JP2928385B2 - 新規四環系化合物 - Google Patents
新規四環系化合物Info
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- JP2928385B2 JP2928385B2 JP5519122A JP51912293A JP2928385B2 JP 2928385 B2 JP2928385 B2 JP 2928385B2 JP 5519122 A JP5519122 A JP 5519122A JP 51912293 A JP51912293 A JP 51912293A JP 2928385 B2 JP2928385 B2 JP 2928385B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は免疫抑制剤として有用な新規四環系化合物に
関する。
関する。
背景技術 （式中、R1はCO2H他を表し、R2およびR3は独立してＨ、
Ｆ他を表し、R4およびR5は独立してＨ他を表す）で表さ
れる化合物が、特開平２−233661号公報に癌化学療法剤
として有効であることが、またWO92/00739には免疫抑制
剤としての用途が開示されている。
Ｆ他を表し、R4およびR5は独立してＨ他を表す）で表さ
れる化合物が、特開平２−233661号公報に癌化学療法剤
として有効であることが、またWO92/00739には免疫抑制
剤としての用途が開示されている。
２−（２′−フルオロ−1,1′−ビフェニル−４−イ
ル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸ナトリウム塩（DuP758）が、特開平１−313428号公
報に免疫抑制剤としての用途が開示されている。
ル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボ
ン酸ナトリウム塩（DuP758）が、特開平１−313428号公
報に免疫抑制剤としての用途が開示されている。
5H−イノデノ［1,2−ｂ］キノリン−６−カルボン
酸、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプタ
〔1,2−ｂ〕キノリン−８−カルボン酸および5,6,7,8−
テトラヒドロベンゾ〔7,8〕シクロオクタ〔1,2−ｂ〕キ
ノリン−９−カルボン酸が報告されているが、その薬理
作用については知られていない〔Liebigs Ann.Chem.
（リービッヒ・アナレン・ケミィ），610,57（195
7）〕。
酸、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプタ
〔1,2−ｂ〕キノリン−８−カルボン酸および5,6,7,8−
テトラヒドロベンゾ〔7,8〕シクロオクタ〔1,2−ｂ〕キ
ノリン−９−カルボン酸が報告されているが、その薬理
作用については知られていない〔Liebigs Ann.Chem.
（リービッヒ・アナレン・ケミィ），610,57（195
7）〕。
発明の開示 本発明によれば、式（Ｉ） （式中、X1およびX2は同一または異なって、水素または
低級アルキルを表し、ｎは１〜４の整数を表す）で表さ
れる新規四環系化合物またはその薬理上許容される塩が
提供される。
低級アルキルを表し、ｎは１〜４の整数を表す）で表さ
れる新規四環系化合物またはその薬理上許容される塩が
提供される。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとして
は直鎖または分岐状の炭素数１〜６の例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等があげられる。
は直鎖または分岐状の炭素数１〜６の例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、薬理上許容さ
れる金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミ
ノ酸付加塩等を包含する。
れる金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミ
ノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される金属塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩があげられ、アンモニウム塩としてはア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげら
れ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモルホ
リン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ
酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン
等の付加塩があげられる。
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩があげられ、アンモニウム塩としてはア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげら
れ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモルホ
リン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ
酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン
等の付加塩があげられる。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
製造法１ 化合物（Ｉ）においてX1およびX2が水素である化合物
（Ｉ−ａ）は、次の反応工程に従い得ることができる。
（Ｉ−ａ）は、次の反応工程に従い得ることができる。
（式中、ｎは前記と同義である） 工程1: 化合物（II）を無溶媒中、脱水剤存在下、通常50〜12
0℃で１〜６時間処理することによって化合物（III）を
得ることができる。
0℃で１〜６時間処理することによって化合物（III）を
得ることができる。
脱水剤としては、ポリリン酸、メタンスルホン酸、硫
酸等があげられる。
酸等があげられる。
工程2: 化合物（III）と２〜３当量のトリエチルシランとを
トリフルオロ酢酸中、通常室温〜70℃で５分〜６時間反
応させることによって化合物（IV）を得ることができ
る。
トリフルオロ酢酸中、通常室温〜70℃で５分〜６時間反
応させることによって化合物（IV）を得ることができ
る。
工程3: 化合物（IV）と１〜４当量のクロム酸とを酢酸−プロ
ピオン酸−水の混合溶媒中、通常０℃〜室温で１〜６時
間反応させることによって化合物（Ｖ）を得ることがで
きる。
ピオン酸−水の混合溶媒中、通常０℃〜室温で１〜６時
間反応させることによって化合物（Ｖ）を得ることがで
きる。
工程4: 化合物（Ｖ）と当量の化合物（VI）（アルドリッチ社
製）とを水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ性条件下、エタノール−水−ジオキサンの混合溶媒
中、通常室温〜100℃で３〜120時間反応させることによ
って化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
製）とを水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカ
リ性条件下、エタノール−水−ジオキサンの混合溶媒
中、通常室温〜100℃で３〜120時間反応させることによ
って化合物（Ｉ−ａ）を得ることができる。
化合物（II）は、次の反応工程に従い得ることができ
る。
る。
（式中、ｎは前記と同義である） 工程5: 化合物（VII）（アルドリッチ社製）と当量の化合物
（VIII）とを、２当量の三塩化アルミニウム等のルイス
酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の反応に
不活性な溶媒中、通常０℃〜室温で１〜12時間反応させ
ることによって化合物（IX）を得ることができる。
（VIII）とを、２当量の三塩化アルミニウム等のルイス
酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の反応に
不活性な溶媒中、通常０℃〜室温で１〜12時間反応させ
ることによって化合物（IX）を得ることができる。
工程6: 化合物（IX）から上記工程２と同様の方法によって化
合物（Ｘ）を得ることができる。
合物（Ｘ）を得ることができる。
工程7: 化合物（Ｘ）を水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等
のアルカリ性条件下、ジオキサン−水の混合溶媒中、通
常室温〜100℃で１〜12時間反応させることによって化
合物（II）を得ることができる。
のアルカリ性条件下、ジオキサン−水の混合溶媒中、通
常室温〜100℃で１〜12時間反応させることによって化
合物（II）を得ることができる。
別法として原料化合物（II）においてｎが２または３
である化合物（II−ａ）は、次の反応工程に従い得るこ
とができる。
である化合物（II−ａ）は、次の反応工程に従い得るこ
とができる。
（式中、ｍは２または３を表す） 工程8: 化合物（VII）（アルドリッチ社製）と当量の化合物
（XI）（アルドリッチ社製）から、上記工程５とほぼ同
様の方法によって化合物（XII）を得ることができる。
（XI）（アルドリッチ社製）から、上記工程５とほぼ同
様の方法によって化合物（XII）を得ることができる。
工程9: 化合物（IX）から上記工程２とほぼ同様の方法によっ
て化合物（II−ａ）を得ることができる。
て化合物（II−ａ）を得ることができる。
化合物（Ｖ）は次の反応工程によっても得ることがで
きる。
きる。
（式中、ｎは前記と同義であり、Buはブチルを、Ｚは臭
素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
を表す） 工程10: 化合物（XIII）と１〜２当量の化合物（XIV）とを触
媒量のパラジウム錯体存在下、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、通常60〜
120℃で１〜12時間反応させることによって化合物
（Ｖ）を得ることができる。なお必要に応じ、塩化リチ
ウム等の塩類や酸化銀等の酸化剤を添加してもよい。
素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
を表す） 工程10: 化合物（XIII）と１〜２当量の化合物（XIV）とを触
媒量のパラジウム錯体存在下、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、通常60〜
120℃で１〜12時間反応させることによって化合物
（Ｖ）を得ることができる。なお必要に応じ、塩化リチ
ウム等の塩類や酸化銀等の酸化剤を添加してもよい。
化合物（XIII）は公知の方法〔J.Org.Chem.（ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー），27,70（1
962）〕もしくはそれに準じて合成することができる。
また化合物（XIV）は公知の方法〔Angew.Chem.Int.Ed.E
ngl.（アンゲバンテ・ケミィ・インターナショナル・エ
ディション・イン・イングリッシュ），25,508（198
6）〕もしくはそれに準じて合成することができる。
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー），27,70（1
962）〕もしくはそれに準じて合成することができる。
また化合物（XIV）は公知の方法〔Angew.Chem.Int.Ed.E
ngl.（アンゲバンテ・ケミィ・インターナショナル・エ
ディション・イン・イングリッシュ），25,508（198
6）〕もしくはそれに準じて合成することができる。
化合物（Ｉ）において、X1および／またはX2が低級ア
ルキルである化合物は以下の製造法２〜４に従い得るこ
とができる。
ルキルである化合物は以下の製造法２〜４に従い得るこ
とができる。
製造法２ （式中、ｎは前記と同義であり、X1aはX1の定義中の低
級アルキルを表す） 工程11: 化合物（III）と当量のアルキルホスホニウム塩を塩
基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、通
常０〜120℃で５分〜12時間反応させ、次いで、パラジ
ウム／炭素、二酸化白金等の触媒を用い、メタノール、
エタノール、酢酸等の溶媒中、通常０〜100℃で５分〜1
2時間、触媒水素還元することによって化合物（XV）を
得ることができる。
級アルキルを表す） 工程11: 化合物（III）と当量のアルキルホスホニウム塩を塩
基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、通
常０〜120℃で５分〜12時間反応させ、次いで、パラジ
ウム／炭素、二酸化白金等の触媒を用い、メタノール、
エタノール、酢酸等の溶媒中、通常０〜100℃で５分〜1
2時間、触媒水素還元することによって化合物（XV）を
得ることができる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、カリウムtert−
ブトキサイド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン等があげられる。
ブトキサイド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン等があげられる。
工程11の別法として、化合物（III）に１〜５当量の
グリニアル試薬をエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の溶媒中、通常−30〜100℃で５分〜12時間反
応させ、ついで、１〜２当量のトリエチルシランをトリ
フルオロ酢酸中、通常室温〜70℃で５分〜６時間反応さ
せることによっても化合物（XV）を得ることができる。
グリニアル試薬をエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の溶媒中、通常−30〜100℃で５分〜12時間反
応させ、ついで、１〜２当量のトリエチルシランをトリ
フルオロ酢酸中、通常室温〜70℃で５分〜６時間反応さ
せることによっても化合物（XV）を得ることができる。
工程12: 化合物（XV）から上記工程３と同様の方法によって化
合物（XVI）を得ることができる。
合物（XVI）を得ることができる。
工程13: 化合物（XVI）と化合物（VI）から上記工程４と同様
の方法によって化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができる。
の方法によって化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができる。
製造法３ （式中、X1aおよびｎは前記と同義であり、X2aはX2の定
義中の低級アルキルを表す） 工程14: 化合物（II）に２〜10当量のグリニアル試薬をエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、通常
−30〜100℃で５分〜12時間反応させることによって化
合物（XVII）を得ることができる。
義中の低級アルキルを表す） 工程14: 化合物（II）に２〜10当量のグリニアル試薬をエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、通常
−30〜100℃で５分〜12時間反応させることによって化
合物（XVII）を得ることができる。
工程15: 化合物（XVII）を当量の三塩化アルミニウム等のルイ
ス酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の反応
に不活性な溶媒中、通常０℃〜室温で１〜12時間処理す
ることによって化合物（XVIII）を得ることができる。
ス酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の反応
