TW202233575A - 用於治療與lpa受體活性相關的病狀的化合物及組合物 - Google Patents

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暉 雷
熹晨 林
張海珍
瓊 張
亞歷山卓 柯特
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Abstract

本發明係關於式( I)之LPA拮抗劑：

Description

用於治療與LPA受體活性相關的病狀的化合物及組合物
本申請案描述LPA拮抗劑，以及包含本文所揭示之化合物之醫藥組合物。亦提供用於治療LPA相關疾病、病症及病狀之方法。
各種脂質介體，包括類廿烷酸及血小板活化因子(PAF)係藉由來自細胞膜之磷脂酶之活性產生。溶血磷脂為一類此等膜衍生之生物活性脂質介體，且包括溶血磷脂酸(LPA)。LPA並非單一分子實體，而係具有變化長度及飽和度之脂肪酸之內源性結構變異體的集合(Fujiwara等人, J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050)。LPA之結構主鏈衍生自基於甘油之磷脂，諸如磷脂醯膽鹼(PC)或磷脂酸(PA)，且具有以下通式結構：
Figure 02_image006
其中R為醯基、烷基或烯基。LPA包括例如溶血磷脂酸(1-醯基羥基-sn-甘油-3-磷酸酯；LPA)、神經鞘胺醇1-磷酸酯(SIP)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)及神經鞘胺醇磷脂醯膽鹼(sphingosylphosphorylcholine，SPC)。
LPA影響包括細胞增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵入及形態發生之細胞功能。此等功能影響包括神經生成、血管生成、傷口癒合、免疫及癌發生之許多生物過程。LPA具有作為生物效應分子之作用，且具有多種生理作用，諸如(但不限於)對血壓、血小板活化及平滑肌收縮之影響，及多種細胞效應，其包括細胞生長、細胞圓化、神經突收縮，及肌動蛋白應力纖維形成及細胞遷移。LPA之效應主要由受體介導。利用LPA活化LPA受體(LPA 1、LPA 2、LPA 3、LPA 4、LPA 5、LPA 6)介導一系列下游信號傳導級聯。
因此，拮抗LPA受體(諸如LPA 1受體)可適用於治療多種病症，包括纖維化，諸如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、動脈纖維化及全身性硬化症，且因此治療由纖維化(例如肺纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)、肝纖維化，包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、腎纖維化，諸如糖尿病性腎病變、全身性硬化症-硬皮病等)引起的疾病。
本申請案描述LPA拮抗劑，以及包含本文所揭示之化合物之醫藥組合物。亦提供用於治療LPA相關疾病、病症及病狀之方法。
因此，本文提供式( I)化合物：
Figure 02_image008
式( I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1 係選自由以下組成之群： ●  鍵；及 ●  視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基； R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基； Ar 1 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10芳基： R c1 及-( L b) b-R b ；及 ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c1 及-( L b) b-R b ； Ar 2 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個 R c2 取代之C 6-10伸芳基；及 ●  包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代； n為0或1； R 3a 及 R 3b 獨立地為H、-鹵基、C 1-6烷基或C 1-4鹵烷基；或 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基； R a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜環基或該雜環烯基視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R g 取代；及 ●  視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基； b為0、1、2或3； L b 在每次出現時係選自由以下組成之群：C 1-3伸烷基；-N(H)-；N( R d )-；-O-；-S-；C(=O)；及S(O) 1-2； R c1 及 R c2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代的C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 0-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至3個獨立選擇之 R a 取代的C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2NR'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基；及 R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C 1-6烷基；C 1-6鹵烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-OH；及 NR'R"；及 R'及 R''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。
本文亦提供醫藥組合物，其包含式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供治療或預防有需要之個體之LPA相關疾病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。在一些實施例中，LPA相關疾病為LPA 1相關疾病。
在一些實施例中，LPA相關疾病係選自由以下組成之群：纖維化、移植排斥反應、癌症、骨質疏鬆或發炎性病症。在某些此等實施例中，纖維化為肺、肝臟、腎、心臟、真皮、眼部或胰臟纖維化。在某些實施例中，癌症為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌症、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、生殖器癌症、泌尿生殖道癌症、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌症、頸癌、口腔癌或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。
在一些實施例中，LPA相關疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
本文亦提供治療或預防有需要之個體之纖維化的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥組合物。
在一些實施例中，纖維化為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。舉例而言，纖維化可為IPF。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。在以引用之方式併入的公開案及專利或專利申請案與本說明書所含之揭示內容相矛盾的情況下，本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相矛盾之材料。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細說明及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
本文提供LPA拮抗劑，其用於管理纖維化及其他病狀，其中LPA活性之失活或降低為適用的。
定義在值描述為範圍之情況下，應理解，此類揭示內容包括此類範圍內之所有可能子範圍之揭示內容，以及屬於此類範圍內之特定數值，無論特定數值或特定子範圍是否明確地陳述。
如本文中所使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指-F (有時在本文中稱為「氟基」或「氟」)、-Cl (有時在本文中稱為「氯基」或「氯」)、-Br (有時在本文中稱為「溴基」或「溴」)及-I (有時在本文中稱為「碘基」或「碘」)。
如本文中所使用，術語「烷基」係指含有所指示數目之碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。舉例而言，「C 1-6烷基」係指具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指含有所指示數目之碳原子之二價烷基。舉例而言，「C 1-3伸烷基」係指具有一個至三個碳原子之二價烷基(例如，-CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2-)。
如本文中所使用，術語「烯基」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。舉例而言，「C 2-6烯基」係指具有兩個至六個碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文中所使用，術語「炔基」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈二不飽和烴鏈。舉例而言，「C 2-6炔基」係指具有兩個至六個碳原子之直鏈或分支鏈二不飽和烴鏈。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」係指如本文中所定義之烷基，其中一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換。非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基及碘甲基。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中該基團位於氧原子上。舉例而言，「C 1-6烷氧基」係指-O-(C 1-6烷基)，其中該基團位於氧原子上。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及三級丁氧基。因此，如本文中所使用，術語「鹵烷氧基」係指-O-鹵烷基，其中該基團位於氧原子上。
如本文中所使用，術語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之可為直鏈或分支鏈之非環狀烴鏈。炔基部分含有所指示數目之碳原子。舉例而言，C 2-6指示基團可在其中具有2至6個(包括端點)碳原子。炔基可未經取代或經一或多個取代基取代。
如本文中所使用，術語「芳基」係指6-20碳單環、雙環、三環或多環基團，其中該系統中之至少一個環為芳族的(例如，6-碳單環、10-碳雙環或14-碳三環芳族環系統)；且其中各環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基及其類似者。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「環烷基」係指具有例如3至20個環碳，較佳3至16個環碳且更佳3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之環狀飽和烴基，其中環烷基可視情況經取代。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠合及/或橋聯環。稠合/橋聯環烷基之非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似者。環烷基亦包括螺環(例如，其中兩個環僅經由一個原子連接之螺環雙環)。螺環環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似者。如本文所使用之術語「飽和」意謂在組成碳原子之間僅存在單鍵。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「環烯基」意謂具有3至20個環碳，較佳3至16個環碳且更佳3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之部分不飽和環狀烴基，其中環烯基可視情況經取代。環烯基之實例包括(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。作為部分不飽和環狀烴基，環烯基可具有任何不飽和度，其限制條件為環中存在一或多個雙鍵，環系統中之環均不為芳環，且環烯基總體上不完全飽和。環烯基可包括多個稠合環及/或橋聯環及/或螺環。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「雜芳基」意謂具有5至20個環原子，或具有5、6、9、10或14個環原子且在環狀陣列中具有6、10或14個共用π電子之單環、雙環、三環或多環基團；其中該系統中之至少一個環為芳族的，且該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子(但未必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、噻唑基苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、㖠啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、𠳭烷、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯、苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[ b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉等。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡𠯤基及嘧啶基。
如本文中所使用，術語「雜環基」係指具有3-16個環原子之單環、雙環、三環或多環飽和環系統(例如，5員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環環系統)，若為單環，則其具有1-3個雜原子，若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如，碳原子以及在單環、雙環或三環之情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子)，其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、𠰌啉基、四氫呋喃基及其類似者。雜環基可包括多個稠合及橋聯環。稠合/橋聯雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似者。雜環基亦包括螺環(例如，其中兩個環僅經由一個原子連接之螺環雙環)。螺環雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似者。如在本文所使用之術語「飽和」意謂在組成環原子與由氫及/或如本文中所定義之其他取代基佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。
如本文中所使用，如本文中所使用之術語「雜環烯基」意謂具有3-16個環原子之部分不飽和環系統(例如，5員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環環系統)，若為單環，則其具有1-3個雜原子，若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S (例如，碳原子以及在單環、雙環或三環之情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子)，其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環烯基之實例包括(但不限於)四氫吡啶基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。作為部分不飽和環狀基團，雜環烯基可具有任何不飽和度，其限制條件為環中存在一或多個雙鍵，環系統中之環均不為芳環，且雜環烯基總體上不完全飽和。雜環烯基可包括多個稠合環及/或橋聯環及/或螺環。
如本文中所使用，「
Figure 02_image010
」指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵。如本文中所使用，「
Figure 02_image012
」指示與母分子之連接點。
如本文中所使用，術語「化合物」意謂包括所描繪之結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外規定，否則在本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文中所使用之術語「互變異構物」係指其結構因原子之排列而顯著不同，但以容易且快速之平衡存在的化合物，且應瞭解，本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構物，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲在本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物。
如本文中所使用，術語「羧酸生物電子等排體(carboxylic acid bioisostere)」意謂具有產生與羧酸大致類似之生物特性的化學及物理類似性之基團(參見Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,第283頁「Bioisosterism In Drug Design」；Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 第576至579頁「Application Of Bioisosterism To New Drug Design」；Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 第34至38頁, 25「Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design」；Graham, Theochem, 1995, 343, 第105至109頁「Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres」)。適合羧酸生物電子等排體之實例包括：磺酸基、膦醯基、烷基磺醯基胺甲醯基、四唑基、芳基磺醯基胺甲醯基、雜芳基磺醯基胺甲醯基、N-甲氧基胺甲醯基、3-羥基-3-環丁烯-1,2-二酮、3,5-二側氧基-1,2,4-㗁二唑啶基或雜環酚，諸如3-羥基異㗁唑基及3-羥基-1-甲基吡唑基、醯胺基，諸如-CONH 2、-CONHSO 2Me或
Figure 02_image014
。
如本文中所使用之術語「LPA相關疾病」意謂包括(但不限於)其中藉由LPA活化至少一種LPA受體促成疾病、病症或病狀之症候或進展的彼等疾病、病症或病狀。此等疾病、病症或病狀可由基因、醫原性、免疫、感染性、代謝、腫瘤、毒性、手術及/或創傷病因中之一或多者引起。因此，抑制一或多種溶血磷脂酸(LPA)受體(例如，LPA 1、LPA 2、LPA 3、LPA 4、LPA 5或LPA 6受體)信號傳導可改變疾病、病症或病狀之病變及/或症狀及/或進展。在一些實施例中，LPA相關疾病為LPA1相關疾病，其中調節LPA1受體信號傳導可改變疾病、病症或病狀之病變及/或症狀及/或進展。
如本文中所使用，術語「纖維化」或「纖維化病症」係指與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或增加之纖維母細胞募集相關的病狀，且包括(但不限於)個別器官或組織，諸如心臟、腎臟、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道之纖維化。
如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之(pharmaceutically acceptable)」指示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成分及/或用其治療的個體相容。
如本文中所使用之術語「治療化合物」意謂包括(但不限於)以下：所有式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，以及所有組合物(例如，醫藥組合物)，其中式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)為組合物之組分。
術語「投藥(administration)」或「投與(administering)」係指向脊椎動物或無脊椎動物(包括哺乳動物、鳥、魚或兩棲動物)給藥一定劑量之化合物或醫藥組合物的方法。投藥方法可視各種因素，例如醫藥組合物之組分、疾病部位及疾病之嚴重程度而變。
如本文中所使用，術語「有效量」或「有效劑量」或「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指所投與之化學實體(例如，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物))的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者，且可包括治癒疾病。「治癒」意謂消除活動性疾病之症狀。結果包括疾病之病徵、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所要改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。可使用任何適合技術，諸如劑量遞增研究測定任何個別情況下之適當「有效」量。在一些實施例中，如本文所提供之化合物之「治療有效量」係指作為單一療法或組合療法有效的化合物之量。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一些實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受之」：與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥組合物」係指以下之混合物：如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」)，諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑。醫藥組合物促進向生物體投與化合物。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括但不限於經直腸、經口、靜脈內、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
在治療疾病、病症或病狀之情形下，術語「治療(treat/treating/treatment)」意謂包括緩解或消除病症、疾病或病狀，或與該病症、疾病或病狀相關之症狀中之一或多者；或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。
如本文中所使用，術語「預防」為完全或部分預防如本文所描述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」、「患者」或「個體(individual)」可互換使用且係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，該術語係指期望或需要診斷、預後或療法之個體，特定言之哺乳動物個體。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病、病症或病狀之至少一種症狀。
術語「治療方案」及「給藥方案」可互換使用以指代各治療劑在組合中之投與劑量及時序。
如本文中所使用，術語「醫藥組合」係指由混合或組合超過一種活性成分產生的醫藥治療且包括活性成分之固定組合及非固定組合兩者。
如本文中所使用之術語「組合療法」係指兩種不同的治療活性劑(亦即，組合之組分或組合搭配物)之給藥方案，其中治療活性劑係以醫護人員開處之方式或根據如本文中所定義之管理機構一起或單獨投與。
如本文中所使用，術語「調節(modulate/modulating/ modulation)」係指調控或調整(例如，增加或減少)，且可包括例如促效作用、部分促效作用或拮抗作用。
可藉由此項技術中已知之分析證實測試化合物充當LGA受體之抑制劑的能力。可在活體外、活體內或在細胞株中分析作為LGA受體抑制劑的本文所提供之化合物及組合物之活性。
舉例而言，可將過度表現人類LPA1之中國倉鼠卵巢細胞在DMEM/F12培養基中之微量培養盤中塗覆隔夜(15,000個細胞/孔)。在隔夜培養之後，使細胞在37℃下負載有鈣指示染料持續30分鐘。接著將細胞在分析之前平衡至室溫持續30分鐘。將溶解於DMSO中之測試化合物轉移至多孔非結合表面培養盤且用分析緩衝液(例如，具有鈣/鎂之IX HBSS、20 mM HEPES及0.1%無脂肪酸之BSA)稀釋至0.5% DMSO之最終濃度。將所稀釋之化合物以範圍介於0.08 nM至5 mM之最終濃度添加至細胞中且接著在室溫下培育20 min，此時添加最終濃度為10 nM之LPA以刺激細胞。化合物IC 50值定義為抑制單獨LPA誘導之鈣通量之50%的測試化合物之濃度。可藉由使資料擬合至4參數對數方程式來測定IC 50值。
在另一實例中，在LPA攻擊之前向CD-l雌性小鼠經口口服(p.o.)給藥如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)持續2小時。小鼠接著經由尾靜脈(tail vein；IV)給藥0.15 mL含LPA之0.1% BSA/PBS (2 pg/pL)。LPA攻擊後恰好2分鐘，藉由斷頭術使小鼠安樂死且收集軀幹血液。將此等樣品一起離心且將個別75 pL樣品在-20℃冷凍直至執行組織胺分析為止。可藉由標準EIA (酶免疫分析)方法執行血漿組織胺分析。將血漿樣品解凍且在含0.1% BSA之PBS中1:30稀釋。如先前所描述之用於組織胺分析之EIA方案可用於此分析中。
LPA具有作為生物效應分子之作用，且具有多種生理作用，其包括對血壓、血小板活化及平滑肌收縮之影響；及多種細胞效應，其包括細胞生長、細胞圓化、神經突收縮以及肌動蛋白應力纖維形成及細胞遷移。此等效應主要為受體介導的。
利用LPA活化LPA受體(LPA 1、LPA 2、LPA 3、LPA 4、LPA 5、LPA 6)介導一系列下游信號傳導級聯。非限制性實例包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C (PLC)活化/Ca2+移動、花生四烯酸釋放、Akt/PKB活化，及小GTP酶、Rho、ROCK、Rae及Ras之活化。受LPA受體活化影響之其他路徑包括例如環單磷酸腺苷(cAMP)、細胞分裂週期42/GTP結合蛋白(Cdc42)、原癌基因絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶Raf (c-RAF)、原癌基因酪胺酸蛋白激酶Src (c-src)、胞外信號調節激酶(ERK)、局部黏著斑激酶(FAK)、鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)、肝糖合成酶激酶3b (GSK3b)、c-jun胺基端激酶(JNK)、MEK、肌凝蛋白輕鏈II (MLC II)、核因子kB (NF-kB)、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體活化、磷脂醯肌醇3-激酶(PBK)、蛋白激酶A (PKA)、蛋白激酶C (PKC)、ms相關C3肉毒桿菌毒素受質1 (RAC1)。幾乎所有哺乳動物細胞、組織及器官共表現若干種LPA受體亞型，此指示LPA受體以協同方式傳導信號。LPA1、LPA2及LPA3共有高胺基酸序列相似性。
LPA 1(先前稱為VZG-l/EDG-2/mrecl.3)與三種類型的G蛋白G i/o、G q及G 12/13偶聯。經由此等G蛋白之活化，LPA經由LPA 1誘導一系列細胞反應，包括例如細胞增殖、血清反應元件(SRE)活化、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制、磷脂酶C (PLC)活化、Ca 2+移動、Akt活化及Rho活化。
在小鼠之睪丸、大腦、心臟、肺、小腸、胃、脾臟、胸腺及骨骼肌中觀測到LPA 1之表現。類似地，LPA 1表現於人類組織，諸如大腦、心臟、肺、胎盤、結腸、小腸、前列腺、睪丸、卵巢、胰臟、脾臟、腎臟、骨胳肌及胸腺中。
LPA 2(EDG-4)亦與三種類型的G蛋白G i/o、G q及G 12/13偶聯以介導LPA誘導之細胞信號傳導。在成年小鼠之睪丸、腎臟、肺、胸腺、脾臟及胃以及在人類睪丸、胰臟、前列腺、胸腺、脾臟及外周血液白血球中觀測到LPA 2之表現。在各種癌細胞株中上調LPA 2之表現，且已觀測到3'-非轉譯區中具有突變之若干人類LPA 2轉錄變異體。
LPA 3可介導多效性LPA誘導之信號傳導，其包括PLC活化、Ca 2+移動、AC抑制/活化及MAPK活化。神經母細胞瘤細胞中LPA 3之過度表現導致神經突延長。在成年小鼠睪丸、腎臟、肺、小腸、心臟、胸腺及大腦中觀測到LPA 3之表現。在人類中，其發現於心臟、胰臟、前列腺、睪丸、肺、卵巢及大腦(額葉皮質、海馬體及扁桃體)中。
相較於LPA 1、LPA 2及LPA 3，LPA 4(p2y 9/GPR23)具有發散序列，與血小板活化因子(PAF)受體之相似性更接近。LPA 4介導LPA誘導之Ca 2+移動及cAMP積聚，及用於AC活化之與G蛋白Gs之功能性偶聯，以及與其他G蛋白之偶聯。LPA 4基因表現於卵巢、胰臟、胸腺、腎臟及骨胳肌中。
LPA 5(GPR92)為GPCR之嘌呤叢集之成員且在結構上與LPA 4最緊密相關。LPA 5表現於人類心臟、胎盤、脾臟、大腦、肺及腸中。LPA 5在胃腸道之CD8+淋巴球區室中亦顯示極高的表現。
LPA 6(p2y5)為GPCR之嘌呤叢集之成員且在結構上與LPA 4最緊密相關。LPA 6為與Gl2/13-Rho信號傳導路徑偶聯之LPA受體且表現於人類毛囊之內部根鞘中。
化合物在一個態樣中，本發明提供式 (I)化合物：
Figure 02_image016
式( I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1 係選自由以下組成之群： ●  鍵；及 ●  視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基； R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基； Ar 1 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10芳基： R c1 及-( L b) b-R b ；及 ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c1 及-( L b) b-R b ； Ar 2 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個 R c2 取代之C 6-10伸芳基；及 ●  包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代； n為0或1； R 3a 及 R 3b 獨立地為H、-鹵基、C 1-6烷基或C 1-4鹵烷基；或 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基； R a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜環基或該雜環烯基視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R g 取代；及 ●  視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基； b為0、1、2或3； L b 在每次出現時係選自由以下組成之群：C 1-3伸烷基；-N(H)-；N( R d )-；-O-；-S-；C(=O)；及S(O) 1-2； R c1 及 R c2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代的C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 0-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至3個獨立選擇之 R a 取代的C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基；及 R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C 1-6烷基；C 1-6鹵烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-OH；及 NR'R"；及 R'及 R''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。
在一個態樣中，本發明提供式 (Ia)化合物：
Figure 02_image018
式( Ia)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1 係選自由以下組成之群： ●  鍵；及 ●  視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基； R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基； Ar 1 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10芳基： R c1 及-( L b) b-R b ；及 ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c1 及-( L b) b-R b ； Ar 2 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10伸芳基： R c2 及-( L b) b-R b ；及 ●  包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c2 及-( L b) b-R b ； R 2 為-C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； n為0或1； R 3a 及 R 3b 獨立地為H、-鹵基、C 1-6烷基或C 1-4鹵烷基；或 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基； R a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜環基或該雜環烯基視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R g 取代；及 ●  視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基； b為0、1、2或3； L b 在每次出現時係選自由以下組成之群：C 1-3伸烷基；-N(H)-；N( R d )-；-O-；-S-；C(=O)；及S(O) 1-2； R c1 及 R c2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代的C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 0-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至3個獨立選擇之 R a 取代的C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基；及 R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C 1-6烷基；C 1-6鹵烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-OH；及 NR'R"；及 R'及R''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。
在一些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-A)化合物：
Figure 02_image020
式( I-A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式( I)化合物為式 (I-Aa)化合物：
Figure 02_image022
式( I-Aa)或其醫藥學上可接受之鹽。
變數 Ar 1 在式 (I) 、 (Ia) 、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， Ar 1 為視情況經1至4個取代基取代之C 6-10芳基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
在某些此等實施例中， Ar 1 為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。在某些實施例中， Ar 1 為經1至4個取代基取代之苯基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。在某些實施例中， Ar 1 為經1至4個獨立選擇之 R c1 取代之苯基。
在某些前述實施例中， R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。
在某些前述實施例中， R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-10烷基)；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。
在某些前述實施例中，-( L b) b-R b 在每次出現時為視情況經1至2個 R g 取代之獨立選擇的C 3-6環烷基。
在某些實施例中， Ar 1 為
Figure 02_image024
，其中 m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 各自獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
在某些此等實施例中， R Aa 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些此等實施例中， R Aa 在每次出現時選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-10烷基)；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中， R Aa 為C 1-6烷基，例如C 1-3烷基。作為前述實施例之一非限制性實例， R Aa 可為甲基。
在某些實施例中， R Aa 為經1至6個獨立選擇之鹵基取代之C 1-6烷基。在某些此等實施例中， R Aa 為經1至6個F取代之C 1-3烷基。作為前述實施例之一非限制性實例， R Aa 可為CF 3或CHF 2。
在某些實施例中， R Aa 為鹵基，例如，-Cl。
在某些實施例中， R Aa 為C 3-6環烷基。作為前述實施例之一非限制性實例， R Aa 可為環丙基。
在某些實施例中， m1為2。在某些實施例中， m1為1或3，例如1。在某些實施例中， m1為0。
在某些實施例中，當 m1為1或2時， R Ab 在一次或兩次出現時連接至環原子或與連接至 R Aa 之環原子鄰位的原子。
在某些實施例中， R Ab 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，各 R Ab 獨立地為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。舉例而言，各 R Ab 可為C 1-4烷氧基，例如甲氧基。
作為一非限制性實例， Ar 1 可為
Figure 02_image026
。
作為其他非限制性實例， Ar 1 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image028
。
作為其他非限制性實例， Ar 1 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
。
在一些實施例中， Ar 1 為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 1 為包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 1 為包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 1 為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基： R c1 及-( L b) b-R b 。作為前述實施例之非限制性實例， Ar 1 可為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之3-吡啶基： R c1 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例(當 Ar 1 為如上文所定義之雜芳基時)中， R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。在某些實施例中，-( L b) b-R b 在每次出現時為視情況經1至2個 R g 取代之獨立選擇的C 3-6環烷基。
在某些實施例中， Ar 1 為經1至3個獨立選擇之C 1-6烷基取代之3-吡啶基。
在某些實施例中， Ar 1 為經1至3個獨立選擇之C 1-6烷基取代之3-吡啶基，或 Ar 1 為經1至3個獨立選擇之C 1-6烷氧基取代之4-吡啶基。
作為一非限制性實例， Ar 1 可為
Figure 02_image038
，例如
Figure 02_image040
。
作為其他非限制性實例， Ar 1 為
Figure 02_image042
，諸如
Figure 02_image044
，或 Ar 1 為
Figure 02_image046
，諸如
Figure 02_image048
。
變數 L 1 在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， L 1 為鍵。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基。
在某些此等實施例中， L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3伸烷基。在某些實施例中， L 1 為未經取代之C 1-3伸烷基。作為前述實施例之一非限制性實例， L 1 可為CH 2CH 2。作為另一非限制性實例， L 1 可為CH 2。
變數 R 1 在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， R 1 為 R b 。
在某些此等實施例中， R 1 係選自由以下組成之群： ●  C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代；及 ●  視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基。
在某些此等實施例中， R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基。在某些實施例中， R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之苯基，諸如視情況經1至2個 R g 取代之苯基。作為前述實施例之一非限制性實例， R 1 可為未經取代之苯基。
在某些實施例中， R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 8-10雙環芳基。在某些此等實施例中， R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 9-10雙環芳基。在某些實施例中， R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之二氫茚基。作為前述實施例之一非限制性實例， R 1 可為
Figure 02_image050
，其視情況經1至2個 R g 取代。舉例而言， R 1 可為
Figure 02_image052
