3烷基；卤代基；或C3-6环烷基。
131.根据条款104-126中任一项所述的化合物，其中Ar1是
132.根据条款104-126中任一项所述的化合物，其中Ar1选自：
133.根据条款104-132中任一项所述的化合物，其中L1是键。
134.根据条款104-132中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-3亚烷基。
135.根据条款104-132或134中任一项所述的化合物，其中L1是CH2或CH2CH2。
136.根据条款104-135中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的苯基。
137.根据条款104-135中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C9-10双环芳基。
138.根据条款104-135或137中任一项所述的化合物，其中R1是其任选地被1-2个Rg取代。
139.根据条款104-135中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C3-6双环烷基。
140.根据条款104-135或139中任一项所述的化合物，其中R1是环丁基或环戊基，其各自任选地被1-2个Rg取代。
141.根据条款104-140中任一项所述的化合物，其中所述部分具有以下式：/>
142.根据条款1所述的化合物，其中所述化合物选自表C1和C2中描述的化合物，或其药学上可接受的盐。
143.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据条款1-142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
144.一种用于治疗或预防有需要的受试者的LPA相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据条款1-142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据条款143所述的药物组合物。
145.根据条款144所述的方法，其中所述LPA相关疾病是LPA1相关疾病。
146.根据条款144或145中任一项所述的方法，其中所述LPA相关疾病选自纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍。
147.根据条款146所述的方法，其中所述纤维化是肺、肝脏、肾脏、心脏、皮肤、眼或胰腺纤维化。
148.根据条款144或145中任一项所述的方法，其中所述LPA相关疾病选自特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化病。
149.根据条款146所述的方法，其中所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。
150.一种用于治疗或预防有需要的受试者的纤维化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据条款1-142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据条款143所述的药物组合物。
151.根据条款150所述的方法，其中所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化病。
152.根据条款151所述的方法，其中所述纤维化是IPF。

Claims (206)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1选自：
·键；和
·任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基；
R1选自：Rb；任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基；任选地被1-6个Ra取代的C2-6烯基；和任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基；
Ar1选自：
·任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10芳基；和
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
Ar2选自：
·任选地被各自独立地选自Rc2和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代的C6-10亚芳基；和
·包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被各自独立地选自Rc2和-(Lb)b-Rb的1-4个取代基取代；
R2是-C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
n是0或1；
R3a和R3b独立地是H、-卤代基、C1-6烷基或C1-4卤代烷基；或者
R3a和R3b与各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
每个出现的Ra独立地选自：-OH；-卤代基；-NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；和氰基；
每个出现的Rb独立地选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；
·包含3-10个环原子的杂环基或杂环烯基，其中1-3个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂环基或杂环烯基任选地被1-4个Rg取代；
·包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S(O)0-2，并且其中所述杂芳基任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基；
b是0、1、2或3；
每个出现的Lb选自：C1-3亚烷基；-N(H)-；N(Rd)-；-O-；-S-；C(＝O)；和S(O)1-2；
每个出现的Rc1和Rc2独立地选自：卤代基；氰基；任选地被1-6个独立选择的Ra取代的C1-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-S(O)0-2(C1-4烷基)；-NReRf；-OH；-S(O)1-2NR’R”；-NO2；-C(＝O)(C1-10烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；和-C(＝O)NR’R”；
每个出现的Rd独立地选自：任选地被1-3个独立选择的Ra取代的C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每个出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CONR’R”；-S(O)1-2NR’R”；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；并且
