JP3272808B2

JP3272808B2 - 新規四環系化合物

Info

Publication number: JP3272808B2
Application number: JP10234493A
Authority: JP
Inventors: 文夫鈴木; 浩積木; 宜資中里; 総一郎佐藤; 博志中島; 忠史田村
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1993-04-28
Publication date: 2002-04-08
Anticipated expiration: 2017-04-08
Also published as: JPH06306079A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫抑制剤として有用な
新規四環系化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】イソクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−
７−カルボン酸骨格を有する四環系化合物で３位無置換
体が、抗炎症薬として知られている［ケミカル・アブス
トラクト(Chem. Abstr.), 115,183138m(1991)］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た免疫抑制作用を有する新規四環系化合物を提供するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一ま
たは異なって、水素、低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルを
表し、Ｘは酸素または硫黄を表す）で表される四環系化
合物またはその薬理上許容される塩が提供される。

【０００７】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルは、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルで
あり、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどがあげられ
る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子
を表す。低級アルコキシのアルキル部分は、前記低級ア
ルキルの定義と同じであり、低級アルコキシとしてはた
とえばメトキシ、エトキシなどがあげられる。低級アル
キルチオのアルキル部分は、前記低級アルキルの定義と
同じであり、低級アルキルチオとしてはたとえばメチル
チオ、エチルチオなどがあげられる。低級アルキルアミ
ノのアルキル部分は、前記低級アルキルの定義と同じで
あり、低級アルキルアミノとしてはたとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノなどがあげられる。低級アルカノイル
アミノのアルキル部分は、前記低級アルキルの定義と同
じであり、低級アルカノイルアミノとしてはたとえばア
セチルアミノ、プロパノイルアミノなどがあげられる。
低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は、前記低級
アルキルの定義と同じであり、低級アルコキシカルボニ
ルとしてはたとえばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニルなどがあげられる。

【０００８】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、薬
理上許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付
加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の
薬理上許容される金属塩としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛
塩があげられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、
テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理上
許容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペ
リジンなどの付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩
としてはリジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付
加塩があげられる。

【０００９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。製造法１化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い得ることができ
る。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴およびＸはそ
れぞれ前記と同義であり、Ｅｔはエチル、Ａｃはアセチ
ルを表す）

【００１２】工程１：化合物（II）（アルドリッチ社
製）と当量のオキサリルクロリドとを、２当量の三塩化
アルミニウムなどのルイス酸存在下、ジクロロメタン、
ジクロロエタンなどの反応に不活性な溶媒中、通常０℃
〜室温で１〜１２時間反応させることによって置換され
たビフェニルカルボン酸塩化物を得ることができる。こ
れを大過剰のエタノールで処理することによって化合物
（III)を得ることができる。このとき場合によっては、
トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下行って
もよい。

【００１３】工程２：化合物（III)と当量のＮ−ブロモ
スクシンイミドとを、触媒の存在下、ベンゼンもしくは
四塩化炭素中、通常７０〜８０℃で１〜４時間反応させ
ることによって化合物（IV）を得ることができる。触媒
としては、過酸化ベンゾイルもしくは２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤があげられ
る。

【００１４】工程３：化合物（IV）と当量のグリコール
酸エチルもしくはチオグリコール酸エチルとを、塩基の
存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒
中、通常０℃〜室温で１〜１２時間反応させることによ
って化合物（Ｖ）を得ることができる。塩基としては、
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどがあげられ
る。

【００１５】工程４：化合物（Ｖ）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ性条件下、ジオキサン−水の混合溶媒中、通
常室温〜１００℃で１〜１２時間処理することによって
化合物（VI）を得ることができる。

【００１６】工程５：化合物（VI）を２〜４当量の酢酸
カリウムの存在下、無水酢酸中、通常１００〜１４０℃
で１〜６時間処理することによって化合物（VII)を得る
ことができる。