。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， R 1 為C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代。在某些此等實施例中， R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 3-10環烷基。在某些實施例中， R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。在某些實施例中， R 1 為環丁基或環戊基，其中之每一者視情況經1至2個 R g 取代，諸如視情況經1至2個 R g 取代之環戊基。作為前述實施例之非限制性實例， R 1 可為未經取代之環丁基或環戊基，諸如未經取代之環戊基。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。在某些此等實施例中， R 1 為視情況經1至3個 R a 取代之C 2-4炔基。作為前述實施例之一非限制性實例， R 1 可為
Figure 02_image054
。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在某些此等實施例中， R 1 為C 1-6烷基。
在某些此等實施例中， R 1 為C 2-4烷基。
在某些此等實施例中， R 1 為C 3烷基，諸如正丙基及異丙基。
作為一非限制性實例， R 1 可為異丙基。
在某些此等實施例中， R 1 為C 3-5烷基。
在某些此等實施例中， R 1 為C 4烷基，諸如正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
作為另一非限制性實例， R 1 可為異丁基。
在某些此等實施例中， L 1 為鍵。
變數 Ar 2 在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， Ar 2 為包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之一些實施例中， Ar 2 為包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個 -(L b) b-R b 取代。
在某些此等實施例中， Ar 2 為包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。
在某些此等實施例中， Ar 2 為包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 2 為包括5個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。
在某些實施例中， Ar 2 為包括5個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 2 可選自由以下組成之群：伸吡咯基、伸吡唑基、伸噻唑基及1,3,4-伸㗁二唑基，其中之每一者視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 2 係選自由伸吡咯基、伸吡唑基及伸噻唑基組成之群，其中之每一者視情況經 R c2 取代。
在某些實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image056
，其中： 各
Figure 02_image058
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點； B 2 及 B 4 為C或N；及 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image060
時)中， B 2 為N。在某些實施例中， B 4 為C。在某些實施例中， B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。作為前述實施例之非限制性實例， B 5 可為C R c2 ；且 B 1 及 B 3 可為CH。
在某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image062
時)中， B 2 為N； B 4 為C；且 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。
在某些實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image064
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。在某些此等實施例中， R c2 為C(O)OC 1-4烷基，諸如C(O)OMe。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image066
時)中， B 2 為C。在某些實施例中， B 4 為C。在某些實施例中， B 5 為CH或C R c2 ； B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。
在某些此等實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image068
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image070
時)中， B 4 為N。在某些實施例中， B 2 為C。在某些實施例中， B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。
在某些實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image072
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
在某些實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image074
，其中： 各
Figure 02_image076
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點； B 2 及 B 4 為C或N；及 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image078
時)中， B 2 為N。在某些實施例中， B 4 為C。在某些實施例中， B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。作為前述實施例之非限制性實例， B 5 為C R c2 ；且 B 1 及 B 3 為CH。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image080
時)中， B 2 為N； B 4 為C；且 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
在某些實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image082
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。在某些實施例中， R c2 為C(O)OC 1-4烷基，諸如C(O)OMe。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image084
時)中， B 2 為C。在某些實施例中， B 4 為C。在某些實施例中， B 5 為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ；且 B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。
在某些實施例中， Ar 2 係選自由以下組成之清單：
Figure 02_image086
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。在某些實例中， R C2 為C(=O)C 1-4烷基，諸如C(=O)Et或C(=O)Me。在某些實例中， R C2 為C 1-6烷基，諸如甲基、乙基、丙基，諸如正丙基。在某些實例中，- (L b) b-R b 為C 3-10環烷基，諸如環丙基。
在某些實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image088
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例(當 Ar 2 為
Figure 02_image090
時)中， B 2 為C；且 B 4 為N。在某些實施例中， B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
作為某些實施例， Ar 2 可為
Figure 02_image092
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 為包括6個環原子之伸雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 為包括6個環原子之伸雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在某些此等實施例中， Ar 2 為視情況經1至2個 R c2 取代之伸吡啶基。
在某些此等實施例中， Ar 2 為視情況經1至4個取代基取代之伸吡啶基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在某些前述實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image094
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。在某些此等實施例中， R c2 為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如-OMe。
在某些前述實施例中， Ar 2 為
Figure 02_image096
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。在某些此等實施例中， R c2 為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如-OMe。
在式 (I)或 (I-A)之某些實施例中， Ar 2 為包括9至10個環原子之雙環伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。
在式 (I)或 (I-A)之某些實施例中， Ar 2 為包括9至10個環原子之雙環伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在式 (I)或 (I-A)之某些實施例中， Ar 2 係選自由以下組成之群：伸苯并咪唑基、伸吲唑基、伸苯并噻唑基及伸咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如伸苯并噻唑基)，其中之每一者視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
在某些此等實施例中， Ar 2 為伸苯并咪唑基或伸吲唑基，其中之每一者視情況經1至4個 R c2 取代。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 為：
Figure 02_image098
其中： 各
Figure 02_image100
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 。
在某些此等實施例中， B 8 及 B 9 為C。
在某些實施例中， B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH或C R c2 。作為前述實施例之非限制性實例， B 11 、 B 12 及 B 13 可各自為CH。
在某些實施例中， B 6 為N。
在某些實施例中， B 7 為N。
在某些實施例中， B 10 為CH或C R c2 。作為前述實施例之一非限制性實例， B 10 可為CH。
作為前述實施例之一非限制性實例， Ar 2 可為
Figure 02_image102
，其視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 為：
Figure 02_image104
，其中： 各
Figure 02_image106
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 及C- (L b) b-R b ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b 。
在某些實施例中， B 8 及 B 9 為C。
在某些實施例中， B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。作為一非限制性實例， B 11 、 B 12 及 B 13 為CH。
在某些實施例中， B 6 為N。在某些實施例中， B 7 為N。
在某些實施例中， B 10 為CH或C R c2 或C- (L b) b-R b 。作為一非限制性實例， B 10 可為CH。
作為一非限制性實例， Ar 2 可為
Figure 02_image108
，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在某些實施例中， B 7 為N。在某些實施例中， B 10 為S。作為一非限制性實例， Ar 2 可為
Figure 02_image110
，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在某些實施例中， B 8 為C且 B 9 為N。在某些實施例中， B 7 為N。在某些實施例中， B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
作為一非限制性實例， Ar 2 可為
Figure 02_image112
，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
作為其他非限制性實例， Ar 2 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image114
，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
作為其他非限制性實例， Ar 2 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image116
，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
作為其他非限制性實例， Ar 2 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image118
Figure 02_image120
，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 為：
Figure 02_image122
其中： 各
Figure 02_image124
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 為：
Figure 02_image126
，其中： 各
Figure 02_image128
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b 。
在某些此等實施例中， B 16 及 B 17 為C。
在某些實施例中， B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 。
在某些實施例中， B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
在某些實施例中， B 14 為C。
在某些實施例中， B 15 及 B 18 中之一者為N；且 B 15 及 B 18 中之另一者為O、S、NH或N( R d )，諸如NH或N( R d )，諸如NH或N(C 1-3烷基)。
作為前述實施例之非限制性實例， Ar 2 可為
Figure 02_image130
，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
作為其他非限制性實例， Ar 2 可為
Figure 02_image132
，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I)、 (Ia)、 (I-A) 或 (I-Aa)之某些實施例中， Ar 2 可為
Figure 02_image134
，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
變數 n 、 R 3a 及 R 3b 在一些實施例中， n為0。
在一些實施例中， n為1。
在一些實施例中(當 n為1時)， R 3a 及 R 3b 為H。
在一些實施例中(當 n為1時)， R 3a 及 R 3b 中之一者為H，且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1-6烷基，諸如乙基或甲基。
在一些實施例中(當 n為1時)， R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基，諸如環丙基。
變數 R 2 在一些實施例中， R 2 為-C(=O)OH。
在一些實施例中， R 2 為羧酸生物電子等排體。
在一些實施例中， R 2 為-C(=O)NH 2、-C(=O)NHSO 2Me或
Figure 02_image136
。
非限制性組合 式( I-1)、( I-1a) 在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-1)化合物：
Figure 02_image138
式( I-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image140
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-1)化合物：
Figure 02_image142
式( I-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image144
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-1)化合物：
Figure 02_image146
式( I-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image148
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-1a)化合物：
Figure 02_image150
式( I-1a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image152
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-1a)化合物：
Figure 02_image154
式( I-1a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image156
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-1a)化合物：
Figure 02_image158
式( I-1a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image160
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 2 為N；且 B 4 為C。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
作為前述實施例之一非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環可為
Figure 02_image162
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點，視情況其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基。
作為前述實施例之一非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環可為
Figure 02_image164
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點，視情況其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 2 為C；且 B 4 為N。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。
在式 (I-1)或式 (I-1a)之某些實施例中， B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
作為前述實施例之一非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環可為
Figure 02_image166
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
作為前述實施例之一非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image168
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 2 為C；且 B 4 為C。
在式 (I-1)或 (I-1a)之某些實施例中， B 5 為CH或C R c2 ； B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。
作為前述實施例之非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image170
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
作為前述實施例之其他非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image172
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點，視情況其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。
作為前述實施例之其他非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image174
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點，視情況其中 -(L b) b-R b 為C 3-10環烷基，諸如環丙基。
作為前述實施例之其他非限制性實例，包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image176
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
式( I-2)、( I-2a) 在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-2)化合物：
Figure 02_image178
式( I-2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-2)化合物：
Figure 02_image182
式( I-2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-2)化合物：
Figure 02_image185
式( I-2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在式 (I-2)之某些實施例中， B 8 及 B 9 為C。
在式 (I-2)之某些實施例中， B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH或C R c2 。
在式 (I-2)之某些實施例中， B 6 為N； B 7 為N；且 B 10 為CH或C R c2 。
作為前述實施例之一非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環可為
Figure 02_image188
，其視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-2a)化合物：
Figure 02_image190
式( I-2a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ； Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-2a)化合物：
Figure 02_image193
式( I-2a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ； Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-2a)化合物：
Figure 02_image196
式( I-2a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ； Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在式 (I-2)或 (I-2a)之某些實施例中， B 8 及 B 9 為C。
在式 (I-2)或 (I-2a)之某些實施例中， B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH或C R c2 。
在式 (I-2)或 (I-2a)之某些實施例中， B 6 為N； B 7 為N；且 B 10 為CH或C R c2 。
作為式 (I-2)或 (I-2a)之前述實施例之一非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環可為
Figure 02_image199
，其視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I-2)或 (I-2a)之某些實施例中， B 7 為N。在某些實施例中， B 10 為S。
作為式 (I-2)或 (I-2a)之實施例之一非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環可為
Figure 02_image201
，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I-2)或 (I-2a)之某些實施例中， B 8 為C；且 B 9 為N。在某些實施例中， B7為N。
在式 (I-2)或 (I-2a)之某些實施例中， B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
作為式 (I-2)或 (I-2a)之實施例之一非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環可為
Figure 02_image203
，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
作為式 (I-2)或 (I-2a)之實施例之其他非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環係選自由以下組成之群：
Figure 02_image205
Figure 02_image207
，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
作為式 (I-2)或 (I-2a)之實施例之其他非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環係選自由以下組成之群：
Figure 02_image209
Figure 02_image211
，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
作為式 (I-2)或 (I-2a)之實施例之其他非限制性實例，包括 B 6 至 B 13 之環係選自由以下組成之群：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
式( I-3)、( I-3a) 在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-3)化合物：
Figure 02_image219
式( I-3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image221
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-3)化合物：
Figure 02_image223
式( I-3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image221
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-3)化合物：
Figure 02_image225
式( I-3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image221
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-3a)化合物：
Figure 02_image228
式( I-3a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image221
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 及C- (L b) b-R b ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-3a)化合物：
Figure 02_image231
式( I-3a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image221
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 及C- (L b) b-R b ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
在某些實施例中，式 (I)化合物為式 (I-3a)化合物：
Figure 02_image233
式( I-3a)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image221
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 及C- (L b) b-R b ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
在式 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， B 16 及 B 17 為C。
在式 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為CH或C R c2 。
在式 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
在式 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， B 14 為C； B 15 及 B 18 中之一者為N；且 B 15 及 B 18 中之另一者為O、S、NH或N( R d )，諸如NH或N( R d )，諸如NH或N(C 1-3烷基)。
作為前述實施例之非限制性實例，包括 B 14 至 B 21 之環可為
Figure 02_image235
，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。
作為前述實施例之非限制性實例，包括 B 14 至 B 21 之環可為
Figure 02_image237
，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， n為1，且視情況其中 R 3a 及 R 3b 為H。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， n為1，且 R 3a 及 R 3b 中之一者為H，且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1-6烷基，諸如乙基或甲基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， n為1，且 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基，諸如環丙基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， n為0。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， Ar 1 為
Figure 02_image239
； m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經取代1至6個獨立選擇之鹵基的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， Ar 1 為
Figure 02_image241
； m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-C(=O)(C 1-10烷基)；C 1-6烷基；經取代1至6個獨立選擇之鹵基的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
在某些此等實施例中， m1為0。
在某些實施例中， m1為1或2，視情況其中各 R Ab 與 R Aa 鄰位。
在某些實施例中，各 R Ab 在存在時為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如C 1-4烷氧基，諸如甲氧基。
在某些實施例中， R Aa 為C 1-3烷基；經1至6個F取代之C 1-3烷基；鹵基；或C 3-6環烷基。
作為前述實施例之一非限制性實例， Ar 1 可為
Figure 02_image243
。
作為其他非限制性實例， Ar 1 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image245
。
作為其他非限制性實例， Ar 1 可選自由以下組成之群：
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， L 1 為鍵。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3伸烷基。舉例而言， L 1 可為CH 2。作為另一非限制性實例， L 1 可為CH 2CH 2。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之苯基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 9-10雙環芳基。作為前述實施例之一非限制性實例， R 1 可為
Figure 02_image253
，其視情況經1至2個 R g 取代。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 1 可為環丁基或環戊基，其中之每一者視情況經1至2個 R g 取代。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為C 1-6烷基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為C 2-4烷基。作為前述實施例之非限制性實例， R 1 為C 3烷基，諸如正丙基及異丙基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， R 1 為C 3-5烷基。在前述實施例之某些實施例中， R 1 為C 4烷基，諸如正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。作為前述實施例之一非限制性實例， R 1 可為異丁基。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中， L 1 為鍵。
在式 (I-1)、 (I-1a)、 (I-2)、 (I-2a)、 (I-3)或 (I-3a)之某些實施例中，
Figure 02_image255
為
Figure 02_image257
。
非限制性例示性化合物 在某些實施例中，化合物係選自由 表 C1中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 表 C1
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
在某些實施例中，化合物係選自由 表 C2中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 表 C2
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
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Figure 02_image409
Figure 02_image411
本文所提供之式( I)化合物涵蓋所有立體化學形式，例如光學異構體，諸如鏡像異構物、非鏡像異構物以及其混合物，例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物，包括外消旋混合物，以及個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物之相等或不相等混合物。所有立體化學形式涵蓋於本發明中。除非另外指示，否則當所揭示之化合物藉由未指定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應理解為表示該化合物之所有可能立體異構物。在整個說明書中提供代表性立體化學形式：包括(但不限於)表C2中所描繪之彼等立體化學形式。
式( I)化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。另外，式( I)化合物亦包括此類化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽且其可適用作用於製備及/或純化式( I)化合物及/或分離式( I)化合物之鏡像異構物的中間物。式( I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括三氟乙酸鹽。
應進一步瞭解，式( I)化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此，任何此類溶劑合物均包括在本發明之範疇內。舉例而言，式( I)化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)之所溶劑化形式存在。
醫藥組合物及投與當用作醫藥時，式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1 、 I-2或 I-3之化合物)，包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視需要局部或全身治療及所治療之區域而定，藉由多種途徑投與。投藥可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投與可包括經調配用於每日一次或每日兩次(BID)投與的劑型。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或心室內)投與。非經腸投與可呈單次推注劑量之形式，或可為例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、散劑或油性基劑、增稠劑及其類似者可為必需或合需要的。
本文亦提供醫藥組合物，其含有式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分，以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(載劑)。舉例而言，使用式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物製備之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。在製備本文所提供之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，組合物為固體口服調配物。在一些實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
本文進一步提供含有式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。含有式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分的醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術，將式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1 、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥載劑緊密混合來製備。載劑可視所需投藥途徑(例如，經口、非經腸)而呈各種形式。在一些實施例中，組合物為固體口服組合物。
適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中熟知的。一些此等醫藥學上可接受之載劑之描述可見於美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)及英國醫藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients中。
調配醫藥組合物之方法已描述於眾多出版物中，諸如Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 經修訂及擴增的第二版, 第1-3卷；Avis等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 第1-2卷；及Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。
醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；醫藥劑型中所使用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精之環糊精，或諸如羥基烷基環糊精(包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精)之化學改質衍生物，或其他溶解衍生物亦可用於增強如本文所提供之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%之範圍內的如本文所提供之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑構成的劑型或組合物。所涵蓋之組合物可含有0.001%至100%的本文所提供之化學實體，在一個實施例中含有0.1%至95%，在另一實施例中含有75%至85%，在另一實施例中含有20%至80%。製備此類劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；舉例而言，參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。
在一些實施例中，式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如本文所提供之醫藥組合物可藉由任何可接受的投藥途徑向有需要之個體投與。可接受之投藥途徑包括(但不限於)經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外(epidural)、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、回腸內、淋巴管內、髓內、腦脊膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睪丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻(例如，鼻內)、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及經陰道。在一些實施例中，較佳投藥途徑為非經腸(例如，腫瘤內)。