每个出现的Rg独立地选自：卤代基；氰基；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-OH；和NR’R”；并且
每个出现的R’和R”独立地选自：H；-OH；和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar1是任选地被1-4个取代基取代的C6-10芳基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb，诸如被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb；或被1-4个独立选择的Rc1取代的苯基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-10烷基)；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中每个出现的-(Lb)b-Rb是独立选择的任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Ar1是其中m1是0、1、2或3；并且RAa和RAb各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中RAa选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；-C(＝O)(C1-10烷基)；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中RAa是C1-6烷基。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中RAa是C1-3烷基。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中RAa是甲基。
12.根据权利要求7或8所述的化合物，其中RAa是被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基。
13.根据权利要求7-8或12中任一项所述的化合物，其中RAa是被1-6个F取代的C1-3烷基，任选地其中RAa是CF3或CHF2。
14.根据权利要求7或8所述的化合物，其中RAa是氰基。
15.根据权利要求7或8所述的化合物，其中RAa是卤代基，诸如-Cl。
16.根据权利要求7或8所述的化合物，其中RAa是C3-6环烷基。
17.根据权利要求7-8或16中任一项所述的化合物，其中RAa是环丙基。
18.根据权利要求7-17中任一项所述的化合物，其中m1是2。
19.根据权利要求7-17中任一项所述的化合物，其中m1是1或3，诸如1。
20.根据权利要求7-17中任一项所述的化合物，其中m1是0。
21.根据权利要求18或19所述的化合物，其中当m1是1或2时，一个或两个出现的RAb附接至在与RAa附接的环原子的邻位处的一个或多个环原子。
22.根据权利要求7-19或21中任一项所述的化合物，其中每个RAb独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
23.根据权利要求7-19或21-22中任一项所述的化合物，其中每个RAb独立地是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
24.根据权利要求7-19或21-23中任一项所述的化合物，其中每个RAb是C1-4烷氧基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中每个RAb是甲氧基。
26.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Ar1是
27.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Ar1选自：
28.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Ar1是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
29.根据权利要求1-2或28中任一项所述的化合物，其中Ar1是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
30.根据权利要求1-2或28-29中任一项所述的化合物，其中Ar1是包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc1和-(Lb)b-Rb。
31.根据权利要求1-2或28-30中任一项所述的化合物，其中Ar1是任选地被选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-3个取代基取代的吡啶基。
32.根据权利要求1-2或28-31中任一项所述的化合物，其中Ar1是3-吡啶基，或者Ar1是4-吡啶基，其各自任选地被选自Rc1和-(Lb)b-Rb的1-3个取代基取代。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的化合物，其中每个出现的Rc1独立地选自：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和氰基。
34.根据权利要求28-32中任一项所述的化合物，其中每个出现的-(Lb)b-Rb是独立选择的任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
35.根据权利要求28-32中任一项所述的化合物，其中Ar1是被1-3个独立选择的C1-6烷基取代的3-吡啶基，或者Ar1是被1-3个独立选择的C1-6烷氧基取代的4-吡啶基。
36.根据权利要求28-35中任一项所述的化合物，其中Ar1是诸如或者Ar1是/>诸如/>
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中L1是键。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6亚烷基。
39.根据权利要求1-36或38中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-3亚烷基。
40.根据权利要求1-36或38-39中任一项所述的化合物，其中L1是未经取代的C1-3亚烷基。
41.根据权利要求1-36或38-40中任一项所述的化合物，其中L1是CH2CH2。
42.根据权利要求1-36或38-40中任一项所述的化合物，其中L1是CH2。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中R1是Rb。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中R1选自：
·C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代；和
·任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的C6-10芳基。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的苯基。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的苯基。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的化合物，其中R1是未经取代的苯基。
