FI57586C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) Download PDFInfo
- Publication number
- FI57586C FI57586C FI751654A FI751654A FI57586C FI 57586 C FI57586 C FI 57586C FI 751654 A FI751654 A FI 751654A FI 751654 A FI751654 A FI 751654A FI 57586 C FI57586 C FI 57586C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyloxy
- ethyl
- optionally
- ethylhydrazine
- Prior art date
Links
- -1 2- (BETA-NAPHTHYLOXY) -ETHYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical class CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGAWXQBEUKRBAD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1-naphthalen-2-yloxyhydrazine Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)ON(N)CC WGAWXQBEUKRBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- BORMNCXGATVZMD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyethylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCNN)=CC=C21 BORMNCXGATVZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- WGVHNCAJPFIFCR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound CC1=CC(O)=NN1 WGVHNCAJPFIFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- INCLABAHEPQBCG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-naphthalen-2-yloxyethyl)-1h-pyrazol-3-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N1CCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 INCLABAHEPQBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N Benzyl acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOFAGNLBCJWEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 5
- JRQMRDBHOIOIIL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,5-dihydropyrazol-4-one Chemical compound CC1=NNCC1=O JRQMRDBHOIOIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- UJQCANQILFWSDJ-UHFFFAOYSA-N methyl but-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#CC UJQCANQILFWSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGFJKNQKBMXBM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OCCBr)=CC=CC2=C1 OBGFJKNQKBMXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSQDGSCRQAGMB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCCl)=CC=C21 WOSQDGSCRQAGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RRURKIKMGJOPTH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC(O)=O RRURKIKMGJOPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical group CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
M (11)KUULUTUSjULKAISU - flgfiA L J V ; UTLÄGGN I NGSSKRIFT D /300 c(^S) ' " ^ T ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 231/20 SUOMI —FINLAND (21) P«»n«lt»k*mu· — PatwitamBliniflg 75165^ (22) Hakamlipilv· — Antttknlngtdig OU. 06.75 ^ ^ (23) Alkupllvl—GittighMsdag 04.06.75 (41) Tullut JuHrisekal — Bllvlt offmtllg 07.12.75
Patentti, ja rekisterihallitus NihtivUCp*™ j. kuuLjulkteun pm.-
Patent· och ragisterstjrralsan 7 AmMcm utbgd och uti.skrift«n public·™* 30.05.80 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeu*—Begird prlorltet 06.06. Jk ll.QJ.lh Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) P 2^27272.8, p 21+27272.8 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Eike Möller, Wuppertal-Elberfeld, Harald Horstmann, Wuppertal-Elberfeld, Friedel Seuter, Neviges, Egbert Wehinger, Neviges, Karl Meng,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(OE) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävän l-(2-(0-naftyylioksi)-etyyli)-3~ metyyli-pyratsoloni-(5):n valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart 1-(2-((3-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) Tämä keksintö koskee menetelmää uuden yhdisteen l-(2-(/J-naftyylioksi )-etyyii)-3-metyyli-pyratsoloni-(5):n tai sen suolojen valmistamiseksi. Tällä yhdis-_ teellä ja sen suoloilla on käyttöä lääkeaineena, erityisesti verisuonitukoksia ehkäisevänä lääkkeenä ja tukoksia liuottavana lääkkeenä.
On tunnettua, että 3-metyylipyratsoloni-(5)-yhdisteitä käytetään kuume-lääkkeinä, kipulääkkeinä ja tulehduksia ehkäisevinä lääkkeinä (vrt. G. Ehrhardt ja H. Rusching, "Arzneimittel", Band 1, sivu lb8 (1972)). Niiden käyttö verisuonitukoksia ehkäisevinä lääkkeinä on kuitenkin uutta eikä tätä ole toistaiseksi selostettu kirjallisuudessa.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävän l-(2-(/i-naftyy-lioksi )-etyyli)-3-metyyli-pyratsoloni-(5):n valmistamiseksi, jolla on kaava 2 57586 CH- /=0
_j I
tai sen suolojen valmistamiseksi.
Paitsi kaavan I esittämässä muodossa yhdiste voi esiintyä myös jossakin seuraavista tautomeerimuodoista tai niiden seoksena.Kaavoissa Ia ja Ib R1 merkitsee edellä mainittua naftyyli-(2)-oksietyyliryhmää.