【００１７】工程６：化合物（VII）と当量の化合物（V
III）（アルドリッチ社製）とを、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムなどのアルカリ性条件下、エタノール−
水、ジオキサン−エタノール−水などの混合溶媒中、通
常室温〜１００℃で１〜２４時間反応させることによっ
て化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００１８】製造法２化合物（Ｉ）においてＸが硫黄である化合物（Ｉ−ａ）
は、別法として次の反応工程においても得ることができ
る。

【００１９】

【化４】

【００２０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞ
れ前記と同義である）

【００２１】工程７：化合物（II）と当量の塩化アセチ
ルもしくは無水酢酸とを、２当量の三塩化アルミニウム
などのルイス酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ンなどの反応に不活性な溶媒中、通常０℃〜室温で１〜
１２時間反応させることによって化合物（IX）を得るこ
とができる。

【００２２】工程８：化合物（IX）と２当量の臭化第二
銅とを、酢酸エチル中、通常５０〜８０℃で１〜８時間
反応させることによって化合物（Ｘ）を得ることができ
る。

【００２３】工程９：化合物（Ｘ）と当量のＮ−ブロモ
スクシンイミドとを、触媒の存在下、ベンゼンもしくは
四塩化炭素中、通常７０〜８０℃で１〜４時間反応させ
ることによって化合物（ＸＩ）を得ることができる。触
媒としては、過酸化ベンゾイルもしくは２，２’−アゾ
ビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤があげら
れる。

【００２４】工程１０：化合物（ＸＩ）と２〜５当量の
水硫化ナトリウムとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、
通常０℃〜室温で１〜２４時間反応させることによって
化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。

【００２５】工程１１：化合物（ＸＩＩ）と当量の化合
物（VIII）とを、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どのアルカリ性条件下、エタノール−水、ジオキサン−
エタノール−水などの混合溶媒中、通常室温〜１００℃
で１〜２４時間反応させることによって化合物（Ｉ−
ａ）を得ることができる。

【００２６】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、たとえば
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィーなどに付して単離精製することができる。ま
た中間体においては、特に精製することなく次の反応に
供することもできる。

【００２７】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な
溶媒に溶解もしくは懸濁させ、塩基を加えて塩を形成さ
せればよい。

【００２８】また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を
第１表に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試
験例で説明する。試験例１溶血斑形成細胞（ＰＦＣ）の抑制作用ジェーンらの方法〔Science （サイエンス）, 140 , 40
5(1963) 〕に山本らの方法〔Drugs Exp. Clin. Res.
（ドラッグス・エクスペリメンタル・クリニカル・リサ
ーチ），III(1), 5(1982) 〕を加え、改良して行った。
すなわちBalb/c系雄性マウス（７週令）（チャールズリ
バー社）に１×１０⁸ 個ヒツジ赤血球（バイオテスト研
究所）を尾静脈投与で感作し、６−７日後に脾臓を摘出
した。次に摘出した脾臓をhanks'液（日水製薬）中に潰
して細胞浮遊液とし、濾過後、１２００rpm で５分間遠
心分離した。遠心分離後、上清を捨てTris・NH₄Cl 溶液
で処理して赤血球を除去し、hanks'液で３回洗浄を行っ
た。上清を捨てた後、細胞を１０％ウシ胎児血清（ギブ
コ社）、ストレプトマイシン（明治製菓）５０μｇ／m
l、ペニシリン（明治製菓）５０μＵ／mlおよび２−メ
ルカプトエタノール（５×１０^-5Ｍ）を含むＲＰＭＩ−
１６４０培地（日水製薬）に懸濁した。次にマイクロカ
ルチャプレート（ヌンク社、２４穴）の各穴に１穴あた
り、生細胞の数で１×１０⁷ 個、ヒツジ赤血球５×１０
⁶ 個およびジメチルスルホキサイドに溶解した試験化合
物（１０^-2Ｍ）を前述のＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈
して１０^-6Ｍとしたものを合わせ、全量で２mlとし、３
７℃で５日間培養した。