49.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的C8-10双环芳基。
50.根据权利要求1-45或49中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C9-10双环芳基。
51.根据权利要求1-45或49-50中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的茚满基。
52.根据权利要求1-45或49-51中任一项所述的化合物，其中R1是其任选地被1-2个Rg取代。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中R1是
54.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R1是C3-10环烷基或C3-10环烯基，其各自任选地被1-4个Rg取代。
55.根据权利要求1-44或54中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-4个Rg取代的C3-10环烷基。
56.根据权利要求1-44或54-55中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
57.根据权利要求1-44或54-56中任一项所述的化合物，其中R1是环丁基或环戊基，其各自任选地被1-2个Rg取代，诸如任选地被1-2个Rg取代的环戊基。
58.根据权利要求1-44或54-57中任一项所述的化合物，其中R1是未经取代的环丁基或环戊基，诸如未经取代的环戊基。
59.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-6个Ra取代的C2-6炔基。
60.根据权利要求1-42或59中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-3个Ra取代的C2-4炔基。
61.根据权利要求1-42或59-60中任一项所述的化合物，其中R1是
62.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
63.根据权利要求1-42或62中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
64.根据权利要求1-42或62-63中任一项所述的化合物，其中R1是C2-4烷基。
65.根据权利要求1-42或62-64中任一项所述的化合物，其中R1是C3烷基，诸如正丙基和异丙基。
66.根据权利要求1-42或62-65中任一项所述的化合物，其中R1是异丙基。
67.根据权利要求1-42或62-63中任一项所述的化合物，其中R1是C3-5烷基。
68.根据权利要求1-42、62-63或67中任一项所述的化合物，其中R1是C4烷基，诸如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
69.根据权利要求1-42、62-63、67或68中任一项所述的化合物，其中R1是异丁基。
70.根据权利要求1-42、62-69中任一项所述的化合物，其中L1键。
71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含5-10个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含5-6个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
73.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含5个环原子的杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中Ar2选自亚吡咯基、亚吡唑基、亚噻唑基和1,3,4-亚噁二唑基，其各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
75.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点；
B2和B4是C或N；并且
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中B2是N。
77.根据权利要求75或76所述的化合物，其中B4是C。
78.根据权利要求75-77中任一项所述的化合物，其中B1、B3和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
79.根据权利要求75-78中任一项所述的化合物，其中B5是CRc2；并且B1和B3是CH。
80.根据权利要求75所述的化合物，其中B2是N；B4是C；并且B1、B3和B5各自独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
81.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中Rc2是C(O)OC1-4烷基，诸如C(O)OMe。
83.根据权利要求75所述的化合物，其中B2是C。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中B4是C。
85.根据权利要求75或83-84中任一项所述的化合物，其中B5是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；并且B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
86.根据权利要求75或83-85中任一项所述的化合物，其中Ar2选自 其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
87.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物，其中Rc2是C(＝O)C1-4烷基，诸如C(＝O)Et或C(＝O)Me。
88.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物，其中Rc2是C1-6烷基，诸如甲基、乙基、丙基，诸如正丙基。
89.根据权利要求85-86中任一项所述的化合物，其中-(Lb)b-Rb是C3-10环烷基，诸如环丙基。
90.根据权利要求75或83-84中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
91.根据权利要求75或83所述的化合物，其中B2是C；并且B4是N。
92.根据权利要求75、83或91中任一项所述的化合物，其中B3是N；并且B1和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
93.根据权利要求75、83或91-92中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
