JPH0324073A - ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法 - Google Patents

ジベンゾ［１，５］ジオキソシン―５―オン誘導体類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調製方法

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JPH0324073A
JPH0324073A JP2151794A JP15179490A JPH0324073A JP H0324073 A JPH0324073 A JP H0324073A JP 2151794 A JP2151794 A JP 2151794A JP 15179490 A JP15179490 A JP 15179490A JP H0324073 A JPH0324073 A JP H0324073A
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aryl
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クラウス・フローベル
Jan-Bernd Lenfers
ヤン―ベルント・レンフエルス
Peter Fey
ペーター・フアイ
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス―ペーター・シユタツシユ
Hartwig Mueller
ハルトビツヒ・ミユラー
Erwin Bischoff
エルビン・ビシヨツフ
Hans-Georg Dellweg
ハンス―ゲオルク・デルベク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−ジベンゾ［１．５］　ジオキソシン−５
−オン類、薬物におけるそれらの使用およびそれらの調
製方法、とくに循環に作用する薬物におけるそれらの使
用に関する。
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
　Ｌｅｔｔｅｒｓ）Ｖｏｌ．４５、３９４１−３９４２
　（１９７４）において、名称ペニシリドを有する天然
物質は式によりすでに述べられており、そのモノメチル
エーテルはチャイニーズ・キャッペツジ（Ｃｈｉｎｅｓ
ｅ　　ｃａｂｂａｇｅ）に対する発芽阻害作用を有する
ことが推定されている。分類学的に明瞭に記載されてい
ないペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）種の菌の
菌糸体からの抽出は、調製方法として記載されている．
この刊行物の不十分な開示に照らして、調製方法は再現
性がなく、こうしてこの天然物質は一般に入手可能では
ない。
本発明により、これらの化合物の調製の再現性ある方法
は最初に入手可能となりそして、同時に、それらの最初
の製剤学的応用を特許請求する。
本発明は、一般式ＣＩ） 式中、 Ｒ　Ｉ　　　Ｒ　！、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ
７およびＲ８は、同一もしくは異なり、そして各場合に
おいて、水素であるか、あるいは各場合においてｌ２個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキニルであ
り、ここで前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルま
たはアルキニルは次の基により置換されていてもよい：
ハロゲン、アジド、イミノ、ヒドロキシル置換イミノ、
ヒドロキシル、シアノ、３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、または窒素、イオウおよび酸素から或る
群からの４個までの異種原子を有する３〜７員の飽和も
しくは不飽和の複素環族基、またはアリールまたはアリ
ールオキシ（前記アリールまたはアリールオキシ基はハ
ロゲン、ニトロ、フェニル、フエノキシ、シアノ、各場
合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ル
ポニルから成る群からの同一もしくは異なる置換基によ
りーないし三置換されることができる）、式 の基、式−Ｎ　Ｒ　’Ｒ　Ｉ０−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　”また
はＯ　Ｒ　１　１の基（ここでＲ９およびＲＩＧは同一
もしくは異なり、そして各場合において水素、１０個ま
での炭素厚子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルコキシまたは６〜ｌＯ個の炭素原子を有す
るアリールまたは式−Ｓ　（０），Ｒ目の基であり、Ｒ
ｌ１は水素、ヒドロキシル、１０個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、７エノキシ、
６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたは基−ＮＲ
９Ｒ″であり、Ｒ１２は水素、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル、ホルミル、８個までの炭素原子を
有するアシル、テトラヒド口ビラニル、トリフルオロメ
トキシまたは式Ｓ　（０），Ｒ”の基であり、ここでｐ
は１または２の数であり、Ｒｌ３は８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたは基−
Ｎ　Ｒ　！Ｒ１０である（ここでＲｌおよびＲＩＧは前
述の意味を有する）か、あるいはＲ′″は１０個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニル
は、ヒドロキシル、ハロゲン、３〜８個までの炭素原子
を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する
アルコキシまたはアルコキシ力ルボニル、６〜１０個の
炭素原子を有するアリール（前記アリールはハロゲン、
ヒドロキシル、各場合において８個までの炭素原子を有
するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルボニル
、ニトロまたはシアノにより置換されることができる）
、または窒素、イオウおよび酸素から戊る群からの４個
までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和
の複素環族基、式一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”−ＣＯＲ”または
−Ｏ　Ｒ　＋　２の基により置換されていてもよい（こ
こでＲ’，Ｒ”およびＲ１°は前述の意味を有する）か
、あるいは式 ＋１３し の基により置換されているか、あるいはＲ１は６〜１０
個の炭素原子を有するアリールであり、前記ハロゲン、
ヒドロキシル、二トロまたはシアノにより置換されてい
てもよいか、あるいは Ｒ’　　　Ｒ’　　Ｒｓ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ６、Ｒ’およ
びＲ８は同一もしくは異なり、そして各場合においてハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであるか、
あるいは窒素、イオウおよび酸素から戒る群からの４個
までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和
の複素環族基またはピリジルーメトイオダイドまたは、
６〜ｌＯＩ′ＩＩの炭素原子を有するアリール（前記ア
リーノレはハロゲン、シアノ、フエニノレ、ニトロ、各
場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシまたはヒドロキ
シルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニルであるか
、あるいは式一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　
”または−ＯＲ１の基であるか、あるいは Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ　３　　Ｒ　３およびＲ
　４　　　Ｒ　ＳおよびＲ６゛、Ｒ６およびＲ７、また
はＲ７およびＲｌ１は、各場合において一緒になって、
飽和もしくは不飽和の５〜７員の炭素環を形成し、前記
炭素環はニトロ、シアノ、ヒドロキシル、８個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、式
一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”−ＣＯＲ”または−ＯＲ１の基によ
り置換されていてもよく、 ＲＩ４およびＲｌｌは同一もしくは異なり、そして各場
合において水素、まｔ；は１０個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルは
ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは式−Ｎ
　Ｒ　ＳＲ　１０−ＣＯＲ”または−ＯＲ１２の基によ
り置換されていてもよい）であるか、あるいは６〜ｌＯ
個の炭素原子を有するアリール（前記アリールはニトロ
、シアノ、ハロゲン、８個までの炭素原子を有するアル
キル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルまたは式
一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　Ｉ０の基により置換されていてもよい
）である（ここでＲ１およびＲ１０は前述の意味を有す
る）か、あるいはＲｌ４またはＨＩＳは一緒になって５
〜７員の飽和もしくは不飽和の炭素環を形戊する、の化
合物またはその生理学的に許容されうる塩に関する。
驚くべきことには、本発明の組戊物は、抗高血圧作用を
有し、そしてＡＮＰの解放を強く刺激し、こうして緊張
過度の防除のためにおよびジギタリスの中毒において、
およびまた、心不全、心臓不整脈および浮腫の処置にお
いて適当であることが発見された。
一般式（１）の化合物の生理学的に許容されうる酸付加
塩およびラセミ体の形態、対掌体およびジアステレオマ
ー混合物は、好ましくは、新規な応用に適する。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号が次の意味を
有するものおよびそれらの生理学的に許容されうる塩類
である： 式中、 Ｒ　Ｉ　　　Ｒｔ、ＲＩ　　　Ｒ４　　　ＲＳ　　Ｒ６
　　Ｒ７およびＲｌ１は、同一もしくは異なり、そして
各場合において、水素であるか、あるいは各場合におい
て１０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキ
ニルであり、ここで前記アルキル、アルキノレチオ、ア
ノレケニノレまｔこはアノレキニノレは、フン素、塩素
、臭素、アジド、イミノ、゛ヒドロキシル置換イミノ、
ヒドロキシル、シアノ、シクロプロビル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、ピリル、モルホリノ、ピペリジル
、オキシラニルまたは７エニル（前記ピリル、そルホリ
ノ、ピペリジル、オキシラニルまＩ；は７エニルは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、フエニル、フエノ
キシ、シアノ、各場合において６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシま
たはアルコキシ力ルポニルから或る群からの同一もしく
は異なる置換基によりーないし三置換されることができ
る）、式 の基、式−ＮＲ’Ｒ”　　−ＣＯＲ目または−Ｏ　Ｒ　
Ｉ　１から或る群からの同一もしくは異なる基により−
ないし四置換されることができ、ここでＲ″およびＲＩ
Ｇは同一もしくは異なり、そして各場合において水素、
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたは７エニルまたは式−Ｓ　（０），Ｒ”の
基であり、Ｒｌ１は水素、ヒドロキシル、８個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルコキシ、フエノキシ、フエニルまたは基一ＮＲ″
ＲＩＤであり、Ｒ′！は水素、シクロプロビル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、ホルミル、６個までの炭素原子を有するアシル、
テトラヒドロピラニル、トリフルオロメトキシまたは式
一Ｓ　（０），Ｒ”の基であり、ここでｐはｌまたは２
の数であり、Ｒ′３は６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは基−Ｎ　Ｒ　’Ｒ
　”である（ここでＲ’８よびＲ１０は前述の意味を有
する）か、あるいはＲ”は８個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あり、前記アルキルまたはアルケニルは、臭素、シクロ
プ口ピル、シクロベンチル、シクロヘキシル、６個まで
の炭素原子を有するアルコキシまたはアルコキシ力ルボ
ニル、フェニル（前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、各場合において６個までの炭素原子を有
するアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルポニル
、ニトロまたはシアノにより置換されることができる）
からの同一もしくは異なる基によりーないし四置換され
ていてもよいか、あるいはオキシラニル、ピリミジル、
ビリジルまたは式一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−　Ｃ　Ｏ　
Ｒ　”またはＯ　Ｒ　ｌ　１の基により置換されている
（ここでＲ９Ｒｌａ、Ｒ”およびＲ１！は前述の意味を
有する）か、あるいは式 の基により置換されているか、あるいはＲ　Ｉ　　　Ｒ
　２、Ｒ３、Ｒ’　　　Ｒ’，Ｒ’　　Ｒ’８よびＲ８
は同一もしくは異なり、そして各場合においてフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシル、ニトロま
たはビリジルーメトイオダイド、ビリジル、フリル、チ
ェニル、２．３−ジヒドロフリル、ジヒドロビラニルま
たはチアゾリル、オキシラニルまたはフェニル（前記基
は、フッ素、塩素、臭素、７エニル、ニトロ、各場合に
おいて６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはアルコキシまたはヒドロキシルに
より置換されていてもよい）であるか、あるいはシクロ
ブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで
あるか、あるいは式一ＮＲ’ＲＩＯ　　　ＣＯＲＩ＋ま
たは−ＯＲ１２の基である（ここでＲ’％ＲＩ０、Ｒ目
およびＲ”は前述の意味を有する）か、あるいは ＲｌおよびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、Ｒ
ｓおよびＲ６、Ｒ’オＪ：びＲ　’　　！　ｆ：．　Ｉ
ｔ　Ｒ　ＦおよびＲｌは、各場合において一緒になって
、フエニノレ、シクロペンテニノレまたはシクロヘキセ
ニノレを形或し、そして Ｒ　１４７，．よびＲＩ５は同一もしくは異なり、そし
て各場合において水素、または８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキル
はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
または式一ＮＲ″Ｒ　”、−Ｃ　Ｏ　Ｒ目または−Ｏ　
Ｒ　＋　１の基により置換されていてもよい）である（
ここでＲ９、ＲＩＧ、Ｒ”およびＲｌ２は前述の意味を
有する）か、あるいはフエニル（前記フエニルはニトロ
、シアノ、フッ素、塩素、臭素、６個までの炭素原子を
有するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルボニ
ルまたは式一ＮＲ”Ｒ”の基により置換されていてもよ
い）（ここでＲ１およびＲＩＧは前述の意味を有する）
である。
一般式（１）のとくに好ましい化合物は、各記号が次の
意味を有するものおよびそれらの生理学的に許容されう
る塩類である： 式中、 Ｒ１、Ｒ！、Ｒ’　　　Ｒ’、Ｒ″、Ｒ６、Ｒ７および
Ｒｌは、同一もしくは異なり、そして各場合において、
水素であるか、あるい、は各場合において８個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルキルチオ、アルケニルまたはアルキニルであり、ここ
で前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアル
キニルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アジド、イミ
ノ、ヒドロキシル置換イミノ、ヒドロキシル、シアノ、
シクロプロビル、シクロペンチル、シクロヘキシルから
戊る群からの同一もしくは異なる基によりーないし四置
換されていてもよいか、あるいはモルホリノ、ビベリジ
ル、ビリル、オキシラニルまたは７エ二ル（前記モルホ
リノ、ピベリジル、ピリル、オキシラニルまたは７エニ
ルは、フッ素、塩素、フエニル、フェノキシまたは４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルコキシから或る群からの同一もしくは異
なる置換基によりーないし三置換されることができる）
により置換されているか、あるいは式 の基または、式−ＮＲ”ＲＩ０　−ＣＯＲ”または一〇
Ｒ口により置換されており、ここでＲ″およびＲｌｌ＋
は同一もしくは異なり、そして各場合において水素、６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルまたは式−Ｓ　（０），Ｒ”の基
であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはアルコキシ、フェノキシ、フェニル
または基一Ｎ　ＲＩ　Ｒ　ｌ　Ｏであり、ここでＲ’ｊ
−ｉよびＲ”は前述の意味を有し、Ｒ１２は水素、シク
ログロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘブチル、ホルミル、４個までの炭素原子を有するアシ
ル、テトラヒド口ピラニル、トリフル才口メトキシまた
は式−Ｓ　（０），Ｒ”の基であり、ここでｐはｌまた
は２の数であり　Ｒｌ３は４個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルであるか、あるいは
Ｒ１は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはアルケニルであり、前記アルキル
またはアルケニルは、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭
素、シクロプロビル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４個までの炭素原子を有するアルコキシまたはアルコ
キシ力ルボニル、７エニル（前記フェニルはフッ素、塩
素、ヒドロキシル、４個までの炭素原子を有するアルキ
ルにより置換されることができる）からの同一もしくは
異なる基によりーないし三置換されていてもよいか、あ
るいはオキシラニルまたは式一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−
　Ｃ　Ｏ　Ｒ　”またはＯ　Ｒ　＋　２の基により置換
されている（ここでＲ９Ｒ　ｌ　Ｏ，　Ｒ　Ｉ　１およ
びＲ１は前述の意味を有する）か、あるいは式 の基により置換されているか、あるいはＲＩ　　　Ｒ　
２、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’　　Ｒ’、Ｒ７およびＲ１は同一
もしくは異なり、そして各場合においてフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロまたはビリジルー
メトイオダイドであるか、あるいはフリル、ピリジル、
２．３−ジヒドロフリル、チェニル、ジヒドロピラニル
、チアゾリルフエニルまたはオキシラニル（前記基は、
フッ素、塩素、メチル、イソブロビル、フェニルまたは
エトキシにより置換されることができる）であるか、あ
るいはシクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロ
へキセニルであるか、あるいは式−ＮＲ″ＲＩ　Ｏ　　
　ｃ　ｏ　ＲＩ　１または−Ｏ　Ｒ　ｌ　ｔの基であり
、そして Ｒｌ４およびＲ１は同一もしくは異なり、そして各場合
において水素、６ｍまでの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分校鎖状のアルキルまたはフェニルである。
本発明は、とくに、一般式（Ｉａ） 式中、 Ｒｌ，Ｒ！、Ｒ３　Ｓ　Ｒ４　、Ｒ１、Ｒ●、Ｒ’８よ
びＲ１は、同一もしくは異なり、そして各場合において
、水素であるか、あるいは各場合において１２個までの
炭素原子を有する直鎮状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルキルチす、アルケニルまたはアルキニルであり、こ