【００３１】培養終了後、細胞を２０００rpm で５分間
遠心分離し、上清除去後、１mlのhanks'液で懸濁し、再
度遠心分離し、１mlのhanks'液で懸濁した。この懸濁液
５０μl を予め５０℃に加温した0.２５％アガロース・
hanks'溶液４００μl にヒツジ赤血球５０μl とともに
加えてスライドグラス上にまき、プラークアッセイプレ
ートにのせ、リン酸緩衝液で４０倍希釈したモルモット
補体（セダーレン研究所）とともに３７℃で１−２時間
反応させ、出現する直接溶血斑細胞数（ダイレクトＰＦ
Ｃ数）を計測した。

【００３２】試験化合物による抗体産生の抑制率は次式
より求めた。

【００３３】

【数１】

【００３４】なお、コントロールのＰＦＣ数とは、試験
化合物非存在下（ジメチルスルホキサイド単独）での値
である。結果を第２表に示す。

【００３５】

【表２】

【００３６】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩はその薬理作用に応じて、投与目的に対し、そのまま
あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発
明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に
対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態を
とることができる。これらの製薬組成物は、経口的また
は注射による投与に対して適する単位服用形態にあるこ
とが望ましい。

【００３７】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容し得る担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フルクト
ースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、
大豆油などの油類、アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グル
コース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、
でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウム
ステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの
結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリン
などの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプ
セル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単
位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際に
は固体の製薬担体が用いられる。

【００３８】また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グ
ルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。化合物（Ｉ）
またはその薬理上許容される塩は、経口的または注射に
よる非経口的に投与可能であり、その有効用量および投
与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などによ
り異なるが、通常１日当り、１〜５０mg／kgを３〜４回
に分けて投与するのが好ましい。

【００３９】以下に、実施例、参考例および製剤例を示
す。

【００４０】

【実施例】

実施例１：９−フルオロ−３−フェニルイソチオクロマ
ノ［４，３−ｂ］キノリン−７−カルボン酸（化合物
１）

【００４１】５−フルオロイサチン（アルドリッチ社
製）６７３ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム
１.３２ｇ（２０.２ｍｍｏｌ）を含む水４ｍｌを加え、
これにエタノール４ｍｌに溶かした参考例４で得られる
化合物（ｄ）９７０ｍｇ（４.０４ｍｍｏｌ）を加え
た。１３時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテル−水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水
層をセライトを通して濾過し、濾液に塩酸を加え析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶を水洗、乾燥した後、
ジメチルホルムアミド−水から再結晶し、標記化合物５
８０ｍｇ（収率：３７％）を得た。

【００４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：
8.46(1H,d,J=8Hz),8.23-8.18(1H,m),7.85-7.43(9H,m),
4.21(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：387(M⁺)

【００４３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1718,1626,1494,1
420,1326,1210,1191 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₄ＦＮＯ₂Ｓ・0.9Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ計算値：Ｃ68.11, Ｈ4.51, Ｎ5.87 実測値：Ｃ68.10, Ｈ4.37, Ｎ5.71 融点：275.5-277.0℃

【００４４】実施例２：９−フルオロ−３−（２−フル
オロフェニル）イソチオクロマノ［４，３−ｂ］キノリ
ン−７−カルボン酸（化合物２）

【００４５】５−フルオロイサチン６４２ｍｇ（３.８
７ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム１.３０ｇ（１９.４ｍｍ
ｏｌ）を含む水４ｍｌを加え、これにエタノール４ｍｌ
に溶かした参考例７で得られる化合物（ｇ）１.０ｇ
（３.８７ｍｍｏｌ）を加えた。１３時間加熱還流した
後、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル−水を加え、水
層をエーテルで洗浄した。水層をセライトを通して濾過
し、濾液に塩酸を加え析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶を水洗、乾燥した後、ジメチルホルムアミド−水
から再結晶し、標記化合物１.３３ｇ（収率：８５％）
を得た。