在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其醫藥組合物可經調配用於非經腸投與，例如經調配用於經由動脈內、胸骨內、顱內、靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內途徑注射。舉例而言，此類組合物可以可注射劑形式、以液體溶液或懸浮液形式製備；亦可製備在注射之前在添加液體時適用於製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可經乳化。鑒於本發明，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。在一些實施例中，裝置用於非經腸投與。舉例而言，此類裝置可包括針注射器、微針注射器、無針注射器及輸注技術。
在一些實施例中，適用於注射之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；調配物，包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在一些實施例中，形式必須為無菌的且必須在其可容易注射之程度上為流體。在一些實施例中，形式在製造及儲存之條件下應為穩定的，且必須針對微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用加以保存。
在一些實施例中，載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及其類似者)、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。在一些實施例中，適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在一些實施例中，可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似者來實現微生物作用之預防。在一些實施例中，包括等張劑，例如糖或氯化鈉。在一些實施例中，可藉由在組合物中使用延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射組合物之延長吸收。
在一些實施例中，無菌可注射溶液係藉由將所需量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)視需要併入於具有上文所列舉之各種其他成分的適當溶劑中，隨後經過濾滅菌來製備。在一些實施例中，分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在一些實施例中，無菌粉末用於製備無菌可注射溶液。在一些實施例中，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產出活性成分外加來自其先前無菌過濾之溶液的任何其他所需成分之粉末。
在一些實施例中，可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包括(但不限於)以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG (如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣溶膠、含對羥基苯甲酸酯之苯氧基乙醇、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基癸酸椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)及乙酸鉀。
在一些實施例中，可藉由將式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物與適合的非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備栓劑，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此熔融於直腸中並且釋放活性化合物。在一些實施例中，用於經直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其醫藥組合物經調配用於藉助於經口投與(例如，固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。
在一些實施例中，用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在一些實施例中，將式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增效劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如(例如)羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如(例如)鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。舉例而言，在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。在一些實施例中，亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等明膠膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似者。
在一些實施例中，醫藥組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此除了如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之外，該組合物可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似者；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似者。在一些實施例中，將另一種固體劑型，粉末、造粒(marume)、溶液或懸浮液(例如，在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。在一些實施例中，亦涵蓋如本文所提供之一或多種化合物及醫藥組合物或額外活性劑物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或膠囊中之錠劑)；二層錠劑；二室膠囊錠等。在一些實施例中，亦涵蓋腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。
在一些實施例中，其他生理學上可接受之化合物可包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。舉例而言，各種防腐劑為熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在一些實施例中，賦形劑為無菌的且通常不含非所要物質。舉例而言，此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。在一些實施例中，對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要滅菌。舉例而言，美國藥典/國家處方集(USP/NF)標準可足夠。
在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其醫藥組合物經調配用於眼部投與。在一些實施例中，眼部組合物可包括(但不限於)以下中之任一或多者：黏稠元(例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如，普洛尼克(pluronic) (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如，苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia (硼酸(boric acid)、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定氧基氯複合物；Allergan, Inc.))。
在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中之任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或其醫藥組合物經調配用於向皮膚或黏膜局部投與(例如，經皮或透皮(transdermally))。在一些實施例中，局部用組合物可包括軟膏及乳膏。在一些實施例中，軟膏為通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。在一些實施例中，含有所選活性劑之乳膏通常為黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。舉例而言，乳膏基質通常為可水洗的，且含有油相、乳化劑及水相。舉例而言，油相(有時亦稱為「內部」相)通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟醇或硬脂醇；水相通常(但未必)在體積上超過油相，且通常含有保濕劑。在一些實施例中，乳膏調配物中之乳化劑通常為非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。在一些實施例中，與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例中之任一者中，如本文所提供之醫藥組合物可包括以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、基於生物可降解聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸) [PLGA]或基於聚酐之奈米粒子或微粒，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)的劑量係基於多個因素，包括(但不限於)個體之類型、年齡、重量、性別、醫學病狀、個體之醫學病狀的嚴重程度、投藥途徑及化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之活性而判定。在一些實施例中，對於特定情形之適當劑量可藉由熟習醫學技術者判定。在一些實施例中，總日劑量可劃分成多份且在一天內逐份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係以約0.01至約1000 mg之劑量投與。舉例而言，約0.1至約30 mg、約10至約80 mg、約0.5至約15 mg、約50 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約200至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約900 mg或約700 mg至約1000 mg。在一些實施例中，劑量為治療有效量。
在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係以0.0002 mg/Kg至約100 mg/Kg (例如，約0.0002 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.0002 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.001 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約25 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)之劑量投與。在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係以約100 mg/Kg之劑量投與。
在一些實施例中，前述劑量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可每日(例如，以單次劑量或以兩次或更多次分次劑量)或非每日(例如，每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，如本文所提供之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)的投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投藥之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，向個體投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)持續一段時間，隨後為停止投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)的單獨時段。在一些實施例中，投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)持續第一時段及第一時段之後的第二時段(其中在第二時段期間停止投與)，隨後為開始投與式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)的第三時段，且接著為停止投與之在第三時段之後的第四時段。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之投與時段，隨後為停止投與之時段，此經重複持續經判定或未經判定之時段。在一些實施例中，投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中，停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係向個體每天經口投與一或多次(例如，每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次日劑量)。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1 、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係藉由非經腸投與向個體每天投與一或多次(例如，每天1至4次、每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次日劑量)。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)係藉由非經腸投與向個體每週投與。
治療之方法如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或此類化合物之醫藥組合物適用作一或多種LPA受體之抑制劑。如本文中進一步描述，拮抗LPA受體之化合物可適用於預防及/或治療諸如各種疾病之疾病，包括例如纖維化(例如，腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、動脈纖維化、全身性硬化症)、泌尿系統疾病、癌瘤相關疾病、增殖性疾病、發炎/免疫系統疾病、由分泌功能障礙導致之疾病、腦相關疾病及慢性疾病。
在一些實施例中，本發明提供用於治療患有疾病、病症或病狀之個體(例如人類)的方法，其中一或多種LPA受體(亦即，LPA相關疾病)之抑制有益於疾病、病症或病狀之潛在病變及/或症狀及/或進展的治療。在一些實施例中，本文所提供之方法可包括或進一步包括治療與本文所提供之病狀中之任一者或多者相關的一或多種病狀、併發症或後遺症。
本文提供一種治療LPA相關疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中，LPA相關疾病包括(但不限於)治療器官(例如，肝臟、腎臟、肺、心臟及皮膚)之纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生失效(regenerative failure)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、肝功能低下、肝血流病症及其類似者)、細胞增殖性疾病(例如癌症，包括實體腫瘤、實體腫瘤轉移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、白血病及慢性淋巴球性白血病(CLL)及侵襲性癌細胞轉移)、發炎疾病(例如，牛皮癬、腎病及肺炎)、胃腸道疾病(例如，腸激躁症候群(irritable bowel syndrome；TBS)、發炎性腸病(IBD)及異常胰臟分泌)、腎病、泌尿道相關疾病(例如，良性前列腺增生或與神經病變性膀胱疾病相關之症狀、脊髓腫瘤、椎間盤突出、脊椎管狹窄、衍生自糖尿病之症狀、下泌尿道疾病(例如，下泌尿道之阻塞)、下泌尿道之發炎疾病、排尿困難(dysuna)及頻繁排尿)、胰臟疾病、異常血管生成相關疾病(例如，動脈阻塞)、硬皮病、腦相關疾病(例如，腦梗塞及腦出血)、神經痛、外周神經病變、眼部疾病(例如，年齡相關之黃斑部變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天疱瘡及青光眼過濾手術瘢痕)。
在一些實施例中，本文提供治療或預防纖維化之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所揭示之醫藥組合物。舉例而言，方法可包括治療腎纖維化、肺纖維化、肝纖維化、動脈纖維化或全身性硬化症。在一些實施例中，本文提供治療肺纖維化(例如，特發性肺纖維化(IPF))之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中之任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療或預防個體之纖維化。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物可用於治療個體之器官或組織的纖維化。在一些實施例中，本文提供一種預防個體之纖維化病狀的方法，該方法包含向處於罹患一或多種纖維化病狀之風險下之個體投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所提供之醫藥組合物。舉例而言，個體可能已暴露於已知增加器官或組織之纖維化之風險的一或多種環境條件。在一些實施例中，個體已暴露於已知增加肺纖維化、肝纖維化或腎臟纖維化之風險之一或多種環境條件。在一些實施例中，個體具有罹患器官或組織之纖維化之遺傳傾向性。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物係向個體投與以預防或最小化損傷之後的瘢痕。舉例而言，損傷可包括手術。
涉及纖維化之例示性疾病、病症或病狀包括(但不限於)：與纖維化，例如特發性肺纖維化、醫原性藥物誘導之纖維化、職業/環境誘導之纖維化(農民肺(Farmer lung))相關之肺病、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病(硬皮病及其他疾病)、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫病(langerhans cell granulonmatosis)、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳性疾病(例如，赫-普二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)症候群、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝儲存病症及家族性間質性肺病)、繼發於全身性發炎疾病(諸如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡)之肺纖維化、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘導之纖維化、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)、硬皮病、博萊黴素誘導之肺纖維化、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘導之肺纖維化或胸膜纖維化、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及急性呼吸窘迫(包括細菌肺炎誘導、創傷誘導、病毒肺炎誘導、呼吸器誘導、非肺敗血症誘導及抽吸誘導)。與損傷/纖維化相關之慢性腎病變，腎臟纖維化(腎纖維化)、繼發於全身性發炎性疾病(諸如狼瘡及硬皮病)之腎小球腎炎、腎小管間質纖維化、腎小球腎炎、腎小球硬化症、局灶節段性、糖尿病、腎小球腎炎、局灶性節段性腎小球硬化症、IgA腎病、高血壓、同種異體移植及奧爾波特症候群(Alport Syndrome)；皮膚學病症，腸道纖維化，例如硬皮病及輻射誘導之腸道纖維化；肝纖維化，例如肝硬化、酒精誘導之肝纖維化、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、毒性/藥物誘導之肝纖維化(例如，血色素沈著症)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘導之肝纖維化(例如，慢性HCV感染)、發炎/免疫病症及自體免疫肝炎；頭頸部纖維化，例如角膜瘢痕，例如LASIK (雷射輔助原位角膜磨削術)、角膜移植及小樑切除術；肥厚性瘢痕、迪皮特倫氏病(Duputren disease)、皮膚纖維化、皮膚硬皮病、瘢痕瘤，例如燒傷誘導或手術；及其他纖維化疾病，例如類肉瘤病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、慢性淋巴球性白血病、腫瘤轉移、移植器官排斥反應(例如，阻塞性細支氣管炎)、子宮內膜異位、新生兒呼吸性窘迫症候群及神經痛、纖維肌痛、混合性結締組織疾病及佩洛尼氏病(Peyronie's disease)。
本文提供一種改善個體之肺功能之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中之任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，個體經診斷為患有肺纖維化。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療個體之特發性肺纖維化。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療個體之常見間質性肺炎。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療個體之彌漫性實質間質性肺病，諸如醫原性藥物誘導之纖維化、職業/環境誘導之纖維化(農民肺)、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病(硬皮病及其他疾病)、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫病、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳性疾病(例如，赫-普二氏症候群、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝儲存病症及家族性間質性肺病)。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物適用於治療個體的與慢性排斥反應相關之移植後纖維化，諸如在肺移植之後的阻塞性細支氣管炎。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物適用於治療個體之皮膚纖維化，諸如皮膚硬皮病、杜普宜特朗氏病(Dupuytren disease)及瘢痕瘤。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物適用於治療個體的有或無肝硬化之肝纖維化。舉例而言，毒性/藥物誘導(血色素沈著症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)及代謝及自體免疫疾病。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物適用於治療個體之腎纖維化(例如，腎小管間質纖維化及腎小球硬化症)。
如本文所提供之疾病、病症或病狀之其他實例包括動脈粥樣硬化、栓塞、心臟病、血管炎、瘢痕組織之形成、再狹窄、靜脈炎、COPD (慢性阻塞性肺病)、肺高血壓、肺纖維化、肺發炎、腸黏連、膀胱纖維化及膀胱炎、鼻道之纖維化、鼻竇炎、由嗜中性球介導之發炎及由纖維母細胞介導之纖維化。
在一些實施例中，將式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物與用於治療纖維化之一或多種其他藥劑一起投與至患有器官或組織之纖維化或具有罹患器官或組織之纖維化之傾向性的個體。在一些實施例中，一或多種藥劑包括皮質類固醇、免疫抑制劑、B細胞拮抗劑及子宮球蛋白。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療個體之皮膚學病症。此類皮膚學病症包括(但不限於)增生性或發炎性皮膚病症，諸如異位性皮膚炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、硬皮病、牛皮癬性病灶、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、休-拉二氏症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)或蕁麻疹。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)用於治療全身性硬化症。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)適用於治療或預防個體之發炎。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可用於治療或預防個體之發炎/免疫病症。
發炎/免疫病症之實例包括牛皮癬、類風濕性關節炎、血管炎、發炎性腸病、皮膚炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞及組織)移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、發炎疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如，橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化症、囊腫性纖維化、慢性復發性肝炎、原發膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及異位性皮膚炎。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療個體之疼痛。在一些實施例中，疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。在一些實施例中，疼痛為神經痛。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療纖維肌痛。咸信纖維肌痛由收縮(自發)肌肉中纖維性瘢痕組織之形成引起。纖維化使組織黏合且抑制血流，產生疼痛。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療癌症。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於治療惡性及良性增殖性疾病。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)或如本文所提供之醫藥組合物用於預防或減少腫瘤細胞之增殖、癌瘤之侵襲及轉移、胸膜間皮瘤(Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610)或腹膜間皮瘤、癌症疼痛、骨骼癌轉移(Boucharaba等人, J Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725；Boucharaba等人, Proc. Natl. acad Sci., 2006, 103(25) 9643-9648)。本文提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式I-A、I-1、I-2或I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)，或如本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與第二治療劑，其中第二治療劑為抗癌劑。
如本文中所使用，術語「癌症」係指傾向於以不受控制之方式增殖，且在一些情況下傾向於轉移(擴散)的細胞之異常生長。癌症之類型包括(但不限於)處於疾病之任何階段、有或無轉移的實體腫瘤(諸如膀胱、腸、大腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤或基底細胞癌)之彼等腫瘤)或血液腫瘤(諸如白血病)。
癌症之其他非限制性實例包括急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤腫瘤家族(ewing sarcoma family of tumors)、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃腸道類癌、胃腸道基質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞腫瘤、生殖細胞腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌症、陰莖癌、咽癌、中間分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臟)癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤腫瘤家族、肉瘤、卡波西(kaposi)、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(stomach/gastric)癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之過敏性病症之方法，該方法包含投與治療有效量的如本文所提供之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)適用於治療個體之呼吸道疾病、病症或病狀。舉例而言，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可治療個體之哮喘(例如，慢性哮喘)。
如本文中所使用，術語「呼吸道疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如鼻、咽、喉、耳咽管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如，橫膈膜及肋間肌)及神經)的疾病。呼吸道疾病之實例包括哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘導之哮喘、阿司匹靈敏感性哮喘、運動誘導之哮喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作型哮喘、成人發作型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、抗類固醇性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺高血壓、間質性肺纖維化及/或氣管發炎及囊性纖維化及低氧症。
如本文中所使用，術語「哮喘」係指肺部之任何病症，其特徵為與任何病因(內因、外因或兩者；過敏性或非過敏性)所致之氣管收縮相關的肺氣流變化。術語哮喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。
本文進一步提供用於治療或預防個體之慢性阻塞性肺病的方法，其包含投與治療有效量的如本文所提供之式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。慢性阻塞性肺病之實例包括(但不限於)慢性支氣管炎或肺氣腫、肺高血壓、間質性肺纖維化及/或氣管發炎，及囊腫性纖維化。
在一些實施例中，式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)適用於治療或預防個體之神經系統病症。如本文中所使用，術語「神經系統病症」係指改變大腦、脊髓或外周神經系統之結構或功能的病狀，包括(但不限於)阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、腦水腫、腦缺血、中風、多發性硬化症、神經病變、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、鈍器或手術創傷之後發現的彼等疾病(包括手術後認知功能障礙及脊髓或腦幹損傷)，以及神經態樣的病症，諸如退行性椎間盤病及坐骨神經痛。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療或預防個體之CNS病症之方法。CNS病症之非限制性實例包括多發性硬化症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、中風、腦缺血、視網膜局部缺血、手術後認知功能障礙、偏頭痛、外周神經病變/神經痛、脊髓損傷、腦水腫及頭部損傷。
本文亦提供治療或預防個體之心血管疾病之方法。如本文中所使用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或兩者之疾病，包括(但不限於)：心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律擾動；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；大腦、心臟或其他器官或組織局部缺血之後的再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎、限於單一器官或組織的機能不全。舉例而言，本文提供用於治療或預防血管收縮、動脈粥樣硬化及其後遺症、心肌缺血、心肌梗塞、主動脈瘤、血管炎及中風之方法，其包含投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。
在一些實施例中，本文提供降低心肌缺血及/或內毒素休克後之心臟再灌注損傷的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。
本文進一步提供用於降低個體之血管收縮之方法，其包含投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。舉例而言，本文提供用於降低或預防個體之血壓之增加的方法，其包含投與治療有效量的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中之任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。
組合療法在一些實施例中，本發明涵蓋單一療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施例中，本文所提供之方法可進一步包括與投與本文所提供之化合物組合投與一或多種額外療法(例如，一或多種額外治療劑及/或一或多種治療方案)。
在一些實施例中，如本文所提供的式( I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可與一或多種額外治療劑組合投與。
代表性額外治療劑包括(但不限於)皮質類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制劑(例如，他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、免疫抑制劑(例如，他克莫司及吡美莫司)、鎮痛劑、抗癌劑、抗炎劑、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(例如，孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast))、白三烯形成抑制劑、單醯甘油激酶抑制劑、磷脂酶Ai抑制劑、磷脂酶A2抑制劑及溶血磷脂酶D (IysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑(autotaxin inhibitors)、解除充血劑、抗組織胺(例如，氯雷他定(loratidine))、黏液溶解劑、抗膽鹼劑(anticholinergics)、止咳藥、祛痰劑、抗感染劑(例如梭鏈孢酸(fusidic acid)，特定言之用於治療異位性皮膚炎)、抗真菌劑(例如克黴唑(clotriazole)，特定言之用於異位性皮膚炎)、抗IgE抗體療法(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))、β-2腎上腺素促效劑(例如，沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))、在其他受體處作用之其他PGD2拮抗劑(諸如DP拮抗劑)、PDE4抑制劑(例如，西洛司特(cilomilast))、調節細胞因子產生之藥物(例如，TACE抑制劑)、調節Th2細胞因子IL-4及IL-5之活性(例如，阻斷單株抗體及可溶性受體)的藥物、PPARy促效劑(例如，羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂肪加氧酶抑制劑(例如，齊留通(zileuton))、吡非尼酮(pirfenidone)、尼達尼布(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡魯單抗(carlumab)、FG-3019、夫蘇木單抗(fresolimumab)、干擾素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛妥珠單抗(simtuzumab)、坦茲舍替(tanzisertib)、塔羅金單抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-lb、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼(pentoxifylline)/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar 9,Met(O 2) 11]-物質P、己酮可可鹼、重酒石酸巰乙胺(mercaptamine bitartrate)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、阿雷美羅(aramchol)、GFT-505、二十五烷基乙酯(eicosapentyl ethyl ester)、二甲雙胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3)、奧替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、雷米普利(ramipril)、血管收縮素Il受體亞型1 (AT1)拮抗劑、依貝沙坦(irbesartan)、抗心律不齊藥、屈奈達隆(dronedarone)、過氧化體增殖物活化受體-α (PPAR-α)活化劑、過氧化體增殖物活化受體-γ (PPAR-γ)活化劑、吡格列酮、羅格列酮、前列腺素、內皮素受體拮抗劑、波生坦(bosentan)、彈性蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、依普利酮(eplerenone)、腎素抑制劑、rho激酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑、sGC敏化劑、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑、磷酸二酯酶類型5 (PDE5)抑制劑、NO供體、洋地黃藥物、血管收縮素轉化酶/中性內肽酶(ACE/NEP)抑制劑、士他汀(statins)、膽汁酸再吸收抑制劑、血小板衍生生長因子(PDGF)受體拮抗劑、血管加壓素拮抗劑、排水利尿劑、氫鈉交換劑亞型1 (NHE1)抑制劑、因子II/因子IIa拮抗劑、因子IX/因子IXa拮抗劑、因子X/因子Xa拮抗劑、因子Xlll/因子XIIIa拮抗劑、抗凝劑、抗血栓藥、血小板抑制劑、促纖維蛋白溶解劑、凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1 (PAI 1)、香豆素、肝素、凝血脂素拮抗劑、血清素拮抗劑、環加氧酶抑制劑、乙醯水楊酸、治療抗體、包括阿昔單抗(abciximab)之糖蛋白llb/llla (GPIIb/llla)拮抗劑、凝乳酶抑制劑、細胞抑制劑、紫杉烷(taxanes)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、芳香酶抑制劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酪胺酸激酶抑制劑、伊馬替尼(imatinib)、受體酪胺酸激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑、吡非尼酮、多激酶抑制劑及索拉非尼(sorafenib)。
在前述實施例中之任一者中，式( I)化合物(例如，式 I-A、 I-1、 I-2或 I-3之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及額外藥劑可同時或依序投與。舉例而言，藥劑可調配成單一醫藥組合物或可作為單獨調配物一起投與。
實例 本發明進一步描述於以下實施例中，其不限制申請專利範圍中描述之本發明範疇。
通用資訊：所有蒸發均使用旋轉式蒸發器在真空中進行。在室溫下，在真空(1-5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠盤上進行薄層層析(TLC)，藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(100-200目)進行管柱及急驟層析之純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。將NMR光譜記錄於Bruker 400或Varian (400 MHz)光譜儀上。 1H化學位移係以ppm之δ值形式報導，其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導：化學位移、多重性(s =單峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，br =寬峰，m =多重峰)、偶合常數(Hz)、積分值。在具有電噴霧電離之SHIMADZU LC20-MS2020或Agilent T1260系列6125B質譜儀或Agilent T1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜，且除非另外指示。
實例 12-((2S,3R)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 113a)
Figure 02_image413
步驟A (3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)甲醇
Figure 02_image415
在0℃下，向3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲酸(10.0 g，50.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(1.0 M於THF中，56.1 mL)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)甲醇(7.31 g，粗物質)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ6.56 (s, 2H), 4.68 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.67 (t, J= 4.2 Hz, 1H)。
步驟B 3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛
Figure 02_image417
在0℃下，向(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)甲醇(7.31 g，粗物質)於DCM (70 mL)中之溶液中添加DMP (20.4 g，48.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。向混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)及飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘且接著過濾。分離濾液。用DCM (30 mL*3)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機層，得到呈棕色固體狀之3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(7.17 g，99.2%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ9.91 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 2.16 (s, 3H)。
步驟C 2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)乙酸
Figure 02_image419