こで前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはア
ルキニルは次の基により置換されていてもよい：ハロゲ
ン、アジド、イミノ、ヒドロキシル置換イミノ、ヒドロ
キシル、シアノ、３〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、または窒素、イオウおよび酸素から或る群から
の４個までの異種厚子を有する３〜７員の飽和もしくは
不飽和の複素環族基、またはアリールまたはアリールオ
キシ（前記アリールまたはアリールオキシ基ハハロゲン
、ニトロ、フェニル、フェノキシ、シアン、各場合にお
いて８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
から或る群からの同一もしくは異なる置換基によりーな
いし三置換されることができる）、式 の基、式−ＮＲ”Ｒ”　．−ＣＯＲ”または一〇Ｒｌ１
の基（ここでＲ９およびＲｉｌｌは同一もしくは異なり
、そして各場合において水素、ｌＯ個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたはアルコ
キシまたは６〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリールまた
は式一Ｓ（○），Ｒｌ３の基であり、Ｒｌｌは水素、ヒ
ドロキシル、１０個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、７エノキシ、６〜１０個の炭
素原子を有するアリールまたは基−Ｎ　Ｒ　９ＲＩｌ＋
であり、ここでＲ５およびＲｌ６は前述の意味を有し、
Ｒ１２は水素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、ホルミル、８鍔までの炭素原子を有するアシル、
テトラヒド口ピラニル、トリフルオロメトキシまたは式
−Ｓ　（０），Ｒ”の基であり、ここでｐはｌまたは２
の数であり、Ｒｌ３は８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分′枝鎖状のアルキルまたは基−Ｎ　Ｒ　Ｉ
　Ｒ　ｌ　６である（ここでＲ＠およびＲ１ｏは前述の
意味を有する）か、あるいはＲ′！は１０個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたは
アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、
ヒドロキシル、ハロゲン、３〜８個までの炭素原子を有
するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有するアル
コキシまたはアルコキシ力ルポニル、６〜ＩＯ個の炭素
原子を有するアリール（前記アリールはハロゲン、ヒド
ロキシル、各場合において８個までの炭素原子を有する
アルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルボニル、ニ
トロまたはシアノにより置換されることができる）、ま
たは窒素、イオウおよび酸素から成る群からの４個まで
の異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和の複
素環族基、式−Ｎ　Ｒ　Ｉ　Ｒ　ｌ　１１一〇　〇　Ｒ
　目または−ＯＲＩｚの基により置換されていてもよい
（ここでＲ９　　Ｒｌ°　Ｒ目およびＲ１２は前述の意
味を有する）か、あるいは式ｔｌ３１；　　　　　Ｈ３
Ｕ の基により置換されているか、あるいはＨｌ１は６〜１
０個の炭素原子を有するアリールであり、前記ハロゲン
、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換されて
いてもよいか、あるいは Ｒ′、Ｒ！、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒｌｌ，　Ｒ１、Ｒ１お
よびＲ″は同一もしくは異なり、そして各場合において
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたは二トロであるか
、あるいは窒素、イオウおよび酸素から或る群からの４
個までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽
和の複素環族基またはビリジルーメトイオダイドまＩ；
は、６〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリール（前記アリ
ールはハロゲン、シアノ、７エニル、ニトロ、各場合に
おいて８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはアルコキシまたはヒドロキシルに
より置換されていてもよい）であるか、あるいは３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルケニルであるか、ある
いは式一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　ＩＩま
たは−Ｏ　Ｒ　＋　２の基である（ここでＨ′ＲＩＧ、
Ｒｌ１およびＲ目は前述の意味を有する）か、あるいは
ＲｌおよびＲ！、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ’　、
Ｒ’およびＲ’　　Ｒ’おＪ：びＲ７、マタハＲ７およ
びＲ８は、各場合において一緒になって、飽和もしくは
不飽和の５〜７貫の炭素環を形戊し、前記炭素環は二ト
ロ、シアノ、ヒドロキシル、８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、式−Ｎ　Ｒ　＃
Ｒ　Ｉｌ１−ＣＯＲ”またはーｏ　Ｒｌ　２の基により
置換されていてもよく、 Ｒｌ４およびＲ目は同一もしくは異なり、そして各場合
において水素、または１０個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは式一Ｎ　Ｒ
　’Ｒ　”　　−　ＣＯＲ１または＝ＯＲ’″の基によ
り置換されていてもよい）である（ここでＲ”　Ｒ”　
　Ｒ”およびＲ１は前述の意味を有する）か、あるいは
６〜ＩＯ個の炭素原子を有するアリール（前記アリール
はニトロ、シアノ、ハロゲン、８個までの炭素原子を有
するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルポニル
または式一Ｎ　Ｒ　＊Ｒ１０の基により置換されていて
もよい）であるか、あるいは Ｒｌ４またはＲ１′は一緒になって５〜７員の飽和もし
くは不飽和の炭素環を形成するが、ただし、 ａ）Ｒ’がメトキシであり、Ｒ３，Ｒ４Ｒ５、ＲＩ　　
Ｒｌ４およびＲ”が水素であり、Ｒ６がメチルであり、
モしてＲ２が基 人人 である場合　Ｒｌはヒドロキシル、メトキシまたはアセ
チルであることができないか、あるいｂ）Ｒ’がメトキ
シであり、ＲＬＳＲ’Ｒ１およびＲＩ８が水素であり、
Ｒ６がメチルであり、モしてＲ２が基 Ｘ人 である場合、Ｒ６およびＲ７は臭素であることができず
、そしてＲｓはヒドロキシルであることができないか、
あるいは ｃ）Ｒ’がメトキシであり、Ｒ３，Ｒ４ＲＩＲ？、ＲＩ
４３よびＲ”が水素テアリ、Ｒ６がメチルであり、そし
てＲ２が基 Ｘ大 である場合、Ｒ１はメトキシであることができないか、
あるいは ｄ）Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’　　Ｒ’、Ｒ１およびＲＩＭが
水素であり、そしてＲ２が基 ／ である場合、Ｒ″はメトキシであることができない の新規な化合物に関する。
本発明による式（Ｉ）および式（Ｉａ）の新規な化合物
は、予測不可能な、有用な薬理学的作用のスペクトルを
示す。それらはＡＮＰの解放、心臓の収縮、平滑筋の緊
張および電解質および流体のバランスに影響を及ぼしそ
してさらにジギタリス拮抗物質またはジギタリス作用薬
として部分的または完全に作用する。
したがって、それらは病理学的に変更した血圧のための
薬物において、とくに杭高血圧剤として、心不全の処置
に、および冠状治療剤またはジギタリスの中毒における
治療剤として使用することができる。
そのうえ、それらは心臓の不整脈、腎不全、肝臓の硬変
、肺浮腫、脳浮腫、♂妊娠の浮腫または緑内障の処置の
ために使用することができる。
本発明の一般式（１）および（Ｉａ）の化合物は、像お
よび鏡像として挙動する（対掌体）か、あるいは像およ
び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）である立
体的形態で存在する。本発明は、対掌体およびラセミ体
ならびにジアステレオマーの混合物の両者に関する。ラ
セミ体形態は、ジアステレオマーのように、既知の方法
で立体異性体的に均一な構戊戊分に分離することができ
る［参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｔｅｌ）、炭素化合
物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏ
ｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｎｄｓ）、ＭｃＧｒ
ａｗ　　ＨｉｌｌＳ　１９６２］。
生理学的に許容されうる塩類は、本発明による一般式（
Ｉ）および（Ｉａ）の化合物と無機酸または有機酸、例
えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸との塩類、
あるいは有機カルポン酸またはスルホン酸、例えば、酢
酸、マレイン酸、ギ酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、安息
香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フ
ェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナ７タレ
ンジスルホン酸との塩類であることができる。
本発明による一般式（１）または（Ｉａ）の化金物は、 ［Ａ］一般式（Ｉ　Ｉ） ０ Ｋ＋ 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の意味を有し、 Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、そして ＹはＣ．−Ｃ・，アルコキシまたは６〜１０１’［の炭
素原子を有するアリールオキシである、の化合物を、一
般式（ＩＩＩ） Ｒ５　　Ｒｓ、Ｒ７、Ｒ’　　Ｒ目およびＲ”は前述の
意味を有し、そして ２は典型的なヒドロキシル保護基、例えば、テトラヒド
口ピラニルである、 の化合物と、あるいは一般式（Ｉｌａ）０ Ｋ１ 式中、 Ｒ．１　、Ｈ！　　Ｒ３　　Ｒ４およびＹは前述の意味
を有する、 の化合物を、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）Ｒ 式中、 Ｋ 式中、 ＲＳ　Ｒ●、Ｒ７、Ｒａ　ＲＩ４　ＲＩｓ１ｘおよび２
は前述の意味を有する、 の化合物と、不活性溶媒中で、縮合させて、ハロゲン化
水素酸、例えば、臭化水素を排除して、股式（ＩＶ） ０ により、例えば、アルキル化、アシル化、置換、付加、
排除、転位、酸化、ラジカル反応または還元により、導
入しそして、必要に応じて、それらを他の官能基に引き
続いて転化することができるか、あるいは ［Ｂ］式（Ｉｂ） ０ Ｋ） 式中、 ＲＩ　　ＲＺ％Ｒ３　　Ｒ４　、ＲＳ，Ｒ＠　　ＲＴＲ
８，　Ｒｌ４　　Ｒａｓ、ＹおよびＺは前述の意味を有
する、 の化合物を生威し、次いでヒドロキシルを普通の方法に
より脱ブロッキングし、そして前記化合物を水を排除し
て環化し、置換基Ｒｌ，Ｒ！、ＲＳＲ４　　　ＲＳ，Ｒ
＊、Ｒ１、Ｒ”％Ｒ”、およびＲＩｓを、縮合の前およ
び一般式（ＩＶ）の化合物への環化後の両者において、
一般式（Ｉ　Ｉ）、（Ｉｌａ）、（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および
（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）中に、既知の方法式中、 Ｒｌ−　はメトキシであり、 Ｒ１は基 ０Ｍ であり、 Ｈａ′　メチルであり、そして Ｈａ″はヒドロキシノレである、 の天然物質（以後「ペニシリドｊとして知られている）
から出発し、置換基Ｒｌ，Ｒ！、ＲＳ，Ｒ４Ｈ６　　Ｒ
ａ、ＲＴ　　Ｒａ、Ｒ目、およびＲ”は方法［Ａ］にお
いて述べた普通の方法、例えば、転位、アシル化、付加
、排除、酸化、ラジカル反応または還元により、不活性
溶媒中で、適当ならば、補助剤、例えば、塩基、酸、触
媒または活性化剤の存在下に、同定することができ、そ
して、これらの基、およびまた置換基Ｒ　１１　　Ｒ　
ｊ＃　、Ｒ　＠ＩおよびＲ１を他の官能基に転化する、 方法により得られる。
適当な普通の方法として、次の反応を例として述べるこ
とができる： ａ）式（ｒｂ）の天然物質または方法［Ａ］に記載する
方法により調製された適当な誘導体を、一般式（Ｖ） Ｒ−Ｄ　　　　　（Ｖ） 式中、 Ｒは前述の置換基Ｒ′〜８１６の１つの意味の範囲に相
当するが、水素ではなく、モしてＤは離脱基、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素、？ＳＯ■　−ＣＨ．またはーＳ　
Ｏ　！　　　（Ｃ　ａＨ　ｓ）−ｐ−ＣＨ，である、 の化合物と、不活性溶媒中で、適当ならば補助剤、例え
ば、塩基、酸または触媒の存在下に、１回または数回反
応させるか、あるいは ｂ）式（Ｉｂ）の化合物または適当な誘導体を、例えば
、アミン、ヒドラゾ酸およびエチルアゾカルポキシレー
ト、酢酸、酢酸無水物、テトラヒドロフラン、塩化チオ
ニル、メタンスルホニルクロライド、２−ピロリドン−
５一カノレボン酸またはヒドロキシルアミンと不活性溶
媒中で、適当ならば補助剤、例えば、塩基または触媒の
存在下に、反応させるか、あるいは Ｃ）一般式（Ｖｌ） Ｒ−Ｍｇ−Ｂｒ　　　（Ｖｌ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のグリ二ヤール試薬と不活性溶媒中で反応させるか、あ
るいは ｄ）一般式（ＶＩＩ） Ｅ−Ｈａ　　Ｉ　　　　　（ＶＩ　　Ｉ）式中、 Ｈａｔはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、そし
て Ｅは意味フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を有する前述
の置換基Ｒ１〜Ｒ″であるか、あるいは基一ＣＨ，−Ｎ
ｏ，である、 の化合物で不活性溶媒中でハロゲン化しそして、適当な
らば、引き続いて既知の方法に従って排除により二重結
合を導入し、適当ならばエポキシド化を実施しそして適
当ならば還元、酸化または加水分解を普通の方法により
付加し、こうして置換基Ｒ′〜Ｒ１″を一般式（Ｉ　ｂ
＞の化合物および適当な誘導体中に導入するか、あるい
は置換基Ｒ”Ｒ２′Ｒｌ’およびＲ１を他の官能基に転
化する。
使用する出発物質のタイプに依存して、本発明による化
合物のための変法を次の反応式により表すことができる
： ー６８６ ＸＩＪ＋ 工 ＋Ｏ 方法　Ａ　−［Ｂ］ ここで使用できる方法［Ａ］および［Ｂ）の溶媒は、反
応条件下に変化しない普通の有機溶媒である。これらの
溶媒は、好ましくは、次のものを包含する：アルコール
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまた
はイソブロバノール、まＩ；はエーテル、例えば、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒド口フラン、グリ
コールジメチルエーテルまたはプチルメチルエーテル、
またはケトン、例えば、アセトンまたはプタノン、また
はアミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはへキサ
メチルホスホルアミド、またはカルポン酸、例えば、酢
酸またはプロビオン酸、またはジメチルスルホキシド、
アクリロニトリル、酢酸エチル、またはハロゲン化炭化
水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩
化炭素、またはビリジン、ピコリンまたはＮ−メチルビ
ベリジン。前述の溶媒の混合物をまた使用することがで
きる。
反応温度はすべての方法において比較的広い範囲内で変
化することができる。一般に、この反応は−２０℃〜＋
２００℃、好ましくは＋２０℃〜十ｉｏｏ℃において、
とくにそれぞれの溶媒の沸点において実施する。
この反応は常圧下に、また高圧または減圧下に実施する
ことができる。一般に、この反応は常圧下に実施する。
変法八およびＢを実施するとき、この反応において使用
する物質の比は任意である。しかしながら、一般に、こ
の反応は等モル量の反応戊分を使用して実施する。本発
明による物質の単離および精製は、好ましくは、次のよ
うにして実施する。
溶媒を真空蒸留しそして残留物は水冷後結晶の形態では
じめて得ることができ、これを適当な溶媒から再結晶化
する。ある場合において、本発明による化合物をクロマ
トグラフィーにより精製することが必要なことがある。
適当な塩基は普通の無機または有機の塩基である。これ
らは、好ましくは、次のものを包含する：アルカリ金属
水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム
または水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例
えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはアル
カリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド
またはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシ
ドまたはカリウムエトキシド、または有機アミン、例え
ば、トリエチルアミン、ビコリンまたはＮ−メチノレビ
ベリジン、または２−クロロ一Ｎ−メチルビリジニウム
イオダイド、またはアミド、例えば、ナトリウムアミド
、リチウムアミド、リチウムジイソブロピルアミド、ま
たは有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフ
ェニルリチウム。　個々の変法のために使用する触媒は
、例えば、銅の塩類または酸化物、好ましくはヨウ化物
、例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムであ
り、これらは０．５〜１５０モル当量、好ましくは５〜
５０モル当量の量で反応混合物に添加する。
添加することができる活性化試薬は、例えば、アゾジカ
ルボン酸またはトリフエニルホスフィンのモル比または
過剰量である。
方法［Ａ］に記載する縮合は前述の不活性溶媒のｌつ中
で塩基の作用下に、好ましくはビリジン中で炭酸カリウ
ムの存在下に実施するが、環化のために、トリエチルア
ミンおよび２−クロローＮ−メチルビリジニウムイオダ
イドを好ましくは使用する。
使用する補助剤は、とくにカルボキシル基を無水物とし
て活性化する場合、好ましくは縮合剤である。ここで普
通の縮合剤は好ましく、その例は次の通りである二カー
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’　−ジエチルー、Ｎ，Ｎ’−ジブ
ロピルー、Ｎ，Ｎ’ジインブ口ビルーまたはＮ，Ｎ″　
−ジシクロへキシルカーポジイミド、Ｎ−　（３−ジメ
チルアミノイソプロビル）−Ｎ″　一エチルカーボジイ
ミドまたは２−クロローＮ−メチルビリジニウムイオダ
イ　　ド　。
ヒドロキシル保護基の導入および除去は、既知の方法に
より実施する［Ｔｈ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、「有
機合戊における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　　　ｉｎ　　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、第１版、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ　　＆　　
Ｓｏｎｓｓ　ニューヨーク、１９８ｌ］。保護基は、例
えば、酸または塩基の加水分解または加水素分解により
除去することができる。
アルキル化は前述の不活性溶媒の１つ中で、好ましくは
ジメチルホルムアミド中で炭酸カリウムの存在下に実施
する。
還元は一般にメタン水素化物またはホウ水素化物、好ま
しくはホウ水素化ナトリウムおよびシアノホウ水素化ナ
トリウムを使用して、不活性溶媒、例えば、エーテル、
好ましくはテトラヒド口フラン、ジエチルエーテルまた
はジオキサン中で、２０℃〜＋２００゜Ｃ１好ましくは
０℃〜＋５０゜Ｃの温度において常圧下に実施する。
この還元は、さらに、不活性溶媒、例えば、アルコール
、例えば、メタノール、エタノール、プロバノールまた
はインプロパノール中で貴金属触媒、例えば、白金、パ
ラジウム、動物性炭担持パラジウムまたはラネーニッケ
ルの存在下に、０°Ｃ〜＋１５０℃、好ましくは室温〜
＋１００°Ｏの温度における常圧または高圧力下にハロ
ゲン化により可能である。
カルボニル基の炭化水素への還元は、一般に、還元剤、
例えば、亜鉛アマルガムおよび酸、例えば、ハロゲン化
水素酸を使用するか、あるいはヒドラジン水和物および
塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
を使用して前述の溶媒中で、好ましくはエーテル、例え
ば、テトラヒド口７ランまたはジエチルエーテル中で進