【００４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：
8.48(1H,d,J=8Hz),8.24-8.18(1H,m),7.76-7.34(8H,m),
4.20(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：405(M⁺)

【００４７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1707,1626,1499,1
281,1210,1179 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₃Ｆ₂ＮＯ₂Ｓ・0.2Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ67.54, Ｈ3.30, Ｎ3.42 実測値：Ｃ67.65, Ｈ3.28, Ｎ3.40 融点：254.5-255.5℃

【００４８】実施例３：９−フルオロ−３−フェニルイ
ソクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−７−カルボン酸
（化合物３）

【００４９】５−フルオロイサチン３７５ｍｇ（２.２
６ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム７５０ｍｇ（１１.３ｍ
ｍｏｌ）を含む水４ｍｌを加え、これにジオキサン−エ
タノール（２：１）４ｍｌに溶かした参考例１２で得ら
れる化合物（ｌ）６００ｍｇ（２.２６ｍｍｏｌ）を加
えた。４時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテル−水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水
層をセライトを通して濾過し、濾液に酢酸を加え析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶を水洗、乾燥した後、
ジメチルホルムアミド−水から再結晶し、標記化合物６
６３ｍｇ（収率：７９％）を得た。

【００５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：
8.42(1H,d,J=8Hz),8.18-8.12(1H,m),7.89-7.41(9H,m),
5.52(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：371(M⁺)

【００５１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1710,1621,1353,1
238,1186 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₄ＦＮＯ₃ 計算値：Ｃ74.39, Ｈ3.80, Ｎ3.77 実測値：Ｃ74.51, Ｈ3.73, Ｎ3.83 融点：276.5-278.0℃

【００５２】実施例４：９−フルオロ−３−（２−フル
オロフェニル）イソクロマノ［４，３−ｂ］キノリン−
７−カルボン酸（化合物４）

【００５３】５−フルオロイサチン４７０ｍｇ（２.８
２ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム９３０ｍｇ（１４.０ｍ
ｍｏｌ）を含む水４ｍｌを加え、これにジオキサン−エ
タノール（２：１）４ｍｌに溶かした参考例１７で得ら
れる化合物（ｑ）８００ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）を加
えた。４時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去し、残渣
にエーテル−水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水
層をセライトを通して濾過し、濾液に酢酸を加え析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶を水洗、乾燥した後、
ジメチルホルムアミド−水から再結晶し、標記化合物７
０１ｍｇ（収率：６４％）を得た。

【００５４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：
8.43(1H,d,J=8Hz),8.18-8.13(1H,m),7.76-7.34(9H,m),
5.52(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：389(M⁺)

【００５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1710,1627,1507,1
352,1236,1194 元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₃Ｆ₂ＮＯ₃ 計算値：Ｃ70.95, Ｈ3.37, Ｎ3.60 実測値：Ｃ70.87, Ｈ3.19, Ｎ3.67 融点：274.0-275.0℃

【００５６】参考例１：４−アセチル−３−メチルビフェニル〔化合物（ａ）〕三塩化アルミニウム１２.７ｇ（９５.２ｍｍｏｌ）を
１,２−ジクロロエタン１００ｍｌに懸濁させ、塩化ア
セチル４.４ｍｌ（６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。これ
に３−メチルビフェニル（アルドリッチ社製）８.０ｇ
（４７.６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応液を氷を含む塩酸中に注入し、有機層を濃塩酸、次
いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル−ヘキサン）で
精製し、標記化合物（ａ）７.７２ｇ（収率：７７％）
を得た。

【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.75
(1H,d,J=8Hz),7.60-7.57(2H,m),7.45-7.35(5H,m),2.60
(3H,s),2.58(3H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：210(M⁺)