向二氫茚-2-醇(30.0 g，223 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加NaH (17.9 g，447 mmol)。將反應物在60℃下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至20℃，將2-氯乙酸(24.5 g，259 mmol)添加至混合物中。將反應物在65℃下攪拌16小時。在冷卻之後，用水(50 mL)淬滅混合物且用EtOAc (30 mL*3)萃取混合物。藉由2 N HCl將水層酸化至 pH = 5且用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之2-二氫茚-2-基氧基乙酸(36.5 g，粗物質)。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d6) δ7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.04 - 4.03 (s, 2H), 3.10 (dd, J= 16.4, 4.0 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 16.8, 3.6 Hz, 2H)。
步驟D 2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)乙醯氯
Figure 02_image421
向2-二氫茚-2-基氧基乙酸(36.5 g，粗物質)於DCM (400 mL)中之溶液中添加DMF (693 mg，9.49 mmol)，隨後添加草醯氯(72.3 g，569 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物，得到呈棕色油狀之2-二氫茚-2-基氧基乙醯氯(41.6 g，粗物質)，其直接用於下一步驟中。
步驟E (R)-4-苯甲基-3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)乙醯基)㗁唑啶-2-酮
Figure 02_image423
在N 2下在-78℃下，向(4R)-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮(42.0 g，237 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M，237 mmol)。在-78℃下將含2-二氫茚-2-基氧基乙醯氯(41.6 g，粗物質)之THF (100 mL)添加至反應混合物中，且將混合物在25℃下攪拌1.5小時。將混合物用水(400 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色油狀之粗物質(73.5 g)。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(R)-4-苯甲基-3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)乙醯基)㗁唑啶-2-酮(48.6 g，62.1%產率，經3個步驟)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 6H), 4.75 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H)。
步驟F (R)-4-苯甲基-3-((2R,3S)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基丙醯基)㗁唑啶-2-酮
Figure 02_image425
在N 2下在-70℃下，向(R)-4-苯甲基-3-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)乙醯基)㗁唑啶-2-酮(12.1 g，34.4 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加TiCl 4(6.86 g，36.2 mmol)。將溶液在-70℃下攪拌15分鐘。向溶液中添加DIEA (11.1 g，86.1 mmol)。將溶液在-70℃下攪拌1小時。在-70℃下，向溶液中添加NMP (3.41 g，34.4 mmol)。將溶液在-70℃下攪拌10分鐘。向溶液中添加3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(6.21 g，34.4 mmol)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，且接著在-40℃下攪拌1小時。將混合物用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到粗物質(23.0 g)。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(R)-4-苯甲基-3-((2R,3S)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基丙醯基)㗁唑啶-2-酮(12.0 g, 61.8%產率)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.16 - 6.98 (m, 5H), 6.45 (s, 2H), 5.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 3.98 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H)。
步驟G (2R)-1-[(4R)-4-苯甲基-2-側氧基-㗁唑啶-3-基]-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙烷-1,3-二酮
Figure 02_image427
向(R)-4-苯甲基-3-((2R,3S)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基丙醯基)㗁唑啶-2-酮(7.00 g，13.2 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加DMP (6.70 g，15.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。向混合物中添加飽和NaHCO 3水溶液及飽和Na 2S 2O 3水溶液(1:1，40 mL)且在0小時下攪拌30分鐘。接著分離有機層。用DCM (20 mL*3)萃取水層。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(2R)-1-[(4R)-4-苯甲基-2-側氧基-㗁唑啶-3-基]-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙烷-1,3-二酮(4.84 g，69.4%產率)。 LC-MS: m/z 530.2 (M+H) +。
步驟H (4R)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙醯基]㗁唑啶-2-酮
Figure 02_image429
在20℃下，向(2R)-1-[(4R)-4-苯甲基-2-側氧基-㗁唑啶-3-基]-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙烷-1,3-二酮(4.84 g，9.14 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (77.0 g，675 mmol)，且接著在-10℃下將二甲基(苯基)矽烷(3.74 g，27.4 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在-10℃下攪拌2小時。接著用飽和NaHCO 3水溶液將 pH值調節至7-8，且用DCM (30 mL*3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(4R)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙醯基]㗁唑啶-2-酮(4.51 g，92.9%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ7.41 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.06 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 5.76 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 3H), 2.06 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 577.2 (M+2Na) +。
步驟I (R)-4-苯甲基-3-((2R,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙醯基)㗁唑啶-2-酮
Figure 02_image431
在0℃下，向(4R)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙醯基]㗁唑啶-2-酮(4.51 g，8.48 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加TBDMSOTf (4.49 g，16.9 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.82 g，16.7 mmol)。使反應混合物升溫至20℃持續1小時。混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (20 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(4R)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙醯基]㗁唑啶-2-酮(5.11 g，84.9%產率)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ7.49 - 7.28 (m, 4H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.16 -3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.17 (s, 3H)。
步驟J (2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙-1-醇
Figure 02_image433
在0℃下，向(4R)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙醯基]㗁唑啶-2-酮(5.11 g，7.91 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiBH 4(258 mg，11.9 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物用水(40 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙-1-醇(4.23 g，粗物質)。 LC-MS: m/z 495.2 (M+Na) +。
步驟K 甲磺酸(2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙酯
Figure 02_image435
在0℃下，向(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙-1-醇(4.23 g，粗物質)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TEA (1.36 g，13.4 mmol)及MsCl (1.70 g，14.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅且用DCM (15 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯(3.13 g，5.61 mmol)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.59 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.50 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.96 - 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.14 (s, 3H)。
步驟L 2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸甲酯
Figure 02_image437
向[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯(400 mg，0.726 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(710 mg，2.18 mmol)及2H-吲唑-7-羧酸甲酯(154 mg，0.871 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸甲酯(141 mg，30.8%產率)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ8.09 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.57 (m, 3H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), -0.11 (s, 3H)。
步驟M 2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸
Figure 02_image439
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸甲酯(120 mg，0.190 mmol)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (24 mg，0.571 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸(91 mg，粗物質)。 LC-MS: m/z 617.3 (M+H) +。
步驟N 2-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸 ( 化合物 113a)
Figure 02_image441
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸(91 mg，0.147 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，0.295 mL)。將混合物在40℃下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以得到粗物質，且殘餘物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：35%-75%，9 min)純化殘餘物。藉由凍乾乾燥溶離份，得到呈白色固體狀之2-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]吲唑-7-羧酸(32.71 mg，34.2%產率，兩個步驟) (化合物113a)。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d6) δ8.30 (s, 1H), 7.99 - 7.74 (m, 2H), 7.14 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.80 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.89 (br d, J= 14.8 Hz, 1H)。 LC-MS: m/z 503.2 (M+H) +。
實例 22-(1-((2S,3R)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-4-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸 ( 化合物 103a)
Figure 02_image443
步驟A 1-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)吡咯-3-羧酸甲酯
Figure 02_image445
向[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯(122 mg，0.221 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(216 mg，0.665 mmol)及4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(52.4 mg，0.266 mmol)。將混合物在70℃下攪拌16小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)吡咯-3-羧酸甲酯(100 mg，69.2%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ7.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.78 (br. s, 1H), 4.51 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 10H), 3.67 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), -0.14 (s, 3H)。
步驟B 2-[1-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧羰基-吡咯-3-基]乙酸
Figure 02_image447
向1-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基丙基]-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)吡咯-3-羧酸甲酯(80 mg，0.123 mmol)於THF (0.8 mL)及MeOH (0.8 mL)中之溶液中添加NaOH (1 M，0.438 mL)。將混合物在35℃下攪拌2.5小時。用1 M HCl水溶液將 pH值調節至2-3。混合物用水(20 mL)稀釋且接著用EtOAc (15 mL*3)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之2-[1-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧羰基-吡咯-3-基]乙酸(83 mg，粗物質)。 LCMS: m/z 660.2 (M+Na) +。
步驟C 2-[1-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧羰基-吡咯-3-基]乙酸 ( 化合物 103a)
Figure 02_image449
向2-[1-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧羰基-吡咯-3-基]乙酸(106 mg，粗物質)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，0.332 mL)。將混合物在40℃下攪拌2小時。接著混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Prime C18 150* 30 mm* 5 μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：17%-57%，9 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[1-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-4-甲氧羰基-吡咯-3-基]乙酸(化合物103a) (10.64 mg，9.2%產率，經2個步驟)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.25 (s 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.96 -3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 2.78 (dd, J= 16.0, 8.0 Hz ,1H), 2.62 (dd, J= 16.0, 4.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.33 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)。 LCMS: m/z 546.1 (M+H) +。
實例 32-(1-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-4-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸 ( 化合物 102a)
Figure 02_image451
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟A至步驟N)，藉由在步驟C中使用環戊醇且在步驟L中使用4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯來合成 實例 3 ( 化合物 102a)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ11.93 (br. s, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.59 (br. m, 1H), 4.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.05 - 1.40 (m, 8H)。 LC-MS: m/z 476.2 (M+H) +。
實例 42-(1-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-(戊-3-炔-1-基氧基)丙基)-4-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸 ( 化合物 101a)
Figure 02_image453
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟A至步驟N)，藉由在步驟C中使用戊-3-炔-1-醇且在步驟L中使用4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯來合成 實例 4 ( 化合物 101a)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ11.94 (s, 1H), 7.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 14.4, 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.98 - 2.02 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.67 (t, J= 2.4 Hz, 3H)。 LCMS: m/z 474.2 (M+H) +。
實例 52-(1-((2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-4-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸 ( 化合物 117a)
Figure 02_image455
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟A至步驟N)，藉由在步驟C中使用環丁基甲醇且在步驟L中使用4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯來合成 實例 5 ( 化合物 117a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.02 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 2H)。 LCMS: m/z 498.2 (M+ Na) +。
實例 62-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 108a)
Figure 02_image457
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟A至步驟N)，藉由在步驟C中使用環戊醇且在步驟L中使用2H-吲唑-7-羧酸甲酯來合成 實例 6 ( 化合物 108a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.6 Hz m, 1H), 7.18 (d, J= 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 4.64 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.53 - 3.32 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.40 - 1.09 (m, 7H), 0.94 - 0.80 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 455.2 (M+H) +。
實例 72-((2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 118a)
Figure 02_image459
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟A至步驟N)，藉由在步驟C中使用環丁基甲醇且在步驟L中使用2H-吲唑-7-羧酸甲酯來合成 實例 7 ( 化合物 118a)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.74 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H) 4.60 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 6H) 3.05 (dd, J= 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.06 (brs, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 1H) 1.29 - 1.23 (m, 2H)。 LC-MS: m/z 455.2 (M+H) +。
實例 82-((2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105b)及 2-((2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105a)
Figure 02_image461
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟C至步驟E)，藉由在步驟C中使用2-苯乙醇且在步驟E中使用(4S)-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮來合成(S)-4-苯甲基-3-(2-苯乙氧基乙醯基)㗁唑啶-2-酮。 LC-MS: m/z 339.9 (M+H) +。
步驟D (S)-4-苯甲基-3-((2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙醯基)㗁唑啶-2-酮
Figure 02_image463
向(4S)-4-苯甲基-3-[2-(2-苯基乙氧基)乙醯基]㗁唑啶-2-酮(6.41 g，13.73 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加3,5-二甲氧基-4-甲基-苯甲醛(2.25 g，12.48 mmol)、TMSCl (2.03 g，18.72 mmol)、TEA (2.53 g，24.96 mmol)及MgCl 2(237.68 mg，2.50 mmol)。將混合物在N2下在40℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。接著添加MeOH (20 ml)及TFA (2 mL)。在攪拌1小時之後，用飽和NaHCO 3將溶液調節至 pH=6且接著在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(4S)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙醯基]㗁唑啶-2-酮(5.23 g，65%產率)。 LC-MS: m/z 542.0 (M+Na) +。
步驟E (S)-4-苯甲基-3-((2R,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙醯基)㗁唑啶-2-酮
Figure 02_image465
向(4S)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙醯基]㗁唑啶-2-酮(2 g，3.85 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(495 mg，4.62 mmol)及TBDMSOTf (1.22 g，4.62 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用1 N HCl (20 mL)洗滌，用DCM (20 mL*2)萃取。收集且濃縮有機物。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(4S)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙醯基]㗁唑啶-2-酮(2.07 g，84%產率)。 LC-MS: m/z 656.1 (M+Na) +。
步驟F (2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙-1-醇
Figure 02_image467
在0℃下，向LiBH 4(1.50 g，68.79 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加H 2O (0.28 mL，15.20 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將(4S)-4-苯甲基-3-[(2R,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙醯基]㗁唑啶-2-酮(4.36 g，6.88 mmol)添加至混合物中，且將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物用1 N HCl (30 mL)緩慢淬滅，用EtOAc (40 mL*2)萃取。收集且濃縮有機物。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 4/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙-1-醇(2.46 g，74%產率)。 LC-MS: m/z 483.1 (M+Na) +。
步驟G甲磺酸(2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙酯
Figure 02_image469
在0℃下，向(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙-1-醇(800 mg，1.74 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加MsCl (299 mg，2.60 mmol)及TEA (316.30 mg，3.13 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物傾入冰冷水中，用EtOAc (25 mL*2)萃取。收集且濃縮有機物，得到呈無色油狀之[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]甲磺酸酯(829.3 mg，88%產率)。 LC-MS: m/z 561.0 (M+Na) +。
步驟H 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-羧酸甲酯
Figure 02_image471
向[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]甲磺酸酯(1.37 g，2.54 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.49 g，7.63 mmol)及甲基-2H-吲唑-7-羧酸酯(538 mg，3.05 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用H 2O (30 mL)洗滌，用EtOAc (20 mL*2)萃取。收集且濃縮有機物。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸甲酯(1.19 g，70%產率)。 LC-MS: m/z 641.3 (M+Na) +。
步驟I 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-羧酸
Figure 02_image473
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸甲酯(1.19 g，1.92 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M，4.81 mL)。將混合物在25℃下攪拌21小時。用1 N HCl將溶液調節至 pH = 7，用EtOAc (20 mL*2)萃取。收集且濃縮有機物，得到呈黃色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸(817.9 mg，48%產率)。 LC-MS: m/z 627.3(M+Na) +。
步驟J 2-((2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105a)及 2-((2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105b)
Figure 02_image475
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸(817.9 mg，1.35 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，13.52 mL)。將混合物在40℃下攪拌20小時。反應物用EtOAc (40 mL)稀釋，用H 2O (20 mL*9)洗滌。收集有機物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30mm，10 μm)；移動相：[Neu-MeOH]；B%：50%-50%))純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105a)(29.76 mg，74%產率)及呈白色固體狀之2-[(2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105b)(14.94 mg，37%產率)。
2-[(2R,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105a)： 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 491.2 (M+H) +。
2-[(2S,3S)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]吲唑-7-羧酸 ( 化合物 105b)： 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.15 - 7.87 (m, 3H), 7.27 - 7.07 (m, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 491.2 (M+H) +。
實例 91-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 107)
Figure 02_image477
步驟A 1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯
Figure 02_image479
根據用於製備 實例 8之步驟H中所描述的程序分離作為異構體之1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(561.5 mg，34%產率)。 LC-MS: m/z 619.2(M+H) +。
步驟B 1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸
Figure 02_image481
根據用於製備 實例 8之步驟I中所描述之程序合成1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸。 LC-MS: m/z 627.1(M+Na) +。
步驟C 1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 107)
Figure 02_image483
根據用於製備 實例 8之步驟J中所描述之程序合成1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 107)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.68 - 6.61 (m, 4H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 0.8H), 4.89 - 4.77 (m, 0.2H), 4. 52 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.00 - 2.77 (m, 1H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 513.1 (M+Na) +。
實例 102-(1-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-4-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)乙酸 ( 化合物 104a)
Figure 02_image485
根據針對 實例 8之製備所描述之程序(流程8中之步驟H至步驟J)，藉由在步驟H中使用4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯來合成 實例 10 ( 化合物 104a)。粗混合物經由SFC (DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[Neu-IPA]；B%：35%-35%，min)分離，得到呈白色固體狀之2-[1-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-(2-苯基乙氧基)丙基]-4-甲氧羰基-吡咯-3-基]乙酸(37.38 mg，19%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.62 (s, 2H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 4.39 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.54 - 3.53 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 534.1(M+Na) +。
實例 112-(6-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸 ( 化合物 106a)
Figure 02_image487
步驟A 三級丁基((1R,2R)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-碘-2-苯乙氧基丙氧基)二甲基矽烷
Figure 02_image489
向[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]甲磺酸酯(6.3 g，11.32 mmol)於丙酮(40 mL)中之溶液中添加NaI (16.97 g，113.22 mmol)。將混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻之後，混合物反應物用H 2O (60 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL*2)萃取。收集有機物且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之三級丁基-[(1R,2R)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-碘-2-(2-苯基乙氧基)丙氧基]-二甲基-矽烷(4.69 g，72%產率)。 LC-MS: m/z 439.1(M-OTBS) +。
步驟B 2-(6-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure 02_image491
將含二氯化鎳;1,2-二甲氧乙烷(19 mg，87.63 μmol)及4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(24 mg，87.63 μmol)之無水DME (5 mL)在25℃下攪拌25分鐘。接著添加三級丁基-[(1R,2R)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-碘-2-(2-苯基乙氧基)丙氧基]-二甲基-矽烷(500 mg，876.31 μmol)、2-(6-氯-3-吡啶基)乙酸甲酯(243.97 mg，1.31 mmol)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(98 mg，87.63 μmol)、Na 2CO 3(279 mg，2.63 mmol)。用N 2使溶液鼓泡5分鐘。接著添加雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(0.4 mL，1.31 mmol)。將溶液在25℃下用藍色發光二極體照射12小時。過濾反應混合物。收集且濃縮濾液。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[6-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-(2-苯基乙氧基)丙基]-3-吡啶基]乙酸甲酯(170 mg，6%產率)。 LC-MS: m/z 594.3 (M+H) +。
步驟C 2-(6-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸
Figure 02_image493
根據用於製備 實例 1之步驟M中所描述之程序合成2-(6-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-苯乙氧基丙基)吡啶-3-基)乙酸。 LC-MS: m/z 580.2 (M+H) +。
步驟D 1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 106a)
Figure 02_image495
根據用於製備 實例 1之步驟N中所描述之程序合成1-(3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-1H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 106a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.28 (s, 1H), 7. 58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 4H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 466.2 (M+H) +。