に不活性な溶媒中、通常０℃〜室温で１〜12時間処理す
ることによって化合物（XVIII）を得ることができる。
工程16: 化合物（XVIII）から上記工程３と同様の方法によっ
て化合物（XIX）を得ることができる。
て化合物（XIX）を得ることができる。
工程17: 化合物（XIX）化合物（VI）から上記工程４と同様の
方法によって化合物（Ｉ−ｃ）を得ることができる。
方法によって化合物（Ｉ−ｃ）を得ることができる。
製造法４ （式中、X1a、X2およびｍは前記と同義である） 工程18: 化合物（III）においてｎが２または３である化合物
（III−ａ）とヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキ
ルハライドを塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、通常０〜120℃で５分〜12時間反応させる
ことによって化合物（XX）を得ることができる。
（III−ａ）とヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキ
ルハライドを塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の溶媒中、通常０〜120℃で５分〜12時間反応させる
ことによって化合物（XX）を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブ
トキサイド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等があげ
られる。なお、必要に応じテトラブチルアンモニウムブ
ロミド等の四級アンモニウムハライド塩等や、18−クラ
ウン−６等のクラウンエーテル等の相間移動触媒を添加
してもよい。
トキサイド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等があげ
られる。なお、必要に応じテトラブチルアンモニウムブ
ロミド等の四級アンモニウムハライド塩等や、18−クラ
ウン−６等のクラウンエーテル等の相間移動触媒を添加
してもよい。
工程18の別法として、化合物（III−ａ）とピロリジ
ン、ピペラジン等の２級アミンとをパラトルエンスルホ
ン酸存在下、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、通常還流
下で１〜12時間反応させ、ついで、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル等のアルキルハライドをジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、通常室温〜100℃で５分〜12
時間反応させることによっても化合物（XX）を得ること
ができる。
ン、ピペラジン等の２級アミンとをパラトルエンスルホ
ン酸存在下、ベンゼン、トルエン等の溶媒中、通常還流
下で１〜12時間反応させ、ついで、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル等のアルキルハライドをジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中、通常室温〜100℃で５分〜12
時間反応させることによっても化合物（XX）を得ること
ができる。
工程19: 化合物（XX）から上記工程２と同様の方法によって化
合物（XXI）を得ることができる。
合物（XXI）を得ることができる。
工程20: 化合物（XXI）から上記工程３と同様の方法によって
化合物（XXII）を得ることができる。
化合物（XXII）を得ることができる。
工程21: 化合物（XXII）と化合物（VI）から上記工程４と同様
の方法によって化合物（Ｉ−ｄ）を得ることができる。
の方法によって化合物（Ｉ−ｄ）を得ることができる。
上述した製造法における中間体および目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することもで
きる。
有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することもで
きる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解
もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させ
ればよい。
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解
もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させ
ればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。
各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第
１表に示す。
１表に示す。
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明
する。
する。
試験例１ 溶血斑形成細胞（PFC）の抑制作用 ジェーンらの方法〔Science（サイエンス），140,450
（1963）〕に山本らの方法〔Drugs Exp.Clin.Res.（ド
ラッグス・エクスペリメンタル・クリニカル・リサー
チ），８,5（1982）〕を加え改良して行った。すなわ
ち,Balb/c系雄性マウス（７週令）（チャールズリバー
社）に１×108個ヒツジ赤血球（バイオテスト研究所）
を尾静脈投与で感作し、６−７日後に脾臓を摘出した。
次に摘出した脾臓をhanks'液（日水製薬）中に潰して細
胞浮遊液とし、濾過後、1200rpmで５分間遠心分離し
た。遠心分離後、上清を捨てTris・NH4Cl溶液で処理し
て赤血球を除去し、hanks'液で３回洗浄を行った。上清
を捨てた後、細胞を10％ウシ胎児血清（ギブコ社）、ス
トレプトマイシン（明治製菓）50μg/ml、ペニシリン
（明治製菓）50μU/mlおよび２−メルカプトエタノール
（５×10-5M）を含むRPMI−1640培地（日水製薬）に懸
濁した。次にマイクロカルチャプレート（ヌンク社、24
穴）の各穴に１穴あたり、生細胞の数で１×107個、ヒ
ツジ赤血球５×106個およびジメチルスルホキサイド溶
解した試験化合物（10-2M）を前述のRPMI−1640培地で
希釈して10-5、10-6または10-7Mとしたものを合わせ、
全量で2mlとし、37℃で５日間培養した。
（1963）〕に山本らの方法〔Drugs Exp.Clin.Res.（ド
ラッグス・エクスペリメンタル・クリニカル・リサー
チ），８,5（1982）〕を加え改良して行った。すなわ
ち,Balb/c系雄性マウス（７週令）（チャールズリバー
社）に１×108個ヒツジ赤血球（バイオテスト研究所）
を尾静脈投与で感作し、６−７日後に脾臓を摘出した。
次に摘出した脾臓をhanks'液（日水製薬）中に潰して細
胞浮遊液とし、濾過後、1200rpmで５分間遠心分離し
た。遠心分離後、上清を捨てTris・NH4Cl溶液で処理し
て赤血球を除去し、hanks'液で３回洗浄を行った。上清
を捨てた後、細胞を10％ウシ胎児血清（ギブコ社）、ス
トレプトマイシン（明治製菓）50μg/ml、ペニシリン
（明治製菓）50μU/mlおよび２−メルカプトエタノール
（５×10-5M）を含むRPMI−1640培地（日水製薬）に懸
濁した。次にマイクロカルチャプレート（ヌンク社、24
穴）の各穴に１穴あたり、生細胞の数で１×107個、ヒ
ツジ赤血球５×106個およびジメチルスルホキサイド溶
解した試験化合物（10-2M）を前述のRPMI−1640培地で
希釈して10-5、10-6または10-7Mとしたものを合わせ、
全量で2mlとし、37℃で５日間培養した。
培養終了後、細胞2000rpmで５分間遠心分離し、上清
除去後、1mlのhanks'液で懸濁し、再度遠心分離し、1ml
のhanks'で懸濁した。この懸濁液50μｌを予め50℃に加
温した0.25％アガロース・hanks'溶液400μｌにヒツジ
赤血球50μｌとともに加えてスライドグラス上にまき、
プラークアッセイペレートにのせ、リン酸緩衝生理食塩
液で400倍希釈したモルモット補体（セダーレン研究
所）とともに37℃で１−２時間反応させ、出現する直接
溶血斑細胞数（ダイレクトPFC数）を計測した。
除去後、1mlのhanks'液で懸濁し、再度遠心分離し、1ml
のhanks'で懸濁した。この懸濁液50μｌを予め50℃に加
温した0.25％アガロース・hanks'溶液400μｌにヒツジ
赤血球50μｌとともに加えてスライドグラス上にまき、
プラークアッセイペレートにのせ、リン酸緩衝生理食塩
液で400倍希釈したモルモット補体（セダーレン研究
所）とともに37℃で１−２時間反応させ、出現する直接
溶血斑細胞数（ダイレクトPFC数）を計測した。
試験化合物による抗体産生の抑制率は次式より求め
た。
た。
比較化合物として式（Ａ） で表される5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−フェニ
ルベンズ［ｃ］アクリジン−７−カルボン酸〔特開平２
−233661号公報、以下化合物（Ａ）という〕を用いた。
ルベンズ［ｃ］アクリジン−７−カルボン酸〔特開平２
−233661号公報、以下化合物（Ａ）という〕を用いた。
なお、コントロールのPFC数とは、試験化合物非存在
下（ジメチルスルホキシド単独）での値である。
下（ジメチルスルホキシド単独）での値である。
結果を第２表に示す。
試験例２ アジュバント関節炎に対する予防効果 ７週令のLewis系雌性ラット（チャールズリバー社）
を用い、１群８匹とした。
を用い、１群８匹とした。
Newbould B.B.の方法〔Brit.J.Pharmacol.（ブリティ
ッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー），21,127（19
63）〕に準じ、流動パラフィンに懸濁したmycobacteriu
m butylicum死菌（ディフコ社）0.6mg/0.1mlをアジュバ
ントとして、あらかじめ両後肢足の容積を測定したラッ
トの右後肢足蹠内に皮下注射した。処置後、両後肢足の
容積をラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ユニコム社TK
−101）を用いて測定し、処置前の容積との比較から左
右の各後肢足の浮種率を求めた。
ッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー），21,127（19
63）〕に準じ、流動パラフィンに懸濁したmycobacteriu
m butylicum死菌（ディフコ社）0.6mg/0.1mlをアジュバ
ントとして、あらかじめ両後肢足の容積を測定したラッ
トの右後肢足蹠内に皮下注射した。処置後、両後肢足の
容積をラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ユニコム社TK
−101）を用いて測定し、処置前の容積との比較から左
右の各後肢足の浮種率を求めた。
試験化合物（化合物３）は、５％アラビアゴム溶液に
懸濁し、アジュバンドを処置した日をDay0として、１日
１回、Day0−４、Day7−11、Day14−17に経口投与し
た。
懸濁し、アジュバンドを処置した日をDay0として、１日
１回、Day0−４、Day7−11、Day14−17に経口投与し
た。
コントロール群には、５％アラビアゴムを経口投与し
た。
た。
比較化合物として式（Ｂ） で表される２−（２′−フルオロ−1,1′−ビフェニル
−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸ナトリウム塩〔特開平１−313428号公報、
以下化合物（Ｂ）という〕を用いた。
−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリ
ンカルボン酸ナトリウム塩〔特開平１−313428号公報、
以下化合物（Ｂ）という〕を用いた。
結果を第１図および第２図に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩はその薬
理作用に応じて、投与目的に対し、そのままあるいは各
種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組
成物は活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）または
その薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均一
に混合して製造できる。この担体は投与に対して望まし
い製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることがで
きる。これらの製薬組成物は、経口的または注射による
投与に対して適する単位服用形態にあることが望まし
い。
理作用に応じて、投与目的に対し、そのままあるいは各
種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組
成物は活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）または
その薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均一
に混合して製造できる。この担体は投与に対して望まし
い製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることがで
きる。これらの製薬組成物は、経口的または注射による
投与に対して適する単位服用形態にあることが望まし
い。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らか
の有用な薬理的に許容し得る担体が使用できる。例えば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、
水、シュークロース、ソルビトール、フルクトースなど
の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの
防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどの
フレーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、
カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シ
ュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムステアレー
ト、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結成剤、脂
肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投
与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与
剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製
薬担体が用いられる。
の有用な薬理的に許容し得る担体が使用できる。例えば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、
水、シュークロース、ソルビトール、フルクトースなど
の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの
防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどの
フレーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、
カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シ
ュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムステアレー
ト、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結成剤、脂
肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投
与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与
剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製
薬担体が用いられる。
また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶
液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を
用いて調製することができる。
液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を
用いて調製することができる。
化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩は、経
口的または注射による非経口的に投与可能であり、その
有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50mg/k
gを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
口的または注射による非経口的に投与可能であり、その
有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50mg/k
gを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
図面の簡単な説明 第１図は、アジュバント処置したラット右後肢足の浮
腫率を示す。
腫率を示す。
図中、−○−はコントロール群、−△−は比較化合物
投与群（投与量;3mg/kg）、−□−は比較化合物投与群
（投与量;10mg/kg）、−▲−は試験化合物投与群（投与
量;1mg/kg）、−■−は試験化合物投与群（投与量;3mg/
kg）を示す。
投与群（投与量;3mg/kg）、−□−は比較化合物投与群
（投与量;10mg/kg）、−▲−は試験化合物投与群（投与
量;1mg/kg）、−■−は試験化合物投与群（投与量;3mg/
kg）を示す。
第２図は、アジュバント非処置のラット左後肢足の浮
腫率を示す。
腫率を示す。
図中、−○−はコントロール群、−△−は比較化合物
投与群（投与量;3mg/kg）、−□−は比較化合物投与群
（投与量;10mg/kg）、−▲−は試験化合物投与群（投与
量;1mg/kg）、−■−は試験化合物投与群（投与量;3mg/
kg）を示す。
投与群（投与量;3mg/kg）、−□−は比較化合物投与群
（投与量;10mg/kg）、−▲−は試験化合物投与群（投与
量;1mg/kg）、−■−は試験化合物投与群（投与量;3mg/
kg）を示す。
以下に、本発明の態様を、実施例、参考例および製剤
例により説明する。
例により説明する。
発明を実施するための最良の形態 実施例１ ８−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−5H−イ
ンデノ［1,2−ｄ］キノリン−６−カルボン酸（化合物
１） ５−フルオロイサチン330mg（２ミリモル）を水酸化
カリウム650mg（10ミリモル）を含む水1mlに溶解し、こ
れにジオキサン−エタノール（2:3）5mlに溶解した参考
例３で得られる化合物c450mg（２ミリモル）を加えた。
３時間加熱還流後、溶媒を留去し、エーテルを加え水で
抽出した。水層に塩酸を加え析出した結晶を濾取した。
得られら結晶を水洗、乾燥し、ジメチルホルムアミド−
水から再結晶することにより、表記化合物313mg（収率4
2％）を得た。
ンデノ［1,2−ｄ］キノリン−６−カルボン酸（化合物
１） ５−フルオロイサチン330mg（２ミリモル）を水酸化
カリウム650mg（10ミリモル）を含む水1mlに溶解し、こ
れにジオキサン−エタノール（2:3）5mlに溶解した参考
例３で得られる化合物c450mg（２ミリモル）を加えた。
３時間加熱還流後、溶媒を留去し、エーテルを加え水で
抽出した。水層に塩酸を加え析出した結晶を濾取した。
得られら結晶を水洗、乾燥し、ジメチルホルムアミド−
水から再結晶することにより、表記化合物313mg（収率4
2％）を得た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C23H13F2NO2・0.5H2O 計算値:C72.25,H3.69,N3.66 実測値:C72.35,H3.39,N4.07 IR（KBr）cm-1:1705,1620,1505,1240 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.35−8.21（m,3H）,7.91
（s,1H）,7.78−7.61（m,3H）,7.53−7.33（m,3H）,4.4
0（s,2H） MS（m/e）:373（M+）,328［（Ｍ−COOH）＋］ 実施例２ 5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）ベンズ［ｃ］アクリジン−７−カルボン酸（化
合物２） 参考例８で得られる化合物h2.66g（16ミリモリ）と５
−フルオロイサチン3.81g（16ミリモル）とをエタノー
ル24mlに溶解させ、水酸化カリウム4.22g（80ミリモ
リ）を含む水12mlを加えた。60時間加熱還流後、溶媒を
留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加
え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られ
た結晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶すること
により、表記化合物2.6g（収率43％）を得た。
（s,1H）,7.78−7.61（m,3H）,7.53−7.33（m,3H）,4.4
0（s,2H） MS（m/e）:373（M+）,328［（Ｍ−COOH）＋］ 実施例２ 5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）ベンズ［ｃ］アクリジン−７−カルボン酸（化
合物２） 参考例８で得られる化合物h2.66g（16ミリモリ）と５
−フルオロイサチン3.81g（16ミリモル）とをエタノー
ル24mlに溶解させ、水酸化カリウム4.22g（80ミリモ
リ）を含む水12mlを加えた。60時間加熱還流後、溶媒を
留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加
え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られ
た結晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶すること
により、表記化合物2.6g（収率43％）を得た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C24H15F2NO2・0.2H2O 計算値:C73.73,H3.97,N3.58 実測値:C73.65,H3.73,N3.67 IR（KBr）cm-1:3400,1718,1615,1502,1420 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.52（1H,d,J＝8Hz）,8.23
−8.17（1H,m）,7.95−7.32（8H,m）,3.21−3.07（4H,
m） MS（m/e）:387（M+） 実施例３ 6,7−ジヒドロ−10−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−5H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプタ〔1,2−ｂ〕
キノリン−８−カルボン酸（化合物３） 参考例13で得られる化合物m0.62g（2.4ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.41g（2.4ミリモル）とをエタノ
ール4mlに溶解させ、水酸化カリウム0.67g（12ミリモ
ル）を含む水2mlを加えた。50時間加熱還流後、溶媒を
留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加
え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られ
た結晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶すること
により、表記化合物445mg（収率46％）を得た。
−8.17（1H,m）,7.95−7.32（8H,m）,3.21−3.07（4H,
m） MS（m/e）:387（M+） 実施例３ 6,7−ジヒドロ−10−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−5H−ベンゾ〔6,7〕シクロヘプタ〔1,2−ｂ〕
キノリン−８−カルボン酸（化合物３） 参考例13で得られる化合物m0.62g（2.4ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.41g（2.4ミリモル）とをエタノ
ール4mlに溶解させ、水酸化カリウム0.67g（12ミリモ
ル）を含む水2mlを加えた。50時間加熱還流後、溶媒を
留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加
え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られ
た結晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶すること
により、表記化合物445mg（収率46％）を得た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C25H17F2NO2・0.4H2O 計算値:C73.49,H4.39,N3.43 実測値:C73.55,H4.04,N3.34 IR（KBr）cm-1:2940,2860,1730,1625,1500,1480,1240 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.24−8.19（1H,m）,7.87
（1H,d,J＝8Hz）,7.79−7.32（8H,m）,2.89−2.61（4H,
m）,2.26−2.21（2H,m） MS（m/e）:401（M+）， 実施例４ 11−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−5,6,7,
8−テトラヒドロベンゾ〔7,8〕シクロオクタ〔1,2−
ｂ〕キノリン−９−カルボン酸（化合物４） 参考例14で得られる化合物n0.67g（2.5ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.41g（2.5ミリモル）とをエタノ
ール7mlに溶解させ、６規定水酸化カリウム水溶液7mlを
加えた。24時間加熱還流後、溶媒を留去し、エーテルを
加え水で抽出した。水層に塩酸を加え析出した結晶を濾
取した。得られた濾取物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒；クロロホルム−メタノール−酢酸
（100:1:0.1）〕で分離・精製し、エタノールから再結
晶することにより、表記化合物0.60g（収率58％）を得
た。
（1H,d,J＝8Hz）,7.79−7.32（8H,m）,2.89−2.61（4H,
m）,2.26−2.21（2H,m） MS（m/e）:401（M+）， 実施例４ 11−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−5,6,7,
8−テトラヒドロベンゾ〔7,8〕シクロオクタ〔1,2−
ｂ〕キノリン−９−カルボン酸（化合物４） 参考例14で得られる化合物n0.67g（2.5ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.41g（2.5ミリモル）とをエタノ
ール7mlに溶解させ、６規定水酸化カリウム水溶液7mlを
加えた。24時間加熱還流後、溶媒を留去し、エーテルを
加え水で抽出した。水層に塩酸を加え析出した結晶を濾
取した。得られた濾取物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒；クロロホルム−メタノール−酢酸
（100:1:0.1）〕で分離・精製し、エタノールから再結
晶することにより、表記化合物0.60g（収率58％）を得
た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C26H19F2NO2・0.5H2O 計算値:C73.58,H4.75,N3.30 実測値:C73.27,H4.54,N3.38 IR（KBr）cm-1:2928,1702,1625,1501,1486 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.23−8.17（1H,m）,7.79−
7.32（9H,m）,3.08−2.85（2H,m）,2.34−1.65（6H,m） MS（m/e）:415（M+） 実施例５ 5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−５−メチルベンズ［ｃ］アクリジン−７−カ
ルボン酸（化合物５） 参考例16で得られる化合物p1.26g（5.0ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.82g（5.0ミリモル）とをエタノ
ール15mlに溶解させ、水酸化カリウム1.39g（25ミリモ
ル）を含む水4mlを加えた。45時間加熱還流後、溶媒を
留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加
え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られ
た結晶をエタノールから再結晶することにより、表記化
合物0.85g（収率43％）を得た。
7.32（9H,m）,3.08−2.85（2H,m）,2.34−1.65（6H,m） MS（m/e）:415（M+） 実施例５ 5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−５−メチルベンズ［ｃ］アクリジン−７−カ
ルボン酸（化合物５） 参考例16で得られる化合物p1.26g（5.0ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.82g（5.0ミリモル）とをエタノ
ール15mlに溶解させ、水酸化カリウム1.39g（25ミリモ
ル）を含む水4mlを加えた。45時間加熱還流後、溶媒を
留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加
え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られ
た結晶をエタノールから再結晶することにより、表記化
合物0.85g（収率43％）を得た。
融点:274.1−277.4℃ 元素分析（％）:C25H17F2NO2・0.4H2O 計算値:C73.49,H4.39,N3.43 実測値:C73.34,H4.11,N3.72 IR（KBr）cm-1:2364,1626,1502,1408,1366,1247 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.54（1H,d,J＝8Hz）,8.23
−8.17（1H,m）,7.76−7.32（8H,m）,3.49−3.23（2H,
m）,3.06−2.97（1H,m）,1.22（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:401（M+）,386 実施例６ 5,6−ジヒドロ−５−エチル−９−フルオロ−３−（２
−フルオロフェニル）ベンズ［ｃ］アクリジン−７−カ