行する。
アルドキシムおよびケトキシムは、一般に、前述の金属
水素化物、好ましい水素化リチウムアルミニウムを使用
するか、あるいは亜鉛および酢酸、塩酸、ナトリウムを
アルコール中で使用するか、あるいは前述の触媒水素化
により、対応するアミンに還元する。
アルコキシ力ルポニル基のアルコール基への還元は、一
般に、不活性溶媒、例えば、エーテル、炭化水素または
ハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物中で、好まし
くはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
口フランまたはジオキサン中で０℃〜＋１５０゜Ｃ１好
ましくは＋２０゜Ｃ〜＋１００℃の温度範囲において、
水素化物を使用して、好ましくは水素化リチウムアルミ
ニウムを使用して実施する。
アノレコーノレのアノレデヒドおよびケトンへの酸化は
、一般に、前述の溶媒中で、好ましくは−２００Ｃ〜＋
ｌＯＯ°Ｃ１好ま・しくは０°Ｃ〜＋５０００の温度範
囲において常圧下に、酸化剤、例えば、ジクロメート、
過マンガン酸カリウム、臭素、二酸化マンガン、ジピリ
ジニウムークロム（ｖＢオキシド、ビリジンジクロメー
ト、ジメチルピラゾール＝Ｃｒｙ．錯塩、炭酸銀、ヨウ
ドソベンゼン、四酢酸鉛−ピリジン、ビリジニウムク口
ロクロメートまたはジョーズ試薬を使用して、好ましく
はビリジニウムクロロクロメートを使用して実施する。
ウィッティヒ（Ｗｉ　ｔ　ｔ　ｉ　ｇ）反応は、一般に
、テトラアルキルーまたはアリールー置換ホスホニウム
ハライドとの反応により、好ましくはトリフエニルメチ
ルホスホニウムハライドブロミドを使用して、不活性溶
媒、例えば、エーテル中で、好ましくはテトラヒド口フ
ランを使用して、塩基、好ましいリチウムアミドの存在
下に、−１０℃〜＋１００℃の温度範囲において、好ま
しい室温において常圧下に実施する。
置換反応は、一般に、前述の不活性溶媒または水中で、
好ましくは水、ギ酸、メタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミドまたはそれらの混合物中で、適当ならば
前述の塩基または触媒の存在下に−６０℃〜＋２００℃
の温度範囲において、好ましくは０℃〜＋１００℃にお
いて常圧下に実施する。
ハロゲン化は前述の不活性溶媒の１つ中で、好ましくは
ジメチルホルムアミド中でーＩＯ℃〜＋１５０℃、好ま
しくは＋２５℃〜＋８０℃の温度範囲において常圧下に
実施する。
置換基Ｒ１〜Ｒｌｌの導入、例えば、アシル化、親核ま
たは親電子置換、ラジカル反応、排除および転位につい
て詳細に述べなかった反応は、文献から知られている方
法により実施する［参照、例えば、Ｃ６フエリ（Ｆｅｒ
ｒｉ）、有機合戊の反応（Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ　　ｄ
ｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　Ｓｙｎｔｅｓｅ）
、ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅ　　Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｕ
ｔｇａｒｔ　　１９７８およびＪ．マーチ（Ｍａｒｃｈ
）、アドバンスド有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、＄２版、ＭｃＧ
ｒａｗ　　Ｈｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　　Ｃｏｍｐａｎｙ］
・ 一般式（Ｉ　Ｉ）、（ＩＩａ）、（Ｉ　Ｉ　Ｉ）、（Ｉ
　Ｉ　Ｉ　ａ）および（ＩＶ）の化合物は、それ自体既
知であるか、あるいは普通の方法により調製することが
できる［チェゼ（Ｔｉｅｔｚｅ）およびエイチェル（Ｅ
ｉｃｈｅｒ）、有機化学の実施における反応および合戊
（Ｒｅａｋｔｉｏｎｅｎｕｎｄ　　Ｓｙｎｔｅｓｅｎ　
　ｉｍ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ　　ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ
ｎ　　ｐｒａｋｔｉｋｕｍ）、Ｇｅｏｒｇ　　Ｔｈｉｅ
ｍｅ　　Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１Ｎｅｗ　
　Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｗ．フエレル（Ｆｕｅｒｅｒ）
、Ｈ．Ｗ．グシュウエン（Ｇｓｃｈｗｅｎｄ）、ジャー
ナル・オプ・オーガニツク・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．）Ｎ　４４、１１３３−１１３６　（１９
７９）；Ｆ．Ｗ．フィールハ＋７ベル（Ｖｉｅｒｈａｐ
ｐｅｒ）、Ｅ．｝レングラー（Ｔｒｅｎｇｌｅｒ）、Ｋ
．クラツル（Ｋｒａｔｚｌ）、モナツシェフテ・７ユー
ル・ヘミー（Ｍｏｎａｔｏｓｈｅｆｔｅ　　ｆｕｒ　　
Ｃｈｅｍｉｅ，１０６、１１９１−１２０１　（１９７
５）；ジａン（Ｊｏｈｎ）Ａ．エリックスＣＥＩ　ｉ　
ｋ）およびビラス（Ｖｉ　ｌａｓ）、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８７、４０、１８４１−１８５０１。
式（Ｉｂ）の化合物は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４５−、
ｐｐ．３９４１−３９４７（１９７４）中の発表に従い
調製することができない。しかしながら、普通の方法に
より新規なペニシリウム・フニクロスム（Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｊｕｍ　　ｆｕｎｉｃｕｌｏｓｕｍ）Ｔｈｏｍによ
り単離することができた〔参照、土および根城中に生き
る菌類の単離のための土洗浄技術、微生物実験室の方法
（Ｂｏｄｅｎｗａｓｃｈｔｅｃｈｎｉｋ　　ｚｕｒＩｓ
ｏｌｉｅｒｕｎｇ　　ｖｏｎ　　Ｂｏｄｅｎ−ｕｎｄ　
　Ｒｈｉｚｏｓｐｈｉｉｒｅｎｐｉ　ｌｚｅｎ，ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　　ｄｅｓ　　ｍｙｋｏｌｏｇｉｓｃｈｅｎ
　　Ｉａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓ）、Ｈ．クレイゼル（
Ｋｒｅｉｓｅｌ）、Ｆ．シュアウェル（Ｓｃｈａｕｅｒ
）、Ｇｕｓｔａｖ　　Ｆｉｓｃｈｅｒ　　Ｖｅｒｌａｇ
，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，１９８７
］　．この菌株の培養物は、ドイツ国微生物収集所（Ｇ
ｅｒｍａｎ　　Ｃｏｌ１ｅｃｔｉｏｎ　　ｆｏｒ　　Ｍ
ｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ）（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅ
ｉｇ）に１９８９年８月３日に番号ＤＭＳ　５　２　４
　９で受託された。
一般式（Ｖ１、（ｖＢおよび（Ｖｌｌ）の化合物は知ら
れているか、あるいは既知の方法によって調製すること
ができる［例えば、Ｊ．マーチ（Ｍａｒｃｈ）、アドバ
ンスド有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ
　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版］。
本発明による式（Ｉ）および式（Ｉａ）の新規な化合物
は、予測不可能な、有用な薬理学的作用のスペクトルを
示す。それらはＡＮＰの解放、心臓の収縮、平滑筋の緊
張および電解質および流体のバランスに影響を及ぼしそ
してさらにジギタリス拮抗物質またはジギタリス作用薬
として部分的または完全に作用する。
したがって、それらは病理学的に変更した血圧のための
薬物において、とくに杭高血圧剤として、心不全の処置
に、および冠状治療剤またはジギタリスの中毒における
治療剤として使用することができる。
そのうえ、それらは心臓の不整脈、腎不全、肝臓の硬変
、肺浮腫、脳浮腫、妊娠の浮腫または緑内障の処置のた
めに使用することができる。
３−（１−ヒドロキシル−３−メチルプチル）−４．１
１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジペンゾ［ｂ，ｇ
ｌ　　［１．５］　ジオキソシン−５−オンの杭高血圧
作用を、「腎臓質量の減少（ｒｅｄｕｃｅｄ　　ｒｅｎ
ａｌ　　ｍａｓｓ）Ｊ緊張過度をもつラットにおいて研
究した。腎臓質量の減少（ＲＲＭ）Ｊ緊張過度は、ホン
・フバート（ｖｏｎ　　Ｈｖａ　ｒ　ｔ）ら（１９８３
）に記載されている方法に基づいて、飲料水の代わりに
０．５％強度の生理的食塩水の投与で、５７６の腎摘出
により生戊した。
実施例３９からの化合物は、この緊張過度の形態で、１
００ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ＊ｏ（意識のあるラットに
おいて間接測定について収縮血圧の２０％の減少）で作
用した。
それらの部分について実施例ｌ２、３４、７４および７
６からの化合物は、分離したラットの房において２９２
、２６５、１９６および１９２％だけのＡＮＰの解放を
刺激する。浴流体（ｂａｔｈ　　ｆｌｕｉｄ）中のＡＮ
Ｐ濃度を放射線免疫学的に決定した［Ｊ．Ｐ．スタッシ
ュ（Ｓ　ｔ　ａ　ｓ　ｃｈ）、Ｈ．グロウテ（ＧｒＯｔ
ｅ）、Ｓ．カズダ（ｋａｘｄａ）、．ハース（Ｈｉｒｔ
ｈ）、ダイノルフィンは分離したラットの動脈からのＡ
ＮＰの解放（Ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ　　ｓｔｉｍｕｌａｔ
ｅｓ　　ｔｈｅ　　ｒｅｌｅａｓｅ　　ｏｆ　　ＡＮＰ
ｆｒｍ　　ｉｓｏｌａｔｅｄ　　ｒａｔ　　ａｔｒｉａ
）、ヨーロビアン・ジャーナル・オブ・７アーマコロジ
−（Ｅｕ　ｒ．Ｊ．Ｐｈ　ａ．ｒｍａ　ｃ　ｏ　Ｉ．）
、ｌ５９、１０１　　（１９８９）］。
不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶媒を使
用して、新規な活性化合物は、既知の方法で慣用の配合
物、例えば、錠剤、被覆錠剤、ピル、粒剤、エアゾール
、シロップ、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無
毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して、転
化することが出来る。これに関して、各場合において、
治療学的に活性な化合物は、合計の混合物の約０．５〜
９０重量％、すなわち、指示された投与範囲を達成する
ために十分な量で、存在すべきである。
配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および／または賦
形剤を使用して、適当ならば、乳化剤おて調製し、ここ
で、例えば、希釈剤として水を使用する場合において、
適当ならば、有機溶媒を補助溶媒として使用できる。
例として述べることのできる補助剤は、次のとおりであ
る：水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば
、鉱油留分）、植物性油（例えば、落花生油／ゴマ油）
、アルコール（例えば、エチルアルコール、グリセロー
ル）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール）、固体の賦形剤、例えば、天然
鉱物の粉砕物（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜
）、合成鉱物の粉砕物（例えば、高度に分散したシリカ
、ケイ酸塩）、糖類（例えば、スクロース、ラクトース
およびデキストロース）、乳化剤（例えば、ボリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族ア
ルコールエーテル、アルキルスルホネートおよびアリー
ルスルホネート）、分散剤（例えば、亜硫酸リグニン廃
液、メチルセルロース、澱粉およびポリビニルビロリト
ン）オタルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリ
ウム）。
投与は慣用方法において、好ましくは、経口的に、非経
口的に、とくに経舌的にまたは静脈内に実施する。経口
的使用の場合において、錠剤は、もちろん、また、添加
剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸二カルシウムならびに種々の添加剤、例えば、
澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを、前
述の賦形剤に加えて含有する。さらに、滑剤、例えば、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクを錠剤製造のためにさらに使用できる。水性
懸濁液および／またはエリキシルの場合において、種々
の香味改良剤または着色剤を前述の賦形剤に加えて活性
化合物に添加することができる。
非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は適当
な液状賦形剤を使用して用いることができる。
一般に、静脈内投与において、有効な結果を達威するた
めには、約０．−０　０　１−１ｍｇ／ｋ　ｇ体重、好
ましくは約０．Ｏ　ｌ−０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投
与すること、および経口的投与において、投与は約０．
Ｏ　ｌ　〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはＯ．ｌ〜Ｉ
Ｏｍｇ／ｋｇ体重であることが有利であることが分かっ
た。
これに拘らず、体重または適用道筋のタイプ、薬物に向
かう個体の挙動、その配合の方法および投与を実施する
時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱すること
が必要であることがある。
こうして、ある場合において、前述の最小量より少ない
量を使用して管理することで十分であることがあり、こ
れに対して他の場合において、前述の上限を越えなくて
はならないことがある。より多い量を投与する場合にお
いて、これらは１日にかけていくつかの個々の投与量に
分割することがよいであろう。
出発化合物の調製 実施例！ メチル５−ホルミルー２−［２−メトキシ−６−（２−
テトラヒド口ビラニルオキシメチル）］−フエノキシベ
ンゾエート ８．２ｇ　（３４．６ミリモル）の２−メトキシ６−（
２−テトラヒドロビラニルオキシメチル）フェノール、
５。３ｇ（３８ミリモル）の炭酸カリウムおよび３．０
ｇ　（３８ミリモル）の酸化銅を、２５ｍＣの無水ビリ
ジン中のｌｏｇ　（３４．６ミリモル）のメチル２−ブ
ロモー５−ジメトキンメチルーベンゾエートの溶液に添
加する。この混合物を１３０℃に加熱する。３時間後、
さらに３．０ｇ　（３８ミリモル）の酸化鋼を添加する
。
１２時間の反応後、溶媒を蒸留により除去し、残留物を
ジクロロメタン中に取り、そしてこの混合物を希塩酸で
抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製し、石油エーテル／エ
ーテルｌ：ｌを使用する。
収率：６．５ｇ（理論値の４８％）。
ＭＳ：ＥＩ　：４００，３１５、３００、２５５、２３
９。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２ｘＨ！４０ｔ　（４　０　０）。
実施例ＩＩ メチル５−ホルミルー２−［２−メトキシ−４一メチル
−６−（２−テトラヒドロビラニルオキシメチル）］−
３−７エノキシベンゾエート標題化合物を実施例■の手
順と同様にして調製した。
収率：理論値の７８％。
ＭＳ：　（ＥＴ）：４１４、３１４、２６９、ｌ３５。
Ｓ　Ｆ　　：　ＣｚｓＨｚ＊Ｏｖ　（４　　１　　４）
　　。
実施例ＩＩ１ メチル５−ホルミルー２−（６−ヒドロキシメチル−２
−メトキシ）フェノキシベンゾエートＭＳ：　　（Ｅｌ
）　　：３１６、　１８０，６。
Ｓ　Ｆ　　：　Ｃ　１７Ｈ　＋ａ○．（３１６）　　。
下表ｌに示す化合物を実施例ＩＩ うにして調製する。
１　４　８、 ■の手順のよ １００ｍｇ　（０．２５ミリモル）の実施例【からの化
合物を２ｍＩ２の酢酸、ｌｍＱのテトラヒドロフランお
よび０．５ｍｌ２の水の混合物中に溶解し、そしてこの
混合物を５０℃に４時間加熱する。
室温においてさらに１５時間後、この混合物を真空濃縮
し、そして残留物をトルエンとともに３回同時蒸留し、
そしてそして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、石油工−テル／エーテルｌ：１を
使用する。
収率：６０．５ｇ（理論値の７６％）。
実施例Ｘ１ ５−ホルミルー２−（６−ヒドロキシメチル−２−メト
キシ）フエノキシ安息香酸 ３００ｇ　（０．９５ミリモル）の実施例３からの化合
物を１５ｍｌ２のテトラヒド口フラン中に溶解し、そし
て７．３ｍｌ２の水中の０．２Ｎの水酸化リチウム溶液
を添加する。６℃において１６時間後、６ｍｆｆの３２
％強度の塩酸をこの溶液に添加する。この物質は結晶化
する。２時間後、沈澱を吸引濾過し、そして残留物を多
少の水で洗浄し、モして五酸化リンで乾燥する。
収率：ｌ９２ｍｇ（理論値の６７％）。
ＭＳ：Ｅｒ：３０２、１６６、１４８、１３６。
ＳＦ　：Ｃ＋ｓｌ｛＋＊Ｏｓ（３０２）。
下表２に示す化合物を実施例ＸＩの手順のようＦｏｒｍ
ｕＬａ ５Ｆ 実施例ＸＩＸ メチル５−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２
−　［２−メトキシ−４〜メチル−６−（２−テトラヒ
ド口ビラニルオキシメチル）］−７エノキシベンゾエー
ト 標題化合物を実施例１４０の手順と同様にして調製する
。
収率：理論値の５０％。
ＭＳ：　（ＥＴ）：４７２、３２７、３１５、２８５、
２５３。
ＳＦ　：　ＣｔｔＨｓａＯｙ　（４　７　２）。
下表２ａに示す化合物を実施例１４０の手順のようにし
て調製する。
フ８ ε一 ，］！１ −６９６　一 施例ＸＸＸＶＩ　Ｔ ５−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２一（６
−ヒドロキシメチル−２−メトキシ）７エノキシー６−
メトキシー安息香酸 １　０５ｍｇ　（０．２６ミリモル）の実施例ｘＸＸか
らの化合物を２ｍ＋２のメタノール中に溶解し、そして
１４５ｍｇ　（２．６ミリモル）のＫＯＨを添加する。
室温において１２時間後、バッチを真空濃縮し、残留物
を水中に取り、そしてこの混合物を希塩酸で酸性化する
。水性相をＣＨ，ＣＩ，で抽出し、一緒にした有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。こう
して得られる物質をそれ以上特性決定せずに処理する。
下表２ｅに示す化合物を実施例ＸＸＸＶＩＩの手順のよ
うにして調製する。
例示の！＃！施態様 実施例１ ３−ホルミルーＩＩ−メトキシ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．
ｇ］　　［１．５］　ジオキソシン−５−オンり石油工
＝テル／酢酸エチル４：ｌを使用して実施する。分離の
過程において、溶離剤を石油工一テル／酢酸エチルエ：
２に換える。
収率：７３ｍｇ（理論値の４３％）。
ＭＳ：ＥＩ：２３４、２３９、１３６。
ＳＦ　：　Ｃ＋ｉＨ＋ｚＯｓ　（２　８　４）。
下表３に示す化合物を実施例ｌの手順のようにして調製
した。
４０ｍＱの無水アクリロニトリル中の１８０ｍｇ（０．
６ミリモル）の実施例ＸＩからの化合物および６６３μ
α　（４．８ミリモル）のトリエチルアミンの溶液を８
０’Ｏにおいて６時間かけて、４０ｍＱの無水アクリロ
ニトリル中の６　０　９ｍｇ（２．４ミリモル）の２−
クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイドの溶液に満
々添加する。８０゜Ｃにおいてさらに１時間後、残留物
をジクロロメタン中に取り、そしてこの溶液を水で洗浄
し、Ｒ酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。精製
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにょ工 ＝ 工 工 実施例９ ３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチル）−１１−（１メチ
ルーエトキシ）−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１．５］　ジオキンシン−５−
オン −テル／エーテル−１：ｌを使用する。薄層クロマトグ
ラ７イーにより純粋な分画を一緒にし、そして蒸発させ
る。
収率：　１６９ｍｇ　（理論値の７２％）。
ＭＳ：　　（Ｅｌ）：４１４、３５７、３１５、２９７
、２６９、２４３、２１６。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ　！　４　Ｈ　ｓ。ｏ，　（４　１　４
）。
下表４、５、６および７に示す化合物を実施例９の手順
のようにして調製する。
２ｍＱのジメチルホルムアミド中の２　０　０　ｍ　ｇ
（０．５４ミリモル）のべニシリド（（ｂ）を、０．５
ｍｌ２　（５０ミリモル）のインプロビルイオダイドお
よび１６０ｍｇ　（１．１４ミリモル）の無水炭酸カリ
ウムとともに２５℃においてアルゴン下に撹拌する。真