94.根据权利要求1-72中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含6个环原子的杂亚芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
95.根据权利要求1-72或94中任一项所述的化合物，其中Ar2是任选地被1-4个取代基取代的亚吡啶基，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
96.根据权利要求1-72或94-95中任一项所述的化合物，其中Ar2是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中Rc2是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如-OMe。
98.根据权利要求1-71中任一项所述的化合物，其中Ar2是包含9-10个环原子的双环杂亚芳基，其中1-4个环原子是各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S的环杂原子，其中所述杂亚芳基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
99.根据权利要求1-71或98中任一项所述的化合物，其中Ar2选自亚苯并咪唑基、亚吲唑基、亚苯并噻唑基和咪唑并[1,2-a]亚吡啶基(例如，亚苯并噻唑基)，其各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb。
100.根据权利要求1-71或98中任一项所述的化合物，其中Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2和C-(Lb)b-Rb；
B11、B12和B13独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb。
101.根据权利要求100所述的化合物，其中B8和B9是C。
102.根据权利要求100或101所述的化合物，其中B11、B12和B13独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
103.根据权利要求100-102中任一项所述的化合物，其中B11、B12和B13是CH。
104.根据权利要求100-103中任一项所述的化合物，其中B6是N。
105.根据权利要求100-104中任一项所述的化合物，其中B7是N。
106.根据权利要求100-105中任一项所述的化合物，其中B10是CH或CRc2或C-(Lb)b-Rb。
107.根据权利要求100-106中任一项所述的化合物，其中B10是CH。
108.根据权利要求1-71或100-107中任一项所述的化合物，其中Ar2是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
109.根据权利要求100-101中任一项所述的化合物，其中B7是N。
110.根据权利要求100-101或109中任一项所述的化合物，其中B10是S。
111.根据权利要求100-101或109-110中任一项所述的化合物，其中Ar2是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
112.根据权利要求100所述的化合物，其中B8是C并且B9是N。
113.根据权利要求100或112中任一项所述的化合物，其中B7是N。
114.根据权利要求100或112-113中任一项所述的化合物，其中B10、B11、B12和B13是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
115.根据权利要求100或112-114中任一项所述的化合物，其中Ar2是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
116.根据权利要求100所述的化合物，其中Ar2选自： 其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
117.根据权利要求100所述的化合物，其中Ar2选自： 其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
118.根据权利要求100所述的化合物，其中Ar2选自 其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
119.根据权利要求1-71或98中任一项所述的化合物，其中Ar2是：
其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH和CRc2；
B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中B16和B17是C。
121.根据权利要求119或120所述的化合物，其中B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
122.根据权利要求119-121中任一项所述的化合物，其中B14是C。
123.根据权利要求119-122中任一项所述的化合物，其中B15和B18中的一个是N；并且B15和B18中的另一个是O、S、NH或N(Rd)，诸如NH或N(Rd)，诸如NH或N(C1-3烷基)。
124.根据权利要求1-71或98中任一项所述的化合物，其中Ar2是 其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
125.根据权利要求1-71或98中任一项所述的化合物，其中Ar2是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。/>
126.根据权利要求1-125中任一项所述的化合物，其中n是0。
127.根据权利要求1-125中任一项所述的化合物，其中n是1，并且任选地其中R3a和R3b是H。
128.根据权利要求1-125中任一项所述的化合物，其中n是1，并且其中R3a和R3b中的一个是H，并且R3a和R3b中的另一个是C1-6烷基，诸如乙基或甲基。
129.根据权利要求1-125中任一项所述的化合物，其中n是1，并且其中R3a和R3b与其各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基，诸如环丙基。
130.根据权利要求1-129中任一项所述的化合物，其中R2是-C(＝O)OH。
131.根据权利要求1-129中任一项所述的化合物，其中R2是羧酸生物电子等排体。
132.根据权利要求1-129或131中任一项所述的化合物，其中R2是-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHSO2Me或
133.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B1、B2、B3、B4和B5的环是杂芳基；
B2和B4是C或N；
B1、B3和B5独立地是O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：B1、B2、B3、B4和B5中的1-4个是独立选择的杂原子；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中B2是N；并且B4是C。