ルボン（化合物６） 参考例18で得られる化合物r0.62g（2.4ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.41g（2.4ミリモル）とをエタノ
ール4mlに溶解させ、水酸化カリウム0.67g（12ミリモ
ル）を含む水2mlを加えた。時間加熱還流後、溶媒を留
去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加え
析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた
結晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶することに
より、表記化合物445mg（収率46％）を得た。
−8.17（1H,m）,7.76−7.32（8H,m）,3.49−3.23（2H,
m）,3.06−2.97（1H,m）,1.22（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:401（M+）,386 実施例６ 5,6−ジヒドロ−５−エチル−９−フルオロ−３−（２
−フルオロフェニル）ベンズ［ｃ］アクリジン−７−カ
ルボン（化合物６） 参考例18で得られる化合物r0.62g（2.4ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.41g（2.4ミリモル）とをエタノ
ール4mlに溶解させ、水酸化カリウム0.67g（12ミリモ
ル）を含む水2mlを加えた。時間加熱還流後、溶媒を留
去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸を加え
析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた
結晶をジメチルホルムアミド−水から再結晶することに
より、表記化合物445mg（収率46％）を得た。
融点:236.5−237.0℃ 元素分析（％）:C26H19F2NO2・0.6H2O 計算値:C73.26,H4.78,N3.29 実測値:C73.39,H4.62,N3.28 IR（KBr）cm-1:2960,1720,1620,1566,1483, NMR（DMSO−d6）、δ（ppm）:8.52（1H,d,J＝8Hz）,8.1
7−8.12（1H,m）,7.70−7.32（8H,m）,3.19−2.95（3H,
m）,1.44−1.31（2H,m）,0.88（3H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:415（M+）,386 実施例７ 5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−９−フルオロ−３−
（２−フルオロフェニル）ベンズ［ｃ］アクリジン−７
−カルボン酸（化合物７） 参考例21で得られる化合物u2.25g（8.39ミリモル）と
５−フルオロイサチン2.25g（8.39ミリモル）とをエタ
ノール15mlに溶解させ、水酸化カリウム2.14g（41.9ミ
リモル）を含む水5mlを加えた。20時間加熱還流後、溶
媒を留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸
を加え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得
られた結晶をエタノールから再結晶することにより、表
記化合物0.78g（収率22％）を得た。
7−8.12（1H,m）,7.70−7.32（8H,m）,3.19−2.95（3H,
m）,1.44−1.31（2H,m）,0.88（3H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:415（M+）,386 実施例７ 5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−９−フルオロ−３−
（２−フルオロフェニル）ベンズ［ｃ］アクリジン−７
−カルボン酸（化合物７） 参考例21で得られる化合物u2.25g（8.39ミリモル）と
５−フルオロイサチン2.25g（8.39ミリモル）とをエタ
ノール15mlに溶解させ、水酸化カリウム2.14g（41.9ミ
リモル）を含む水5mlを加えた。20時間加熱還流後、溶
媒を留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸
を加え析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。得
られた結晶をエタノールから再結晶することにより、表
記化合物0.78g（収率22％）を得た。
融点:269.2−272.4℃ 元素分析（％）:C26H19F2NO2・0.3H2O 計算値:C74.02,H4.69,N3.33 実測値:C74.20,H4.40,N3.59 IR（KBr）cm-1:1599,1503,1408,1246 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.58（1H,d,J＝8Hz）,8.22
−8.16（1H,m）,7.75−7.32（8H,m）,3.06（2H,s）,1.3
2（6H,s） MS（m/e）:415（M+）,400 実施例８ 5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−６−メチルベンズ［ｃ］アクリジン−７−カ
ルボン酸（化合物８） 参考例24で得られる化合物x1.50g（5.90ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.97g（5.90ミリモル）とをエタ
ノール10mlに溶解させ、水酸化カリウム1.65g（29.5ミ
リモル）を含む水3mlを加えた。60時間加熱還流後、溶
媒を留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸
を加え析出した結晶を濾取した。得られた濾取物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；クロロホ
ルム−メタノール−酢酸（100:1:0.1）〕で分離・精製
し、エタノールから再結晶することにより、表記化合物
0.32g（収率14％）を得た。
−8.16（1H,m）,7.75−7.32（8H,m）,3.06（2H,s）,1.3
2（6H,s） MS（m/e）:415（M+）,400 実施例８ 5,6−ジヒドロ−９−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−６−メチルベンズ［ｃ］アクリジン−７−カ
ルボン酸（化合物８） 参考例24で得られる化合物x1.50g（5.90ミリモル）と
５−フルオロイサチン0.97g（5.90ミリモル）とをエタ
ノール10mlに溶解させ、水酸化カリウム1.65g（29.5ミ
リモル）を含む水3mlを加えた。60時間加熱還流後、溶
媒を留去し、エーテルを加え水で抽出した。水層に塩酸
を加え析出した結晶を濾取した。得られた濾取物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；クロロホ
ルム−メタノール−酢酸（100:1:0.1）〕で分離・精製
し、エタノールから再結晶することにより、表記化合物
0.32g（収率14％）を得た。
融点:257.4−260.3℃ 元素分析（％）:C25H17F2NO2・0.2H2O 計算値:C74.14,H4.33,N3.46 実測値:C74.18,H4.62,N3.29 IR（KBr）cm-1:2360,1703,1560,1506,1485,1239 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.58（1H,d,J＝8Hz）,8.24−8.
18（1H,m）,7.64−7.15（8H,m）,3.58（1H,brs）,3.31
−3.23（1H,m）,2.84−2.78（1H,m）,1.20（3H,d,J＝7H
z） MS（m/e）:401（M+）,386 実施例９ 6,7−ジヒドロ−10−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−５−メチル−5H−ベンゾ［6,7］シクロヘプ
タ［1,2−ｄ］キノリン−８−カルボン酸（化合物９） ５−フルオロイサチン0.51g（3.06ミリモル）を水酸
化カリウム1.0g（15.3ミリモル）を含む水3mlに溶解さ
せ、エタノール−ジオキサン（5:1）6mlに溶解した参考
例26で得られる化合物z0.82g（3.06ミリモル）を加え
た。５日間加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣に水−
エーテルを加えて抽出し、水層をエーテルで洗浄した。
水層をセライトを使って濾過し、濾液に酢酸を加え析出
した結晶を濾別した。得られた結晶を乾燥した後、ジメ
チルホルムアミド−水から再結晶することにより、表記
化合物0.42g（収率:32％）を得た。
18（1H,m）,7.64−7.15（8H,m）,3.58（1H,brs）,3.31
−3.23（1H,m）,2.84−2.78（1H,m）,1.20（3H,d,J＝7H
z） MS（m/e）:401（M+）,386 実施例９ 6,7−ジヒドロ−10−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−５−メチル−5H−ベンゾ［6,7］シクロヘプ
タ［1,2−ｄ］キノリン−８−カルボン酸（化合物９） ５−フルオロイサチン0.51g（3.06ミリモル）を水酸
化カリウム1.0g（15.3ミリモル）を含む水3mlに溶解さ
せ、エタノール−ジオキサン（5:1）6mlに溶解した参考
例26で得られる化合物z0.82g（3.06ミリモル）を加え
た。５日間加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣に水−
エーテルを加えて抽出し、水層をエーテルで洗浄した。
水層をセライトを使って濾過し、濾液に酢酸を加え析出
した結晶を濾別した。得られた結晶を乾燥した後、ジメ
チルホルムアミド−水から再結晶することにより、表記
化合物0.42g（収率:32％）を得た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C26H19F2NO2・0.2H2O 計算値:C74.52,H4.67,N3.34 実測値:C74.59,H4.57,N3.25 IR（KBr）cm-1:1712,1628,1502,1243,1216 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.24−8.18（1H,m）,7.85−
7.33（9H,m）,2.89−2.81（1H,m）,2.70−2.64（1H,
m）,2.49−2.26（2H,m）,1.89−1.92（1H,m）,1.32（3
H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:415（M+） 実施例10 6,7−ジヒドロ−10−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−６−メチル−5H−ベンゾ［6,7］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］キノリン−８−カルボン酸（化合物10） ５−フルオロイサチン0.45g（2.69ミリモル）、水酸
化カリウム0.9（13.5ミリモル）および参考例29で得ら
れる化合物cc0.72g（2.69ミリモル）を用い、以下、実
施例９の方法と同様の操作を行うことにより、表記化合
物0.38g（収率:34％）を得た。
7.33（9H,m）,2.89−2.81（1H,m）,2.70−2.64（1H,
m）,2.49−2.26（2H,m）,1.89−1.92（1H,m）,1.32（3
H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:415（M+） 実施例10 6,7−ジヒドロ−10−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−６−メチル−5H−ベンゾ［6,7］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］キノリン−８−カルボン酸（化合物10） ５−フルオロイサチン0.45g（2.69ミリモル）、水酸
化カリウム0.9（13.5ミリモル）および参考例29で得ら
れる化合物cc0.72g（2.69ミリモル）を用い、以下、実
施例９の方法と同様の操作を行うことにより、表記化合
物0.38g（収率:34％）を得た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C26H19F2NO2・0.2H2O 計算値:C74.52,H4.67,N3.34 実測値:C74.53,H4.57,N3.35 IR（KBr）cm-1:1703,1610,1494,1236 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.24−8.19（1H,m）,7.88
（1H,d,J＝8Hz）,7.79−7.33（8H,m）,2.82−2.49（4H,
m）,2.35−2.28（1H,m）,1.06（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:415（M+） 実施例11 6,7−ジヒドロ−6,6−ジメチル−10−フルオロ−３−
（２−フルオロフェニル）−5H−ベンゾ［6,7］シクロ
ヘプタ［1,2−ｄ］キノリン−８−カルボン酸（化合物1
1） ５−フルオロイサチン0.46g（2.76ミリモル）、水酸
化カリウム0.91g（13.8ミリモル）および参考例32で得
られる化合物ff0.78g（2.77ミリモル）を用い、以下、
実施例９の方法と同様の操作を行うことにより、表記化
合物0.56g（収率:47％）を得た。
（1H,d,J＝8Hz）,7.79−7.33（8H,m）,2.82−2.49（4H,
m）,2.35−2.28（1H,m）,1.06（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:415（M+） 実施例11 6,7−ジヒドロ−6,6−ジメチル−10−フルオロ−３−
（２−フルオロフェニル）−5H−ベンゾ［6,7］シクロ
ヘプタ［1,2−ｄ］キノリン−８−カルボン酸（化合物1
1） ５−フルオロイサチン0.46g（2.76ミリモル）、水酸
化カリウム0.91g（13.8ミリモル）および参考例32で得
られる化合物ff0.78g（2.77ミリモル）を用い、以下、
実施例９の方法と同様の操作を行うことにより、表記化
合物0.56g（収率:47％）を得た。
融点：＞300℃ 元素分析（％）:C27H21F2NO2・0.2H2O 計算値:C74.88,H4.98,N3.23 実測値:C74.90,H4.94,N3.38 IR（KBr）cm-1:1684,1648,1508 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.25−8.19（1H,m）,7.88
（1H,d,J＝8Hz）,7.80−7.33（8H,m）,2.50（2H,s）,2.
37（2H,s）,1.09（6H,s） MS（m/e）:429（M+） 参考例１ ６−（２−フルオロフェニル）−１−インダノン（化合
物ａ） 三塩化アルミニウム10.7g（80ミリモル）をジクロロ
エタン100mlに懸濁させ、エチルマロニルクロライド5.4
6g（42.7ミリモル）を加えた。これに２−フルオロビフ
ェニル7.0g（40ミリモル）を加え、室温で４時間撹拌し
た。反応液を氷を含んだ塩酸中に注入し、クロロホルム
で抽出した。有機層を塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル
（30:1）〕で分離・精製し、４−（２−フルオロフェニ
ル）ベンゾイル酢酸エチルと２−（２−フルオロフェニ
ル）ベンゾイル酢酸エチルとの混合物（収率70％）を得
た。
（1H,d,J＝8Hz）,7.80−7.33（8H,m）,2.50（2H,s）,2.