空蒸発後、残留物をｌ水性塩酸で取り、そしてこの混合
物をジエチルエーテルでよく抽出する。有機相を乾燥後
、蒸発残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、石油工実施例６４ ３−（ｌ−アセチル−３−メチルブチル）−１１ーメチ
ル−７Ｈ−ジペンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジオキソ
シン−５−オン ０ ＭＳ　　（Ｅｌ）　　：　　４５６、　４　１　４、　
３５４、　３　１　５、２９８、　２８５、　２６９、
　２　１　９。
Ｓ　Ｆ　　：　Ｃ２ＳＨ２＋１０，　（４　５　６）　
　。
実施例６５ １．　１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル＝３
−（３−メチルブタン−１−オニル）−７Ｈ−ジベンゾ
［ｂ．ｇｌ　　［１．５］　ジオキソシン−５−オン り １００ｍｇ　（０．２７ミリモル）のべニシリド（Ｉｂ
）を、２ｍ４のピリジルおよびｌｒｒｌの酢酸無水物中
で１４時間２５゜Ｃにおいて湿気を排除して撹拌する。
反応混合物を真空蒸発し、残留物を塩化メチレン中に取
り、そしてこの溶液を水で洗浄する。乾燥した有機相の
蒸発残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン／ジエチルエーテルを使用する。
８００ｍｇ　（２．２ミリモル）のべニシリド（Ｉｂ）
を、１５ｍＱの塩化メチレンおよび８８０ｍｇ（４．１
ミリモル）のピリジニウムク口ロクロメート中で３時間
アルゴン下に２５℃において撹拌する。２００ｍＱのジ
エチルエーテルの添加後、濾液の蒸発残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル／エーテ
ル＝ｔ：ｉを使用する。
収率：３６３ｍｇ（理論値の４５％）の無色の固体。
ＭＳ：　　（ＥＩ）：３７０、３１３、１７７。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ１．Ｈ２２０＠　（３　７　０）。
下表９Ｊこ示す化合物を実施例６５の手順のようにして
調製しｔ；。
実施例７０ ｌ１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチルー３−　
（１−　（テトラヒドロピラニル−２−オキシ）３−メ
チルプチル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１．５］　
ジオキソシン−５−オン ？ル＝２＝１中のシリカゲルのクロマトグラフイーにか
け、分別溶離すると、６５ｍｇ（理論値の５３％）の無
色の固体が得られる。
ＭＳ：ＥＩ：４５６、３７２、３５４、３１５、２６９
。
構造式二〇■Ｈ３２０７　（４　５　６）。
実施例７１ ４．１１−ジメトキシー９−メチル−３−　（１−ヒド
ロキシイミノ−３−メチルプチルー７Ｈ−ジベンゾ［ｂ
．ｇｌ　　Ｎ，５］　ジオキソシン−５一オン ｌｍｌ２の無水塩化メチレン中のｌｏｏｍｇ　（０．２
７ミリモル）のべニシリド（Ｉ　ｂ’）を、７２μａ（
０．８ミリモル）のジヒドロピランおよび触媒量のｐ−
｝ルエンスルホン酸とともに２５℃において２５℃にお
いてｌ２時間撹拌する。ｌｏｍＱの塩化メチレンの添加
後、この混合物を水性重炭酸塩で洗浄し、中性になるま
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。残留物を石油エ
ーテル／エー１００ｍｇ　（０．２６ミリモル）の４．
１１−ジメトキシー９−メチル−３−（ｌ−オキソ−３
−メチルブチル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１．５
］　ジオキソシン−５−オンを、３ｍαの氷酢酸、３６
ｍｇ　（０．２５ミリモノレ）のヒドロキシルアミン塩
酸塩および４３ｍｇ　（０．５２ミリモル）の酢酸ナト
リウム中で２５°Ｃにおいて６０時間撹拌する。高真空
において蒸発後、残留物を塩化メチレン中に取り、この
溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発残留物をエーテ
ル／石油エーテル−２：ｌ中のシリカゲルＳｉ６０のク
ロマトグラフィーにかける。
収率：　４　０ｍｇ　（理論値の３９％）の無色の固体
。
ＭＳ：ＥＩ：３９９、３６７、３２５。
構造式：　ＣｚｚＨｚｓＯａ　（３　９　９）。
実施例７２ ３−（１−アジドー３−メチルブチル）−１１−ヒドロ
キシー４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ一ジベンゾ［ｂ
，ｇｌ　　［１，５］　ジオキソシン−５−オン ４−６ｇ（１７．６ミリモル）のトリ７エニルおよび２
９．３ｍｌ２の新しく調製したトルエン中のヒドラゾ酸
（ｈｙｄｒａｚｏｉｃ　　ａｃｉｄ）の０．６Ｎの溶液
を、ｌｏｏｍＱのテトラヒド口フラン中の６ｇ（１６．
１ミリモル）のべニシリド（ｌｂ）に添加する。２．７
ｍＱ　　（１７．６ミリモル）のジエチルアジドカルポ
キシレートを、この混合物にＯ０Ｃにおいてアルゴン下
に滴々添加する。次いで、この混合物を２５°Ｃにおい
てｌ２時間撹拌する。塩化メチレンで希釈後、この混合
物を水性重炭酸塩で洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。
蒸発残留物をエーテル／石油エーテル−２：ｌ中のシリ
カゲルＳｉ６０のクロマトグラフイーにかける。
収率：５．６ｇ（理論値の８８％）の無色の固体。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　３９７、３５５、２９９、１７６、
１６３。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃｚ＋ＨｚｓＯｓ　（３　９　９）。
実施例７３ ３−（ｌ−アジド−３−メチルブチル）−４．１１−ジ
メトキシー９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］　　
［１．５］　ジオキソシン−５−オン３−（ｌ−アミノ
ー３−メチルプチル）　−１　１−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］　　［
１．５］　ジオキソシン−５一オン 標題化合物は実施例７２の手順におけるように調製した
。
ＭＳ　（ＥＩ）：４１１，３６９、３１４、３８３、１
６３。
Ｓ　Ｆ　：　ＣｘｚＨｉｉＮｓＯｓ　（４　１　１　）
。
実施例７４ ５００ｍＱのエタノール中の２０ｇのホウ酸および２０
ｇの二塩化ニッケル六水和物の溶液の６３−３ｍＱのを
、５．６３ｇ　（１４ミリモル）の実施例７２からの化
合物に添加する。２０ｒｒｌのエタノール中の１、Ｉｇ
（２８．４ミリモル）のホウ水素化ナトリウムを、この
混合物に急速に滴々添加する。２５℃において１２時間
後、この混合物を真空蒸発し、残留物を塩化メチレンで
取り、そしてこの溶液を水で洗浄する。乾燥および蒸発
後、残留物を塩化メチレン／メタノール／濃水性アンモ
ニア−２００：１０：ｌ中のＳｉ６０のクロマトグラフ
ィーにより精製する。
収量：３．９ｇ（理論値の７６％）の無色の固体。
ＭＳ　（Ｄ（１）’：　３７２、３５５。
ＳＦ　：　Ｃ＊＋ＨｚｉＮＯｉ（３　７　１）。
実施例７５ ３−（ｌ−アミノー３−メチルプチル）−４．１１−ジ
メトキシー７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジ
オキソシン−５−オン １１−（４−ジエチルアミノプチルオキシ）−３−（１
−ヒドロキシ−３−メチルプチル）−４＝メトキシ−９
−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１．５］　ジオ
キソシン−５−オン この化合物は実施例７４の手順におけるように調製した
。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　３８６、３６９、３５５。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃｚ２ＨｚｙＮＯｓ　（３　８　５）。
実施例７６ １　１　８ｍｇ　（０．２３ミリモル）の実施例１０か
らの化合物を，ｌｍｆｆのジメチルホルムアミド、４８
μＱ　　（０．４６ミリモル）のジエチルアミンおよび
触媒量のヨウ化ナトリウムとともに、７００Ｃにおいて
アルゴン下に１２時間撹拌する。高真空下に蒸発後、残
留物を塩化メチレン中に取り、そしてこの溶液を水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させる。塩化メチレン／メタ
ノール／濃水性アンモニア中のシリカゲルＳｉ５Ｑのク
ロマトグラフィーにかけると，８６ｍｇ（理論値の７４
％）？無色の固体。
ＭＳ　（ＤＣ　Ｉ）：　５００、４８４。
ＳＦ：Ｃ２！Ｈｌ■ＮＯａ　（４　９　９）。
実施例７７ ３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４＝メト
キシ−Ｉ．　ｌ−メチルスルホニルオキソ−７Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ．ｇ］　　［１，５］　ジオキソシンー５−オ
ン する。ｐＨ２に酸性化し、洗浄し、乾燥し、そして蒸発
すると、エーテル／石油エーテル２：１中のシリカゲル
Ｓｉ６０のクロマトグラ７イー後、７５ｍｇ（理論値の
４１％）の無色の固体が得られる。
ＭＳ　（ＥＴ）：　４５０、３９３、３６５、３４７ｏ
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２２ＨｚａＯａＳ　（４　５　０）。
実施例７８ ４．１１−ジメトキシー３−（ｌ−ヒドロキシプロビル
）−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ［１，５］
　ジオキソシン−５−オン ０．４１ｍｌ２　　（１．０ミリモル）のトリエチルア
ミンおよび８６μＱ　　（１．１ミリモル）のメタンス
ルホニルクロライドを，３ｍＱの塩化メチレン中の１　
５０ｍｇ　（０．４ミリモル）のべニシリド（Ｉｂ）に
Ｏ℃においてアルゴン下に添加し、そしてこの混合物を
２５℃においてｌ２時間撹拌０．７ｍＱ　　（１．４ミ
リモル）のテトラヒドロフラン中の２モルのエチルマグ
ネシウムブロミドを、４ｍ（２の無水テトラヒドσ７ラ
ン中の５３ｍｇ（０．１５ミリモル）の実施例１０１か
らの化合物にＯ℃においてアルゴン下に添加し、そして
この混合物を２５゜Ｃにおいて１時間撹拌する。２ｍＱ
の１Ｎ塩酸の添加後、この混合物を塩化メチレンで希釈
し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発する。シリカゲル
Ｓｉ６０のクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテ
ルの勾配）の精製後、３６ｍｇの主要生戊物（理論値の
６２％），が無色の固体として得られる。
ＭＳ　（ＥＩ）：３５８、３２９、３１１、２９９、２
８３、２４２。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ．５Ｈ，２０．　（３　５　８）。
表ｌＯに示す化合物を実施例７８の手順のようにして調
製した。
実施例９４ ３−（ｌ−クロ口−３−メチルブチル）−１１ヒドロキ
シ−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｇ］　　［１．５］　ジオキソシン−５＝オン ２００ｍｇ　（０．５４ミリモル）のべニシリド（Ｉｂ
）を、ｌｍｌ２のジオキサンを０．３８ｍ４（５．２ミ
リモル）の塩化チェニル中で５時間撹拌する（湿気を排
除する）。真空中で蒸発後、残留物を塩化メチレン中に
取り、この溶液を水性重炭酸塩で洗浄し、次いで水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発する。エーテル／石油エーテ
ル−２：ｌ中のシリカゲルＳ１６０のクロマトグラフイ
ーにかけると、１８７ｍｇ（理論値の９３％）の無色の
固体が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ３）：δ＝７．６３　（Ｉ
Ｈ，ｄ）；６．９１　（ＩＨＳｄ）；６．８７　（ＩＨ
，ｄ）；６．４０’（ＩＨ，ｄ）；６．０９　（ＩＨ、
ｓ）、５．４０　（ＩＨ，ｍｅ）；５．０９　（ＩＨ，
ｍｃ）；４．０３　（３Ｈ，ｓ）；２．２６　（３Ｈ，
ｓ）；２．０５　（ＩＨ，ｍｃ）；　ｌ．７５　（２Ｈ
，ｍｅ）；　０．９５　（６Ｈ，ｄ）。
Ｓ　Ｆ　：　ＣｚｒＨｚｓＣ　Ｉ　Ｏｓ　（３　９　０
　．４）。
実施例９５ ３−（１−クロ口−３−メチルブチル）−４．１１−ジ
メトキシー９−メチル−７Ｈ−ジペンゾ［ｂ，ｇ］　　
［１，．５］　ジオキソシン−５−オン標題化合物は実
施例９４の手順におけるように？製した。
ＭＳ　（ＥＩ）：　４０６、４０４、３１３、１６３。
ＳＦ：Ｃ２■ＨｚｓＣ　Ｉ　ＯＳ　（４　ｏ　４−　４
）。
実施例９６ ４．１１−ジメトキシー９−メチル−３−（３−メチル
ブチル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１．５］ジ
オキソシン−５−オン 標題化合物は実施例９４の手順におけるように調製した
。
ＭＳ　（ＥＩ）：　３７０、３４２、３２５、２９９。
ＳＦ　：　ＣｚｚＨｚａＯｓ　（３　７　０）。
実施例９７ １１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル＝３−（
３−メチルブチル）−７Ｈ−ジペンゾ［ｂ，ｇｌ　　［
１．５］　ジオキソシン−５−オン２．５ｍＱのトルエ
ンおよび２　０　０　ｐ（１　　（０　．７４ミリモル
）のトリプチル錫水和物中の１３１ｍｇ（０．３ミＵモ
ル）の実施例９４の化合物を還流加熱する。２９ｍｇ　
（０．１　８ミリモル）の２．２′−アゾジイソブチロ
ニトリルの添加後、この混合物をさらに２時間還流加熱
し、真空蒸発し、そして残留物をシリカゲルＳｉ６０の
クロマトグラフィーかけ石油エーテル／エーテル−５：
ｌを使用する。
収量：　１２８ｍｇ　（理論値の９０％）のジエチルエ
ーテルからの無色の結晶。
ＭＳ　（Ｅｌ）：−３５６、２９９、２２０、ｌ６３。
？　Ｆ　　：　Ｃ　２■Ｈ２４０１　（３　５　６）実
施例９８ ４．１１−ジメトキシー９−メチル−３−（３−メチル
−１−ブテニル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　Ｎ．
５］　ジオキソシン−５−オン１０ｍｌ２のジメチルホ
ルムアミド中の１．１ｇ（３．０ミリモル）の実施例９
５からの化合物、２．２ｍＩ２　（１５．３ミリモル）
の７−メチル−１．５．７−トリアゾビシクロ［４．４
．０］　デクー５−エンおよび０．６５ｇの酸化鋼（１
）を８０゜Ｃにおいてアルゴン雰囲気中で１２時間撹拌
する。濾過後、この混合物を真空蒸発させ、Ｉｎ水性塩
酸を添加し、次いでこの混合物を水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。石油エーテル／エーテル−３＝１中
のシリカゲルＳｉ６０のクロマトグラフィーにかけると
、７３０ｍｇ　（理論値の６５％）のガラス状固体が得
られる。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　３６８、３５３、３３５、３２３、
２１８、２０３。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ１２ＨｆＳＯ＆　（３　６　８）。
実施例９９ １１−ヒドロキシ−４−メトキシ−９−メチル−３−　
（１　−Ｎ−　（　（Ｓ）−２−ピロリドン−５−カル
ボキシアミド）−３−メチルブチル）−７Ｈ一ジベンゾ
［ｂ，ｇ］　　［１．５１　ジオキソシン５−オン ｌｍｌ２のジメチルホルムアミド中の８５μａ（Ｏ、４
９ミリモル）のジイソプロビルエチルアミンを、６３ｍ
ｇ　（０．４９ミリモル）の（Ｓ）ービロリドン−５−
カルポン酸に、−５５℃においてアルゴン下に添加する
。３８μＲ　　（０．　５４ミリモル）のメタンスルホ
ニルクロライドの添加後、この混合物を−５５℃におい
て３０分間撹拌する。次いで、ｌ６６μＱ　　（１．２
ミリモル）のトリエチルアミンおよびｌｍＱのジメチル
ホルムアミド中の０．２ｇ　（０．５４ミリモル）の実
施例７４からの化合物を滴々添加する。２５℃において
３０分間撹拌後、この混合物を塩化メチレンで希釈し、
そしてｐＨ３〜４において水で洗浄し、乾燥し、そして
蒸発させる。塩化メチレン／メタ゜ノール２０：ｌ中の
シリカゲルＳｉ６０のクロマトグラフィーにかけると、
９２ｍｇ（理論値の３５％）の無色の固体が得られる。
ＭＳ　（ＤＣ　Ｉ）＋　４８３、４２５、２２０Ｓ　１
８６。
ＳＦ：ＣｚｓＨ３。Ｎ！Ｏ？　（４　８　２）。
実施例１００ ４．１１−ジメトキシー３−（１．２−エボキシ一３−
メチルブチル）−９−メチル−７Ｈ−ジベ冫ゾ［ｂ．ｇ
］　　［１．５］ジオキソシン−５一オン ？ｍ＋２のジクロロメタン中の４３ｍｇ　（０．１２ミ
リモル）の実施例９８からの化合物を、過剰量のメター
クロロ過安息香酸とともに２５℃において３時間撹拌。
水性重炭酸塩で洗浄後、残留物を石油エーテル／エーテ
ルｌ：ｌシリカゲルＳｉ６０のクロマトグラフィーにか
ける。１２ｍｇ（理論値の２７％）の無色の固体が主要
な分画中に得られる。
ＭＳ　　（Ｅｌ）　　：　　３８４、２６７、２３９、
２３４、２１９、Ｉ’ｌｌ。
ＳＦ：Ｃ＊２Ｈ■Ｏ．　（３　８　４）。
実施例１０１ ４．１１−ジメトキシー９−メチル−３−オキソホルミ
ル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジオキソ
シン−５−オン 標準の装置において、オゾン／酸素の混合物を一６０℃
において導入して、１００ｒｒｌの塩化メチレンおよび
１０ｍｌ２のメタノール中の５．６ｇ（１５．２ミリモ
ル）の実施例９８からの化合物中に飽和させる［Ｏｒｇ
ａｎｉｋｕｍ，第９版、ｐ．２９８ｆｆ，ＶＥＢ　　Ｄ
ｅｕｔｓｃｈｅｒＶｅｒｌａｇ　　ｄｅｒ　　Ｗｉｓｓ
ｅｎｓｃｈａｆｔｅｎｌ。１９ｍｌ２のトリブチルホス
フィンの添加後、この混合物を撹拌しながら２５℃に加
温し、ヘキサンで洗浄し、そしてエーテル／石油エーテ
ノレ１：ｌ中のシリカゲノレＳｉ６０のクロマトグラ７
イーにかける。
収率：２．Ｏｇ（理論値の４０％）の無色の固体。
ＭＳ：　（Ｅｌ）：３２８、３００、２９９、２８３、
２６９。
ＳＦ　：　Ｃ＋ｍＨ＋ｉ０ｓ（３　２８）。
実施例１０２ ３−　（１．４−ジヒドロブチル）−４．１１−ジメト
キシ−９ｍａの７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］［１，５］　
ジオキンシン−５−オン 実施例１０１の方法により実施例８９からの化合物のｌ
ｏｏｍｇ　（０．２６ミリモル）から調製した第一オゾ
ニドを、過剰量のホウ水素化ナトリウムの添加により還
元する。
ＭＳ（Ｅｌ）： Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２，Ｈ，．０ア（３　８　８）。
実施例１０３ ３−メチル−１１−メトキシー７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ
ｌ　　［１．５］　ジオキソシン−５−オン２ｍ（＋の
無水ジメチルホルムアミド中の１００ｍｇ　（０．３２
ミリモル）の２−（２−メトキシー６−クロロメチル）
−５−メチル７エノキシ安息香酸および５４ｍｇ　（０
．４８ミリモル）の１．８−ジアザビシク口［５、４．
０１ウンデク−７一エンを、８００Ｃにおいてアルゴン
下に１２時間撹拌する。高真空下に蒸発後、残留物を塩
化メチレンで取り、そしてこの溶液を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させる。塩化メチレン中のシリカゲルＳ
ｉ６０のクロマトグラフィーにかけると、１７ｍｇ（理
論値の２０％）の無色の固体が得られる。
ＭＳ　（Ｅｌ）：２７０、２５５、２４１、２２５。
ＳＦ：Ｃ．．Ｈ．．０４（２７０）。
実施例１０４ １１−カルポキシメチルオキシー３−　（１−ホルミル
オキシ−３−メチルブチル）−４一メトキシ−９−メチ
ル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１，５］ジオキソ
シン−５−オン ０ １１ ０ １００ｍｇ　（０．２ミリモル）の実施例ｌ１からの化
合物を２ｍｌ２のギ酸中で２５°Ｃにおいて２時間撹拌
する。高真空下に蒸発後、９０ｍｇ（理論値の９６％）
の無色の固体が得られる。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃｚ＊Ｈ２ｓｏｓ　（４　５　８）。
’Ｈ−ＮＭＲ　（δｐｐｍ）：　８．０８　（ＬＨ，ｓ
）；７．４８　（ＩＨ，ｄ）；７．０５　（ＩＨ，ｄ）
；６．７０　（ＬＨ，ｓ）；６．５５　（ＩＨ，ｓ）；
６．２８　（ＩＨ，ｍｃ）；５．７　（ＩＨ，広い）；
５．６０　（２Ｈ．ｍｃ）；４．８　（２Ｈ，ｓ）；４
．０２　（３ｆ｛，ｓ）；２．３８　（３Ｈ，ｓ）；１
．８　１　（ＬＨ，ｍｃ）；　１．６５　（ＩＨ，ｍｃ
）；１．５１　（ＩＨ，ｍｃ）；０．９５　（６Ｈ，ｄ
）。
実施例１０５ ３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４＝メト
キシ−１１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロビル
オキシ）−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　