實例 122-(6-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸 ( 化合物 130a)
Figure 02_image497
Figure 02_image499
步驟A 2,6-二氯菸鹼酸甲酯
Figure 02_image501
在0℃下，向2,6-二氯吡啶-3-甲酸(25 g，130.21 mmol)於MeOH (130 mL)中之溶液中添加SOCl 2(18.59 g，156.25 mmol)，且接著將混合物在20℃下攪拌0.5小時。接著將反應混合物在70℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑且得到殘餘物。接著將殘餘物溶解於EtOAc (350 mL)中且用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL*4)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之2,6-二氯菸鹼酸甲酯(25.40 g，94%產率)。 LC-MS: m/z 205.8 (M+H) +。
步驟B 6-氯-2-甲氧基菸鹼酸甲酯
Figure 02_image503
在0℃下，向2,6-二氯菸鹼酸甲酯(5 g，24.27 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加CH 3ONa (1.97 g，36.40 mmol)，且接著將混合物在25℃下攪拌16小時。用1 N HCl將 pH調節至6-7且用DCM (50 mL*3)萃取混合物。收集有機物，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之6-氯-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(4 g，77%產率)。 LC-MS: m/z 202.0 (M+H) +。
步驟C (6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
Figure 02_image505
在-78℃下，向6-氯-2-甲氧基菸鹼酸甲酯(4 g，19.84 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，70.00 mL)且接著將混合物在20℃下攪拌1小時。反應物用酒石酸鉀鈉之飽和水溶液(300 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 4/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-甲醇(3.5 g，98%產率)。 LC-MS: m/z 173.8 (M+H) +。
步驟D 6-氯-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶
Figure 02_image507
在0℃下，向(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(505 mg，2.91 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(865.22 mg，7.27 mmol)，且接著將混合物在20℃下攪拌1小時。反應物用H 2O (50 mL)稀釋且接著用DCM (30 mL*3)萃取。收集有機物，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之6-氯-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(525 mg，粗物質)。 LC-MS: m/z 191.7 (M+H) +。
步驟E 2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈
Figure 02_image509
向6-氯-3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(525 mg，2.72 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加NaCN (173 mg，3.44 mmol)，且接著將混合物在20℃下攪拌2.5小時。反應物用H 2O (10 mL)稀釋且接著用EtOAc (10 mL*3)萃取。收集有機物，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(460 mg，70%產率)。 LC-MS: m/z 182.9 (M+H) +。
步驟F 2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure 02_image511
向2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(3.22 g，17.63 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (15 mL)，且接著將混合物在50℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮合併之反應物以得到殘餘物。用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物且接著用1 M NaOH將 pH調節至7-8。用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.3 g，46%產率)。 LC-MS: m/z 215.8(M+H) +。
步驟G 2-(6-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-苯乙氧基丙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸 ( 化合物 130a)
Figure 02_image513
根據針對 實例 11之製備所描述的程序(流程11中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟B中使用2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(12-7)來合成 實例 12 ( 化合物 130a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 3H), 4.62 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.00 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 496.2 (M+H) +。
實例 132-(6-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸 ( 化合物 110a)
Figure 02_image515
根據針對 實例 11之製備所描述的程序(流程11中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟A中使用[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸酯且在步驟B中使用2-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯來合成 實例 13 ( 化合物 110a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.41 - 1.18 (m, 9H)。 LC-MS: m/z 460.2 (M+H) +。
實例 142-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)噻唑-4-基)乙酸 ( 化合物 112a)
Figure 02_image517
步驟A (3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈
Figure 02_image519
向[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸酯(1 g，1.99 mmol) (6-10，其係根據針對 實例 1之製備所描述的程序藉由在步驟C中使用環戊醇來合成)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加NaCN (487 mg，9.95 mmol)，且接著將混合物在90℃下攪拌1.5小時。反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且接著用EtOAc (20 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL*2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 8/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁腈(849 mg，97%產率)。 LC-MS: m/z 456.3 (M+ Na) +。
步驟B (3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁醯胺
Figure 02_image521
在0℃下，向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁腈(495 mg，1.14 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(316 mg，2.28 mmol)及H 2O 2(1.29 g，11.41 mmol，30%純度)。將混合物在25℃下攪拌44小時。反應物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL*2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醯胺(383 mg，74%產率)。 LC-MS: m/z 474.2 (M+ Na) +。
步驟C (3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁烷硫醯胺
Figure 02_image523
向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醯胺(383 mg，847.96 μmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson's reagent) (202 mg，498.60 μmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。在真空中濃縮反應物且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁烷硫醯胺(216 mg，53%產率)。 LC-MS: m/z 490.2 (M+Na) +。
步驟D 2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
Figure 02_image525
向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁烷硫醯胺(216 mg，461.80 μmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加4-氯-3-側氧基-丁酸乙酯(76 mg，461.80 μmol)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 16/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸乙酯(36 mg，12%產率)。 LC-MS: m/z 578.2 (M+H) +。
步驟E 2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)噻唑-4-基)乙酸
Figure 02_image527
向2-[2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸乙酯(36 mg，62.30 μmol)於THF (0.5 mL)、EtOH (0.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (13 mg，311.50 μmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。反應物用1 N HCl酸化且接著用H 2O (10 mL)稀釋。用EtOAc (10 mL*4)萃取混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾，得到呈紅色油狀之2-[2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸(25 mg，69%產率)。 LC-MS: m/z 550.2 (M+H) +。
步驟F 2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)噻唑-4-基)乙酸 ( 化合物 112a)
Figure 02_image529
向2-[2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]噻唑-4-基]乙酸(25 mg，45.47 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，0.46 mL)，且將混合物在40℃下攪拌2小時。用EtOAc (20 mL)稀釋反應物。混合物用H 2O (10 mL*6)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：10%-80%，9 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[2-[(2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]噻唑-4-基]乙酸 ( 化合物 112a)(3.92 mg，20%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.67 - 4.65 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 8H), 3.69 (s, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 8H)。 LC-MS: m/z 436.1 (M+H) +。
實例 152-(2-((2S,3R)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)噻唑-4-基)乙酸 ( 化合物 129a)
Figure 02_image531
根據針對 實例 14之製備所描述的程序(流程14中之步驟A至步驟F)，藉由在步驟A中使用甲磺酸(2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙酯來合成 實例 15 ( 化合物 129a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.18 (s, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 6.93 - 6.92 (m, 1H), 6.60 (s, 2H) 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 8H) 3.37 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 484.3 (M+H) +。
實例 162-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 109a)
Figure 02_image533
步驟A (3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁醛
Figure 02_image535
在N 2下在-78℃下，向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁腈(730 mg，1.68 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M，3.37 mL)，且將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。將所得混合物在0℃下在N 2下攪拌50分鐘。反應物用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾，得到呈無色油狀之(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(721 mg，98%產率)。 LC-MS: m/z 459.2 (M+Na) +。
步驟B 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯
Figure 02_image537
向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(400 mg，916.06 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加3,4-二胺基苯甲酸甲酯(152 mg，916.06 μmol)及AcOH (2.60 g，43.30 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。用飽和NaHCO 3水溶液將 pH值調節至7。用H 2O (30 mL)稀釋混合物且接著用EtOAc (20 mL*3)萃取混合物。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 4/1)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(163 mg，30%產率)。 LC-MS: m/z 583.2 (M+H) +。
步驟C 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸
Figure 02_image539
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(163 mg，279.68 μmol)於THF (1.5 mL)、MeOH (1.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加NaOH (56 mg，1.40 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。用1 N HCl將 pH值調節至2-3。混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL*3)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色固體狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(160 mg，粗物質)。 LC-MS: m/z 569.2 (M+H) +。
步驟D 2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 109a)
Figure 02_image541
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(160 mg，281.31 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，2.81 mL)，且將混合物在40℃下攪拌2小時。反應物用EtOAc (15 mL)稀釋且接著用H 2O (8 mL*6)洗滌。有機物經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；移動相：[水(10 mM NH4HCO3)-ACN]；B%：10%-80%，9 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[(2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(53.94 mg，42%產率) ( 化合物 109a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.22 - 8.21 (m, 1H), 7.94 - 7.93 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.78 - 4.76 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 3H), 1.34 - 1.03 (m, 5H)。 LC-MS: m/z 455.1 (M+H) +。
實例 172-((2S,3R)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 114a)
Figure 02_image543
根據針對 實例 16之製備所描述的程序(流程165中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟A中使用(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-二氫茚-2-基氧基-丁腈來合成 實例 17 ( 化合物 114a)。 1 H NMR(400MHz, CD 3OD) δ8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 5.6, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.21 (dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 503.1 (M+H) +。
實例 182-((2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸 ( 化合物 131a)
Figure 02_image545
根據針對 實例 16之製備所描述的程序(流程16中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟A中使用(3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環丁基甲氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈來合成 實例 18 ( 化合物 131a)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ12.44 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 1.40 - 1.26 (m, 2H)。 LC-MS: m/z 455.2 (M+H) +。
實例 192-[(2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸 ( 化合物 119a)
Figure 02_image547
步驟A 3-胺基-4-(甲胺基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image549
向4-(甲胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(500 mg，2.38 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。將混合物在15 Psi H 2下在25℃下攪拌3小時。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之3-胺基-4-(甲胺基)苯甲酸甲酯(309 mg，72.1%產率)。其不經進一步純化即用於下一步驟。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ7.25 - 7.22 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.40 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。
步驟B 2-[(2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸 ( 化合物 119a)
Figure 02_image551
根據針對 實例 16之製備所描述的程序(流程16中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟A中使用(3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環丁基甲氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈且在步驟B中使用3-胺基-4-(甲胺基)苯甲酸甲酯來合成 實例 19 ( 化合物 119a)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ8.09 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 2H)。 LCMS: m/z 469.2 (M+H) +。
實例 202-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸 ( 化合物 111a)
Figure 02_image553
Figure 02_image555
步驟A 2-(4-胺基-3-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image557
將2-(4-胺基苯基)乙酸甲酯(2 g，12.11 mmol)於TFA (20 mL)中之溶液冷卻至-10℃。接著逐滴添加HNO 3(0.57 mL，12.71 mmol)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌18小時。反應混合物用1 N NaOH中和且用EtOAc (30 mL*3)萃取。有機層用H 2O (50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(4-胺基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(930 mg，37%產率)。 LC-MS: m/z 210.1 (M+H) +。
步驟B 2-(3,4-二胺基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image559
向2-(4-胺基-3-硝基-苯基)乙酸甲酯(500 mg，2.38 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.2 g，10%純度)。將混合物在25℃下在H2 (15 Psi)下攪拌3小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液且藉由急驟層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之2-(3,4-二胺基苯基)乙酸甲酯(384 mg，89.5%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ6.44 - 6.37 (m, 2H), 6.25 (d, J= 6.8, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H)。
步驟C 2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸 ( 化合物 111a)
Figure 02_image561
根據針對 實例 16之製備所描述的程序(流程16中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟B中使用2-(3,4-二胺基苯基)乙酸甲酯來合成 實例 20 ( 化合物 111a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.74 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 3H), 1.34 - 1.03 (m, 5H)。 LC-MS: m/z 469.1 (M+H) +。
實例 212-[2-[(2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙酸 ( 化合物 115a)
Figure 02_image563
根據針對 實例 16之製備所描述的程序(流程16中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟A中使用[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-2-二氫茚-2-基氧基-丙基]甲磺酸酯且在步驟B中使用2-(3,4-二胺基苯基)乙酸甲酯來合成 實例 21 ( 化合物 115a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.02 -6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.97 -2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3 H)。 LC-MS: m/z 517.1 (M+H) +。
實例 222-[2-[(2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-基]乙酸 ( 化合物 120a)
Figure 02_image565
Figure 02_image567
步驟A 2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸
Figure 02_image569
在0℃下，向2-(4-氟苯基)乙酸(3.00 g，19.5 mmol)於H2SO4 (20 mL)中之溶液中逐滴添加HNO3 (1.28 g，19.3 mmol)且攪拌1小時。將反應混合物傾倒於冰上。用EtOAc (25 mL*2)萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸(4.11 g，粗物質)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ8.01 (dd, J= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 3.74 (s, 2H)。
步驟B 2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image571
向2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸(4.11 g，20.6 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中逐滴添加H 2SO 4(376 mg，3.75 mmol)。接著將混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒於飽和NaHCO 3水溶液及冰之混合物上。用EtOAc (30 mL*3)萃取混合物。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色膠狀之2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸甲酯(4.04 g，粗物質)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ8.01 (dd, J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 754 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。
步驟C 2-[4-(甲胺基)-3-硝基-苯基]乙酸甲酯
Figure 02_image573
在25℃下，向2-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酸甲酯(2.00 g，粗物質)及甲胺(425 mg，6.29 mmol，HCl鹽)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.27 g，13.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，且接著在60℃下攪拌8小時。用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)及H 2O (20 mL)稀釋反應混合物。用EtOAc (30 mL*3)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO4乾燥。移除溶劑以得到殘餘物，藉由急驟層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-[4-(甲胺基)-3-硝基-苯基]乙酸甲酯(0.957 g，43.9%，經3個步驟)。 1 H NMR(400MHz, CDCl 3) δ8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.42 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.03 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。
步驟D 2-(3-胺基-4-(甲胺基)苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image575
向2-[4-(甲胺基)-3-硝基-苯基]乙酸甲酯(950 mg，4.24 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (200 mg)。將反應混合物在15 Psi H 2下攪拌16小時。過濾且濃縮反應混合物，得到呈黑色油狀之2-[3-胺基-4-(甲胺基)苯基]乙酸甲酯(800 mg，粗物質)。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 6.75 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.86 (s, 3H)。
步驟E 2-[2-[(2S,3R)-2-(環丁基甲氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]-1-甲基-苯并咪唑-5-基]乙酸 ( 化合物 120a)
Figure 02_image577
根據針對 實例 16之製備所描述的程序(流程165中之步驟A至步驟D)，藉由在步驟A中使用(3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環丁基甲氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁腈且在步驟B中使用2-[3-胺基-4-(甲胺基)苯基]乙酸甲酯來合成 實例 22 ( 化合物 120a)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ7.48 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.56 (br s, 1H), 4.67 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.20 (dd, J= 9.4, 6.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 2H)。 LC-MS: m/z 483.2 (M+H) +。
實例 232-((2S,3R)-3-(4-氯-3-甲氧苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥丙基)-2H-吲唑-7-羧酸 ( 化合物 126a)
Figure 02_image579
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟C至步驟N)，藉由在步驟C中使用環戊醇且在步驟F中使用4-氯-3-甲氧基苯甲醛來合成 實例 23 ( 化合物 126a)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.33 (s, 1H), 8.02 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 13.6, 2.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 4H), 1.19 - 1.12 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 445.1 (M+H) +。
實例 242-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸 ( 化合物 157)
Figure 02_image581
Figure 02_image583
步驟A (3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁酸
Figure 02_image585
在0℃下，向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(1.85 g，4.24 mmol)於 t-BuOH (40 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaH 2PO 4(762.47 mg，6.36 mmol)、NaClO 2(1.38 g，15.25 mmol)及2-甲基丁-2-烯(1.34 g，19.07 mmol)。將混合物在15℃下攪拌1小時。混合物用H 2O (40 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁酸(1.9 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS: m/z 475.2(M+Na) +。
步驟B 3-(三級丁基硫基)-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure 02_image587
向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(2 g，10.04 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.54 g，20.09 mmol)及2-甲基丙烷-2-硫醇(815 mg，9.04 mmol)。將溶液在25℃下攪拌12小時。溶液用H 2O (100 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL*2)萃取。合併有機物，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到3-三級丁基硫基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.3 g，85.0%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.07 (dd, J= 9.8, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。
步驟C 3,3'-二硫烷二基雙(2-硝基苯甲酸)二甲酯
Figure 02_image589
將3-三級丁基硫基-2-硝基-苯甲酸甲酯(7 g，25.99 mmol)於TFA (70 mL)中之溶液在70℃下攪拌3小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中，用NaHCO 3水溶液(100 mL)洗滌。合併有機物，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)二硫基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.7 g，粗物質)。 LC-MS: m/z 447.0 (M+Na) +。
步驟D 3,3'-二硫烷二基雙(2-胺基苯甲酸)二甲酯
Figure 02_image591
向3-[(3-甲氧羰基-2-硝基-苯基)二硫基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.7 g，6.36 mmol)於AcOH (20 mL)中之溶液中添加Fe (1.78 g，31.81 mmol)。將溶液在60℃下攪拌12小時。過濾反應混合物。收集且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中，用NaHCO 3水溶液(100 mL)洗滌。合併有機物，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-3-[(2-胺基-3-甲氧羰基-苯基)二硫基]苯甲酸甲酯(1.86 g，74.0%產率)。 LC-MS: m/z 364.7 (M+H) +。
步驟E 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯
Figure 02_image593
向2-胺基-3-[(2-胺基-3-甲氧羰基-苯基)二硫基]苯甲酸甲酯(1.37 g，3.76 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加三丁基膦(2.28 g，11.27 mmol)。將溶液在25℃下攪拌10分鐘。接著添加(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁酸(1.7 g，3.76 mmol)。將溶液在80℃下攪拌12小時。在真空中移除溶劑以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸甲酯(1.73 g，48.4%產率)。 LC-MS: m/z 600.1 (M+H) +。
步驟F 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸
Figure 02_image595
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸甲酯(1.73 g，2.88 mmol)於MeOH (8 mL)、THF (8 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中添加NaOH (1.73 g，43.26 mmol)。將溶液在25℃下攪拌2小時。用1 N HCl將溶液調節至 pH = 6，用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸(1.4 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟G 2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸 ( 化合物 157)
Figure 02_image597
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸(1.4 g，2.39 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，23.9 mL)。將溶液在25℃下攪拌2小時。溶液用H 2O (100 mL)稀釋，用EtOAc (200 mL)萃取。收集有機物，用H 2O (150 mL*5)洗滌。合併有機物，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (Neu) (管柱：Daisogel C18 250*50mm*8um；移動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%-55%，23 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[(2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸(765.89 mg，67.9%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.95 -3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.48 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 8H)。 LC-MS: m/z 472.1(M+H) +。
實例 252-((2 S,3 R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-2 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-7-羧酸 ( 化合物 160)