135.根据权利要求133或134所述的化合物，其中B1、B3和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；
136.根据权利要求133-135中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点，任选地其中Rc2是C(O)OC1-4烷基。
137.根据权利要求133所述的化合物，其中B2是C；并且B4是N。
138.根据权利要求133或137所述的化合物，其中B3是N；并且B1和B5独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
139.根据权利要求133或137-138中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
140.根据权利要求133所述的化合物，其中B2是C；并且B4是C。
141.根据权利要求133或140所述的化合物，其中B5是CH或CRc2；B1和B3中的一个是N；并且B1和B3中的另一个是NH、N(Rd)、O或S，诸如S。
142.根据权利要求133或140-141中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
143.根据权利要求133或140-141中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点，任选地其中Rc2是C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
144.根据权利要求133或140-141中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点，任选地其中-(Lb)b-Rb是C3-10环烷基，诸如环丙基。
145.根据权利要求133或140-141中任一项所述的化合物，其中包含B1-B5的环是其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
146.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B6、B7、B8、B9和B10的5元环是杂芳基，并且包含B8、B9、B11、B12和B13的6元环是芳基或杂芳基；
B6、B8和B9独立地是C或N；
B7和B10独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb；
B11、B12和B13独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B7、B10、B11、B12和B13中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
147.根据权利要求146所述的化合物，其中B8和B9是C。
148.根据权利要求146或147所述的化合物，其中B11、B12和B13独立地是CH或CRc2。
149.根据权利要求146-148中任一项所述的化合物，其中B6是N；B7是N；并且B10是CH或CRc2。
150.根据权利要求146-149中任一项所述的化合物，其中包含B6-B13的环是其任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
151.根据权利要求146-147中任一项所述的化合物，其中B7是N。
152.根据权利要求146-147或151中任一项所述的化合物，其中B10是S。
153.根据权利要求146-147或151-152中任一项所述的化合物，其中包含B6-B13的环是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
154.根据权利要求146所述的化合物，其中B8是C；并且B9是N。
155.根据权利要求146或154中任一项所述的化合物，其中B7是N。
156.根据权利要求146或154-155中任一项所述的化合物，其中B10、B11、B12和B13是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
157.根据权利要求146或154-156中任一项所述的化合物，其中包含B6-B13的环是其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
158.根据权利要求146所述的化合物，其中包含B6-B13的环选自： 其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
159.根据权利要求146所述的化合物，其中包含B6-B13的环选自： 其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
160.根据权利要求146所述的化合物，其中包含B6-B13的环选自：/>
其各自任选地被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：Rc2和-(Lb)b-Rb，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
161.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(I-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个独立地是单键或双键，前提是包含B14、B15、B16、B17和B18的5元环是杂芳基，并且包含B16、B17、B19、B20和B21的6元环是芳基或杂芳基；
B16、B17和B14独立地是C或N；
B15和B18独立地选自：O、S、N、N(H)、N(Rd)、CH、CRc2和C-(Lb)b-Rb；
B19、B20和B21独立地是N、CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb，前提是：
B14、B15、B16、B17、B18、B19、B20和B21中的1-4个是独立选择的杂原子；并且B15、B18、B19、B20和B21中的不超过3个是CRc2或C-(Lb)b-Rb；并且
Ar1选自：
被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代的苯基：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基；以及
包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子是环氮原子，其中所述杂芳基任选地被各自独立地选自以下的1-4个取代基取代：卤代基；C1-6烷基；被1-6个独立选择的卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
162.根据权利要求161所述的化合物，其中B16和B17是C。
163.根据权利要求161或162所述的化合物，其中B19、B20和B21独立地是CH、CRc2或C-(Lb)b-Rb。
164.根据权利要求161-163中任一项所述的化合物，其中B14是C；B15和B18中的一个是N；并且B15和B18中的另一个是O、S、NH或N(Rd)，诸如NH或N(Rd)，诸如NH或N(C1-3烷基)。