［１．５］　ジオキソシン−５−オン １　００ｍｇ　（０．２３ミリモル）の実施例２４から
の化合物を、１％強度のメタノール性硫酸中で、２５°
Ｃにおいて２．５時間撹拌する。塩化メチレンで希釈後
、この混合物を氷水性重炭酸塩で洗浄する。乾燥後、蒸
発しそしてジエチルエーテル中のシリカゲルＳｉ６０の
クロマトグラ７イーにかけると、２２ｍｇ（理論値の２
０％）の無色の固体が得られる。
ＭＳ　（ＥＩ）：４６０、３８９。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２ｓ｝Ｉｘ２０婁（４　６　０）　．実
施例１０６ １１−（２．３−ジヒドロキシ）−３−　（１−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メチノ
レ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジオキソ
シン−５−オン ＨＯ １００ｍｇ（０．２３ミリモル）の実施例２４からの化
合物を、２ｍＱのテトラヒド口フランおよび０．５ｍ４
の水性１％強度の過塩素酸中で、２５°Ｃにおいて１２
時間撹拌する。塩化メチレンの添加後、この混合物を水
および水性重炭酸塩で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
る。塩化メチレン／メタノール９５：５中のシリカゲル
Ｓｉ６０のクロマトグラフィー後、１２ｍｇ（理論値の
１１％）の無色の固体が得られる。
ＭＳ　ＣＥＩ）：　４４６、３８９、３５９、３５３、
２６９、１７９。
ＳＦ：Ｃ２４Ｈ３。Ｏｓ（４４６）　　。
実施例１０７および実施例１０８ １０−ブロモー１１−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）−４−メトキシ＝９−メチル−
７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１．５］ジオキソシン
−５−オン（実施例１０８）および８−プロモー１１−
ヒドロキシ−３−（ｌ−ヒドロキン−３−メチルブチル
）−４−メトキシ−９＝メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．
ｇｌ　　［１．５］ジオキソシン−５−オン（実施例ｌ
０７）ｂ『 （実施例１０８） １ｇ　（２．７ミリモル）のべニシリド（Ｉｂ）を、６
ｍａのジメチルホルムアミド中の０．８ｇ（５．７ミリ
モル）の炭酸カリウムおよび２ｍｌ２（２５ミリモル）
のプロモニトロメタンとともに、９０゜Ｃにおいてアル
ゴン下に２３時間撹拌する。
高真空下に蒸発後、残留物をＩＮ水性塩酸中に取り、モ
してジエチルエーテルでよく抽出する。乾燥および蒸発
後、残留物を塩化メチレン／酢酸エチルｌＯＺｌ中のシ
リカゲルＳｉ６０で２つの分画に分離し、次いで真空蒸
発後、各場合において引き続いてアクリロニトリル／水
６８　：　３２中のシリカゲルＲＰ８で分離しそして、
出発物質に加えて、クロマトグラ７イー的に均一な生或
物が得られる。
実施例１０７ 収率：４５７ｍｇ（理論値の３７％）の無色の固体。
ＭＳ：　（Ｅｌ）：４５２、４５０、３９５、３９３、
３４９、３４７、１７９。
ＳＦ　：　Ｃ！ＩＨ！３０＠Ｂ　ｒ　（４　５　１）。
実施例１０８ 収率：　３６ｍｇ　（理論値の２．９％）の無色の固体
。
ＭＳ：　（Ｅｌ）：４５２、４５０，３９５、３９３、
３４９、３４７、１７９。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ！＋ＨｚｓＯ＠Ｂ　ｒ　（４　５　１）
。
さらに、２８８ｍｇ（理論値の２０％）の化合物（実施
例１０７ａ）８．１０−ジブロモ−１１ヒドロキシ−３
−　（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メト
キシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１
，５］　ジオキソシン−５一オン［テトラヘドロン・レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）
４５、３９４１，（１９７４）］　を実施例１０７およ
び１０８の調製において調製する。
実施例１０９ ４−ヒドロキシ−１１−メトキシ−９−メチル−３−（
３−メチル−１−ブタノニル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｇ］　　Ｎ．５］　ジオキソシン−５オン 後、６ｍｄのメタンを添加し、そしてこの溶液をさらに
４０分後室温にする。それを炭酸水素ナトリウム溶液お
よび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真
空濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムで精製し、石
油エーテル／酢酸エチル６：ｌを使用する。
収量：４．Ｏｇ（理論値の６７％）。
ＭＳ（Ｅｌ）・：　Ｍ”＝　３　７　０。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ　２ＩＨ　２２０　ｉｏ表１１に示す化
合物を実施例１０９の手順のようにして調製する。
１０．８ｍＱのジクロ口メタン中の１モルの三臭化ホウ
素溶液を、１６０ｍＩ２のジクロロメタン中の６．２ｇ
　（１６、１ミリモル）の３−（３−メチルーｉ−ブタ
ノニル）−４，ｌｌ−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−
ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１．５］ジオキンシン−５−
オンの溶液に、−　７　０　’０においてアルゴン下に
嫡々添加する。１．５時間実施例１１３ ４−ヒドロキシ−３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチルブ
チル）−１１−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ
［ｂ．ｇ］　　［１．５］　ジオキンシン−５−オン ２．２ｇ　（５．９ミリモル）の実施例１０９からの化
合知を４０ｍＱのテトラヒドロフラン溶解し、そして７
ｍｆｆの氷酢酸および０．９６ｇ　（１５ミリモル）の
シアノホウ水素化ナトリウムを添力Ｕする。室温におい
て１４時間後、この混合物を真空濃縮し、残留物をジク
ロ口メタン中に取り、そしてこの溶液を炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして真空濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ一により精製し、ジクロロメタン／メタノールｌ
５０／ｌを溶離剤としてを使用する。
収量：１．３ｇ（理論値の３９％）。
ＭＳ　（ＥＩ）：Ｍ”−３７２。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ　ｚｒＨ　ｘ＊ｏ　ａ。
下表ｌ２およびｌ３に示す化合物を実施例１１３の手順
のようにして調製した。
実施例１２１ ３−　［１−　（Ｒ，Ｓ）一ヒドロキシ−３−メチルブ
チル）−４．１１−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ．ｇ］　　Ｅｌ，５］　ジオキソシン−５−
オン １５８ｇ　（０．４１ミリモル）の３−（３−メチル−
１−ブタノニル）−４．１１−ジメトキシー９−メチル
−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］　　Ｅｌ．５］ジオキソシ
ン−５−オンを、２ｍＱのテトラヒドロフランおよびＯ
．ｌｍＱの水中に溶解する。
２３ｍｇ　（０−　６　１ミリモル）のホウ水素化ナト
リウムを前記溶液に添加し、そしてこの混合物を室温に
おいて一夜撹拌する。過剰量のホウ水素化ナトリウムを
、数滴の酢酸の添加により破壊する。
この混合物を真空濃縮し、残留物をジクロ口メタン中に
取り、そしてこの溶液を水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／ジエ
チルエーテルｌ：１で溶離する。
収量：理論値の７３％。
ＭＳ（Ｅｌ）：Ｍ”−３８６。
Ｓ　Ｆ　：　ＣｘｚＨｚ＠Ｏａｏ 実施例１２２ ４，ｌｌ−ジメトキシー３−ヒドロキシメチル９−メチ
ル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］　　［１．５］ジオキソ
シン−５−オン 標題化合物は実施例１２１の手順におけるように調製し
た。
収量： ＭＳ　　（ＥＴ）：　　３３０、　１８０、ＳＦ　：　
ＣｒａＨｒａ○，　（３　３　０）。
表１４に示す化合物を実施例１ うにして調製する。
１５０． ２ １の手順のよ 実施例１３９ ３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−（２
．３−ジ水酸化物プロポキシ）−１１−メトキシ−９−
メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］［１，５］　ジオキ
ソシン−５−オン ＭＳ　　（Ｅｌ）　　：　　４４６、　２３９、　１５
１．Ｓ　Ｆ　　：　Ｃ　ｘ＋Ｈ　ｓ。Ｏ，　（４　４　
６）　。
実施例１４０ ３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，ｌｌ
−ジメトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ
　　［１．５１　ジオキソシン−５−オン１００ｍｇ　
（０．２１ミリモル）の実施例ｌ３４かもの化合物を５
ｍＱの８０％強度の酢酸中に溶解する。室温において５
時間反応させた後、この溶液を真空濃縮し、そして残留
物をトルエンとともに同時蒸留し、そしてシリカゲルの
クロマトグラ７イーにより精製し、ジクロ口メタン／メ
タノール２５：ｌを使用する。
収量：５３ｍｇ（理論値の５８％）。
１００ｍｇ　（０．２６ミリモル）の４．１１−ジメト
キシー９−メチル−３−（３−メチルブタン−１一オニ
ル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ［１．５］　ジオキソ
シン−５−オンを、アルゴン下に５０ｍｌ２の無水テト
ラヒドロフラン中に溶解し、そして０．２ｍｌ１　　（
０．６ミリモル）のジエチルエーテル中の３モルのメチ
ルマグネシウムプロミドを室温において添加する。４時
間後、この反応を０．２ｍＱの塩化アルミニウム溶液の
添加により中止する。この混合物を真空濃縮し、残留物
をジクロ口メタン中に取り、そしてこの溶液を水で洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、それを
濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチルｌｏｌｌを
使用する。
収量：５２ｍｇ（理論値の５０％）。
ＭＳ　（ＥＩ）：４００、３４３、２８３。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２３Ｈ１＆Ｏ＠　（４　０　０）。
実施例１４］ ４−ｐ−クロロフェニル−３−　（１−ｐ−クロロフェ
ニル−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１１−メ
トキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［
１．５］　ジオキソシン−５−オン？題化合物は実施例
１４０の手順におけるように調製した。
収量：理論値の４６％。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　５７８、５７６、５１９、４７８、
３６３。
ＳＦ：ＣｓｓＨｓ。Ｃ１■Ｏ，。
下表１６および１７に示す化合物を実施例ｌ０４の手順
のようにして調製する。
実施例１４８ １１−エトキシー４−メトキシ−９−メチル−３−（３
−メチルーｌ−メチレンブチル）−７８−ジペンゾ［ｂ
，ｇコ　［１．５］　ジオキンシン−５−オン グラ７イーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル６
：１を使用する。
収量：２８ｍｇ（理論値の２８％）。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　３９６、２３２、１９０．Ｓ　Ｆ　
：　Ｃ．．Ｈ１．ＯＩ　（３　９　６）。
笈裏量土１１ １１−エトキシー３−（ｌ−ヒドロキシメチル−３−メ
チルプチル）−４−メトキシ−９−メチル−７８−ジベ
ンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１，５］　ジオキソシン−５−オ
ン ４ｍ（ｌの無水テトラヒド口フラン中に溶解した１００
ｍｇ　（０．２５ミリモル）の実施例６６からの化合物
を、１５０ｍｇ　（０．３６ミリモル）のメチルフェニ
ルホスホニウムブロミドおよびナトリウムアミド（イン
スタントのイリド）の懸濁液に、アルゴン下に嫡々添加
する。室温においてｌ４時間反応させた後、多少のアセ
トンを添加し、固体の構成戒分を分離し、そしてこの溶
液を真空濃縮する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
ト２ｍＱ　（１ミリモル）のヘキサン中の０．５モルの
９−ボラビシクロ−３．３．１一ノナン溶液を、アルゴ
ン下に、４ｍＩ２の無水テトラヒドロフラン中の１３０
ｍｇ　（０．３３ミリモル）の実施例１４８からの化合
物の溶液に添加する。室温にオイて１４時間後、数滴の
エタノール、２ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および
０．５ｍＭの３０％強度の過酸化水素溶液を添加する。
この混合物を激しく３時間撹拌し、次いで注意して濃縮
し、そして残留物をジクロロメタン中に取る。この溶液
を水で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラ７イーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル
６：１を使用する。
収量：２９ｍｇ（理論値の２０％）。
ＭＳ（Ｅｌ）＝４１４、３２７、１６３。
ＳＦ：Ｃ，，Ｈ，。０．　（４　１　４）。
実施例ｌ５０ １１−ヒドロキシ−３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチル
プチル）−４−メトキシ−９−メチル−ｌＯ−グログー
２−エニルー７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１，５］
　ジオキソシン−５−オン２ｍｆ２のジメチルホルムア
ミド中に溶解した１００ｍｇ　（（Ｌ　２５ミリモル）
の実施例２０からの化合物を、アルゴン下に１６０℃に
１４時間加熱する。次いで、この溶液を濃縮し、残留物
をジクロロメタン中に取り、そしてこの溶液を水で洗浄
する。ジクロロメタン相を濃縮した後、残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エ
ーテル／酢酸エチル６：ｌを使用する。
収量：　１　４ｍｇ　（理論値の１４％）。
ＭＳ（Ｅｌ）：４１２、３５５、３２５、３０９。
Ｓ　Ｆ　：　ｃ＊＊｝ｌｔｉｏａ　（４　１　２）。
実施例１５１ ！！−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−３−メチル
プチル）−４−メトキシー９−メチルーｌＯ−（ｌ−７
ェニループロプーｌ一エニル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．
ｇｌ　　［１．５］　ジオキソシン−５−オン ンー５−オン ＣＩ 標題化合物は実施例２５の化合物から実施例ｌ５０の手
順におけるように調製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　４８８、４３１，３８５、１５０。
ＳＦ　　二　Ｃ　，。Ｈ　ｓｘｏ　　＊　　（　４　４
　ｇ　　）　　。
実施例１５２ ４−ｐ−クロロ７エニル−３−（３−メチル−１ーブタ
ノイル）−１１−メトキシー９−メチル−７Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ．ｇｌ　　［１．５］　ジオキンシ？題化合物は
、４．１１−ジメトキシー９−メチル−３−（３−メチ
ルブタン−１一オニル）−７Ｈ−ジベンゾＥｂ．ｇコ　
［１．５］　ジオキソシン−５−オンから、実施例１４
０の手順におけるように調製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　４６４、４０７。
ＳＦ：Ｃ！ＩＨ■ｃｏｏｓ（４６４）。
実施例１５３ ４−ｐ−クロロフェニル−３−３−　（１−ヒドロキシ
メチル−３−メチルプチル）−１１−メトキシ−９−メ
チル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］［１５］ジオキソシン
−５−オン 標題化合物は実施例１５２から実施例１２１の手順にお
けるように調製した。
ＭＳ　　（Ｅｌ）　　：　　４６６、４０９、　２７９
、３６３、３２２。
Ｓ　Ｆ　　：　ＣｚｒＨｘｔＣ　Ｉ　Ｏｓ　（４　６　
６）　　。
下表ｌ８に示す化合物を実施例ｌの手順のようにして調
製する。
工 工 工 実施例１５８ ４．１１−ジメトキシー８．９−ジメチル−３−（ｌ−
ヒドロキシ−３−メチルブチル）　−７Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｇ］　　［１．５］　ジオキソシン−５オン ３．３ミリモルの塩化亜鉛（ジエチルエーテル中の１モ
ル）を不活性ガス下に３ミリモルのメチルマグネシウム
プロミド（ジエチルエーテル中の３モル）に添加し、こ
の混合物を２５℃においてｌＯ分間撹拌し、３ｍＱの無
水テトラヒド口フラン／６ｍＱのジメチルスルホキシド
中の０．１５ミリモルの実施例３９からの化合物の溶液
を添加し、５ｍｇのビスー（トリノエニルホスフイン）
−パラジウム（Ｉ　Ｉ）クロライドを添加し、そしてこ
の混合物を５０゜Ｃにおいて一夜撹拌する。それをＯ−
０５ｍｌ２の５Ｎ塩酸を使用して加水分解し、水／エー
テル中に取り、そしてこの溶液をエーテルで３回洗浄し
、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ○，）
そしてシリカゲルのカラム（塩化メチレン／メタン１０
０：ｌ）次いでＲＰ８カラム（アクリロニトリル／水５
：６）のクロマトグラフィーにかける。
収量：１０．ｌｍｇ（理論値の１６．３％）の油。
ＭＳ　（Ｅｌ）：４００、３４３、２９７、２５６。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２３ＨｚｓＯｉ　（４　０　０）。
実施例１５９ ４．１１−ジメトキシー３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）　−８．９．１０−トリメチル−７Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］　ジオキソシン−５−
オン 実施例４ｌの化合物から出発して、標題化合物は実施例
１５８の手順におけるように調製する。
収量：理論値の６５％。
Ｍ’Ｓ（Ｅｌ）：４１４、３５７、３３９、３１１、２
７０、１７９。
ＳＦ：Ｃ２４Ｈ３。Ｏｓ　（４　１　４）。
実施例１６０ ｌＯ−プロモー１．　１−メトキシー３−（ｌ−ヒドロ
キシ−３−メチルブチル）−４−エテニル−９メチノレ
−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，’　ｇｌ　　［１．５１ジオキ
ソシン−５−オン 標題化合物は実施例３９から実施例６５、７８および１
２１の手順におけるように調製した。
ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）：　４６２、４６０、４０５、３８ｌ
１３５９。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ＊ｓＨｘｓＢ　ｒ　Ｏｓ　（４　６　１
）。
実施例１６１ ８−ブロモー４．１１−ジメトキシー３−（１−ヒドロ
キシーｌ一エテニル−３−メチルブチル）−９−メチル
−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジオキソシ
ン−５−オン 標題化合物は実施例３９から実施例６５および引き続い
て実施例７８の手順におけるように調製し　ｔこ　。
ＭＳ　　（ＥＩ）：４９２、４９０、４３５、４３３、
３　６　３　、　　３　６　　ｌ　０ ＳＦ　：　Ｃ２４Ｈ！７Ｂ　ｒｏｔ　（４　９　１）。
実施例１６２ ８−エテニル−１１−ヒドロキシ−３−（ｌ−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メチル−
７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］　　［１．５］ジオキソシン
−５−オン ７ｍＱのトルエン中の１７０ｍｇ　（０．３８ミリモル
）の実施例１０８からの化合物を、１８ｍｇ（０．０１
５ミリモル）のテトラキス（トリフエニルホスフィン）
一パラジウムおよび０．２ｍ４（０．７５ミリモル）の
トリブチルビニルスズとともに、不活性ガス下に２２時
間還流加熱する。
この懸濁液をシリカゲル上に吸着させ、そして石油エー
テル：エーテル−３＝１を使用して分画溶離する。１　
１６ｍｇ　（理論値の７７％）の無色の固体が得られる
。
？Ｓ　　（Ｅｌ）　　：３９８、３４１，３２３。