【００５８】参考例２：４−ブロモアセチル−３−メチルビフェニル〔化合物
（ｂ）〕参考例１で得られる化合物（ａ）１８.２５ｇ（８６.９
ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、臭化第二
銅３８.８ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間加熱
還流した後、反応物を室温に戻し、不溶物を濾別した。
濾液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶し、標記化合物（ｂ）１８.５ｇ（収
率：７４％）を得た。

【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.75
(1H,d,J=8Hz),7.61-7.57(2H,m),7.49-7.36(5H,m),4.43
(2H,s),2.60(3H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：290,288(M⁺),209

【００６０】参考例３：４−ブロモアセチル−３−ブロモメチルビフェニル〔化
合物（ｃ）〕参考例２で得られる化合物（ｂ）５.０ｇ（１７.４ｍｍ
ｏｌ）を四塩化炭素１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモス
クシンイミド４.０ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）および２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル５ｍｇを加え、２時
間加熱還流した。反応物を室温に戻し、不溶物を濾別
し、濾液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、クロロホルム−ヘキサンより再結晶
し、標記化合物（ｃ）４.５ｇ（収率：７１％）を得
た。

【００６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.83
(1H,d,J=8Hz),7.73(1H,s),7.54-7.39(6H,m),4.91(2H,
s),4.49(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：370,368,366(M⁺),289,287,207

【００６２】参考例４：７−フェニルイソチオクロマン−４−オン〔化合物
（ｄ）〕参考例３で得られる化合物（ｃ）５００ｍｇ（１.３７
ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ
に溶解し、０℃で攪拌しながら水硫化ナトリウム３３０
ｍｇ（４.１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌
した後、溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルム−水を
加え有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（３％酢酸エチル−ヘキサン）で精製、ヘキサンより
再結晶し、標記化合物（ｄ）１２７ｍｇ（収率：３９
％）を得た。

【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.16
(1H,d,J=8Hz),7.63-7.42(7H,m),3.99(2H,s),3.59(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：240(M⁺) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1670,1600,1285 融点：95.5-97.0℃

【００６４】参考例５：４−アセチル−２’−フルオロ−３−メチルビフェニル
〔化合物（ｅ）〕ヨーロッパ特許第１８４,３８４号に記載された方法に
より合成した２’−フルオロ−３−メチルビフェニル
７．６０ｇを用い、参考例１と同様にして、標記化合物
（ｅ）７．０３ｇ（収率：７６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.78(1H,d,J=9Hz),
7.36-7.12(7H,m),2.61(3H,s),2.60(3H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：228(M⁺)

【００６５】参考例６：４−ブロモアセチル−２’−フルオロ−３−メチルビフ
ェニル〔化合物（ｆ）〕参考例５で得られる化合物（ｅ）７．５３ｇを用い、参
考例２と同様にして、標記化合物（ｆ）７．４１ｇ（収
率：７３％）を得た。

【００６６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.77
(1H,d,J=8Hz),7.50-7.13(7H,m),4.45(2H,s),2.60(3H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：306,308(M⁺)

【００６７】参考例７：７−（２−フルオロフェニル）イソチオクロマン−４−
オン〔化合物（ｇ）〕参考例６で得られる化合物（ｆ）４．００ｇを用い、参
考例３と同様にして４−ブロモアセチル−２’−フルオ
ロ−３−ブロモメチルビフェニルを得た。これを特に精
製することなく用い、参考例４と同様にして、標記化合
物（ｇ）１．２３ｇ（収率：３７％）を得た。

【００６８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.16
(1H,d,J=8Hz),7.56-7.14(6H,m),3.98(2H,s),3.59(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：258(M⁺) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1673,1607,1470,1415,1387,128
0 融点：87.0-88.0℃

【００６９】参考例８：２−メチル−４−フェニル安息香酸エチル〔化合物
（ｈ）〕三塩化アルミニウム７.９２ｇ（５９.４ｍｍｏｌ）に二
硫化炭素３０ｍｌおよびオキサリルジクロリド２.８５
ｍｌ（３２.７ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−メチルビ
フェニル５.０ｇ（２９.７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
６時間攪拌した後、反応物を氷を含む塩酸中に注入し、
二硫化炭素で抽出した。有機層を濃塩酸で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した後、エタ
ノール２００ｍｌを加えた。室温で１２時間攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標
記化合物（ｈ）７.１２ｇ（収率：６８％）を得た。