37（2H,s）,1.09（6H,s） MS（m/e）:429（M+） 参考例１ ６−（２−フルオロフェニル）−１−インダノン（化合
物ａ） 三塩化アルミニウム10.7g（80ミリモル）をジクロロ
エタン100mlに懸濁させ、エチルマロニルクロライド5.4
6g（42.7ミリモル）を加えた。これに２−フルオロビフ
ェニル7.0g（40ミリモル）を加え、室温で４時間撹拌し
た。反応液を氷を含んだ塩酸中に注入し、クロロホルム
で抽出した。有機層を塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル
（30:1）〕で分離・精製し、４−（２−フルオロフェニ
ル）ベンゾイル酢酸エチルと２−（２−フルオロフェニ
ル）ベンゾイル酢酸エチルとの混合物（収率70％）を得
た。
上記混合物7.9gをトリフルオロ酢酸30mlに溶解させ、
トリエチルシラン10.6ml（66ミリモル）を加え、70℃で
２時間撹拌した。溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水
とを加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（30:1）〕で分離・精製
し、４−（２−フルオロフェニル）ベンジル酢酸エチル
と２−（２−フルオロフェニル）ベンジル酢酸エチルと
の混合物6.1g（収率81％）を得た。
トリエチルシラン10.6ml（66ミリモル）を加え、70℃で
２時間撹拌した。溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水
とを加えて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（30:1）〕で分離・精製
し、４−（２−フルオロフェニル）ベンジル酢酸エチル
と２−（２−フルオロフェニル）ベンジル酢酸エチルと
の混合物6.1g（収率81％）を得た。
上記混合物5.9gをジオキサン20mlに溶解させ４規定水
酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去後、水50mlを加えエーテルで洗浄し
た。水層に６規定塩酸20mlを加え酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し４−
（２−フルオロフェニル）ベンジル酢酸と２−（２−フ
ルオロフェニル）ベンジル酢酸との混合物5.2g（収率97
％）を得た。
酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去後、水50mlを加えエーテルで洗浄し
た。水層に６規定塩酸20mlを加え酸性とした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し４−
（２−フルオロフェニル）ベンジル酢酸と２−（２−フ
ルオロフェニル）ベンジル酢酸との混合物5.2g（収率97
％）を得た。
上記混合物5.1gにポリリン酸50mlを加え、80℃で２時
間撹拌した。反応物を氷水中に注入し、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（30:
1）〕で分離・精製し、表記化合物2.9g（収率54％）を
得た。
間撹拌した。反応物を氷水中に注入し、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（30:
1）〕で分離・精製し、表記化合物2.9g（収率54％）を
得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.93（1H,s）,7.81（1H,d,J＝8
Hz）,7.53−7.13（5H,m）,3.20（2H,t,J＝6Hz）,2.75
（2H,t,J＝6Hz） MS（m/e）:226（M+） 参考例２ ５−（２−フルオロフェニル）インダン（化合物ｂ） 参考例１で得られる化合物a1.6g（7.1ミリモリ）をト
リフルオロ酢酸20mlに溶解させ、トリエチルシラン2.61
ml（16.3ミリモル）を加え、80℃で３時間撹拌した。溶
媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサ
ン］で分離・精製し、表記化合物1.38g（収率92％）を
得た。
Hz）,7.53−7.13（5H,m）,3.20（2H,t,J＝6Hz）,2.75
（2H,t,J＝6Hz） MS（m/e）:226（M+） 参考例２ ５−（２−フルオロフェニル）インダン（化合物ｂ） 参考例１で得られる化合物a1.6g（7.1ミリモリ）をト
リフルオロ酢酸20mlに溶解させ、トリエチルシラン2.61
ml（16.3ミリモル）を加え、80℃で３時間撹拌した。溶
媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサ
ン］で分離・精製し、表記化合物1.38g（収率92％）を
得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.44−7.10（7H,m）,2.99−2.9
2（4H,m）,2.16−2.05（2H,q,J＝7Hz） MS（m/e）:212（M+） 参考例３ ５−（２−フルオロフェニル）−１−インダノン（化合
物ｃ） 参考例２で得られる化合物b1.35gをプロピオン酸1ml
および酢酸4mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）7.2mlに溶
解したクロム酸1.91g（19.1ミリモル）を０℃で加え、
室温で２時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルとを加え抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶
媒;4％酢酸エチル−ヘキサン〕で分離・精製し、表記化
合物1.0g（収率70％）を得た。
2（4H,m）,2.16−2.05（2H,q,J＝7Hz） MS（m/e）:212（M+） 参考例３ ５−（２−フルオロフェニル）−１−インダノン（化合
物ｃ） 参考例２で得られる化合物b1.35gをプロピオン酸1ml
および酢酸4mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）7.2mlに溶
解したクロム酸1.91g（19.1ミリモル）を０℃で加え、
室温で２時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルとを加え抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶
媒;4％酢酸エチル−ヘキサン〕で分離・精製し、表記化
合物1.0g（収率70％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.83（1H,d,J＝8Hz）,7.66（1
H,s）,7.56−7.18（5H,m）,3.21（2H,t,J＝6Hz）,2.75
（2H,t,J＝6Hz） MS（m/e）:226（M+） 参考例４ ３−［４−（２−フルオロフェニル）ベンゾイル］プロ
パン酸（化合物ｄ） 三塩化アルミニウム6.2g（46.5ミリモル）をジクロロ
エタン50mlに懸濁させ、無水コハク酸3.02g（30.2ミリ
モル）と２−フルオロビフェニル4.0g（23.2ミリモル）
とを加え室温で４時間撹拌した。反応液を氷を含んだ塩
酸中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、クロロホルムから再結晶することにより、表記化合
物5.6g（収率89％）を得た。
H,s）,7.56−7.18（5H,m）,3.21（2H,t,J＝6Hz）,2.75
（2H,t,J＝6Hz） MS（m/e）:226（M+） 参考例４ ３−［４−（２−フルオロフェニル）ベンゾイル］プロ
パン酸（化合物ｄ） 三塩化アルミニウム6.2g（46.5ミリモル）をジクロロ
エタン50mlに懸濁させ、無水コハク酸3.02g（30.2ミリ
モル）と２−フルオロビフェニル4.0g（23.2ミリモル）
とを加え室温で４時間撹拌した。反応液を氷を含んだ塩
酸中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、クロロホルムから再結晶することにより、表記化合
物5.6g（収率89％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.15（2H,d,J＝7Hz）,7.73−7.
00（6H,m）,3.35（2H,t,J＝7Hz）,2.85（2H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:272（M+）,255,228 参考例５ ４−［４−（２−フルオロフェニル）フェニル］ブタン
酸（化合物ｅ） 参考例４で得られる化合物d5.21g（19.1ミリモル）を
トリフルオロ酢酸25mlに溶解させ、トリエチルシラン7.
5ml（46.5ミリモル）を加え、70℃で６時間撹拌した。
溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（4:1）〕で
分離・精製し、表記化合物4.72g（収率97％）を得た。
00（6H,m）,3.35（2H,t,J＝7Hz）,2.85（2H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:272（M+）,255,228 参考例５ ４−［４−（２−フルオロフェニル）フェニル］ブタン
酸（化合物ｅ） 参考例４で得られる化合物d5.21g（19.1ミリモル）を
トリフルオロ酢酸25mlに溶解させ、トリエチルシラン7.
5ml（46.5ミリモル）を加え、70℃で６時間撹拌した。
溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（4:1）〕で
分離・精製し、表記化合物4.72g（収率97％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.65−6.93（8H,m）,2.80（2H,
t,J＝6Hz）,2.31（2H,t,J＝6Hz）,2.21−1.81（2H,m） MS（m/e）:258（M+） 参考例６ 3,4−ジヒドロ−７−（２−フルオロフェニル）−１（2
H）−ナフタレノン（化合物ｆ） 参考例５で得られる化合物e4.72g（18.4ミリモル）に
ポリリン酸50mlを加え、70℃で４時間撹拌した。反応物
を氷水中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して、表記化合物4.11g（収率94％）を得た。
t,J＝6Hz）,2.31（2H,t,J＝6Hz）,2.21−1.81（2H,m） MS（m/e）:258（M+） 参考例６ 3,4−ジヒドロ−７−（２−フルオロフェニル）−１（2
H）−ナフタレノン（化合物ｆ） 参考例５で得られる化合物e4.72g（18.4ミリモル）に
ポリリン酸50mlを加え、70℃で４時間撹拌した。反応物
を氷水中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して、表記化合物4.11g（収率94％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.15（1H,s）,7.71−6.90（6H,
m）,2.93（2H,t,J＝5Hz）,2.60（2H,t,J＝5Hz）,2.30−
1.92（2H,m） MS（m/e）:240（M+） 参考例７ ６−（２−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン（化合物ｇ） 参考例６で得られる化合物f9.45g（39.6ミリモル）を
トリフルオロ酢酸40mlに溶解させ、トリエチルシラン1
5.3ml（95.2ミリモル）を加え、70℃で１時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣クロロホルムと水とを加えて抽出
した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、表記化合物を得たが、これ以上
精製せずに次の反応に用いた。
m）,2.93（2H,t,J＝5Hz）,2.60（2H,t,J＝5Hz）,2.30−
1.92（2H,m） MS（m/e）:240（M+） 参考例７ ６−（２−フルオロフェニル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン（化合物ｇ） 参考例６で得られる化合物f9.45g（39.6ミリモル）を
トリフルオロ酢酸40mlに溶解させ、トリエチルシラン1
5.3ml（95.2ミリモル）を加え、70℃で１時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣クロロホルムと水とを加えて抽出
した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、表記化合物を得たが、これ以上
精製せずに次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.48−6.87（7H,m）,2.90−2.6
0（4H,m）,1.90−1.55（4H,m） MS（m/e）:226（M+） 参考例８ 3,4−ジヒドロ−６−（２−フルオロフェニル）−１（2
H）−ナンフタレノン（化合物ｈ） 参考例７で得られる化合物g4.5gをプロピオン酸6mlお
よび酢酸23mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）24mlに溶解
したクロム酸5.93g（59.3ミリモル）を０℃で加え、室
温で12時間撹拌した。反応液に亜流酸ナトリウム水溶液
と酢酸エチルとを加え抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；
ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〕で分離・精製し、表記
化合物2.75g（化合物ｆより収率58％）を得た。
0（4H,m）,1.90−1.55（4H,m） MS（m/e）:226（M+） 参考例８ 3,4−ジヒドロ−６−（２−フルオロフェニル）−１（2
H）−ナンフタレノン（化合物ｈ） 参考例７で得られる化合物g4.5gをプロピオン酸6mlお
よび酢酸23mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）24mlに溶解
したクロム酸5.93g（59.3ミリモル）を０℃で加え、室
温で12時間撹拌した。反応液に亜流酸ナトリウム水溶液
と酢酸エチルとを加え抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；
ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〕で分離・精製し、表記
化合物2.75g（化合物ｆより収率58％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.10（1H,d,J＝8Hz）,7.60−6.