ＳＦ：Ｃ！３Ｈ■○．　（３　９　８）。
表１９に示す化合物を実施例１６２の手順のようにして
調製した。
実施例１７３ ４．１１−ジメトキシー３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−８−オキソメチレン−９−メチル−７Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｇ］　　［１．５］　ジ才キソシン−
５−オン オキソシン−５−オン 標題化合物は実施例１６２から実施例１０１の手順にお
けるように調製した。
ＭＳ（Ｅｌ）：４１４、３８５、３５７、３２７、３１
ｌ０ ＳＦ　　：　　ＣｚｓＨｘｓＯｙ　（４　　１　　４）
　　。
実施例１７４ ８−アジドメチレン−４．ｌ１−ジメトキシ−３−（１
−ヒドロキシ−３−メチルプチル）−９−メチル−７Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］　ジ標題化合物は
実施例１７３の化合物から実施例７２の手順におけるよ
うに、標準方法に従いシリル保護基をカップリングし、
引き続いてそれを除去ことによって調製した［参照、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ
ー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）　、９４、６１９
０（１９７２））。
ＭＳ　（Ｅｌ）：４４１，３８４、３４１，１６１，２
８。
ＳＦ　：　ＣｔｓＨｚｔＮｓＯａ　（４　４　１）。
実施例１７５ ８−アミノメチレン−４．１１−ジメトキシー３−（１
−ヒドロキシ−３−メチルブチル）一〇一メチル−７Ｈ
−ジベンゾ［ｂ． ｇ］ ［１． ５］ジ オキソンン−５−オン 標題化合物は実施例１７４の化合物から実施例７４の手
順におけるように、標準方法に従いシリル保護基をカッ
プリングし、引き続いてそれを除去ことによって調製し
た［参照、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカノレ
・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．）、
９４、６１９０（１９７２）］。
Ｍｓｌｒ）：４１６、３９８、１７６、１６２。
ＳＦ　：　ＣＸ３ＨＸ９ＮＯ＠　（４　１　５）。
下表２１に示す化合物を実施例１７３の化合物から実施
例７８の手順のようにして調製した。
実施例１８４ ４，ｌ１−ジメトキシ−３−（ｌ−ヒドロキシ３−メチ
ルブチル）−８−ヒドロキシメチレン−９−メチル−７
Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　［１．５］ジオキソシン−
５−オン ［ｂ，ｇｌ　　Ｅｌ，５］　ジオキソシン−５−オン標
題化合物は実施例１７３の化合物から実施例ｌ２ｌの手
順におけるように調製した。
ＭＳ（Ｅｌ）：４１６、３５９、３４１、３　１　１，
２９７。
ＳＦ　：　Ｃ２ｘＨｚｓＯ７（４　１　６）。
実施例１８５ ４．１１−ジメトキシー３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−８−　（２−エトキシカルボニルエテニ
ル）−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ１００ｍｇ　（０．
２４ミリモル）の実施例ｌ７３からの化合物を、３ｍＯ
のトルエン中の１６８ｍｇ　（０．４８ミリモル）のエ
トキシ力ルポニルメチレントリ７エニルホスホランとと
もに、不活性ガス下に８０℃において１４時間撹拌する
。
塩化メチレンの添加後、この混合物をＯ．ＩＮ水性塩酸
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させる。
５％のメタンを含有する塩化メチレン中のシリカゲルの
カラムクロマトグラ７イー後、ｌＯ３ｍｇ（理論値の８
８％）の無色の固体が得られる。
ＭＳ　（ＤＣ　！）：　４８５　（Ｍ＋Ｈ）　、４６７
、４２７。
Ｓ　Ｆ　：　ＣｘｒＨｓｘＯｓ　（４　８　４）。
実施例１８６ ４，ｌ１−ジメトキシー３−（２−エトキシ力ルポニル
エテニル）−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　
　［１．５１　ジオキソシン−５−オン標題化合物は実
施例ｌＯｌの化合物から実施例１８５の手順におけるよ
うに調製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　３９８、３５３、２４８。
Ｓ　Ｆ　：　ＣｘｘＨｘｘＯｔ　（３　９　８）。
実施例１８７ １１−ヒドロキシ−３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチル
プチル）−４−メトキシ−９−メチル−７Ｈ−ジベンゾ
［ｂ．ｇ］　　［１．５］　ジ才キソシン＝５−オン １　５０ｍｇ　（０．４ミリモル）のべニシリドを１５
ｒｌ２の塩化メチレン中に溶解し、そして不活性ガス下
に−６８℃の浴温度において０．８ｍ（２の０．５モル
のニトロニウムテトラフルオ口ボレートの添加後１時間
撹拌する。反応混合物を氷に添加する。塩化メチレンで
抽出し、水および重炭酸塩で洗浄し、乾燥および蒸発後
、残留物を石油エーテル：エーテルーｌ：ｌ中のシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかける。蒸発後，８６ｍｇ
（理論値の５ｌ％）の黄色がかった固体が得られる。
ＭＳ　　（Ｅｌ）　　：　　４１７、　３９９、　３６
．０、　３４２。
ＳＦ　　：　ｃ，．ＨｚｓＮｏｍ　（４　　１　７）　
　。
実施例１８８ １０−プロモー１１−ヒドロキシ−３−（ｌ−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）−４−メトキシー９−メチル−
７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１，５］ジオキンシン
−５−オン ？『 標題化合物は実施例１０７の化合物から実施例１８７の
手順におけるように調製した。
ＭＳ　（ＩＩ）：４９７、４９５、４７９、４７７、４
４０、４３８。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ　．Ｈ　ｚ■Ｎｏ，（４　９　６）。
実施例１８９／１９０ ８−クロロ−１１−ヒドロキシー３−（ｉ−ヒドロキシ
−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９メチル−７Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジオキンシン−５
−オン ８．１０−ジクロロー１１−ヒドロキシー３−（１一ヒ
ドロキシ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メ
チル−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ］　　［１，５コジオキ
ソシン−５−オン（１９０）し１ ２ｍＱのエタノール：水＝Ｉ：１中のＩＯＯｍｇ（０、
２７ミリモル）のべニシリドを、２０゜Ｃ１＝おいて：
３ａｍｇ　（０．２７ミリモル）のＮ−クロロスクシン
イミドおよび７０ｍｇ（０．２６ミリモル）の塩化鉄（
Ｉ　Ｉ　Ｉ）六水和物の添加後１２時間撹拌した。塩化
メチレンで抽出し、水で洗浄しそして乾燥後、この混合
物を石油エーテル：エーテルーｌ：２中のシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにかける。２つのクロマトグ
ラフィー的に均一な生戒物が得られる。
実施例１８９：収量：３９ｍｇ（理論値の３５％）の無
色の固体。ＭＳ　（ＥＴ）：４ｏａ、３４９、３０３。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ２１Ｈ２３Ｇ　１　０ｇ　（４　０　６
）。
実施例ｌ９０：収量：５０ｍｇ（理論値の４２％）の無
色の固体。ＭＳ（Ｅ　Ｉ）：　４　４　２、４４０、４
２４、４２２、３８５、３８３。ＳＦ　：　Ｃ２１Ｈ２
１ｃ　ｌ２ｏ．　（４’４　２）。
実施例１９１ ｌＯ−ヨウドー１１−ヒドロキシ−３−（Ｉ−ヒドロキ
シ−３−メチルブチル）−４−メトキシ−９−メチル−
７Ｈ−ジペンゾ［ｂ，ｇｌ　　［１．５］ジオキソシン
−５−オン 標題化合物を実施例１８９および１９０と同様にして、
ハロゲン化剤としてイオジウムクロライドを使用して調
製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：４９８、４４１、３９５。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃｚ＋Ｈ＊ｓｌ　Ｏｓ　（４　９　ｇ）。
実施例１９２ ４．ｌ１−ジメトキシー３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−８−ヨウドー９−メチル７Ｈ−ジベンゾ
［ｂ．ｇ］　　Ｎ．５３　ジオキンシン−５−オン 標題化合物の調製のために、ペニシリドを実施例９の手
順と同様にして反応させてモノメチルエーテルを生成し
、引き続いて実施例１９１の手順に従う。
ＭＳ（Ｅｌ）：５１２、４５５、４２７、４０９、３６
８． ＳＦ　：ＣＢＨ１ｓｌＯａ（５　１２）。
表２２に示す化合物を実施例９の手順のようにして調製
した。
実施例２０８ ４．１ｌ−ジメトキシーｌ−ヒドロキシ−９−メチル−
８−　（１−テトラヒド口ビラニル−２−オキシ）オキ
シメチレン）７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］［１．５］　ジ
オキソシン−５−オン ３−（ｌ−アミノー３−メチルブチル）−８−ブロモー
４，ｌ１−ジメトキシ−〇一メチル−７Ｈージベンゾ［
ｂ，ｇ］　　［１．５］　ジオキソシン−５−オン 標題化合物は、実施例１８４の化合物から標準の方法に
従い、実施例７０におけるようにして、シリル保護基を
カップリングおよび除去して調製した［参照、ジャーナ
ノレ・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−　
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、９４、６１９０　
　（１９７２）］　。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　５００、３９９、３４ｌ０Ｓ　Ｆ　
：　ＣｚｓＨｓｓＯａ　（５　０　０）。
実施例２０９ 標題化合物は実施例７２および７４の手順におけるよう
に調製した。
ＭＳ　（ＤＣＩ）：４６４、４６２　（Ｍ＋Ｈ）　、４
４９、４４７、４０８、４０６。
ＳＦ　　：　　Ｃ２ｚＨｔａＢ　ｒＮＯｓ　（４　６　
４）　　。
実施例２１０ ４．１１−ジメトキシー１−ヒドロキシ−９一メチルー
８−（１−ピロ口メチレン）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ
］　　［１．５］　ジオキソシン−５−オン 標題化合物は、実施例１７４の化合物から、等モル量の
２．５−ジエトキシテトラヒドロフランおよび酢酸ナト
リウムで酢酸中の１　０　０　００において１５分間処
理し、そして標準の抽出およびクロマトクラフィーによ
り仕上げることによって調製しｌこ　。
ＭＳ　（ＦＡＢ）：　４７２　（Ｍ”＋Ｌ　ｉ）。
Ｓ　Ｆ　：　Ｃ　ｔｖＨ　ｓ＋Ｎ　Ｏ　ｓ。
実施例２１１ ３−（メチルスルホニルアミド−３−メチルブチル）−
８−ブロモー４．１エージメトキシ−〇一メチル−７Ｈ
−ジベンゾ［ｂ．ｇｌ　　Ｎ．５］　ジオキソシン−５
−オン 標題化合物は実施例２０９の化合物から実施例７７の手
順におけるように調製した。
ＭＳ（ＤＣＩ）　　二　５　６　１　、　５　　５　　
９　　（Ｍ”＋　Ｎ　Ｈ　４）　　、４８４、４８６、
４４９、４４７。
ＳＦ　：　ＣｚｓＨｚａＢ　ｒＮｓＯｙ　（５　４　２
）。
実施例２１６ １１−ヒドロキシ−３−（Ｉ−ヒドロキシ−３−メチル
プチル）−４−メトキシ−９−メチル−８一（３−ビリ
ジル）−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇｌＥｌ，５］　ジオキ
ソシン−５−オンメチルイオダイド 表２５に示す化合物を＊施例１６２の手順のようにして
調製した。
３２．６ｍｇ　（０．０７ミリモル）の実施例２２４か
らの化合物を３ｍαのヨウドメタンとともに、遊離体（
ｅｄｕｃｔ）が完全に消費されるまで（ＴＬＣ）撹拌し
た。過剰量のヨウドメタンを蒸発させると、４１ｍｇ　
（９６．５％）が得られた。
３　Ｆ　：　Ｃ２ａＨ３ａｌ　Ｎｏｔ　（６　０　５）
　。ＭＳ　　（ＦＡＢ）：４７８、３０７、２４２、１
５４。
〇一 ■　　舅 一υ ｃｏ　　”１ Δ 山 く ＋１　　　，　　　）Ｃ’Ｊ　　−Ｄ　　ぶ　ＣＣｏ（
１）◆ト。○Ｃ 実施例２５５ ９−ホルミルー３−（ｌ−ヒドロキシ−３−メチルプチ
ル）−４．１１−ジメトキシ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｇ
］　　［１．５］ジオキソシン−５一オン ■ 標題化合物は実施例２５１から実施例１０１の手順にお
けるように調製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：　４００，３８２、３４３、２９７。
ＳＦ　：　ＣｘｘＨｘ４Ｏｒ　（４　０　０）。
実施例２５６ ９−（２−カルポキシエチルエステルーエテニル）−３
−　（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）４．１１−
ジメトキシー７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］Ｈ，５］　ジオ
キソシン−５−オン 標題化合物は実施例２５５から実施例１８５の手順にお
けるように調製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：４７０、４５２、４１３、３８３、３
６７。
５ｐ：ＣＨＨｓ。Ｏ．　（４　７　０）。
実施例２５７ ９−ヒドロキシメチル−３−（１−ヒドロキシ−３−メ
チルブチル）−４．１１−ジメトキシ−７Ｈ−ジベンゾ
［ｂ．ｇ］　　［１．５］　ジオキソシン＝５−オン 標題化合物は実施例２５１から実施例１２１の手順にお
けるように調製した。
ＭＳ　（Ｅｌ）：４０２、３４５、２９９、２５８。
Ｓ　　Ｆ　　：　　ＣｚｚＨｚｓ　○　ア　（４０２）
　　。
実施例２５８ ９−プロモー３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル
）−４．１１−ジメトキシ−７Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｇ］
　　［１．５１ジオキソシン−５−オン標題化合物は実
施例ｌの手順におけるように調製した。
ＭＳ　（ＥＩ）：　４５２　（Ｍ”、４５０，３９５、
３９３、３４９、３４７。
ＳＦ　：　Ｃ＊＋ＨｚｚＢ　ｒｏ．（４　５　１）。
明細書および，実施例は例示であり、本発明を限定せず
、そして本発明の精神および範囲内の他の実施態様はそ
れら自体当業者を示唆するであろうことを理解すべきで
ある。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、式 式中、 Ｒ’，Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’　　　Ｒ″、Ｒ＠Ｒ７およびＲ
８は、同一もしくは異なり、そして各場合において、水
素であるか、あるいは各場合において１２ｇｊまでの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル、ア
ルキルチオ、アルケニルまたはアルキニルであり、ここ
で前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアル
キニルは次の基により置換されていてもよい：ハロゲン
、アジド、イミノ、ヒドロキシル置換イミノ、ヒドロキ
シル、シアノ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、または窒素、イオウおよび酸素から或る群からの
４個までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不
飽和の複素環族基、または６〜ｌＯ個の炭素原子を有す
るアリールまたはアリールオキシ（前記アリールまたは
アリールオキシ基はハロゲン、ニトロ、フェニル、フエ
ノキシ、シアノ、各場合において８個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
またはアルコキシ力ルボニルから或る群からの同一もし
くは異なる置換基により−ないし三置換されることがで
きる）、式 の基、式−ＮＲ’Ｒ”　　−ＣＯＲ”または−ＯＨｌの
基（ここでＲ９およびＲＩＯは同一もしくは異なり、そ
して各場合において水素、１０個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
または６〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリールまたは式
一Ｓ（０），ＲＩ３の基であり、Ｒｌｌは水素、ヒドロ
キシル、ＩＯ個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、７エノキシ、６〜ｌＯ個の炭素原
子を有するアリールまたは基ＮＲ’ＲＩＯであり、Ｒｌ
２は水素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル
、ホルミル、８個までの炭素原子を有するアシル、テト
ラヒドロビラニル、トリフルオロメトキンまたは式−Ｓ
　（０）．Ｒ口の基であり、ここでｐはｌまたは２の数
であり、Ｒ”は８個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルまたは基−Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”で
あるか、あるいはＲ１はＩＯ個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あり、前記アルキルまたはアルケニルは、ヒドロキシル
、ハロゲン、３〜８個までの炭素原子を有するシクロア
ルキル、８個までの炭素原子を有するアルコキシまたは
アルコキシ力ルボニル、６〜１０個の炭素原子を有する
アリール（前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、各
場合において８個までの炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシまたはアルコキシ力ルポニル、ニトロまたはシ
アノにより置換されることができる）、または窒素、イ
オウおよび酸素から戊る群からの４個までの異種原子を
有する３〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環族基、式
一Ｎ　Ｒ　”Ｒ　”ＣＯＲ”または−Ｏ　Ｒ　＋　２の
基により置換されていてもよいか、あるいは式 の基により置換されているか、あるいはＲｌｇは６〜ｌ
Ｏ個の炭素厚子を有するアリールであり（前記アリール
はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより
置換されていてもよい冫、あるいは Ｒ１、Ｒ！、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ７および
Ｒ６は同一もしくは異なり、そして各場合においてハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであるか、あ
るいは窒素、イオウおよび酸素から戊る群からの４個ま
での異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和の
複素環族基またはビリジルーメトイオダイドまたは、６
〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリール（前記アリールは
ハロゲン、シアノ、フェニル、二トロ、各場合において
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはアルコキシまたはヒドロキシルにより置
換されていてもよい）であるか、あるいは３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルケニルであるか、あるい１１
式−ＮＲ’Ｒ”　　−ＣＯＲ”ま？＝ｌ；ｔ−ＯＲ”の
基であるか、あるいは Ｒ’８よびＲ２　　ＲＺおよびＲ３　　　Ｒ　３および
Ｒ４　Ｒ′およびＲ６、Ｒ＠およびＲ′、またはＲ７お
よびＲ８は、各場合において一緒になって、飽和もしく
は不飽和の５〜７員の炭素環を形成し、前記炭素環はニ
トロ、シアノ、ヒドロキシル、８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、式−ＮＲ’Ｒ
”　　−ＣｏＲｌ１またはー○ＲＩｆｆｉの基により置
換されていてもよく、 Ｒ１およびＲ１は同一もしくは異なり、そして各場合に
おいて水素、または１０個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはハロゲ
ン、二トロ、シアノ、ヒドロキシルまたは式−Ｎ　Ｒ　
’Ｒ　ｌ０−Ｃ　０Ｒｌ１または＝ＯＲ’″の基により
置換されていてもよい）であるか、あるいは６〜ｌＯ個
の炭素原子を有するアリール（前記アリールはニトロ、