165.根据权利要求161-164中任一项所述的化合物，其中包含B14-B21的环是其各自任选地被1-2个Rc2取代，其中aa是与-(CR3aR3b)n-R2的附接点。
166.根据权利要求133-165中任一项所述的化合物，其中n是1，并且任选地其中R3a和R3b是H。
167.根据权利要求133-165中任一项所述的化合物，其中n是1，并且其中R3a和R3b中的一个是H，并且R3a和R3b中的另一个是C1-6烷基，诸如乙基或甲基。
168.根据权利要求133-165中任一项所述的化合物，其中n是1，并且其中R3a和R3b与其各自附接的碳原子一起形成C3-6环烷基，诸如环丙基。
169.根据权利要求133-165中任一项所述的化合物，其中n是0。
170.根据权利要求133-169中任一项所述的化合物，其中Ar1是m1是0、1、2或3；并且每个出现的RAa和RAb独立地选自：卤代基；-C(＝O)(C1-10烷基)；C1-6烷基；被1-6个独立选择地卤代基取代的C1-6烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；氰基；和任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
171.根据权利要求133-170中任一项所述的化合物，其中m1是0。
172.根据权利要求133-170中任一项所述的化合物，其中m1是1或2，任选地其中每个RAb在RAa的邻位。
173.根据权利要求133-170或172中任一项所述的化合物，其中每个RAb在存在时是C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，诸如C1-4烷氧基，诸如甲氧基。
174.根据权利要求133-170或172-173中任一项所述的化合物，其中RAa是C1-3烷基；被1-6个F取代的C1-3烷基；卤代基；或C3-6环烷基。
175.根据权利要求133-170或172-173中任一项所述的化合物，其中Ar1是
176.根据权利要求133-170或172-173中任一项所述的化合物，其中Ar1选自：
177.根据权利要求133-176中任一项所述的化合物，其中L1是键。
178.根据权利要求133-176中任一项所述的化合物，其中L1是任选地被1-6个Ra取代的C1-3亚烷基。
179.根据权利要求133-176或176中任一项所述的化合物，其中L1是CH2或CH2CH2。
180.根据权利要求133-179中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的苯基。
181.根据权利要求133-179中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C9-10双环芳基。
182.根据权利要求133-179或181中任一项所述的化合物，其中R1是其任选地被1-2个Rg取代。
183.根据权利要求133-179中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-2个Rg取代的C3-6环烷基。
184.根据权利要求133-179或183中任一项所述的化合物，其中R1是环丁基或环戊基，其各自任选地被1-2个Rg取代。
185.根据权利要求133-179中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被1-6个Ra取代的C1-6烷基。
186.根据权利要求133-179或185中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
187.根据权利要求133-179或185-186中任一项所述的化合物，其中R1是C2-4烷基。
188.根据权利要求133-179或185-187中任一项所述的化合物，其中R1是C3烷基，诸如正丙基和异丙基。
189.根据权利要求133-179或185-188中任一项所述的化合物，其中R1是异丙基。
190.根据权利要求133-179或185-186中任一项所述的化合物，其中R1是C3-5烷基。
191.根据权利要求133-179、185-186或190中任一项所述的化合物，其中R1是C4烷基，诸如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
192.根据权利要求133-179、185-186或190-191中任一项所述的化合物，其中R1是异丁基。
193.根据权利要求133-179、185-192中任一项所述的化合物，其中L1键。
194.根据权利要求133-193中任一项所述的化合物，其中所述部分具有以下式：/>
195.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表C1和C2中描述的化合物，或其药学上可接受的盐。
196.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自化合物101-437和101a-131a，或其药学上可接受的盐。
197.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
198.一种用于治疗或预防有需要的受试者的LPA相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求143所述的药物组合物。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述LPA相关疾病是LPA1相关疾病。
200.根据权利要求198或199中任一项所述的方法，其中所述LPA相关疾病选自纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症或炎性障碍。
201.根据权利要求200所述的方法，其中所述纤维化是肺、肝脏、肾脏、心脏、皮肤、眼或胰腺纤维化。
202.根据权利要求198或199中任一项所述的方法，其中所述LPA相关疾病选自特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化病。
203.根据权利要求200所述的方法，其中所述癌症是膀胱、血液、骨骼、脑、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、生殖器、泌尿生殖道、头、肾、喉、肝、肺、肌肉组织、颈、口或鼻粘膜、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤、脾、小肠、大肠、胃、睾丸或甲状腺的癌症。
204.一种用于治疗或预防有需要的受试者的纤维化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-196中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求197所述的药物组合物。
205.根据权利要求204所述的方法，其中所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病、和系统性硬化病。
206.根据权利要求205所述的方法，其中所述纤维化是IPF。
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