Figure 02_image599
根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟A至步驟N)，藉由在步驟C中使用環戊醇且在步驟L中使用2 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-7-羧酸甲酯來合成 實例 25 ( 化合物 160)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.33 - 0.95 (m, 7H), 0.82 - 0.68 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 456.4 (M+H) +。
實例 262-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸 ( 化合物 237)
Figure 02_image601
Figure 02_image603
步驟A 1-胺基-5-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image605
向 O-均三甲苯磺醯基羥胺(5.92 g，27.5 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中一次性添加5-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(2 g，12.0 mmol)，將所得混合物在25℃下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，得到產物1-胺基-5-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(6 g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟B (5-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓-1-基)(甲苯磺醯基)醯胺
Figure 02_image607
向1-胺基-5-甲氧基-吡啶-1-鎓-2-羧酸甲酯;2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(6 g，粗物質)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加DMAP (192 mg，1.6 mmol)及K 2CO 3(6.5 g，47.1 mmol)，隨後在0℃下逐份添加 p-TsCl (3.29 g，17.3 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。混合物用MeOH (50 mL)稀釋，過濾混合物且用MeOH (40 mL*3)洗滌。在過濾之濃縮之後，藉由急驟矽膠層析(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，在100 mL/min下0~3% MeOH/DCM梯度之溶離劑)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(5-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓-1-基)(甲苯磺醯基)醯胺(1.7 g，32.2%產率)。 LC-MS: m/z 336.9 (M+H) +。
步驟C三級丁基(((1R,2S)-2-(環戊氧基)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)二甲基矽烷
Figure 02_image609
在0℃下，向(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丁醛(7.2 g，16.5 mmol)及K 2CO 3(4.56 g，33.0 mmol)於MeOH (70 mL)中之混合物中逐滴添加1-(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(3.8 g，19.8 mmol)。將混合物在氮氣下在15℃下攪拌16小時。在真空下濃縮混合物。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；220g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，在150 mL/min下0~4%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑)純化殘餘物，得到呈無色油狀之三級丁基-[(1R,2S)-2-(環戊氧基)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)戊-4-炔氧基]-二甲基-矽烷(3.2 g，44.9%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ6.54 (s, 2H), 4.59 - 4.58 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 7H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 8H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.15 (s, 3H)。
步驟D 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure 02_image611
向(5-甲氧基-2-甲氧羰基-吡啶-1-鎓-1-基)-(對甲苯磺醯基)胺基化物(296 mg，881 μmol)及三級丁基-[(1R,2S)-2-(環戊氧基)-1-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)戊-4-炔氧基]-二甲基-矽烷(400 mg，925 μmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物中添加參(4-甲氧基苯基)膦(46.5 mg，132 μmol)、苯甲酸銀(605 mg，2.6 mmol)及二溴鈀(11.7 mg，44.0 μmol)。將混合物在氮氣下在120℃下攪拌3小時。在冷卻之後，混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用30% K 2CO 3水溶液(30 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，在40 mL/min下0~22%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑)純化且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈無色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(120 mg，22.2%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ8.04 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.65 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 7H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.47 - 1.19 (m, 8H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.13 (s, 3H)。
步驟E 2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸 ( 化合物 237)
Figure 02_image613
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(80 mg，131 μmol)於MeOH (6 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加含NaOH (1.57 g，39.2 mmol)之H 2O (2 mL)。將混合物在60℃下攪拌20小時。在移除有機溶劑之後，水層用6 N HCl酸化至 pH = 4-5。用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Kromasil 100-5-C18；溶離劑：65%至100%水(0.1% HCOOH)-ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[(2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-3-羥基-丙基]-4-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸(20.07 mg，30.9%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 8H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.21 - 1.36 (m, 8H)。 LC-MS: m/z 485.2 (M+H) +。
實例 272-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸 ( 化合物 169)
Figure 02_image615
步驟A O-(均三甲苯磺醯基)羥胺
Figure 02_image617
將(均三甲苯磺醯基)氧基胺基甲酸三級丁酯(18 g，57.07 mmol)於TFA (80 mL)中之溶液在0℃下攪拌1.5小時。將混合物傾入冰水中，接著過濾且固體用H 2O洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之 O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(12.49 g，粗物質)。
步驟B 6-(溴甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image619
向6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(25 g，165.39 mmol)及AIBN (2.72 g，16.54 mmol)於CCl 4(300 mL)中之溶液中添加NBS (32.38 g，181.92 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，且接著殘餘物用H 2O (300 mL)稀釋且用DCM (300 mL*3)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 4/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之產物6-(溴甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(10.09 g，26.5%產率)。 LC-MS: m/z 231.7 (M+H) +。
步驟C 6-(氰基甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure 02_image621
向6-(溴甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(10.09 g，43.86 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加NaCN (4.3 g，87.72 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。混合物用H 2O (150 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物6-(氰基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(4.64 g，59.1%產率)。 LC-MS: m/z 176.7 (M+H) +。
步驟D 1-胺基-2-(氰基甲基)-6-(甲氧羰基)吡啶-1-鎓
Figure 02_image623
向6-(氰基甲基)吡啶-2-羧酸甲酯(4.64 g，26.34 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加 O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(10.21 g，47.41 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。溶液直接用於下一步驟中。 LC-MS: m/z 191.7 (M+H) +。
步驟E 2-胺基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure 02_image625
向1-胺基-6-(氰基甲基)吡啶-1-鎓-2-羧酸甲酯(5.06 g，理論量)於DCM (25 mL)及MeOH (100 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(7.28 g，52.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。反應混合物用H 2O (80 mL)稀釋，用DCM (60 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL*2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc =0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物2-胺基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(1.6 g，31.8%產率)。 LC-MS: m/z 191.8 (M+H) +。
步驟F 2-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure 02_image627
向2-胺基吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(1.6 g，8.37 mmol)於CH 3CN (15 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(4.78 g，25.11 mmol)且接著在0℃下逐滴添加NaNO 2(1.15 g，16.74 mmol)於H 2O (3 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，且逐滴添加NaI (3.14 g，20.92 mmol)於H 2O (3 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌3小時。混合物用H 2O (60 mL)稀釋，用EtOAc (40 mL*3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物2-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯(323 mg，12.8%產率)。 LC-MS: m/z 302.6 (M+H) +。
步驟G 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯
Figure 02_image629
根據針對 實例 11 ( 化合物 106a)之製備所描述的程序(流程11中之步驟A至步驟B)，藉由在步驟A中使用[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸甲酯且在步驟B中使用2-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯來合成2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯。
步驟H 2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸 ( 化合物 169)
Figure 02_image631
根據針對 實例 26 ( 化合物 237)之製備所描述的程序(流程26中之步驟E)，藉由在步驟E中使用2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸甲酯來合成2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.90 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 4.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 7H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.51 - 1.26 (m, 8H)。 LC-MS: m/z 455.0 (M+H) +。
實例 282-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸 ( 化合物 177)
Figure 02_image633
Figure 02_image635
步驟A 4-氯-3-側氧基戊酸甲酯
Figure 02_image637
向(3-甲氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基鉀(20 g，128 mmol)於MeCN (150 mL)中之懸浮液中添加TEA (26.7 mL，192 mmol)。接著逐份添加MgCl 2(14.5 g，152 mmol)。在攪拌3小時之後，將混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-氯丙醯氯(9.21 mL，95.0 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用5 N HCl酸化至 pH = 6。分離有機物，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之產物4-氯-3-側氧基-戊酸甲酯(9 g，42.7%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ4.56 - 4.36 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 3H)。
步驟B 2-(2-胺基-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯
Figure 02_image639
將4-氯-3-側氧基-戊酸甲酯(7 g，42.5 mmol)及硫脲(3.56 g，46.8 mmol)於MeOH (50 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物2-(2-胺基-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯(5.3 g，66.9%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 4.77 (br. s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)
步驟C 2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯
Figure 02_image641
在-20℃下，向亞硝酸三級丁酯(1.92 mL，16.1 mmol)及CuBr 2(3.60 g，16.11 mmol)於MeCN (100 mL)中之冰冷的懸浮液中添加2-(2-胺基-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯(2 g，10.7 mmol)之溶液。將所得混合物在15℃下攪拌2小時。將混合物傾入H 2O (250 mL)中，用EtOAc (120 mL*3)萃取。合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物2-(2-溴-5-甲基-噻唑-4-基)乙酸甲酯(1.06 g，39.5%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ3.72 - 3.71 (m, 5H), 2.37 (s, 3H)。
步驟D 2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯
Figure 02_image643
根據針對 實例 11 ( 化合物 106a)之製備所描述的程序(流程11中之步驟A至步驟B)，藉由在流程11中之步驟A中使用[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸甲酯且在流程11中之步驟B中使用2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯來合成2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯。 LC-MS: m/z 578.1(M+H) +。
步驟E 2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸
Figure 02_image645
根據用於製備 實例 1之步驟M中所描述之程序合成2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸。 LC-MS: m/z 564.6(M+H) +。
步驟F 2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸
Figure 02_image647
根據用於製備 實例 1之步驟N中所描述之程序合成2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)乙酸。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ6.67 (s, 2H), 4.67 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.52 -1.37 (m, 7H), 1.36 - 1.32 (m, 1H)。 LC-MS: m/z 450.5 (M+H) +。
實例 292-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸 ( 化合物 234)
Figure 02_image649
Figure 02_image651
步驟A 2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image653
向2-胺基-5-甲基苯甲酸甲酯(5 g，30.27 mmol)於AcOH (30 mL)中之溶液中添加NBS (5.39 g，30.27 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將 pH調節至6-7。用EtOAc (80 mL*3)萃取混合物。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 49/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(6.84 g，92.2%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.59 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 243.8 (M+H) +。
步驟B 2-胺基-3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-側氧基丙基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image655
向2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(6.84 g，28.02 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加3-硫基丙酸2-乙基己酯(6.73 g，30.83 mmol)、DIEA (14.6 mL，84.07 mmol)、Xantphos (3.24 g，5.60 mmol)及Pd 2(dba) 3(2.57 g，2.80 mmol)。將混合物在N 2下在100℃下攪拌16小時。在冷卻之後，過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 24/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物2-胺基-3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-側氧基丙基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(6.88 g，61.7%產率)。 LC-MS: m/z 382.4 (M+H) +。
步驟C 3,3'-二硫烷二基雙(2-胺基-5-甲基苯甲酸)二乙酯
Figure 02_image657
在0℃下，向2-胺基-3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-側氧基丙基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(1 g，2.62 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加EtONa (445.90 mg，6.55 mmol)。在添加之後，將反應混合物在25℃下攪拌12小時。用H 2O (40 mL)稀釋混合物，且用1 N HCl將 pH調節至7。用EtOAc (30 mL*3)萃取混合物。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 28/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物3,3'-二硫烷二基雙(2-胺基-5-甲基苯甲酸)二乙酯(264 mg，23.5%產率)。 LC-MS: m/z 421.4 (M+H) +。
步驟D 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸乙酯
Figure 02_image659
根據針對 實例 24 ( 化合物 157)之製備所描述之程序，藉由在步驟E中使用3,3'-二硫烷二基雙(2-胺基-5-甲基苯甲酸)二乙酯及(3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-異丁氧基丁酸來合成2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸乙酯。
步驟E 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸
Figure 02_image661
根據針對 實例 24 ( 化合物 157)之製備所描述之程序，藉由在步驟F中使用2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸乙酯來合成2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸。
步驟F 2-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸 ( 化合物 234)
Figure 02_image663
根據針對 實例 24之製備所描述之程序，藉由在步驟G中使用2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸來合成2-((2S,3R)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥基-2-異丁氧基丙基)-6-甲基苯并[d]噻唑-4-羧酸。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ7.92 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 2H), 4.67 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 0.63 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 LC-MS: m/z 474.2 (M+H) +。
實例 30(S)-2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸 ( 化合物 239)及(R)-2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸 ( 化合物 240)
Figure 02_image665
Figure 02_image667
步驟A 2-甲基-3-側氧基戊酸甲酯
Figure 02_image669
在20℃下在N 2氛圍下，向3-側氧基戊酸甲酯(3.5 g，26.89 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(7.43 g，53.79 mmol)及MeI (2.1 mL，33.62 mmol)。將混合物在70℃下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應物以移除THF。殘餘物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物2-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(3.7 g，95.4%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6) δ3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.57 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟B 4-溴-2-甲基-3-側氧基戊酸甲酯
Figure 02_image671
在0℃下，向2-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(4.79 g，33.25 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三溴吡錠(11.70 g，36.58 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌3 h。用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (20 mL*3)萃取混合物。在減壓下濃縮合併之有機物，得到呈淡黃色油狀之粗產物4-溴-5-甲基-3-側氧基戊酸甲酯(8.14 g，86.6%產率)。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6) δ5.04 - 4.91 (m, 1H), 4.17 - 3.93 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.62 - 1.58 (m, 3H), 1.24 - 1.20 (m, 3H)。
步驟C 2-(2-胺基-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯
Figure 02_image673
根據針對 實例 28之製備所描述之程序，藉由在步驟B中使用4-溴-2-甲基-3-側氧基戊酸甲酯來合成2-(2-胺基-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6) δ6.69 (s, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟D 2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯
Figure 02_image675
根據針對 實例 28之製備所描述之程序，藉由在步驟C中使用2-(2-胺基-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯來合成2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯。 1 H NMR(400MHz, DMSO- d 6) δ4.02 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 LC-MS:m/z 266.1 (M+H) +。
步驟E 2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯
Figure 02_image677
根據針對 實例 28之製備所描述之程序，藉由在步驟D中使用2-(2-溴-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯來合成2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-乙基噻唑-4-基)丙酸甲酯。 LC-MS:m/z 592.3 (M+H) +。
步驟F 2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸
Figure 02_image679
根據針對 實例 1之製備所描述之程序，藉由在步驟M中使用2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸甲酯來合成2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸。 LC-MS:m/z 578.3 (M+H) +。
步驟G 2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸
Figure 02_image681
根據針對 實例 1之製備所描述之程序，藉由在步驟N中使用2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸來合成2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸。 LC-MS:m/z 464.1 (M+H) +。
步驟H (S)-2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸 ( 化合物 239)及(R)-2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸 ( 化合物 240)
Figure 02_image683
2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸進一步藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm*30 mm，10 μm)；移動相：[Neu-MeOH]；B%：25%-25%)分離，得到兩種異構體。隨機指定對掌性中心。
異構體 1(S)-2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸 ( 化合物 239)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ6.67 (s, 2H), 4.65 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 8H)。 LC-MS:m/z 464.1 (M+H) +。
SFC分析條件：管柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm內徑，3 μm；移動相：A：CO 2B：甲醇(0.05% DEA)；梯度：在4.5 min內5%至40%之B，接著5% B持續1.5 min，流動速率：2.5 mL/min；滯留時間：3.202 min。
異構體 2(R)-2-(2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸 ( 化合物 240)
Figure 02_image685
1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ6.67 (s, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 8H)。 LC-MS:m/z 464.1 (M+H) +。
SFC分析條件：管柱：ChiralPak IG-3 100×4.6mm內徑，3 μm；移動相：A：CO 2B：甲醇(0.05% DEA)；梯度：在4.5 min內5%至40%之B，接著5% B持續1.5 min，流動速率：2.5 mL/min；滯留時間：3.371 min。
實例 312-((2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸 ( 化合物 257)
Figure 02_image687
Figure 02_image689
(3S,4R)-4-(4-溴-3,5-二乙氧基苯基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)丁酸係根據針對 實例 1之製備所描述的程序(流程1中之步驟F至步驟K)藉由在步驟F中使用2-(2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)-5-甲基噻唑-4-基)丙酸， 實例 14之製備所描述的程序(流程14中之步驟A)藉由在步驟A中使用甲磺酸(2S,3R)-3-(4-溴-3,5-二乙氧基苯基)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)丙酯及 實例 24之製備所描述的程序(流程24中之步驟A)藉由在步驟A中使用(3S,4R)-4-(4-溴-3,5-二乙氧基苯基)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(環戊氧基)丁醛來合成。
步驟A (3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-3-(環戊氧基)丁酸
Figure 02_image691
向(3S,4R)-4-(4-溴-3,5-二乙氧基-苯基)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(環戊氧基)丁酸(200 mg，366.58 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(129.14 mg，1.10 mmol)及Pd(PPh 3) 4(42.36 mg，36.66 μmol)。將混合物在微波下在120℃下攪拌1小時反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL*3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之(3S,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-4-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-3-(環戊氧基)丁酸(70 mg，38.8%產率)。 LC-MS: m/z 492.2 (M+H) +。
步驟B 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(環戊氧基)丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸乙酯
Figure 02_image693
向2-胺基-3-[(2-胺基-3-乙氧羰基-苯基)二硫基]苯甲酸乙酯(55.88 mg，142.37 μmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加三丁基膦(86.41 mg，427.11 μmol)。接著添加(3S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-4-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-3-(環戊氧基)丁酸(70.00 mg，142.37 μmol)。將溶液在80℃下攪拌12小時。反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(環戊氧基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸乙酯(100 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LC-MS: m/z 653.2 (M+H) +。
步驟C 2-((2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸乙酯
Figure 02_image695
向2-[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(環戊氧基)丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸乙酯(100 mg，153.16 μmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M THF溶液，1.53 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，獲得呈黃色油狀之2-[(2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸乙酯(80 mg，97.0%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS: m/z 539.0 (M+H) +。
步驟D 2-((2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥丙基)苯并[d]噻唑-4-羧酸 ( 化合物 257)
Figure 02_image697
向2-[(2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸乙酯(80 mg，148.52 μmol)於THF (0.8 mL)、MeOH (0.2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加LiOH (17.78 mg，742.59 μmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Kromasil 100-5-C18；溶離劑：50%至90%水(0.1% HCOOH)-ACN)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物2-[(2S,3R)-3-(4-氰基-3,5-二乙氧基-苯基)-2-(環戊氧基)-3-羥基-丙基]-1,3-苯并噻唑-4-羧酸(15 mg，19.78%產率)。 1 H NMR(400MHz, CD 3OD) δ8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.84 - 4.82 (m, 1 H), 4.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 8.0 Hz, 4H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 12H)。 LC-MS: m/z 511.1 (M+H) +。
實例 322-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸 ( 化合物 265)
Figure 02_image699
步驟A 苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯
Figure 02_image701
向4-溴苯并噻吩(5 g，23.46 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加TEA (9.8 mL，70.39 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.72 g，2.35 mmol)。將混合物在40 psi CO氣體下在55℃下攪拌16小時。過濾反應物，且在減壓下濃縮濾液以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 24/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之產物苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯(3.32 g，73.6%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.20-8.00 (m, 3H), 7.73 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