シアノ、ハロゲン、８個までの炭素原子を有するアルキ
ル、アルコキシまたはアルコキシ力ルボニルまたは式−
Ｎ　Ｒ　＠　Ｒ　Ｉ　Ｇの基により置換されていてもよ
い）であるか、あるいは Ｒ１またはＲＩ′は一緒になって５〜７員の飽和もしく
は不飽和の炭素環を形或する、の化合物またはその生理
学的に許容されうる塩。
２、式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　，Ｒ’，Ｒ＠　Ｒ’およびＲ
１は、同一もしくは異なり、そして各場合において、水
素であるか、あるいは各場合において１０個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アル
キルチオ、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで
前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキ
ニルは、フッ素、塩素、臭素、アジド、イミノ、ヒドロ
キシル置換イミノ、ヒドロキシル、シアノ、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリル、モル
ホリノ、ビペリジル、オキシラニルまたはフエニル（前
記ビリル、モルホリノ、ピペリジル、オキシラニルまた
はフエニルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、二トロ、
７エニル、フエノキシ、シアン、各場合において６１１
１までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルボニルから戒
る群からの同一もしくは異なる置換基によりーないし三
置換されることができる）、式 の基、式−ＮＲ’Ｒ’°　−Ｃ　Ｏ　Ｒ　”または−○
Ｒ１！から或る群からの同一もしくは異なる基により一
ないし四置換されることができ、ここでＲ１およびＲＩ
Ｇは同一もしくは異なり、そして各場合において水素、
８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたは７エニルまたは式−Ｓ　（０），Ｒ目の
基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、８個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシ、フェノキシ、フェニルまたは基一Ｎ　Ｒ　
！　Ｒ　Ｉ　Ｇであり、Ｒ′！は水素、シクログロピル
、シクロブチル、シクロベンチノレ、シクロヘキシノレ
、シクロヘプチル、ホルミル、６個までの炭素原子を有
するアシル、テトラヒド口ピラニル、トリフルオロメト
キシまたは式一Ｓ　（０），Ｒ１３の基であり、ここで
ｐはｌまたは２の数であり　Ｒｌ３は６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは基
−ＮＲゝＲＩＤであるか、あるいはＲｔｚは８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルま
たはアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニル
は、臭素、シクロ７’ｏビル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、６個までの炭ｘｉ子を有するアルコキシまた
はアルコキシ力ルポニル、７エニル（前記７エニルはフ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、各場合において６個
までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシまたはア
ルコキシ力ルボニル、ニトロまたはシアノにより置換さ
れることができる）からの同一もしくは異なる基により
ーないし四置換されていてもよいか、あるいはオキシラ
ニル、ピリミジル、ビリジルまたは式一ＮＲ’ＲＩｏ　
−ＣＯＲ”まｆ：＋−１Ｏ　Ｒ　＋　２の基により置換
されているか、あるいは式 ＣＩ， の基により置換されているか、あるいはＲ’，Ｒ”　　
Ｒ’，Ｒ’，Ｒ″、Ｒ６、Ｒ７およびＲ６は同一もしく
は異なり、そして各場合においてフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、ヒドロキシル、二トロまたはピリジル
ーメトイオダイド、ビリジル、フリル、チェニル、２，
３−ジヒドロフリル、ジヒドロピラニルまたはチアゾリ
ル、オキシラニルまたは７エニル（前記基は、フッ素、
塩素、臭素、フエニル、ニトロ、各場合において６個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはアルコキシまたはヒドロキシルにより置換され
ていてもよい）であるか、あるいはシクロブテニル、シ
クロベンテニルまｔ；はシクロへキセニルであるか、あ
るいは式一ＮＲ’Ｒｌ　Ｏ　　−　ｃ　ＯＲ　Ｉ　Ｉま
たはーｏ　Ｒｌ　２の基であるか、あるいは Ｒ’ＨよびＲ”　　Ｒ”およびＲ３　　Ｒ’お．Ｊ：び
Ｒ’　　Ｒ″オヨびＲ６、Ｒ’８よびＲ７、マタｌ；ｉ
Ｒ’ｊ；よびＲ６は、各場合において一緒になって、７
エニル、シクロペンテニルまたはシクロへキセニルを形
戒し、そして Ｒ一およびＲＩ８は同一もしくは異なり、そして各場合
において水素、または８個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはフッ素
、塩素、臭素、二トロ、シアノ、ヒドロキシルまたは式
一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−　Ｃ　０Ｒｌ１または一〇Ｈ
ｌ２の基により置換されていてもよい）であるか、ある
いは７エニル（前記７エニルは二トロ、シアノ、フッ素
、塩素、臭素、６個までの炭素原子を有するアルキル、
アルコキシまたはアルコキシカルポニルまたは式一ＮＲ
ｔＲＩ０の基により置換されていてもよい）である、上
記第１項記載の化合物およびその塩。
３、式中、 ＲＩ　　　Ｒ２、Ｒ３　　　Ｒ４、Ｒｉ、Ｒ＠Ｈ？およ
びＲａは、同一もしくは異なり、そして各場合において
、水素であるか、あるいは各場合において８個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルキルチオ、アルケニルまたはアルキニルであり、ここ
で前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアル
キニルは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アジド、イミ
ノ、ヒドロキシル置換イミノ、ヒドロキシル、シアノ、
シクロプロビル、シクロペンチル、シクロヘキシルから
戊る群からの同一もしくは異なる基によりーないし四置
換されていてもよいか、あるいはモルホリノ、ビペリジ
ル、ビリル、オキシラニルまたは７エニル（前記モルホ
リノ、ピペリジル、ピリル、オキシラニルまたはフェニ
ルは、フッ素、塩素、フエニル、７エノキシまたは４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルコキシから或る群からの同一もしくは異
なる置換基によりーないし三置換されることができる）
により置換されているか、あるいは式 の基または、式一Ｎ　Ｒ　’Ｒ　”　　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ
　”またはＯＲＩ２により置換されており、ここでＲ′
およびＲ１°は同一もしくは異なり、そして各場合にお
いて水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたは７エニルまたは式−Ｓ　（０
），Ｒ”の基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、トリ
フルオロメチル、６個までの炭素厚子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ、７エノキ
シ、７エニルまたは基−ＮＲＩ　ＲｌＯであり、Ｒｌｆ
ｆｉは水素、シクロプ口ビル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、ホルミル、４個までの炭素
原子を有するアシル、テトラヒドロビラニル、トリ７ル
オロメトキシまたは式−ｓ　（ｏ），Ｈｌ３の基であり
、ここでｐはｌまたは２の数であり　Ｒｌ３は４個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であるか、あるいはＲ１１は６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたはアルケニ，
ルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ヒドロキ
シル、フッ素、塩素、臭素、ンクロブロビル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、４個までの炭素原子を有する
アルコキシまたはアルコキシ力ルポニル、７エニル（前
記フ工二ルはフッ素、塩素、ヒドロキシル、４個までの
炭素原子を有するアルキルにより置換されることができ
る）からの同一もしくは異なる基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいはオキシラニルまタハ式−
Ｎ　Ｒ　”Ｒ　”　　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　”または−Ｏ　
Ｒ　１　１の基により置換されているか、あるいは式 の基により置換されているか、あるいはＲ’　、Ｒ２、
Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は同一もしく
は異なり、そして各場合においてフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロまたはビリジルーメトイ
オダイドであるか、あるいはフリル、ビリジル、２．３
−ジヒドロフリル、チェニル、ジヒドロピラニル、チア
ゾリル７エニルまたはオキシラニル（前記基は、フッ素
、塩素、メチル、イソプロビル、フェニルまたはエトキ
シにより置換されることができる）であるか、あるいは
シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセ
ニルであるか、あるいは式−ＮＲ”Ｒ”　　−ＣＯＲ”
ｔたは−ＯＲ”＋７）基−ｔ’あｔ）、そして ＲＩ４およびＲＩＭは同一もしくは異なり、そして各場
合において水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはフエニルである、 上記第１項記載の化合物およびその塩。
４、式中、 ａ）Ｒ’がメトキシであり、Ｒ１、Ｒ４、ＲｓＲ？Ｒｌ
４およびＲ”が水素であり、Ｒ６がメチルであり、そし
てＲ２が基 Ｘ人 である場合、Ｒａはヒドロキシル、メトキシまたはアセ
チルであることができないか、あるいはｂ）Ｒ’がメト
キシであり、Ｒ３、Ｒ４、ＲＩ４８よびＲｌｌが水素で
あり、Ｒ６がメチルであり、モしてＲ２が基 Ｘ人 である場合　Ｒ５およびＲ７は臭素であることができず
、モしてＲ８はヒドロキシルであることができないか、
あるいは ｃ）Ｒ’がメトキシであり、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ６Ｒ７、Ｒ
１およびＲＩ８が水素であり　Ｒ６がメチルであり、モ
してＲ！が基 Ｏ ＼ス ／ゝ である場合、Ｒ′はメトキシであることができないか、
あるいは ｄ）Ｒ’　　　Ｒ’　、Ｒ’　　Ｒ’、Ｒｌ４およびＲ
ｌｆｉが水素であり、モしてＲ２が基 である場合　Ｒｌはメトキシであることができない、 上記第１項記載の化合物およびその塩。
５、疾患の防除において使用するための上記第１項記載
の一般式（１）の化合物。
６、循環因子の産土における一般式（１）の化合物の使
用。
７、一般式（１） 式中、 Ｒｌ，　Ｒ２．Ｒ３　　　Ｒ４，Ｒ１、Ｒ６、Ｒ’８Ｊ
：びＲ８は、同一もしくは異なり、そして各場合におい
て、水素であるか、あるいは各場合において１２個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキニルであり、
ここで前記アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたは
アルキニルは次の基により置換されていてもよい：ハロ
ゲン、アジド、イミノ、ヒドロキシル置換イミノ、ヒド
ロキシル、シアノ、３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、または窒素、イオウおよび酸素から成る群か
らの４個までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしく
は不飽和の複素環族基、または６〜ＩＯ個の炭素原子を
有するアリールまたはアリールオキシ（前記アリールま
たはアリールオキシ基はハロゲン、ニトロ、フェニル、
フエノキシ、シアノ、各場合において８個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシまたはアルコキシ力ルポニルから成る群からの同一
もしくは異なる置換基によりーないし三置換されること
ができる）、式 の基、式一ＮＲ”Ｒ　”　　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　”または
ーＯＲ＋２の基（ここでＲ′およびＲＩ０は同一もしく
は異なり、そして各場合において水素、ＩＯ個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルコキシまたは６〜１０個の炭素原子を有するアリ
ールまたは式−Ｓ（０），ＲＩ３の基であり、Ｒｌｌは
水素、ヒドロキシル、ＩＯ個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、７エノキシ、６〜１
０個の炭素原子を有するアリールまたは基−ＮＲ’Ｒ’
°であり、Ｒｌ２は水素、３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキル、ホルミル、８個までの炭素原子を有す
るアシル、テトラヒドロビラニル、トリ７ルオロメトキ
シまたは式一Ｓ　（０）　，Ｒ′３の基であり、ここで
ｐはｌまたは２の数であり、Ｒ目は８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは基−
ＮＲＩＲＩＯであるか、あるいはＲ”はＩＯ個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまた
はアルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは
、ヒドロキシル、ハロゲン、３〜８個までの炭素原子を
有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有するア
ルコキシまたはアルコキシカノレボニノレ、６〜１０個
の炭素原子を有するアリール（前記アリールはハロゲン
、ヒドロキシル、各場合において８個までの炭素原子を
有するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルポニ
ノレ、ニトロまたはシアンにより置換されることができ
る）、または窒素、イオウおよび酸素から或る群からの
４個までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不
飽和の複素環族基、式−ＮＲ’Ｒ’°−ＣＯＲ”または
一〇Ｒ１！の基により置換されていてもよい（ここでＲ
″、Ｒ”％　Ｒ”およびＲ”は前述の意味を有する）か
、あるいは式の基により置換されているか、あるいはＲ
′２は６〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリールであり、
（前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロまｔ
；はシアノにより置換されていてもよい）、あるいは Ｒ’　　　Ｒ″　Ｒ３、Ｒ’、Ｒ″　Ｒ６、Ｒ７および
Ｒ１は同一もしくは異なり、そして各場合においてハロ
ゲン、シアン、ヒドロキシノレまたはニトロであるか、
あるいは窒素、イオウおよび酸素から戒る群からの４個
までの異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和
の複素環族基またはピリジルーメトイオダイドまたは、
６〜１０個の炭素原子を有するアリール（前記アリール
はハロゲン、シアノ、フエニル、二トロ、各場合におい
て８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはアルコキシまたはヒドロキシルにより
置換されていてもよい）であるか、あるいは３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルケニルであるか、あるいは
式−ＮＲ”Ｒ’°　−　Ｃ　Ｏ　Ｒ　”または−ＯＲ１
２の基であるか、あるいは ＲｌおよびＲ２、Ｒ２およびＲ　Ｘ　　Ｒ　３およびＲ
４、Ｒ！およびＲ６、Ｒ１およびＲ７、またはＲ７およ
びＲａは、各場合において一緒になって、飽和もしくは
不飽和の５〜７員の炭素環を形戊し、前記炭素環はニト
ロ、シアノ、ヒドロキシル、８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、式一Ｎ　Ｒ　’
Ｒ　”　　−Ｃ　ＯＲｌ１また４ま−ＯＲ”の基により
置換されていてもよく、 Ｒ１およびＲ１は同一もしくは異なり、そして各場合に
おいて水素、または−１０個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アルキルはハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは式−Ｎ　Ｒ
　’Ｒ　”　　−Ｃ　ＯＲ目まＩ；は−Ｏ　Ｒ　ｌ　！
の基により置換されていてもよい）であるか、あるいは
６〜１０個の炭素原子を有するアリール（前記アリール
はニトロ、シアノ、ハロゲン、８個までの炭素原子を有
するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ力ルポニル
または式一Ｎ　Ｒ＊　Ｒ　ｌ　＊の基により置換されて
いてもよい）であるか、あるいは Ｒｌ４またはＲＩ５は一緒になって５〜７員の飽和もし
くは不飽和の炭素環を形戊する、の化合物またはその生
理学的に許容されうる塩を調製する方法であって、 ［Ａ］一般式（Ｉ　Ｉ） ０ 式中、 Ｒｌ％Ｒ２、ＲｓおよびＲ４は前述の意味を有し、 Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、そして ＹはＣ．−Ｃ．アルコキシまたは６〜ｌＯ個の炭素原子
を有するアリールオキシである、の化合物を、一般式（
Ｉ　Ｉ　Ｉ） Ｋ１ 式中、 Ｒ６、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ”１Ｒ”およびＲ”ｌ；ｔ前述の
意味を有し、そして ２は典型的なヒドロキシル保護基、例えば、テトラヒド
ロビラニルである、 の化合物と、あるいは一般式（Ｉｌａ）ｎ Ｋ＋ 式中、 Ｒｌ１Ｒ！、Ｒ１、Ｒ４およびＹは前述の意味を有する
、 の化合物を、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ　ａ）Ｋ 式中、 Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ′′、Ｘおよび２は
前述の意味を有する、 の化合物と、不活性溶媒中で、縮合させて、ハロゲン化
水素酸、例えば、臭化水素を排除して、般式（ＩＶ） ｎ の化合物を生威し、次いでヒドロキシルを普通の方法に
より脱ブロッキングし、そして前記化合物を水を排除し
て環化し、置換基Ｒｌ，Ｒ！、ＲＩＲ４、Ｒ％、Ｒ６、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１、およびＨｉｓを、縮合の前および一
般式（ＩＶ）の化合物への環化後の両者において、一般
式（Ｉ　Ｉ）、（Ｉｌａ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ　Ｉ
　Ｉ　ａ）中に、既知の方法により、例えば、アルキル
化、アシル化、置換、付加、排除、転位、酸化、ラジカ
ル反応または還元により、導入しそして、必要に応じて
、それらを他の官能基に引き続いて転化することができ
るか、あるいは ［Ｂｌ式（Ｉｂ） ０ Ｋ１ 式中、 Ｒｌ　，ＲＩ　　Ｒｍ　、Ｒ４　、ＲＳ，Ｒ＠、Ｒ７Ｒ
８、Ｒｌ４、Ｒ１ｓ，　Ｙオヨびｚは前述の意味を有す
る、 式中、 Ｒｌ″はメトキシであり、 Ｒｌ　は基 メ人 であり、 Ｒ６′　　メチルであり、そして Ｒ１はヒドロキシルである、 の天然物質（以後「ペニシリド」として知られている）
から出発し、置換基Ｒ１，Ｒ！、Ｒ３、Ｒ４ＲＳ，Ｒ１
、Ｒ７、Ｒ′、Ｒ”、オヨびＲ”は方法［Ａ］において
述べた普通の方法、例えば、転位、アシル化、付加、排
除、酸化、ラジカル反応まＩ；は還元により、不活性溶
媒中で、適当ならば、補助剤、例えば、塩基、酸、触媒
または活性化剤の存在下に、同定することができ、そし
て、これらの基、およびまた置換基Ｒ１″、Ｒ！′、Ｒ
“″およびＲ１を他の官能基に転化する、 ことを特徴とする方法。
８、上記第１項記載の一般式（１）の化合物の少なくと
も１種を含有する薬物。
９、上記第１項記載の一般式（１）の化合物を、適当な