95（6H,m）,3.01（2H,t,J＝6Hz）,2.69（2H,t,J＝6H
z）,2.31−2.00（2H,m） MS（m/e）:240（M+） 参考例９ ４−［４−（２−フルオロフェニル）ベンゾイル］ブタ
ン酸（化合物ｉ） 三塩化アルミニウム6.03g（45.2ミリモル）をジクロ
ロエタン50mlに懸濁させ、無水グルタル酸2.58g（22.6
ミリモル）と２−フルオロビフェニル3.0g（17.4ミリモ
ル）とを加え室温で３時間撹拌した。反応液を氷を含ん
だ塩酸中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を
水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、酢酸エチルから再結晶することにより、表記
化合物1.53g（収率31％）を得た。
95（6H,m）,3.01（2H,t,J＝6Hz）,2.69（2H,t,J＝6H
z）,2.31−2.00（2H,m） MS（m/e）:240（M+） 参考例９ ４−［４−（２−フルオロフェニル）ベンゾイル］ブタ
ン酸（化合物ｉ） 三塩化アルミニウム6.03g（45.2ミリモル）をジクロ
ロエタン50mlに懸濁させ、無水グルタル酸2.58g（22.6
ミリモル）と２−フルオロビフェニル3.0g（17.4ミリモ
ル）とを加え室温で３時間撹拌した。反応液を氷を含ん
だ塩酸中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を
水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、酢酸エチルから再結晶することにより、表記
化合物1.53g（収率31％）を得た。
HMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.05（2H,d,J＝8Hz）,7.76
−7.21（6H,m）,3.10（2H,t,J＝6Hz）,2.33（2H,t,J＝6
Hz）,2.10−1.75（2H,m） MS（m/e）:286（M+） 参考例10 ５−［４−（２−フルオロフェニル）フェニル］ペンタ
ン酸（化合物ｊ） 参考例９で得られる化合物i3.8g（13.3ミリモル）を
トリフルオロ酢酸20mlに溶解させ、トリエチルシラン5.
22ml（32.5ミリモル）を加え、70℃で３時間撹拌した。
溶媒留去後、残渣クロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、塩化メチレン−ヘキサンから再
結晶することにより、表記化合物2.7g（収率75％）を得
た。
−7.21（6H,m）,3.10（2H,t,J＝6Hz）,2.33（2H,t,J＝6
Hz）,2.10−1.75（2H,m） MS（m/e）:286（M+） 参考例10 ５−［４−（２−フルオロフェニル）フェニル］ペンタ
ン酸（化合物ｊ） 参考例９で得られる化合物i3.8g（13.3ミリモル）を
トリフルオロ酢酸20mlに溶解させ、トリエチルシラン5.
22ml（32.5ミリモル）を加え、70℃で３時間撹拌した。
溶媒留去後、残渣クロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、塩化メチレン−ヘキサンから再
結晶することにより、表記化合物2.7g（収率75％）を得
た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.56−6.99（8H,m）,2.83−2.5
7（2H,m）,2.52−2.23（2H,m）,1.93−1.50（4H,m） MS（m/e）:272（M+）,254 参考例11 ８−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロン
（化合物ｋ） 参考例10で得られる化合物j2.70g（9.9ミリモル）に
ポリリン酸50mlを加え、110℃で４時間撹拌した。反応
物を氷水中に注入し、クロロホルムを加えて抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、表記化合物2.41g（収率96％） NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.91（1H,s）,7.65（1H,d,J＝8
Hz）,7.51−7.10（5H,m）,2.98（2H,t,J＝7Hz）,2.78
（2H,t,J＝7Hz）,1.99−1.81（4H,m） MS（m/e）:254（M+） 参考例12 ７−（２−フルオロフェニル）−1H−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物１） 参考例11で得られる化合物k2.36g（9.2ミリモル）を
トリフルオロ酢酸20mlに溶解させ、トリエチルシラン3.
4ml（21ミリモル）を加え、70℃で３時間撹拌した。溶
媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、表記化合物を得たが、これ以上
精製せずに次の反応に用いた。
7（2H,m）,2.52−2.23（2H,m）,1.93−1.50（4H,m） MS（m/e）:272（M+）,254 参考例11 ８−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロン
（化合物ｋ） 参考例10で得られる化合物j2.70g（9.9ミリモル）に
ポリリン酸50mlを加え、110℃で４時間撹拌した。反応
物を氷水中に注入し、クロロホルムを加えて抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、表記化合物2.41g（収率96％） NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.91（1H,s）,7.65（1H,d,J＝8
Hz）,7.51−7.10（5H,m）,2.98（2H,t,J＝7Hz）,2.78
（2H,t,J＝7Hz）,1.99−1.81（4H,m） MS（m/e）:254（M+） 参考例12 ７−（２−フルオロフェニル）−1H−2,3,4,5−テトラ
ヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物１） 参考例11で得られる化合物k2.36g（9.2ミリモル）を
トリフルオロ酢酸20mlに溶解させ、トリエチルシラン3.
4ml（21ミリモル）を加え、70℃で３時間撹拌した。溶
媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、表記化合物を得たが、これ以上
精製せずに次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.66−6.80（7H,m）,3.19−2.4
8（4H,m）,2.15−1.24（6H,m） MS（m/e）:240（M+） 参考例13 ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロン
（化合物ｍ） 参考例12で得られる化合物l2.0gをプロピオン酸3mlお
よび酢酸12mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）12mlに溶解
したクロム酸2.5g（24.ミリモル）を０℃で加え、室温
で８時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液と
酢酸エチルとを加え抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〕で分離・精製し、表記
化合物0.43g（化合物ｋより収率20％）を得た。
8（4H,m）,2.15−1.24（6H,m） MS（m/e）:240（M+） 参考例13 ７−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾスベロン
（化合物ｍ） 参考例12で得られる化合物l2.0gをプロピオン酸3mlお
よび酢酸12mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）12mlに溶解
したクロム酸2.5g（24.ミリモル）を０℃で加え、室温
で８時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液と
酢酸エチルとを加え抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〕で分離・精製し、表記
化合物0.43g（化合物ｋより収率20％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.79（1H,d,J＝8Hz）,7.57−7.
00（6H,m）,2.97（2H,t,J＝7Hz）,2.75（2H,t,J＝7H
z）,2.04−1.65（4H,m） MS（m/e）:254（M+） 参考例14 ８−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾシクロオク
タノン（化合物ｎ） ８−ブロモ−１−ベンゾシクロオクタノン2.0g（7.9
ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム0.27g（0.23ミリモル）および酸化銀2.0g（8.6
ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、オ
ルトフルオロフェニルトリブチルスズ4.6g（11.9ミリモ
ル）を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で２時間撹拌し
た。冷却後、反応液にフッ化アンモニウム水溶液を加
え、室温で12時間撹拌した。反応液をセライトを通して
濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した後抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〕で
分離・精製し、表記化合物0.84（40％）を得た。
00（6H,m）,2.97（2H,t,J＝7Hz）,2.75（2H,t,J＝7H
z）,2.04−1.65（4H,m） MS（m/e）:254（M+） 参考例14 ８−（２−フルオロフェニル）−１−ベンゾシクロオク
タノン（化合物ｎ） ８−ブロモ−１−ベンゾシクロオクタノン2.0g（7.9
ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム0.27g（0.23ミリモル）および酸化銀2.0g（8.6
ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、オ
ルトフルオロフェニルトリブチルスズ4.6g（11.9ミリモ
ル）を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で２時間撹拌し
た。冷却後、反応液にフッ化アンモニウム水溶液を加
え、室温で12時間撹拌した。反応液をセライトを通して
濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄した後抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（9:1）〕で
分離・精製し、表記化合物0.84（40％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.79（1H,d,J＝8Hz）,7.49−7.
12（6H,m）,3.13（2H,t,J＝5Hz）,2.98（2H,t,J＝5H
z）,1.94−1.80（4H,m）,1.62−1.51（2H,m） MS（m/e）:268（M+） 参考例15 ７−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（化合物ｏ） 60％水素化ナトリウム1.0g（25.0ミリモル）をジメチ
ルスルホキシド12mlに加え、60℃で１時間撹拌した。室
温に戻した後、メチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド9.08g（25.4ミリモル）とテトラヒドロフラン12ml
とを加え、室温で20分間撹拌し、さらにテトライドロフ
ラン15mlに溶解した参考例６で得られる化合物f3.00g
（12.5ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応
液にエーテルと水とを加えて抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をエタノール30mlに溶解させ、パラジウ
ム／炭素150mgを加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌
した。セライドを通して濾過し、溶媒留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン〕で
分離・精製し、表記化合物1.80g（60％）を得た。
12（6H,m）,3.13（2H,t,J＝5Hz）,2.98（2H,t,J＝5H
z）,1.94−1.80（4H,m）,1.62−1.51（2H,m） MS（m/e）:268（M+） 参考例15 ７−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（化合物ｏ） 60％水素化ナトリウム1.0g（25.0ミリモル）をジメチ
ルスルホキシド12mlに加え、60℃で１時間撹拌した。室
温に戻した後、メチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド9.08g（25.4ミリモル）とテトラヒドロフラン12ml
とを加え、室温で20分間撹拌し、さらにテトライドロフ
ラン15mlに溶解した参考例６で得られる化合物f3.00g
（12.5ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応
液にエーテルと水とを加えて抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をエタノール30mlに溶解させ、パラジウ
ム／炭素150mgを加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌
した。セライドを通して濾過し、溶媒留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン〕で
分離・精製し、表記化合物1.80g（60％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.45−7.09（7H,m）,3.00−2.7
8（3H,m）,1.98−1.53（4H,m）,1.33（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:240（M+）,225 参考例16 3,4−ジヒドロ−６−（２−フルオロフェニル）−４−
メチル−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｐ） 参考例15で得られる化合物o1.85g（7.7ミリモル）を
プロピオン酸3mlおよび酢酸10mlに溶解させ、酢酸−水
（7:1）12mlに溶解したクロム酸2.5g（25ミリモル）を
０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナ
トリウム水溶液と酢酸エチルとを加え抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（10:1）〕で分離
・精製し、表記化合物0.88g（収率45％）を得た。
8（3H,m）,1.98−1.53（4H,m）,1.33（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:240（M+）,225 参考例16 3,4−ジヒドロ−６−（２−フルオロフェニル）−４−
メチル−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｐ） 参考例15で得られる化合物o1.85g（7.7ミリモル）を
プロピオン酸3mlおよび酢酸10mlに溶解させ、酢酸−水
（7:1）12mlに溶解したクロム酸2.5g（25ミリモル）を
０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナ
トリウム水溶液と酢酸エチルとを加え抽出した。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（10:1）〕で分離
・精製し、表記化合物0.88g（収率45％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.10（1H,d,J＝8Hz）,7.51−7.