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.00
(1H,d,J=8Hz),7.65-7.31(7H,m),4.38(2H,q,J=7Hz),2.67
(3H,s),1.43(3H,t,J=7Hz) ＭＳ（ｍ／ｅ）：240(M⁺)

【００７１】参考例９：２−ブロモメチル−４−フェニル安息香酸エチル〔化合
物（ｉ）〕参考例８で得られる化合物（ｈ）８.１８ｇ（３４.１ｍ
ｍｏｌ）を四塩化炭素２００ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド６.３７ｇ（３５.７ｍｍｏｌ）および
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル５ｍｇを加え、
１時間加熱還流した。反応物を室温に戻し、不溶物を濾
別し、濾液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１％酢酸エチル−ヘキサン）で精製、ヘキサンより再
結晶し、標記化合物（ｉ）８.０ｇ（収率：７４％）を
得た。

【００７２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.05
(1H,d,J=8Hz),7.68-7.40(7H,m),5.03(2H,s),4.43(2H,q,
J=7Hz),1.44(3H,t,J=7Hz) ＭＳ（ｍ／ｅ）：320,318(M⁺)

【００７３】参考例１０：（２−エトキシカルボニル−５−フェニルベンジル）オ
キシ酢酸エチル〔化合物（ｊ）〕水素化ナトリウム２７５ｍｇ（６.２４ｍｍｏｌ）に無
水テトラヒドロフラン３０ｍｌを加え、これにグリコー
ル酸エチル６００μｌ（６.２４ｍｍｏｌ）を滴下し
た。室温で３０分間攪拌した後、参考例９で得られる化
合物（ｉ）１.８１ｇ（５.６７ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で１２時間攪拌した後、水５ｍｌを加え反応を停止さ
せ、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、有
機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、
標記化合物（ｊ）１.４３ｇ（収率：７４％）を得た。

【００７４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.45
(1H,d,J=8Hz),7.98(1H,s),7.66-7.26(6H,m),5.11(2H,
s),4.36(2H,q,J=7Hz),4.27-4.19(4H,m),1.40(3H,t,J=7H
z),1.29(3H,t,J=7Hz) ＭＳ（ｍ／ｅ）：342(M⁺)

【００７５】参考例１１：（２−カルボキシ−５−フェニルベンジル）オキシ酢酸
〔化合物（ｋ）〕参考例１０で得られる化合物（ｊ）１.３７ｇ（４.０ｍ
ｍｏｌ）をジオキサン５０ｍｌに溶解し、これに４規定
水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、２時間加熱還
流した。溶媒を減圧留去後、水１００ｍｌを加えエーテ
ルで洗浄した。水層に塩酸を加え析出した結晶を濾取
し、水洗、乾燥した。クロロホルムより再結晶し、標記
化合物（ｋ）１.１３ｇ（収率：定量的）を得た。

【００７６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：12.85-12.84(2
H,m),7.99-7.40(8H,m),4.97(2H,s),4.20(2H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：286(M⁺)

【００７７】参考例１２：４−アセトキシ−７−フェニルイソクロメン〔化合物
（ｌ）〕参考例１１で得られる化合物（ｋ）７００ｍｇ（２.４
ｍｍｏｌ）に酢酸カリウム９６０ｍｇ（９.８ｍｍｏ
ｌ）を含む無水酢酸２０ｍｌを加え、３時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル−水を加え、有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢
酸エチル−ヘキサン）で精製、ヘキサンより再結晶し、
標記化合物（ｌ）５１５ｍｇ（収率：８１％）を得た。