らば、普通の補助剤および賦形剤を使用して、投与に適
当な形態に転化することを特徴とする、薬物を調製する
方法。
１０、ＤＳＭ受託番号５２４９をもつ菌株ペニシリウム
・フニクロスム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　　ｆｕｎｉ
ｃｕｌｏｓｕｍ）Ｔｈｏｍの菌ロ１１，上記第ｌ項記載
の一般式（Ｉ）の化合物を産生ずるための上記第ｌＯ項
記載の菌の使用。
＠発 明 者 ハンスーゲオルク●デ ルベク ドイツ連邦共和国デー５６００ブツペルタール１ルケン
　４６ ・インデンビ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７およびＲ＾８は、同一もしくは異なり、そして各場
    合において、水素であるか、あるいは各場合において１
    ２個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキニル
    であり、ここで前記アルキル、アルキルチオ、アルケニ
    ルまたはアルキニルは次の基により置換されていてもよ
    い：ハロゲン、アジド、イミノ、ヒドロキシル置換イミ
    ノ、ヒドロキシル、シアノ、３〜８個の炭素原子を有す
    るシクロアルキル、または窒素、イオウおよび酸素から
    成る群からの４個までの異種原子を有する３〜７員の飽
    和もしくは不飽和の複素環族基、または６〜１０個の炭
    素原子を有するアリールまたはアリールオキシ（前記ア
    リールまたはアリールオキシ基はハロゲン、ニトロ、フ
    ェニル、フェノキシ、シアノ、各場合において８個まで
    の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    、アルコキシまたはアルコキシカルボニルから成る群か
    らの同一もしくは異なる置換基により一ないし三置換さ
    れることができる）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１また
    は−ＯＲ＾１＾２の基（ここでＲ＾９およびＲ＾１＾０
    は同一もしくは異なり、そして各場合において水素、１
    ０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキルまたはアルコキシまたは６〜１０個の炭素原子
    を有するアリールまたは式−Ｓ（Ｏ），Ｒ＾１＾３の基
    であり、Ｒ＾１＾１は水素、ヒドロキシル、１０個まで
    の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    、フェノキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリール
    または基−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０であり、Ｒ＾１＾２は水
    素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ホル
    ミル、８個までの炭素原子を有するアシル、テトラヒド
    ロピラニル、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（Ｏ）
    ，Ｒ＾１＾３の基であり、ここでｐは１または２の数で
    あり、Ｒ＾１＾３は８個までの炭素原子を有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルまたは基−ＮＲ＾９Ｒ＾１
    ＾０であるか、あるいはＲ＾１＾２は１０個までの炭素
    原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
    アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、
    ヒドロキシル、ハロゲン、３〜８個までの炭素原子を有
    するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有するアル
    コキシまたはアルコキシカルボニル、６〜１０個の炭素
    原子を有するアリール（前記アリールはハロゲン、ヒド
    ロキシル、各場合において８個までの炭素原子を有する
    アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、ニ
    トロまたはシアノにより置換されることができる）、ま
    たは窒素、イオウおよび酸素から成る群からの４個まで
    の異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和の複
    素環族基、式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１
    または−ＯＲ＾１＾２の基により置換されていてもよい
    か、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されているか、あるいは Ｒ＾１＾２は６〜１０個の炭素原子を有するアリールで
    あり（前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
    またはシアノにより置換されていてもよい）、あるいは Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７およびＲ＾８は同一もしくは異なり、そして各場合
    においてハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロ
    であるか、あるいは窒素、イオウおよび酸素から成る群
    からの４個までの異種原子を有する３〜７員の飽和もし
    くは不飽和の複素環族基またはピリジル−メトイオダイ
    ドまたは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール（前
    記アリールはハロゲン、シアノ、フェニル、ニトロ、各
    場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシまたはヒドロキ
    シルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
    ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニルであるか
    、あるいは式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１
    または−ＯＲ＾１＾２の基であるか、あるいは Ｒ＾１およびＲ＾２、Ｒ＾２およびＲ＾３、Ｒ＾３およ
    びＲ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６、Ｒ＾６およびＲ＾７、
    またはＲ＾７およびＲ＾８は、各場合において一緒にな
    って、飽和もしくは不飽和の５〜７員の炭素環を形成し
    、前記炭素環はニトロ、シアノ、ヒドロキシル、８個ま
    での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ル、式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１または
    −ＯＲ＾１＾２の基により置換されていてもよく、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は同一もしくは異なり、そ
    して各場合において水素、または１０個までの炭素原子
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アル
    キルはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは
    式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１または−Ｏ
    Ｒ＾１＾２の基により置換されていてもよい）であるか
    、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリール（前
    記アリールはニトロ、シアノ、ハロゲン、８個までの炭
    素原子を有するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ
    カルボニルまたは式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０の基により置
    換されていてもよい）であるか、あるいは Ｒ＾１＾４またはＲ＾１＾５は一緒になって５〜７員の
    飽和もしくは不飽和の炭素環を形成する、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。 ２、循環因子の産生における一般式（ I ）の化合物の
    使用。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７およびＲ＾８は、同一もしくは異なり、そして各場
    合において、水素であるか、あるいは各場合において１
    ２個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキル、アルキルチオ、アルケニルまたはアルキニル
    であり、ここで前記アルキル、アルキルチオ、アルケニ
    ルまたはアルキニルは次の基により置換されていてもよ
    い：ハロゲン、アジド、イミノ、ヒドロキシル置換イミ
    ノ、ヒドロキシル、シアノ、３〜８個の炭素原子を有す
    るシクロアルキル、または窒素、イオウおよび酸素から
    成る群からの４個までの異種原子を有する３〜７員の飽
    和もしくは不飽和の複素環族基、または６〜１０個の炭
    素原子を有するアリールまたはアリールオキシ（前記ア
    リールまたはアリールオキシ基はハロゲン、ニトロ、フ
    ェニル、フェノキシ、シアノ、各場合において８個まで
    の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    、アルコキシまたはアルコキシカルボニルから成る群か
    らの同一もしくは異なる置換基により一ないし三置換さ
    れることができる）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１また
    は−ＯＲ＾１＾２の基（ここでＲ＾９およびＲ＾１＾０
    は同一もしくは異なり、そして各場合において水素、１
    ０個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルキルまたはアルコキシまたは６〜１０個の炭素原子
    を有するアリールまたは式−Ｓ（Ｏ），Ｒ＾１＾３の基
    であり、Ｒ＾１＾１は水素、ヒドロキシル、１０個まで
    の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    、フェノキシ、６〜１０個の炭素原子を有するアリール
    または基−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０であり、Ｒ＾１＾２は水
    素、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ホル
    ミル、８個までの炭素原子を有するアシル、テトラヒド
    ロピラニル、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（Ｏ）
    ，Ｒ＾１＾３の基であり、ここでｐは１または２の数で
    あり、Ｒ＾１＾３は８個までの炭素原子を有する直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルまたは基−ＮＲ＾９Ｒ＾１
    ＾０であるか、あるいはＲ＾１＾２は１０個までの炭素
    原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
    アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、
    ヒドロキシル、ハロゲン、３〜８個までの炭素原子を有
    するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有するアル
    コキシまたはアルコキシカルボニル、６〜１０個の炭素
    原子を有するアリール（前記アリールはハロゲン、ヒド
    ロキシル、各場合において８個までの炭素原子を有する
    アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、ニ
    トロまたはシアノにより置換されることができる）、ま
    たは窒素、イオウおよび酸素から成る群からの４個まで
    の異種原子を有する３〜７員の飽和もしくは不飽和の複
    素環族基、式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１
    または−ＯＲ＾１＾２の基により置換されていてもよい
    （ここでＲ＾９、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１
    ＾２は前述の意味を有する）か、あるいは式▲数式、化
    学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されているか、あるいは Ｒ＾１＾２は６〜１０個の炭素原子を有するアリールで
    あり（前記アリールはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
    またはシアノにより置換されていてもよい）、あるいは Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７およびＲ＾８は同一もしくは異なり、そして各場合
    においてハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロ
    であるか、あるいは窒素、イオウおよび酸素から成る群
    からの４個までの異種原子を有する３〜７員の飽和もし
    くは不飽和の複素環族基またはピリジル−メトイオダイ
    ドまたは、６〜１０個の炭素原子を有するアリール（前
    記アリールはハロゲン、シアノ、フェニル、ニトロ、各
    場合において８個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシまたはヒドロキ
    シルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは
    ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニルであるか
    、あるいは式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１
    または−ＯＲ＾１＾２の基であるか、あるいは Ｒ＾１およびＲ＾２、Ｒ＾２およびＲ＾３、Ｒ＾３およ
    びＲ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６、Ｒ＾６およびＲ＾７、
    またはＲ＾７およびＲ＾８は、各場合において一緒にな
    って、飽和もしくは不飽和の５〜７員の炭素環を形成し
    、前記炭素環はニトロ、シアノ、ヒドロキシル、８個ま
    での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ル、式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１または
    −ＯＲ＾１＾２の基により置換されていてもよく、 Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾５は同一もしくは異なり、そ
    して各場合において水素、または１０個までの炭素原子
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（前記アル
    キルはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルまたは
    式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＲ＾１＾１または−Ｏ
    Ｒ＾１＾２の基により置換されていてもよい）であるか
    、あるいは６〜１０個の炭素原子を有するアリール（前
    記アリールはニトロ、シアノ、ハロゲン、８個までの炭
    素原子を有するアルキル、アルコキシまたはアルコキシ
    カルボニルまたは式−ＮＲ＾９Ｒ＾１＾０の基により置
    換されていてもよい）であるか、あるいはＲ＾１＾４ま
    たはＲ＾１＾５は一緒になって５〜７員の飽和もしくは
    不飽和の炭素環を形成する、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩を調製す
    る方法であって、 ［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前述の意味を有
    し、 Ｘはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、そして ＹはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシまたは６〜１０個の炭素
    原子を有するアリールオキシである、 の化合物を、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾４およびＲ
    ＾１＾５は前述の意味を有し、そして Ｚは典型的なヒドロキシル保護基、例えば、テトラヒド
    ロピラニルである、 の化合物と、あるいは一般式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＹは前述の意味
    を有する、 の化合物を、一般式（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） 式中、 Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１
    ＾５、ＸおよびＺは前述の意味を有する、 の化合物と、不活性溶媒中で、縮合させて、ハロゲン化
    水素酸、例えば、臭化水素を排除して、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５、ＹおよびＺは
    前述の意味を有する、 の化合物を生成し、次いでヒドロキシルを普通の方法に
    より脱ブロッキングし、そして前記化合物を水を排除し
    て環化し、置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ
    ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾４、およびＲ
    ＾１＾５を、縮合の前および一般式（IV）の化合物への
    環化後の両者において、一般式（II）、（IIａ）、（I
    II）および（IIIａ）中に、既知の方法 により、例えば、アルキル化、アシル化、置換、付加、
    排除、転位、酸化、ラジカル反応または還元により、導
    入しそして、必要に応じて、それらを他の官能基に引き
    続いて転化することができるか、あるいは ［Ｂ］式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾′はメトキシであり、 Ｒ＾２＾′は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＾６＾′メチルであり、そして Ｒ＾８＾′はヒドロキシルである、 の天然物質（以後「ペニシリド」として知られている）
    から出発し、置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、
    Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾１＾４、および
    Ｒ＾１＾５は方法［Ａ］において述べた普通の方法、例
    えば、転位、アシル化、付加、排除、酸化、ラジカル反
    応または還元により、不活性溶媒中で、適当ならば、補
    助剤、例えば、塩基、酸、触媒または活性化剤の存在下
    に、同定することができ、そして、これらの基、および
    また置換基Ｒ＾１＾′、Ｒ＾２＾′、Ｒ＾６＾′および
    Ｒ＾８＾′を他の官能基に転化する、 ことを特徴とする方法。 ４、上記第１項記載の一般式（ I ）の化合物の少なく
    とも１種を含有する薬物。 ５、上記第１項記載の一般式（ I ）の化合物を、適当
    ならば、普通の補助剤および賦形剤を使用して、投与に
    適当な形態に転化することを特徴とする、薬物を調製す
    る方法。 ６、ＤＳＭ受託番号５２４９をもつ菌株ペニシリウム・
    フニクロスム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｆｕｎｉｃｕｌ
    ｏｓｕｍ）Ｔｈｏｍの菌。
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