步驟B 2-碘苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯
Figure 02_image703
在0℃下，向二異丙胺(0.26 mL，1.79 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中) (0.66 mL，1.65 mmol)且將混合物在0℃下攪拌10 min。在-78℃下在N 2下添加苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯(260 mg，1.35 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在30 min之後，添加I 2(412 mg，1.62 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌5小時。反應物用H 2O (40 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 32/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之產物2-碘苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯(240 mg，27.1%產率)。 LC-MS: m/z 318.5 (M+H) +。
步驟C 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯
Figure 02_image705
根據針對 實例 11 ( 化合物 106a)之製備所描述的程序(流程11中之步驟A至步驟B)，藉由在步驟A中使用[(2S,3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)丙基]甲磺酸甲酯且在步驟B中使用2-碘苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯來合成2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯。
步驟D 2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸
Figure 02_image707
根據用於製備 實例 1 ( 化合物 113a)之步驟M中所描述之程序合成2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸。 LC-MS: m/z 607.3 (M+Na) +。
步驟E 2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸
Figure 02_image709
根據用於製備 實例 1 ( 化合物 113a)之步驟N中所描述之程序合成2-((2S,3R)-2-(環戊氧基)-3-(3,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-3-羥丙基)苯并[b]噻吩-4-羧酸。 1 H NMR(400 MHz, CD 3OD) δ8.09 - 7.95 (m, 3H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 7H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.52 - 1.27 (m, 8H)。 LC-MS: m/z 493.1 (M+Na) +。
實例A：分析 活體外 LPA1 功能性拮抗劑分析將過度表現人類LPA1之CHO-K1細胞以20 μL之總體積接種於黑壁透明底部的聚D-離胺酸塗佈之384孔微量培養盤中且在測試之前在37℃下培育適當時間。在於HBSS/20 mM Hepes中由1×染料、1×添加劑A及2.5 mM丙磺舒(Probenecid)組成的1×染料負載緩衝液中執行分析。新鮮製備丙磺舒。在測試之前，細胞負載有染料。自細胞抽吸培養基且經20 μL染料負載緩衝液置換。將細胞在37℃下培育30至60分鐘。在染料負載之後，將細胞自培育箱中移除且添加10 μL 3×測試化合物。將細胞在室溫下於黑暗中培育30分鐘以平衡培養盤溫度，隨後以0.018 μM進行油醯基LPA攻擊。化合物拮抗劑活性係根據FLIPR Tetra (MDS)量測。監測鈣移動持續2分鐘且將含10 μL油醯基LPA之HBSS/20 mM Hepes添加至細胞中5秒以進行分析。使用CBIS資料分析套件(ChemInnovation, CA)分析化合物活性。使用下式計算抑制%： 抑制% =100% × (1 - (測試樣品之平均RFU -媒劑對照之平均RFU) / (LPA對照之平均RFU -媒劑對照之平均RFU))。 表 B1顯示化合物在活體外LPA1功能性拮抗劑分析中之生物活性
化合物 IC 50(nM)
101a 213
102a 14.5
103a 4.74
104a 5.24
105a 3.35
105b 49
106a 411
107 ＞ 10 E+03
108a 3.05
109a ＞ 10 E+03
110a 1650
111a ＞ 10 E+03
112a 56.1
113a 3.69
114a 125
115a 30.8
116a 1470
117a 61.9
118a 26.6
119a ＞ 10 E+03
120a ＞ 10 E+03
121a 11.2
122a 1450
123a /
124a 5700
125a 80.7
126a 64.8
127a ＞ 10 E+03
128a 207
129a 3.38
130a 1190
131a ＞ 10 E+03
132 1540
133 ＞ 10 E+03
134 ＞ 10 E+03
135 ＞ 10 E+03
136 ＞ 10 E+03
137 ＞ 10 E+03
138 ＞ 10 E+03
139 1350
140 11.8
141 193
142 ＞ 10 E+03
143 7.66
144 2.04
145 72.6
活體外 LPA1 鈣通量拮抗劑分析 -Bioduro 方案將過度表現人類LPA1及G15a之CHO-K1細胞以20 μL之總體積(15000個細胞/孔)接種至預塗基質膠之384孔培養盤(corning -3764)中且在37℃下培育。在隔夜培育之後，使細胞血清饑餓4 h。在於HBSS/20 mM Hepes中含有1× Fluo-8 AM (AAT Bioquest, 21080)及2.5 mM丙磺舒(Thermo Fisher, 36400)之染料負載緩衝液中執行分析。在細胞饑餓之後，培養基經20 μL染料負載緩衝液置換且在37℃下培育30 min。接著將5 μL之滴定於染料負載緩衝液中之5×化合物添加至細胞中且培育30 min，隨後在EC80下進行LPA攻擊。在FLIPR Tetra (MDS)上量測鈣移動。對於LPA EC80測定，將饑餓之細胞與20 μL染料負載緩衝液一起培育1 h，接著將5 μL之滴定於染料負載緩衝液中之5× LPA添加至細胞中。在FLIPR上監測由LPA誘導之鈣信號。
使用下式計算抑制%： 抑制% =100% × (1 - (測試樣品之平均RFU - DMSO之平均RFU) / (LPA對照之平均RFU - DMSO之平均RFU))。 表 B2顯示化合物在活體外LPA1鈣通量拮抗劑分析-Bioduro方案中之生物活性
化合物 分析B2 中之IC 50(nM)
146 36.8
147 126.0
148 525.0
149 299.0
150 146.0
151 ＞ 10.0E+03
152 8.53
153 5.42
154 8.64
155 308.0
156 301.0
157 6.3
158 55.8
159 49.6
160 138.0
161 6.28
162 3.93
163 4.23
164 11.9
165 6.28
166 4.94
167 ＞ 10.0E+03
168 ＞ 10.0E+03
169 150.0
170 ＞ 10.0E+03
171 ＞ 10.0E+03
172 4.01
173 6.09
174 103.0
175 ＞ 10.0E+03
176 9.95
177 154.0
178 73.8
179 20.3
180 153.0
181 ＞ 10.0E+03
182 79.2
183 ＞ 10.0E+03
184 24.0
185 15.0
186 7640.0
187 132.0
188 447.0
189 454.0
190 1530.0
191 662.0
192 1120.0
193 757.0
194 26.9
195 32.3
196 16.3
197 23.8
198 6.87
199 667.0
200 1130.0
201 938.0
202 4260.0
203 530.0
204 122.0
205 507.0
206 2120.0
207 723.0
208 ＞ 10.0E+03
209 812.0
210 7810.0
211 459.0
212 10.8
213 ＞ 10.0E+03
214 ＞ 10.0E+03
215 140.0
216 9.61
217 1300.0
218 13.0
219 20.4
220 106.0
221 91.8
222 43.4
223 99.4
224 327.0
225 29.3
226 28.9
227 149.0
228 62.2
229 7.26
230 872.0
231 11.1
232 27.2
233 17.9
234 3.71
235 40.8
236 9.18
237 10.3
238 53.3
239 37.4
240 885.0
241 26.7
242 7.5
243 37.1
244 3.34
245 2.51
246 1.65
247 1.93
248 10.0E+03
249 60.2
250 17.4
251 37.3
252 24.5
253 5.79
254 8.93
255 5.75
256 4.12
257 47.2
258 449
259 31.9
260 28.0
261 366.0
262 15.8
263 10.1
264 5.33
265 22.7
266 7.18
267 103
268 52
269 10.1
270 22.7
271 2.19
272 71.63
273 3.81
274 3.71
275 1.65
276 5
279 2.71
281 717
283 1760
284 ＞10000
實例 B：絕對組態判定之例示性X射線結晶程序  儀器：配備有HyPix-6000HE區域偵測器之Rigaku Oxford diffraction XtaLAB synergy四圓繞射儀；微聚焦管/Cu。 1. 單晶培養 在室溫下自溶液蒸發培養單晶。 2. X射線測試及分析 收集反映且使用SHELXT解析結構且使用SHELXL進行改進。
其他實施例 應理解，雖然本發明已結合其實施方式來進行描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改屬於以下申請專利範圍之範疇內。
所編號條項在以下所編號條項中進一步描述本文所描述之化合物、組合物、方法及其他主題： 1.一種式 (I)化合物：
Figure 02_image711
式( I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1 係選自由以下組成之群： ●  鍵；及 ●  視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基； R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基； Ar 1 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10芳基： R c1 及-( L b) b-R b ；及 ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c1 及-( L b) b-R b ； Ar 2 係選自由以下組成之群： ●  視情況經1至4個 R c2 取代之C 6-10伸芳基；及 ●  包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代； n為0或1； R 3a 及 R 3b 獨立地為H、-鹵基、C 1-6烷基或C 1-4鹵烷基；或 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基； R a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： ●  C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜環基或該雜環烯基視情況經1至4個 R g 取代； ●  包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R g 取代；及 ●  視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基； b為0、1、2或3； L b 在每次出現時係選自由以下組成之群：C 1-3伸烷基；-N(H)-；N( R d )-；-O-；-S-；C(=O)；及S(O) 1-2； R c1 及 R c2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代的C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 0-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至3個獨立選擇之 R a 取代的C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基；及 R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C 1-6烷基；C 1-6鹵烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-OH；及 NR'R"；及 R'及 R''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。 2.如條項1之化合物，其中該化合物為式 (I-A)化合物：
Figure 02_image713
式( I-A)或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如條項1或2之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至4個取代基取代之C 6-10芳基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。 4.如條項1至3中任一項之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b ，諸如經1至4個取代基取代之苯基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b ；或經1至4個獨立選擇之 R c1 取代之苯基。 5.如條項1至4中任一項之化合物，其中 R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。 6.如條項1至5中任一項之化合物，其中-( L b) b-R b 在每次出現時為視情況經1至2個 R g 取代之獨立選擇的C 3-6環烷基。 7.如條項1至6中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
Figure 02_image715
，其中 m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 各自獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。 8.如條項7之化合物，其中 R Aa 係選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經取代1至6個獨立選擇之鹵基的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 9.如條項7或8之化合物，其中 R Aa 為C 1-6烷基。 10.如條項7至9中任一項之化合物，其中 R Aa 為C 1-3烷基。 11.如條項7至10中任一項之化合物，其中 R Aa 為甲基。 12.如條項7或8之化合物，其中 R Aa 為經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基。 13.如條項7至8或12中任一項之化合物，其中 R Aa 為經1至6個F取代之C 1-3烷基。 14.如條項13之化合物，其中 R Aa 為CF 3或CHF 2。 15.如條項7或8之化合物，其中 R Aa 為鹵基，諸如-Cl。 16.如條項7或8之化合物，其中 R Aa 為C 3-6環烷基。 17.如條項7至8或16中任一項之化合物，其中 R Aa 為環丙基。 18.如條項7至17中任一項之化合物，其中 m1為2。 19.如條項7至17中任一項之化合物，其中 m1為1或3，諸如1。 20.如條項7至17中任一項之化合物，其中 m1為0。 21.如條項18或19之化合物，其中當 m1為1或2時， R Ab 在一次或兩次出現時連接至該環原子或與連接至 R Aa 之該環原子鄰位的原子。 22.如條項7至19或21中任一項之化合物，其中各 R Ab 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 23.如條項7至19或21中任一項之化合物，其中各 R Ab 獨立地為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。 24.如條項7至19或21至23中任一項之化合物，其中各 R Ab 為C 1-4烷氧基。 25.如條項24之化合物，其中各 R Ab 為甲氧基。 26.如條項1至7中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
Figure 02_image717
。 27.如條項1至7中任一項之化合物，其中 Ar 1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image719
Figure 02_image721
。 28.如條項1或2之化合物，其中 Ar 1 為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。 29.如條項1至2或28中任一項之化合物，其中 Ar 1 為包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。 30.如條項1至2或28至29中任一項之化合物，其中 Ar 1 為包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。 31.如條項1至2或28至30中任一項之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基： R c1 及-( L b) b-R b 。 32.如條項1至2或28至31中任一項之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之3-吡啶基： R c1 及-( L b) b-R b 。 33.如條項28至32中任一項之化合物，其中 R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。 34.如條項28至32中任一項之化合物，其中-( L b) b-R b 在每次出現時為視情況經1至2個 R g 取代之獨立選擇的C 3-6環烷基。 35.如條項28至32中任一項之化合物，其中 Ar 1 為經1至3個獨立選擇之C 1-6烷基取代之3-吡啶基。 36.如條項28至35中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
Figure 02_image723
，諸如
Figure 02_image725
。 37.如條項1至36中任一項之化合物，其中 L 1 為鍵。 38.如條項1至36中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基。 39.如條項1至36或38中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3伸烷基。 40.如條項1至36或38至39中任一項之化合物，其中 L 1 為未經取代之C 1-3伸烷基。 41.如條項1至36或38至40中任一項之化合物，其中 L 1 為CH 2CH 2。 42.如條項1至36或38至40中任一項之化合物，其中 L 1 為CH 2。 43.如條項1至42中任一項之化合物，其中 R 1 為 R b 。 44.如條項1至43中任一項之化合物，其中 R 1 係選自由以下組成之群： — C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代；及 — 視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基。 45.如條項1至44中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基。 46.如條項1至45中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之苯基。 47.如條項1至46中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之苯基。 48.如條項1至47中任一項之化合物，其中 R 1 為未經取代之苯基。 49.如條項1至45中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 8-10雙環芳基。 50.如條項1至45或49中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 9-10雙環芳基。 51.如條項1至45或49至50中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之二氫茚基。 52.如條項1至45或49至51中任一項之化合物，其中 R 1 為
Figure 02_image727
，其視情況經1至2個 R g 取代。 53.如條項52之化合物，其中 R 1 為
Figure 02_image729
。 54.如條項1至44中任一項之化合物，其中 R 1 為C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代。 55.如條項1至44或54中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 3-10環烷基。 56.如條項1至44或54至55中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 57.如條項1至44或54至56中任一項之化合物，其中 R 1 為環丁基或環戊基，其中之每一者視情況經1至2個 R g 取代，諸如視情況經1至2個 R g 取代之環戊基。 58.如條項1至44或54至57中任一項之化合物，其中 R 1 為未經取代之環丁基或環戊基，諸如未經取代之環戊基。 59.如條項1至42中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。 60.如條項1至42或59中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至3個 R a 取代之C 2-4炔基。 61.如條項1至42或59至60中任一項之化合物，其中 R 1 為
Figure 02_image731
。 62.如條項1至61中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。 63.如條項1至62中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。 64.如條項1至63中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括5個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。 65.如條項1至64中任一項之化合物，其中 Ar 2 係選自由伸吡咯基、伸吡唑基及伸噻唑基組成之群，其中之每一者視情況經 R c2 取代。 66.如條項1至64中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image733
，其中： 各
Figure 02_image735
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點； B 2 及 B 4 為C或N；及 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子。 67.如條項66之化合物，其中 B 2 為N。 68.如條項66或67之化合物，其中 B 4 為C。 69.如條項66至68中任一項之化合物，其中 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。 70.如條項66至69中任一項之化合物，其中 B 5 為C R c2 ；且 B 1 及 B 3 為CH。 71.如條項66之化合物，其中 B 2 為N； B 4 為C；且 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。 72.如條項1至66中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image737
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 73.如條項72之化合物，其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基，諸如C(O)OMe。 74.如條項66之化合物，其中 B 2 為C。 75.如條項66或74之化合物，其中 B 4 為C。 76.如條項66或74至75中任一項之化合物，其中 B 5 為CH或C R c2 ； B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。 77.如條項1至66中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image739
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 78.如條項66或74之化合物，其中 B 4 為N。 79.如條項66、74或78中任一項之化合物，其中 B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。 80.如條項66、74或78至79中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image741
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 81.如條項1至63中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括6個環原子之伸雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。 82.如條項1至63或81中任一項之化合物，其中 Ar 2 為視情況經1至2個 R c2 取代之伸吡啶基。 83.如條項1至63或81至82中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image743
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 84.如條項83之化合物，其中 R c2 為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如-OMe。 85.如條項1至62中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括9至10個環原子之雙環伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個 R c2 取代。 86.如條項1至62或85中任一項之化合物，其中 Ar 2 為伸苯并咪唑基或伸吲唑基，其中之每一者視情況經1至4個 R c2 取代。 87.如條項1至62或85中任一項之化合物，其中 Ar 2 為：
Figure 02_image745
，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 。 88.如條項87之化合物，其中 B 8 及 B 9 為C。 89.如條項87或88之化合物，其中 B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH或C R c2 。 90.如條項87至89中任一項之化合物，其中 B 11 、 B 12 及 B 13 為CH。 91.如條項87至90中任一項之化合物，其中 B 6 為N。 92.如條項87至91中任一項之化合物，其中 B 7 為N。 93.如條項87至92中任一項之化合物，其中 B 10 為CH或C R c2 。 94.如條項87至93中任一項之化合物，其中 B 10 為CH。 95.如條項1至62或85至87中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image748
，其視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 96.如條項1至62或85中任一項之化合物，其中 Ar 2 為：
Figure 02_image750
，其中： 各
Figure 02_image752
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 。 97.如條項96之化合物，其中 B 16 及 B 17 為C。 98.如條項96或97之化合物，其中 B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 。 99.如條項96至98中任一項之化合物，其中 B 14 為C。 100.如條項96至99中任一項之化合物，其中 B 15 及 B 18 中之一者為N；且 B 15 及 B 18 中之另一者為O、S、NH或N( R d )，諸如NH或N( R d )，諸如NH或N(C 1-3烷基)。 101.如條項1至62、85至86或96中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
Figure 02_image754
，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 102.如條項1至101中任一項之化合物，其中 n為0。 103.如條項1至101中任一項之化合物，其中 n為1，且視情況其中 R 3a 及 R 3b 為H。 104.如條項1之化合物，其中該化合物為式 (I-1)化合物：
Figure 02_image756
式( I-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image758
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 105.如條項104之化合物，其中 B 2 為N；且 B 4 為C。 106.如條項104或105之化合物，其中 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。 107.如條項104至106中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image760
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點，視情況其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基。 108.如條項104之化合物，其中 B 2 為C；且 B 4 為N。 109.如條項104或108之化合物，其中 B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH或C R c2 。 110.如條項104或108至109中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image762
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 111.如條項104之化合物，其中 B 2 為C；且 B 4 為C。 112.如條項104或111之化合物，其中 B 5 為CH或C R c2 ； B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。 113.如條項104或111至112中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
Figure 02_image764
，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 114.如條項1之化合物，其中該化合物為式 (I-2)化合物：
Figure 02_image766
式( I-2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image180
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH或C R c2 ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 115.如條項114之化合物，其中 B 8 及 B 9 為C。 116.如條項114或115之化合物，其中 B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH或C R c2 。 117.如條項114至116中任一項之化合物，其中 B 6 為N； B 7 為N；且 B 10 為CH或C R c2 。 118.如條項114至117中任一項之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環為
Figure 02_image769
，其視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 119.如條項1之化合物，其中該化合物為式 (I-3)化合物：
Figure 02_image771
式( I-3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image752
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH或C R c2 ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 120.如條項119之化合物，其中 B 16 及 B 17 為C。 121.如條項119或120之化合物，其中 B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為CH或C R c2 。 122.如條項119至121中任一項之化合物，其中 B 14 為C； B 15 及 B 18 中之一者為N；且 B 15 及 B 18 中之另一者為O、S、NH或N( R d )，諸如NH或N( R d )，諸如NH或N(C 1-3烷基)。 123.如條項119至122中任一項之化合物，其中包括 B 14 至 B 21 之環為
Figure 02_image774
，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n-C(O)OH之連接點。 124.如條項104至123中任一項之化合物，其中 n為1，且視情況其中 R 3a 及 R 3b 為H。 125.如條項104至123中任一項之化合物，其中 n為0。 126.如條項104至125中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
Figure 02_image776
； m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 127.如條項104至126中任一項之化合物，其中 m1為0。 128.如條項104至127中任一項之化合物，其中 m1為1或2，視情況其中各 R Ab 與 R Aa 鄰位。 129.如條項104至128中任一項之化合物，其中當存在時，各 R Ab 為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如C 1-4烷氧基，諸如甲氧基。 130.如條項104至129中任一項之化合物，其中 R Aa 為C 1-3烷基；經1至6個F取代之C 1-3烷基；鹵基；或C 3-6環烷基。 131.如條項104至126中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
Figure 02_image778
。 132.如條項104至126中任一項之化合物，其中 Ar 1 係選自由以下組成之群：
Figure 02_image780
Figure 02_image782
。 133.如條項104至132中任一項之化合物，其中 L 1 為鍵。 134.如條項104至132中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3伸烷基。 135.如條項104至132或134中任一項之化合物，其中 L 1 為CH 2或CH 2CH 2。 136.如條項104至135中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之苯基。 137.如條項104至135中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 9-10雙環芳基。 138.如條項104至135或137中任一項之化合物，其中 R 1 為
Figure 02_image784
，其視情況經1至2個 R g 取代。 139.如條項104至135中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。 140.如條項104至135或139中任一項之化合物，其中 R 1 為環丁基或環戊基，其中之每一者視情況經1至2個 R g 取代。 141.如條項104至140中任一項之化合物，其中該
Figure 02_image786
部分具有下式：
Figure 02_image788
。 142.如條項1之化合物，其中該化合物係選自由 表 C1及 C2中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 143.一種醫藥組合物，其包含如條項1至142中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。 144.一種用於治療或預防有需要之個體之LPA相關疾病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的如條項1至142中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如條項143之醫藥組合物。 145.如條項144之方法，其中該LPA相關疾病為LPA 1相關疾病。 146.如條項144或145中任一項之方法，其中該LPA相關疾病係選自由以下組成之群：纖維化、移植排斥反應、癌症、骨質疏鬆或發炎性病症。 147.如條項146之方法，其中該纖維化為肺、肝臟、腎、心臟、真皮、眼部或胰臟纖維化。 148.如條項144或145中任一項之方法，其中該LPA相關疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。 149.如條項146之方法，其中該癌症為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌症、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、生殖器癌症、泌尿生殖道癌症、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌症、頸癌、口腔癌或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。 150.一種用於治療或預防有需要之個體之纖維化的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的如條項1至142中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如條項143之醫藥組合物。 151.如條項150之方法，其中該纖維化為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。 152.如條項151之方法，其中該纖維化為IPF。
Figure 110139351-A0101-11-0002-6

Claims (206)

  1. 一種式 (I)化合物：
    Figure 03_image004
    式( I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 1 係選自由以下組成之群： 鍵；及 視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基； R 1 係選自由以下組成之群： R b ；視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基；視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6烯基；及視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基； Ar 1 係選自由以下組成之群： 視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10芳基： R c1 及-( L b) b-R b ；及 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c1 及-( L b) b-R b ； Ar 2 係選自由以下組成之群： 視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C 6-10伸芳基： R c2 及-( L b) b-R b ；及 包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： R c2 及-( L b) b-R b ； R 2 為-C(=O)OH或羧酸生物電子等排體； n為0或1； R 3a 及 R 3b 獨立地為H、-鹵基、C 1-6烷基或C 1-4鹵烷基；或 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基； R a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：-OH；-鹵基；-N R eR f ；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；及氰基； R b 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代； 包括3至10個環原子之雜環基或雜環烯基，其中1至3個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜環基或該雜環烯基視情況經1至4個 R g 取代； 包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S(O) 0-2，且其中該雜芳基視情況經1至4個 R g 取代；及 視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基； b為0、1、2或3； L b 在每次出現時係選自由以下組成之群：C 1-3伸烷基；-N(H)-；N( R d )-；-O-；-S-；C(=O)；及S(O) 1-2； R c1 及 R c2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；視情況經1至6個獨立選擇之 R a 取代的C 1-10烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-S(O) 0-2(C 1-4烷基)；-N R eR f ；-OH；-S(O) 1-2N R'R''；-NO 2；-C(=O)(C 1-10烷基)；-C(=O)O(C 1-4烷基)；-C(=O)OH；及-C(=O)N R'R''； R d 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：視情況經1至3個獨立選擇之 R a 取代的C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基； R e 及 R f 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；C 1-6烷基；-C(O)(C 1-4烷基)；-C(O)O(C 1-4烷基)；-CON R'R''；-S(O) 1-2N R'R''；-S(O) 1-2(C 1-4烷基)；-OH；及C 1-4烷氧基；及 R g 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；氰基；C 1-6烷基；C 1-6鹵烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；-OH；及 NR'R"；及 R'及 R''在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H；-OH；及C 1-4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 (I-A)化合物：