【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.75-7.25(7H,m),
7.03(1H,d,J=8Hz),6.73(1H,s),5.16(2H,s),2.33(3H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：260(M⁺) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1751,1644,1487,1372,1210 融点：107.0-108.0℃

【００７９】参考例１３：４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル安息香酸エ
チル〔化合物（ｍ）〕ヨーロッパ特許第１８４,３８４号に記載された方法に
より合成した２’−フルオロ−３−メチルビフェニル１
２．３ｇを用い、参考例８と同様にして、標記化合物
（ｍ）１２．４ｇ（収率：７３％）を得た。

【００８０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.99(1H,d,J=9Hz),
7.45-7.10(6H,m),4.37(2H,q,J=7Hz),2.66(3H,s),1.40(3
H,t,J=7Hz) ＭＳ（ｍ／ｅ）：258(M⁺)

【００８１】参考例１４：２−ブロモメチル−４−（２−フルオロフェニル）安息
香酸エチル〔化合物（ｎ）〕参考例１３で得られる化合物（ｍ）１０．０ｇを用い、
参考例９と同様にして、標記化合物（ｎ）１０．４ｇ
（収率：７９％）を得た。

【００８２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.05(1H,d,J=8Hz),
7.65-7.14(6H,m),5.02(2H,s),4.44(2H,q,J=7Hz),1.44(3
H,t,J=7Hz) ＭＳ（ｍ／ｅ）：338,336(M⁺)

【００８３】参考例１５：〔２−エトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニ
ル）ベンジル〕オキシ酢酸エチル〔化合物（ｏ）〕参考例１４で得られる化合物（ｎ）７．００ｇを用い、
参考例１０と同様にして、標記化合物（ｏ）４．５０ｇ
（収率：６０％）を得た。

【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：8.04(1H,d,J=8Hz),
7.92(1H,s),7.63-7.12(5H,m),5.11(2H,s),4.37(2H,q,J=
7Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,s),1.40(3H,t,J=7Hz),
1.28(3H,t,J=7Hz) ＭＳ（ｍ／ｅ）：360(M⁺)

【００８５】参考例１６：〔２−カルボキシ−５−（２−フルオロフェニル）ベン
ジル〕オキシ酢酸〔化合物（ｐ）〕参考例１５で得られる化合物（ｏ）２．４２ｇを用い、
参考例１１と同様にして、標記化合物（ｐ）２．０９ｇ
（収率：定量的）を得た。

【００８６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：7.99(1H,d,J=8
Hz),7.84(1H,s),7.60-7.31(5H,m),4.97(2H,s),4.19(2H,
s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：304(M⁺)

【００８７】参考例１７：４−アセトキシ−７−（２−フルオロフェニル）イソク
ロメン〔化合物（ｑ）〕参考例１６で得られる化合物（ｐ）１．５０ｇを用い、
参考例１２と同様にして、標記化合物（ｑ）１．０３ｇ
（収率：７４％）を得た。

【００８８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：7.46-7.02(7H,m),
6.74(1H,s),5.15(2H,s),2.33(3H,s) ＭＳ（ｍ／ｅ）：284(M⁺) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1758,1640,1480,1200,1140 融点：82.5-83.5℃

【００８９】製剤例１．錠剤常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

【００９０】

【表３】

【００９１】製剤例２．カプセル剤常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。

【００９２】

【表４】

【００９３】これらを混合し、ゼラチンカプセルに充填
する。製剤例３．注射剤常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。

【００９４】

【表５】

【００９５】これに注射用蒸留水を加えて全量５mlとす
る（１アンプル分）。

【００９６】

【発明の効果】本発明により、免疫抑制剤として有用な
新規四環系化合物が提供される。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 491/052 A61K 31/4741 A61K 31/4743 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっ
て、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノまたは低級アルコキシカルボニルを表し、Ｘは
酸素または硫黄を表す）で表される四環系化合物または
その薬理上許容される塩。
【請求項２】請求項1記載の四環系化合物またはその
薬理上許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制
剤。