13（6H,m）,3.19−1.88（5H,m）,1.43（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+）,226 参考例17 １−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（化合物ｑ） 60％水素化ナトリウム1.33g（33.3ミリモリ）をジメ
チルスルホキシド45mlに加え、60℃で１時間撹拌した。
室温に戻した後、エチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド12.5g（33.8ミリモル）とテトラヒドロフラン45m
lとを加え、室温で20分間撹拌し、さらにテトラヒドロ
フラン15mlに溶解した参考例６で得られる化合物f4.00g
（16.6ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応
液にエーテルと水とを加えて抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣エタノール80mlに溶解させ、二酸化白金
168mgを加え水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セラ
イトを通して濾過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン〕で分離・精製
し、表記化合物3.26g（77％）を得た。
13（6H,m）,3.19−1.88（5H,m）,1.43（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+）,226 参考例17 １−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（化合物ｑ） 60％水素化ナトリウム1.33g（33.3ミリモリ）をジメ
チルスルホキシド45mlに加え、60℃で１時間撹拌した。
室温に戻した後、エチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド12.5g（33.8ミリモル）とテトラヒドロフラン45m
lとを加え、室温で20分間撹拌し、さらにテトラヒドロ
フラン15mlに溶解した参考例６で得られる化合物f4.00g
（16.6ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応
液にエーテルと水とを加えて抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣エタノール80mlに溶解させ、二酸化白金
168mgを加え水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。セラ
イトを通して濾過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン〕で分離・精製
し、表記化合物3.26g（77％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.45−7.08（7H,m）,2.80−2.7
2（3H,m）,1.91−1.53（6H,m）,0.99（3H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+） 参考例18 3,4−ジヒドロ−４−エチル−６−（２−フルオロフェ
ニル）−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｒ） 参考例17で得られる化合物q3.26g（12.8ミリモル）を
プロピオン酸4mlおよび酢酸15mlに溶解させ、酢酸−水
（7:1）24mlに溶解したクロム酸4.09g（40.9ミリモル）
を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に亜硫酸
ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加え抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（30:1）〕で
分離・精製し、表記化合物1.39g（収率41％）を得た。
2（3H,m）,1.91−1.53（6H,m）,0.99（3H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+） 参考例18 3,4−ジヒドロ−４−エチル−６−（２−フルオロフェ
ニル）−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｒ） 参考例17で得られる化合物q3.26g（12.8ミリモル）を
プロピオン酸4mlおよび酢酸15mlに溶解させ、酢酸−水
（7:1）24mlに溶解したクロム酸4.09g（40.9ミリモル）
を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に亜硫酸
ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加え抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（30:1）〕で
分離・精製し、表記化合物1.39g（収率41％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.10（1H,d,J＝8Hz）,7.50−7.
13（6H,m）,2.94−1.79（7H,m）,1.05（3H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例19 ５−［４−（２−フルオロフェニル）フェニル］２−メ
チル−２−ペンタノール（化合物ｓ） 参考例５で得られる化合物e5.00g（19.4ミリモル）を
テトラヒドロフラン50mlに溶解させ、３モル濃度のメチ
ルマグネシウムブロマイドエーテル溶液40ml（120ミリ
モル）を０℃で加えた後、１時間加熱還流した。反応液
を塩化アンモニウム水溶液とエーテルとを加えて抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（8:
1）〕で分離・精製し、表記化合物3.67g（収率70％）を
得た。
13（6H,m）,2.94−1.79（7H,m）,1.05（3H,t,J＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例19 ５−［４−（２−フルオロフェニル）フェニル］２−メ
チル−２−ペンタノール（化合物ｓ） 参考例５で得られる化合物e5.00g（19.4ミリモル）を
テトラヒドロフラン50mlに溶解させ、３モル濃度のメチ
ルマグネシウムブロマイドエーテル溶液40ml（120ミリ
モル）を０℃で加えた後、１時間加熱還流した。反応液
を塩化アンモニウム水溶液とエーテルとを加えて抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出溶媒；酢酸エチル−ヘキサン（8:
1）〕で分離・精製し、表記化合物3.67g（収率70％）を
得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.49−7.09（8H,m）,2.66（2H,
t,J＝7Hz）,1.78−1.51（m,4H）,1.21（s,6H） MS（m/e）:258（M+）,199 参考例20 ７−（２−フルオロフェニル）−1,1−ジメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン（化合物ｔ） 参考例19で得られる化合物s3.67g（13.5ミリモル）を
ジクロロエタン40mlに溶解させ、三塩化アルミニウム2.
0g（15.0ミリモル）を加え、室温で30分間撹拌した。反
応物を氷水中に注入し、クロロホルム加えて抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒；ヘキサン〕で分離・精製し、表記化合物
3.00g（収率88％）を得た。
t,J＝7Hz）,1.78−1.51（m,4H）,1.21（s,6H） MS（m/e）:258（M+）,199 参考例20 ７−（２−フルオロフェニル）−1,1−ジメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン（化合物ｔ） 参考例19で得られる化合物s3.67g（13.5ミリモル）を
ジクロロエタン40mlに溶解させ、三塩化アルミニウム2.
0g（15.0ミリモル）を加え、室温で30分間撹拌した。反
応物を氷水中に注入し、クロロホルム加えて抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒；ヘキサン〕で分離・精製し、表記化合物
3.00g（収率88％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.77−7.33（7H,m）,3.05（2H,
t,J＝6Hz）,2.10−1.92（4H,m）,1.58（6H,s） MS（m/e）:254（M+）,239 参考例21 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−（２−フルオロフ
ェニル）−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｕ） 参考例20で得られる化合物t2.80g（11.1ミリモル）を
プロピオン酸3.5mlおよび酢酸17mlに溶解させ、酢酸−
水（7:1）14mlに溶解したクロム酸3.54g（35.4ミリモ
ル）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に亜
硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加え抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（10:1）〕
で分離・精製し、表記化合物2.25g（収率76％）を得
た。
t,J＝6Hz）,2.10−1.92（4H,m）,1.58（6H,s） MS（m/e）:254（M+）,239 参考例21 3,4−ジヒドロ−4,4−ジメチル−６−（２−フルオロフ
ェニル）−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｕ） 参考例20で得られる化合物t2.80g（11.1ミリモル）を
プロピオン酸3.5mlおよび酢酸17mlに溶解させ、酢酸−
水（7:1）14mlに溶解したクロム酸3.54g（35.4ミリモ
ル）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液に亜
硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加え抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒；ヘキサン−酢酸エチル（10:1）〕
で分離・精製し、表記化合物2.25g（収率76％）を得
た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.09（1H,d,J＝8Hz）,7.61−7.
14（6H,m）,2.76（t,J＝6Hz）,2.06（2H,t,J＝6Hz）,1.
44（6H,s） MS（m/e）:268（M+）,253,225 参考例22 3,4−ジヒドロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−
メチル−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｖ） 参考例６で得られる化合物f2.00g（8.32ミリモル）を
トルエン20mlに溶解し、水酸化カリウム1.45g（18.3ミ
ルモル）、18−クラウン−６を0.22g（0.83ミリモル）
およびヨウ化メチル6.8ml（110ミリモル）を加え、室温
で４時間撹拌した。反応物に塩化アンモニウムと酢酸エ
チルとを加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサ
ン−酢酸エチル（50:1）〕で分離・精製し、表記化合物
0.89g（収率42％）を得た。
14（6H,m）,2.76（t,J＝6Hz）,2.06（2H,t,J＝6Hz）,1.
44（6H,s） MS（m/e）:268（M+）,253,225 参考例22 3,4−ジヒドロ−７−（２−フルオロフェニル）−２−
メチル−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｖ） 参考例６で得られる化合物f2.00g（8.32ミリモル）を
トルエン20mlに溶解し、水酸化カリウム1.45g（18.3ミ
ルモル）、18−クラウン−６を0.22g（0.83ミリモル）
およびヨウ化メチル6.8ml（110ミリモル）を加え、室温
で４時間撹拌した。反応物に塩化アンモニウムと酢酸エ
チルとを加えて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；ヘキサ
ン−酢酸エチル（50:1）〕で分離・精製し、表記化合物
0.89g（収率42％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.20（1H,s）,7.69−7.11（6H,
m）,3.09−1.84（5H,m）,1.30（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+）,212 参考例23 ７−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（化合物ｗ） 参考例22で得られる化合物v2.16g（8.49ミリモル）を
トリフルオロ酢酸15mlに溶解させ、トリエチルシラン3.
26ml（20.4ミリモル）を加え、70℃で30分間撹拌した。
溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、表記化合物を得たが、これ以上
精製せずに次の反応に用いた。
m）,3.09−1.84（5H,m）,1.30（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+）,212 参考例23 ７−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（化合物ｗ） 参考例22で得られる化合物v2.16g（8.49ミリモル）を
トリフルオロ酢酸15mlに溶解させ、トリエチルシラン3.
26ml（20.4ミリモル）を加え、70℃で30分間撹拌した。
溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加えて抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、表記化合物を得たが、これ以上
精製せずに次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.46−7.09（7H,m）,2.92−1.3
8（7H,m）,1.08（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:240（M+）,198 参考例24 3,4−ジヒドロ−６−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｘ） 参考例23で得られる化合物w2.3gをプロピオン酸2.7ml
および酢酸10mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）10mlに溶
解したクロム酸2.71g（2.71ミリモル）を０℃で加え、
室温で３時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；
ヘキサン−酢酸エチル（10:1）〕で分離・精製し、表記
化合物2.15g（収率70％）を得た。
8（7H,m）,1.08（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:240（M+）,198 参考例24 3,4−ジヒドロ−６−（２−フルオロフェニル）−３−
メチル−１（2H）−ナフタレノン（化合物ｘ） 参考例23で得られる化合物w2.3gをプロピオン酸2.7ml
および酢酸10mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）10mlに溶
解したクロム酸2.71g（2.71ミリモル）を０℃で加え、
室温で３時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒；
ヘキサン−酢酸エチル（10:1）〕で分離・精製し、表記
化合物2.15g（収率70％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.09（1H,d,J＝8Hz）,7.05−7.