    Figure 03_image791
    式( I-A)或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至4個取代基取代之C 6-10芳基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至4個取代基取代之苯基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b ，諸如經1至4個取代基取代之苯基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b ；或經1至4個獨立選擇之 R c1 取代的苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-10烷基)；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中-( L b) b-R b 在每次出現時為視情況經1至2個 R g 取代的獨立選擇之C 3-6環烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
    Figure 03_image793
    ，其中 m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 各自獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
  8. 如請求項7之化合物，其中 R Aa 係選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；-C(=O)(C 1-10烷基)；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  9. 如請求項7或8之化合物，其中 R Aa 為C 1-6烷基。
  10. 如請求項7至9中任一項之化合物，其中 R Aa 為C 1-3烷基。
  11. 如請求項7至10中任一項之化合物，其中 R Aa 為甲基。
  12. 如請求項7或8之化合物，其中 R Aa 為經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基。
  13. 如請求項7至8或12中任一項之化合物，其中 R Aa 為經1至6個F取代之C 1-3烷基，視情況其中 R Aa 為CF 3或CHF 2。
  14. 如請求項7或8之化合物，其中 R Aa 為氰基。
  15. 如請求項7或8之化合物，其中 R Aa 為鹵基，諸如-Cl。
  16. 如請求項7或8之化合物，其中 R Aa 為C 3-6環烷基。
  17. 如請求項7至8或16中任一項之化合物，其中 R Aa 為環丙基。
  18. 如請求項7至17中任一項之化合物，其中 m1為2。
  19. 如請求項7至17中任一項之化合物，其中 m1為1或3，諸如1。
  20. 如請求項7至17中任一項之化合物，其中 m1為0。
  21. 如請求項18或19之化合物，其中當 m1為1或2時， R Ab 在一次或兩次出現時連接至該環原子或與連接至 R Aa 之該環原子鄰位的原子。
  22. 如請求項7至19或21中任一項之化合物，其中各 R Ab 獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  23. 如請求項7至19或21至22中任一項之化合物，其中各 R Ab 獨立地為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。
  24. 如請求項7至19或21至23中任一項之化合物，其中各 R Ab 為C 1-4烷氧基。
  25. 如請求項24之化合物，其中各 R Ab 為甲氧基。
  26. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
    Figure 03_image795
    。
  27. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中 Ar 1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image797
    Figure 03_image799
    Figure 03_image801
    。
  28. 如請求項1或2之化合物，其中 Ar 1 為包括5至10個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
  29. 如請求項1至2或28中任一項之化合物，其中 Ar 1 為包括5至6個環原子之雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
  30. 如請求項1至2或28至29中任一項之化合物，其中 Ar 1 為包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c1 及-( L b) b-R b 。
  31. 如請求項1至2或28至30中任一項之化合物，其中 Ar 1 為視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基： R c1 及-( L b) b-R b 。
  32. 如請求項1至2或28至31中任一項之化合物，其中 Ar 1 為3-吡啶基，或 Ar 1 為4-吡啶基，其中之每一者視情況經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代： R c1 及-( L b) b-R b 。
  33. 如請求項28至32中任一項之化合物，其中 R c1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；及氰基。
  34. 如請求項28至32中任一項之化合物，其中-( L b) b-R b 在每次出現時為視情況經1至2個 R g 取代的獨立選擇之C 3-6環烷基。
  35. 如請求項28至32中任一項之化合物，其中 Ar 1 為經1至3個獨立選擇之C 1-6烷基取代之3-吡啶基，或 Ar 1 為經1至3個獨立選擇之C 1-6烷氧基取代之4-吡啶基。
  36. 如請求項28至35中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
    Figure 03_image803
    ，諸如
    Figure 03_image805
    ，或 Ar 1 為
    Figure 03_image807
    ，諸如
    Figure 03_image809
    。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中 L 1 為鍵。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6伸烷基。
  39. 如請求項1至36或38中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3伸烷基。
  40. 如請求項1至36或38至39中任一項之化合物，其中 L 1 為未經取代之C 1-3伸烷基。
  41. 如請求項1至36或38至40中任一項之化合物，其中 L 1 為CH 2CH 2。
  42. 如請求項1至36或38至40中任一項之化合物，其中 L 1 為CH 2。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中 R 1 為 R b 。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中 R 1 係選自由以下組成之群： C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代；及 視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 6-10芳基。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之苯基。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之苯基。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中 R 1 為未經取代之苯基。
  49. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 8-10雙環芳基。
  50. 如請求項1至45或49中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 9-10雙環芳基。
  51. 如請求項1至45或49至50中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之二氫茚基。
  52. 如請求項1至45或49至51中任一項之化合物，其中 R 1 為
    Figure 03_image811
    ，其視情況經1至2個 R g 取代。
  53. 如請求項52之化合物，其中 R 1 為
    Figure 03_image813
    。
  54. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中 R 1 為C 3-10環烷基或C 3-10環烯基，其中之每一者視情況經1至4個 R g 取代。
  55. 如請求項1至44或54中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至4個 R g 取代之C 3-10環烷基。
  56. 如請求項1至44或54至55中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  57. 如請求項1至44或54至56中任一項之化合物，其中 R 1 為環丁基或環戊基，其中之每一者視情況經1至2個 R g 取代，諸如視情況經1至2個 R g 取代之環戊基。
  58. 如請求項1至44或54至57中任一項之化合物，其中 R 1 為未經取代之環丁基或環戊基，諸如未經取代之環戊基。
  59. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 2-6炔基。
  60. 如請求項1至42或59中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至3個 R a 取代之C 2-4炔基。
  61. 如請求項1至42或59至60中任一項之化合物，其中 R 1 為
    Figure 03_image815
    。
  62. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
  63. 如請求項1至42或62中任一項之化合物，其中 R 1 為C 1-6烷基。
  64. 如請求項1至42或62至63中任一項之化合物，其中 R 1 為C 2-4烷基。
  65. 如請求項1至42或62至64中任一項之化合物，其中 R 1 為C 3烷基，諸如正丙基及異丙基。
  66. 如請求項1至42或62至65中任一項之化合物，其中 R 1 為異丙基。
  67. 如請求項1至42或62至63中任一項之化合物，其中 R 1 為C 3-5烷基。
  68. 如請求項1至42、62至63或67中任一項之化合物，其中 R 1 為C 4烷基，諸如正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
  69. 如請求項1至42、62至63、67或68中任一項之化合物，其中 R 1 為異丁基。
  70. 如請求項1至42、62至69中任一項之化合物，其中 L 1 為鍵。
  71. 如請求項1至70中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括5至10個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  72. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括5至6個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  73. 如請求項1至72中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括5個環原子之伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  74. 如請求項1至73中任一項之化合物，其中 Ar 2 係選自由以下組成之群：伸吡咯基、伸吡唑基、伸噻唑基及1,3,4-伸㗁二唑基，其中之每一者視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  75. 如請求項1至73中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image817
    ，其中： 各
    Figure 03_image819
    獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點； B 2 及 B 4 為C或N；及 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子。
  76. 如請求項75之化合物，其中 B 2 為N。
  77. 如請求項75或76之化合物，其中 B 4 為C。
  78. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  79. 如請求項75至78中任一項之化合物，其中 B 5 為C R c2 ；且 B 1 及 B 3 為CH。
  80. 如請求項75之化合物，其中 B 2 為N； B 4 為C；且 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  81. 如請求項1至75中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image821
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  82. 如請求項81之化合物，其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基，諸如C(O)OMe。
  83. 如請求項75之化合物，其中 B 2 為C。
  84. 如請求項83之化合物，其中 B 4 為C。
  85. 如請求項75或83至84中任一項之化合物，其中 B 5 為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ；且 B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。
  86. 如請求項75或83至85中任一項之化合物，其中 Ar 2 係選自由以下組成之清單：
    Figure 03_image823
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  87. 如請求項85至86中任一項之化合物，其中 R c2 為C(=O)C 1-4烷基，諸如C(=O)Et或C(=O)Me。
  88. 如請求項85至86中任一項之化合物，其中 R c2 為C 1-6烷基，諸如甲基、乙基、丙基，諸如正丙基。
  89. 如請求項85至86中任一項之化合物，其中- (L b) b-R b 為C 3-10環烷基，諸如環丙基。
  90. 如請求項75或83至84中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image825
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  91. 如請求項75或83之化合物，其中 B 2 為C；且 B 4 為N。
  92. 如請求項75、83或91中任一項之化合物，其中 B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  93. 如請求項75、83或91至92中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image827
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  94. 如請求項1至72中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括6個環原子之伸雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  95. 如請求項1至72或94中任一項之化合物，其中 Ar 2 為視情況經1至4個取代基取代之伸吡啶基，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  96. 如請求項1至72或94至95中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image829
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  97. 如請求項96之化合物，其中 R c2 為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如-OMe。
  98. 如請求項1至71中任一項之化合物，其中 Ar 2 為包括9至10個環原子之雙環伸雜芳基，其中1至4個環原子為各自獨立地選自由以下組成之群之環雜原子：N、N(H)、N( R d )、O及S，其中該伸雜芳基視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  99. 如請求項1至71或98中任一項之化合物，其中 Ar 2 係選自由以下組成之群：伸苯并咪唑基、伸吲唑基、伸苯并噻唑基及伸咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如伸苯并噻唑基)，其中之每一者視情況經1至4個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b 。
  100. 如請求項1至71或98中任一項之化合物，其中 Ar 2 為：
    Figure 03_image831
    ，其中： 各
    Figure 03_image833
    獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 及C- (L b) b-R b ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  101. 如請求項100之化合物，其中 B 8 及 B 9 為C。
  102. 如請求項100或101之化合物，其中 B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  103. 如請求項100至102中任一項之化合物，其中 B 11 、 B 12 及 B 13 為CH。
  104. 如請求項100至103中任一項之化合物，其中 B 6 為N。
  105. 如請求項100至104中任一項之化合物，其中 B 7 為N。
  106. 如請求項100至105中任一項之化合物，其中 B 10 為CH或C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  107. 如請求項100至106中任一項之化合物，其中 B 10 為CH。
  108. 如請求項1至71或100至107中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image835
    ，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  109. 如請求項100至101中任一項之化合物，其中 B 7 為N。
  110. 如請求項100至101或109中任一項之化合物，其中 B 10 為S。
  111. 如請求項100至101或109至110中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image837
    ，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  112. 如請求項100之化合物，其中 B 8 為C且 B 9 為N。
  113. 如請求項100或112中任一項之化合物，其中 B 7 為N。
  114. 如請求項100或112至113中任一項之化合物，其中 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  115. 如請求項100或112至114中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image839
    ，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  116. 如請求項100之化合物，其中 Ar 2 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image841
    ，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  117. 如請求項100之化合物，其中 Ar 2 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image843
    ，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  118. 如請求項100之化合物，其中 Ar 2 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image845
    Figure 03_image847
    ，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  119. 如請求項1至71或98中任一項之化合物，其中 Ar 2 為：
    Figure 03_image849
    ，其中： 各
    Figure 03_image752
    獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH及C R c2 ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  120. 如請求項119之化合物，其中 B 16 及 B 17 為C。
  121. 如請求項119或120之化合物，其中 B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  122. 如請求項119至121中任一項之化合物，其中 B 14 為C。
  123. 如請求項119至122中任一項之化合物，其中 B 15 及 B 18 中之一者為N；且 B 15 及 B 18 中之另一者為O、S、NH或N( R d )，諸如NH或N( R d )，諸如NH或N(C 1-3烷基)。
  124. 如請求項1至71或98中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image852
    ，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  125. 如請求項1至71或98中任一項之化合物，其中 Ar 2 為
    Figure 03_image854
    ，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  126. 如請求項1至125中任一項之化合物，其中 n為0。
  127. 如請求項1至125中任一項之化合物，其中 n為1，且視情況其中 R 3a 及 R 3b 為H。
  128. 如請求項1至125中任一項之化合物，其中 n為1，且其中 R 3a 及 R 3b 中之一者為H，且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1-6烷基，諸如乙基或甲基。
  129. 如請求項1至125中任一項之化合物，其中 n為1，且其中 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基，諸如環丙基。
  130. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中 R 2 為-C(=O)OH。
  131. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中 R 2 為羧酸生物電子等排體。
  132. 如請求項1至129或131中任一項之化合物，其中 R 2 為-C(=O)NH 2、-C(=O)NHSO 2Me或
    Figure 03_image856
    。
  133. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 (I-1)化合物：
    Figure 03_image858
    式( I-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
    Figure 03_image860
    獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 之環為雜芳基； B 2 及 B 4 為C或N； B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 1 、 B 2 、 B 3 、 B 4 及 B 5 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  134. 如請求項133之化合物，其中 B 2 為N；且 B 4 為C。
  135. 如請求項133或134之化合物，其中 B 1 、 B 3 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  136. 如請求項133至135中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
    Figure 03_image862
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點，視情況其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基。
  137. 如請求項133之化合物，其中 B 2 為C；且 B 4 為N。
  138. 如請求項133或137之化合物，其中 B 3 為N；且 B 1 及 B 5 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  139. 如請求項133或137至138中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
    Figure 03_image864
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  140. 如請求項133之化合物，其中 B 2 為C；且 B 4 為C。
  141. 如請求項133或140之化合物，其中 B 5 為CH或C R c2 ； B 1 及 B 3 中之一者為N；且 B 1 及 B 3 中之另一者為NH、N( R d )、O或S，諸如S。
  142. 如請求項133或140至141中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
    Figure 03_image866
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  143. 如請求項133或140至141中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
    Figure 03_image868
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點，視情況其中 R c2 為C(O)OC 1-4烷基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。
  144. 如請求項133或140至141中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
    Figure 03_image870
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點，視情況其中 -(L b) b-R b 為C 3-10環烷基，諸如環丙基。
  145. 如請求項133或140至141中任一項之化合物，其中包括 B 1 至 B 5 之環為
    Figure 03_image872
    ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  146. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 (I-2)化合物：
    Figure 03_image874
    式( I-2)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
    Figure 03_image876
    獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 及 B 10 之5員環為雜芳基，且包括 B 8 、 B 9 、 B 11 、 B 12 及 B 13 之6員環為芳基或雜芳基； B 6 、 B 8 及 B 9 獨立地為C或N； B 7 及 B 10 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ； B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 6 、 B 7 、 B 8 、 B 9 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 7 、 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ； Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  147. 如請求項146之化合物，其中 B 8 及 B 9 為C。
  148. 如請求項146或147之化合物，其中 B 11 、 B 12 及 B 13 獨立地為CH或C R c2 。
  149. 如請求項146至148中任一項之化合物，其中 B 6 為N； B 7 為N；且 B 10 為CH或C R c2 。
  150. 如請求項146至149中任一項之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環為
    Figure 03_image878
    ，其視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  151. 如請求項146至147中任一項之化合物，其中 B 7 為N。
  152. 如請求項146至147或151中任一項之化合物，其中 B 10 為S。
  153. 如請求項146至147或151至152中任一項之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環為
    Figure 03_image880
    ，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  154. 如請求項146之化合物，其中 B 8 為C；且 B 9 為N。
  155. 如請求項146或154中任一項之化合物，其中 B7為N。
  156. 如請求項146或154至155中任一項之化合物，其中 B 10 、 B 11 、 B 12 及 B 13 為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  157. 如請求項146或154至156中任一項之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環為
    Figure 03_image882
    ，其視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  158. 如請求項146之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image884
    ，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  159. 如請求項146之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image886
    ，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  160. 如請求項146之化合物，其中包括 B 6 至 B 13 之環係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image888
    Figure 03_image890
    ，其中之每一者視情況經1至2個取代基取代，該等取代基中之每一者獨立地選自由以下組成之群： R c2 及-( L b) b-R b ，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  161. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 (I-3)化合物：
    Figure 03_image892
    式( I-3)或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
    Figure 03_image894
    獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為包括 B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 及 B 18 之5員環為雜芳基，且包括 B 16 、 B 17 、 B 19 、 B 20 及 B 21 之6員環為芳基或雜芳基； B 16 、 B 17 及 B 14 獨立地為C或N； B 15 及 B 18 獨立地選自由以下組成之群：O、S、N、N(H)、N( R d )、CH、C R c2 及C- (L b) b-R b ； B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為N、CH、C R c2 或C- (L b) b-R b ，其限制條件為： B 14 、 B 15 、 B 16 、 B 17 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之1至4者為獨立選擇之雜原子；且 B 15 、 B 18 、 B 19 、 B 20 及 B 21 中之不超過3者為C R c2 或C- (L b) b-R b ；及 Ar 1 係選自由以下組成之群： 經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基；及 包括6個環原子之雜芳基，其中1至2個環原子為環氮原子，其中該雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  162. 如請求項161之化合物，其中 B 16 及 B 17 為C。
  163. 如請求項161或162之化合物，其中 B 19 、 B 20 及 B 21 獨立地為CH、C R c2 或C- (L b) b-R b 。
  164. 如請求項161至163中任一項之化合物，其中 B 14 為C； B 15 及 B 18 中之一者為N；且 B 15 及 B 18 中之另一者為O、S、NH或N( R d )，諸如NH或N( R d )，諸如NH或N(C 1-3烷基)。
  165. 如請求項161至164中任一項之化合物，其中包括 B 14 至 B 21 之環為
    Figure 03_image896
    ，其中之每一者視情況經1至2個 R c2 取代，其中 aa 為與-(C R 3aR 3b ) n- R 2 之連接點。
  166. 如請求項133至165中任一項之化合物，其中 n為1，且視情況其中 R 3a 及 R 3b 為H。
  167. 如請求項133至165中任一項之化合物，其中 n為1，且其中 R 3a 及 R 3b 中之一者為H，且 R 3a 及 R 3b 中之另一者為C 1-6烷基，諸如乙基或甲基。
  168. 如請求項133至165中任一項之化合物，其中 n為1，且其中 R 3a 及 R 3b 與其各自連接之碳原子一起形成C 3-6環烷基，諸如環丙基。
  169. 如請求項133至165中任一項之化合物，其中 n為0。
  170. 如請求項133至169中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
    Figure 03_image898
    ； m1為0、1、2或3；且 R Aa 及 R Ab 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵基；-C(=O)(C 1-10烷基)；C 1-6烷基；經1至6個獨立選擇之鹵基取代的C 1-6烷基；C 1-4烷氧基；C 1-4鹵烷氧基；氰基；及視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  171. 如請求項133至170中任一項之化合物，其中 m1為0。
  172. 如請求項133至170中任一項之化合物，其中 m1為1或2，視情況其中各 R Ab 與 R Aa 鄰位。
  173. 如請求項133至170或172中任一項之化合物，其中當存在時，各 R Ab 為C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基，諸如C 1-4烷氧基，諸如甲氧基。
  174. 如請求項133至170或172至173中任一項之化合物，其中 R Aa 為C 1-3烷基；經1至6個F取代之C 1-3烷基；鹵基；或C 3-6環烷基。
  175. 如請求項133至170或172至173中任一項之化合物，其中 Ar 1 為
    Figure 03_image900
    。
  176. 如請求項133至170或172至173中任一項之化合物，其中 Ar 1 係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image902
    Figure 03_image904
    Figure 03_image906
    。
  177. 如請求項133至176中任一項之化合物，其中 L 1 為鍵。
  178. 如請求項133至176中任一項之化合物，其中 L 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-3伸烷基。
  179. 如請求項133至176或176中任一項之化合物，其中 L 1 為CH 2或CH 2CH 2。
  180. 如請求項133至179中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之苯基。
  181. 如請求項133至179中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 9-10雙環芳基。
  182. 如請求項133至179或181中任一項之化合物，其中 R 1 為
    Figure 03_image908
    ，其視情況經1至2個 R g 取代。
  183. 如請求項133至179中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至2個 R g 取代之C 3-6環烷基。
  184. 如請求項133至179或183中任一項之化合物，其中 R 1 為環丁基或環戊基，其中之每一者視情況經1至2個 R g 取代。
  185. 如請求項133至179中任一項之化合物，其中 R 1 為視情況經1至6個 R a 取代之C 1-6烷基。
  186. 如請求項133至179或185中任一項之化合物，其中 R 1 為C 1-6烷基。
  187. 如請求項133至179或185至186中任一項之化合物，其中 R 1 為C 2-4烷基。
  188. 如請求項133至179或185至187中任一項之化合物，其中 R 1 為C 3烷基，諸如正丙基及異丙基。
  189. 如請求項133至179或185至188中任一項之化合物，其中 R 1 為異丙基。
  190. 如請求項133至179或185至186中任一項之化合物，其中 R 1 為C 3-5烷基。
  191. 如請求項133至179、185至186或190中任一項之化合物，其中 R 1 為C 4烷基，諸如正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
  192. 如請求項133至179、185至186或190至191中任一項之化合物，其中 R 1 為異丁基。
  193. 如請求項133至179、185至192中任一項之化合物，其中 L 1 為鍵。
  194. 如請求項133至193中任一項之化合物，其中該
    Figure 03_image910
    部分具有下式：
    Figure 03_image912
    。
  195. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由 表 C1及 C2中所描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  196. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：化合物101至437及101a至131a，或其醫藥學上可接受之鹽。
  197. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至196中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  198. 一種用於治療或預防有需要之個體之LPA相關疾病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的如請求項1至196中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項143之醫藥組合物。
  199. 如請求項198之方法，其中該LPA相關疾病為LPA 1相關疾病。
  200. 如請求項198或199中任一項之方法，其中該LPA相關疾病係選自由以下組成之群：纖維化、移植排斥反應、癌症、骨質疏鬆或發炎性病症。
  201. 如請求項200之方法，其中該纖維化為肺、肝臟、腎、心臟、真皮、眼部或胰臟纖維化。
  202. 如請求項198或199中任一項之方法，其中該LPA相關疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
  203. 如請求項200之方法，其中該癌症為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌症、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、生殖器癌症、泌尿生殖道癌症、頭癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌症、頸癌、口腔癌或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌或甲狀腺癌。
  204. 一種用於治療或預防有需要之個體之纖維化的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的如請求項1至196中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或如請求項197之醫藥組合物。
  205. 如請求項204之方法，其中該纖維化為特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化症。
  206. 如請求項205之方法，其中該纖維化為IPF。
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