13（6H,m）,3.05−2.32（5H,m）,1.17（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+）,212 参考例25 ８−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−1H−2,3,
4,5−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物ｙ） 参考例11で得られる化合物k2.50g（9.84ミリモル）を
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、３モル濃度のメチル
マグネシウムブロマイドエーテル溶液6.7ml（19.68ミリ
モル）を加え、10時間加熱還流した。反応液を室温に戻
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ
た後、エーテルを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（25:1）］により分離・
精製した。得られた化合物2.0gにトリエチルシラン2.85
ml（17.8ミリモル）およびトリフルオロ酢酸10mlを加
え、60℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、ク
ロロホルムを加え有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン］により分
離・精製し、表記化合物を得たが、これ以上精製せずに
次の反応に用いた。
13（6H,m）,3.05−2.32（5H,m）,1.17（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+）,212 参考例25 ８−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−1H−2,3,
4,5−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物ｙ） 参考例11で得られる化合物k2.50g（9.84ミリモル）を
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、３モル濃度のメチル
マグネシウムブロマイドエーテル溶液6.7ml（19.68ミリ
モル）を加え、10時間加熱還流した。反応液を室温に戻
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させ
た後、エーテルを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（25:1）］により分離・
精製した。得られた化合物2.0gにトリエチルシラン2.85
ml（17.8ミリモル）およびトリフルオロ酢酸10mlを加
え、60℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、ク
ロロホルムを加え有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン］により分
離・精製し、表記化合物を得たが、これ以上精製せずに
次の反応に用いた。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.47−7.08（7H,m）,3.09（1H,
q,J＝7Hz）,2,96−2.78（2H,m）,1.98−1.69（4H,m）,
1.54−1.30（2H,m）,1.37（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+） 参考例26 ７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−ベン
ゾスベロン（化合物ｚ） 参考例25で得られる化合物y1.60g（6.29ミリモル）を
プロピオン酸1mlおよび酢酸10mlに溶解させ、酢酸−水
（7:1）8mlに溶解したクロム酸1.90g（18.9ミリモル）
を０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、亜硫酸ナト
リウム水溶液を加え、反応を停止した。溶媒を減圧留去
した後、残渣に酢酸エチルと水とを加え抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（25:1）］で分離・精製し、表記化合物0.35g（収率:21
％）を得た。
q,J＝7Hz）,2,96−2.78（2H,m）,1.98−1.69（4H,m）,
1.54−1.30（2H,m）,1.37（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:254（M+） 参考例26 ７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１−ベン
ゾスベロン（化合物ｚ） 参考例25で得られる化合物y1.60g（6.29ミリモル）を
プロピオン酸1mlおよび酢酸10mlに溶解させ、酢酸−水
（7:1）8mlに溶解したクロム酸1.90g（18.9ミリモル）
を０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、亜硫酸ナト
リウム水溶液を加え、反応を停止した。溶媒を減圧留去
した後、残渣に酢酸エチルと水とを加え抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（25:1）］で分離・精製し、表記化合物0.35g（収率:21
％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.64（1H,d,J＝8Hz）,7.49−7.
13（6H,m）,3.21−3.13（1H,m）,2.82−2.58（2H,m）,
2.08−1.83（2H,m）,1.78−1.55（2H,m）,1.42（3H,d,J
＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例27 ８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ベン
ゾスベロン（化合物aa） 参考例11で得られる化合物k2.50g（9.84ミリモル）を
トルエン70mlに溶解し、ピロリジン1.32ml（14.8ミリモ
ル）およびトシル酸50mgを加え、供沸脱水しながら６時
間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣を室温に戻
し、ジオキサン100mlおよびヨウ化メチル1.40ml（16.7
ミリモル）を加え、６時間加熱還流した。反応液を室温
に戻し、水2ml、ついで酢酸1mlを加え30分間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加え抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（30:1）］に
より分離・精製し、表記化合物1.66g（収率:63％）を得
た。
13（6H,m）,3.21−3.13（1H,m）,2.82−2.58（2H,m）,
2.08−1.83（2H,m）,1.78−1.55（2H,m）,1.42（3H,d,J
＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例27 ８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ベン
ゾスベロン（化合物aa） 参考例11で得られる化合物k2.50g（9.84ミリモル）を
トルエン70mlに溶解し、ピロリジン1.32ml（14.8ミリモ
ル）およびトシル酸50mgを加え、供沸脱水しながら６時
間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣を室温に戻
し、ジオキサン100mlおよびヨウ化メチル1.40ml（16.7
ミリモル）を加え、６時間加熱還流した。反応液を室温
に戻し、水2ml、ついで酢酸1mlを加え30分間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加え抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（30:1）］に
より分離・精製し、表記化合物1.66g（収率:63％）を得
た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.85（1H,s）,7.48−7.10（6H,
m）,3.06−2.93（3H,m）,2.12−1.61（4H,m）,1.24（3
H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例28 ８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−1H−2,3,
4,5−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物bb） 参考例27で得られる化合物aa2.98g（11.1ミリモル）
をトリフルオロ酢酸25mlに溶解させ、トリエチルシラン
4.28ml（26.6ミリモル）を加え、70℃で２時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加え、抽
出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：ヘキサン］により分離・精製し、
表記化合物を得たが、これ以上精製せずに次の反応に用
いた。
m）,3.06−2.93（3H,m）,2.12−1.61（4H,m）,1.24（3
H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例28 ８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−1H−2,3,
4,5−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物bb） 参考例27で得られる化合物aa2.98g（11.1ミリモル）
をトリフルオロ酢酸25mlに溶解させ、トリエチルシラン
4.28ml（26.6ミリモル）を加え、70℃で２時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加え、抽
出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：ヘキサン］により分離・精製し、
表記化合物を得たが、これ以上精製せずに次の反応に用
いた。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.43−7.10（7H,m）,2.81−2.7
1（4H,m）,1.99−1.44（5H,m）,0.97（3H,d,J＝8Hz） MS（m/e）:254（M+） 参考例29 ７−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−ベン
ゾスベロン（化合物cc） 参考例28で得られる化合物bb2.76g（10.ミリモル）を
酢酸15mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）8mlに溶解したク
ロム酸3.27g（32.7ミリモル）を０℃で加えた。室温で
６時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反
応を停止した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチ
ルと水とを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（25:1）］で分離・精製
し、表記化合物0.60g（収率:21％）を得た。
1（4H,m）,1.99−1.44（5H,m）,0.97（3H,d,J＝8Hz） MS（m/e）:254（M+） 参考例29 ７−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１−ベン
ゾスベロン（化合物cc） 参考例28で得られる化合物bb2.76g（10.ミリモル）を
酢酸15mlに溶解させ、酢酸−水（7:1）8mlに溶解したク
ロム酸3.27g（32.7ミリモル）を０℃で加えた。室温で
６時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反
応を停止した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチ
ルと水とを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（25:1）］で分離・精製
し、表記化合物0.60g（収率:21％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.80（1H,d,J＝8Hz）,7.51−7.
13（6H,m）,3.07−2.99（1H,m）,2.85−2.61（3H,m）,
2.21−2.11（1H,m）,2.02−1.90（1H,m）,1.47−1.35
（1H,m）,1.04（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例30 2,2−ジメチル−８−（２−フルオロフェニル）−１−
ベンゾスベロン（化合物dd） 参考例11で得られる化合物k2.50g（9.84ミリモル）を
テトラヒドロフラン30mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキ
シド2.67g（24.6ミリモル）を加え30分間撹拌した。こ
れに、ヨウ化メチル1.53ml（24.6ミリモル）を０℃で加
え、室温で８時間撹拌し、水を加え反応を停止した。酢
酸エチルを加え有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（50:1）］により分離・精製し、表記
化合物1.80g（収率:65％）を得た。
13（6H,m）,3.07−2.99（1H,m）,2.85−2.61（3H,m）,
2.21−2.11（1H,m）,2.02−1.90（1H,m）,1.47−1.35
（1H,m）,1.04（3H,d,J＝7Hz） MS（m/e）:268（M+） 参考例30 2,2−ジメチル−８−（２−フルオロフェニル）−１−
ベンゾスベロン（化合物dd） 参考例11で得られる化合物k2.50g（9.84ミリモル）を
テトラヒドロフラン30mlに溶解し、カリウムｔ−ブトキ
シド2.67g（24.6ミリモル）を加え30分間撹拌した。こ
れに、ヨウ化メチル1.53ml（24.6ミリモル）を０℃で加
え、室温で８時間撹拌し、水を加え反応を停止した。酢
酸エチルを加え有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（50:1）］により分離・精製し、表記
化合物1.80g（収率:65％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.75−7.13（7H,m）,2.81（2H,
d,J＝7Hz）,1.98−1.91（2H,m）,1.74−1.69（2H,m）,
1.20（6H,s） MS（m/e）:282（M+） 参考例31 2,2−ジメチル−８−（２−フルオロフェニル）−1H−
2,3,4,5−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物e
e） 参考例30で得られる化合物dd2.22g（7.87ミリモル）
をトリフルオロ酢酸25mlに溶解させ、トリエチルシラン
3.03ml（18.9ミリモル）を加え、70℃で２時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加え、抽
出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：ヘキサン］により分離・精製し、
表記化合物を得たが、これ以上精製せずに次の反応に用
いた。
d,J＝7Hz）,1.98−1.91（2H,m）,1.74−1.69（2H,m）,
1.20（6H,s） MS（m/e）:282（M+） 参考例31 2,2−ジメチル−８−（２−フルオロフェニル）−1H−
2,3,4,5−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン（化合物e
e） 参考例30で得られる化合物dd2.22g（7.87ミリモル）
をトリフルオロ酢酸25mlに溶解させ、トリエチルシラン
3.03ml（18.9ミリモル）を加え、70℃で２時間撹拌し
た。溶媒留去後、残渣にクロロホルムと水とを加え、抽
出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：ヘキサン］により分離・精製し、
表記化合物を得たが、これ以上精製せずに次の反応に用
いた。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.45−7.08（7H,m）,2.81−2.7
0（4H,m）,1.69−1.47（4H,m）,0.86（6H,s） MS（m/e）:268（M+） 参考例32 4.4−ジメチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−
ベンゾスベロン（化合物ff） 参考例31で得られる化合物ee2.10g（7.84ミリモル）
を酢酸15mlに溶解し、酢酸−水（7:1）8mlに溶解したク
ロム酸2.35g（23.5ミリモル）を０℃で加えた。室温で
６時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反
応を停止した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチ
ルと水とを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（25:1）］で分離・精製
し、表記化合物0.79g（収率:36％）を得た。
0（4H,m）,1.69−1.47（4H,m）,0.86（6H,s） MS（m/e）:268（M+） 参考例32 4.4−ジメチル−７−（２−フルオロフェニル）−１−
ベンゾスベロン（化合物ff） 参考例31で得られる化合物ee2.10g（7.84ミリモル）
を酢酸15mlに溶解し、酢酸−水（7:1）8mlに溶解したク
ロム酸2.35g（23.5ミリモル）を０℃で加えた。室温で
６時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反
応を停止した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチ
ルと水とを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（25:1）］で分離・精製
し、表記化合物0.79g（収率:36％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.81（1H,d,J＝8Hz）,7.52−7.
13（6H,m）,2.71−2.63（4H,m）,1.55−1.51（2H,m）,
1.05（6H,s） MS（m/e）:282（M+） 製剤例1.錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成した。
13（6H,m）,2.71−2.63（4H,m）,1.55−1.51（2H,m）,
1.05（6H,s） MS（m/e）:282（M+） 製剤例1.錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成した。
処方 化合物１ 10mg 乳 糖 30mg 馬鈴薯でんぷん 15mg ポリビニルアルコール 1.5mg ステアリン酸マグネシム 0.5mg 製剤例2.カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成し
た。
た。
処方 化合物１ 10mg 乳 糖 100mg ステアリン酸マグネシム 2.5mg これらを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3.注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成した。
処方 化合物１ 10mg 塩化ナトリウム 20mg これに注射蒸留水を加えて全量5mlとする（１アンプ
ル分）。
ル分）。
産業上の利用可能性 本発明によれば、免疫抑制剤として有用な新規四環系
化合物を提供することができる。
化合物を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 大宅 郁治 (56)参考文献 特開 平２−233661（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−508158（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／739（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 221/18
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、X1およびX2は同一または異なって、水素または
低級アルキルを表し、ｎは１〜４の整数を表す）で表さ
れる新規四環系化合物またはその薬理学上許容される
塩。 - 【請求項２】X1およびX2がともに水素である請求の範囲
第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】ｎが３である請求の範囲第１項または第２
項に記載の化合物。
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