i—fCH3 ^ HCΪΤ
I I
R1 R1
Ia Ib
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
A) 2-(/i-naftyylioksi )-etyylihydratsiini, jolla on kaava II
^0-CH -CiL-NH-NH
OCX
saatetaan reagoimaan asetetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III
III
\χ jossa X on alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja emäksisen tai happaman katalysaattorin läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai 57586 3
B) 3-metyylipyratsolinoni-(5), «jolla on kaava IV
_^CH3
rT
^ Γ
saatetaan reagoimaan 2-{ A-naftyylioksi )-etyyli-johdannaisen kanssa, jolla on kaava V
v jossa Y on poistuva ryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai
C) tetrolihappojohdannainen, jolla on kaava VI
β
H.C-Cs-C-C^ VI
3 \ N z jossa Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan II raukaisen 2-(/i-naftyylioksi)-etyylihydratsiinin kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 50-200°C, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Käytettävien lähtöaineiden laadusta riippuen keksinnön mukaista synteesiä voidaan esittää seuraavilla kaavioilla: 4 57586 A) ^°-ch2-ch2-M2 C},3 j + ~ H3C-C-CH2-C00C2H5 ch2 ?H2 B) r~~CH3 5H3 H + -- 0Jy 0^O'CH2-CH2-C1 1¾
c) ? M
H5C20-C-CSC-CH3 + -__ Λν'ν _.0-ch2-ch2-nh-nh2 · g* cc^ £
wT1Ttft1HliHl^TnT>el]|l>* A
Menetelmässä A tunnettu* 2-( p-naftjryliokel)-etyylihydratsiini:n annetaan reagoida asetetikkahappojohdannaisen kanssa, joka rastaa kaavaa III
S
H3C-C-CH2-C^ III
Kaavassa III X vastaa lähinnä mahdollisesti substituoitua alkoksirjrh- „ 57536 5 mää, Jossa on 1-6, erityisesti 1-4 hiiliatomia, bentsyylioksi-, amino-, alkyyli-amino- tai dialkyyllaminoryhmää, Joissa kassakin on 1-4 hiiliatomia alkyyliryhmää kohden.
Kaavan III mukaiset lähtöaineina käytettävät asetetikkahappojohdannal-set tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai liitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. D.Borrmann, Houben-¥eyl, Methoden der Organisohen Chemie, Band VIl/4, sivu 229 ff (1968)).
Esimerkkeinä mainittakoon, asetetikkahappoetyylieeteri, asetetlkka-happo-n-hutyyliesteri, asetetlkkahappopropyyllesteri, asetetikkahappo-tert.-butyylieeteri, asetetlkkahappohentsyyllesteri, asetetikkahappoamldi, aset-— etikkahappometyyliamidl, asetetikkahappo-n-butyyliamldl, aaetetlkkahappodi-etyyliamidi.
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki neutraalit, mahdollisesti ve-della laimennetut, orgaaniset liuottimet* Häitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseenl, tolueenl, ksyleeni, halogeeni-hiilivedyt kuten metyleeni-kloridi, kloroformi, tetrakloorimetaani, klooribentseeni, alkoholi kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyyllalkoholi, glukolimonome.-tyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraanl, dloksaani, glykolidimetyyli-eetterl, amidit kuten dimetyyliformamldi, dimetyyliasetaaidi, H-metyylipyr-rolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidi kuten dimetyylisul-foksidi, sulfonit kuten sulfolaani Ja emäkset kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutldiini Ja kinolilni.
Emäksisinä kondensointiaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset Ja orgaaniset emäkset.
Häitä ovat lähinnä alkallhydrokeidit kuten natriumhydroksidi, kalium-karbonaatti Ja alkoholaatit kuten natriummetylaatti tai -etylaattl Ja ~ kaliummetylaatti tai -etylaattl.
Happamina katalysaattoreina tulevat kysymykseen epäorgaaniset Ja orgaaniset hapot .Häitä ovat lähinnä halogeenivetyhapot kuten suolahappo tai _ bromivetyhappo, rikkihappo Ja sulfonlhapot kuten tolueenisulfonihappo Ja trifluorimetyylisulfonihappo.
Heaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työ tapahtuu yleensä lämpötilojen ollessa välillä 10-200°C, lähinnä välillä 20-100°C.
Työ suoritetaan normaalipaineessa, Joskin se voidaan suorittaa myös korkeammassa paineessa suljetuissa astioissa.
Sov&ettaessa keksinnön aukaista menetelmää reaktlokaavion A mukaisesti moolin 2-(β-naftyylioks1)-etyylihydratsiinia (II) annetaan reagoida moolin kanssa asetetikkahappojohdannaista III sopivassa laimentimessa. Tällöin voidaan käyttää lähtöaineena sekä vapaata hydrateUnia että myös sen happoadditiosuolaa Ja työ voidaan suorittaa emäksisen katalysaattorin läsnä- 6 57586 ollessa. Eksotermisen alkureaktion päätyttyä reaktloseosta sekoitetaan lähinnä kahdesta viiteen tuntiin normaalia korkeammassa lämpötilassa ja sen jälkeen se tehdään heikosti happameksi. Tällöin erilleen laskehtlva keksinnön mukainen yhdiste voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Manatelmänmunnelma B
Menetelmässä B kirjallisuuden perusteella tunnetun 3-metyylipyratsoli-noni-(5)-yhdisteen, joka vastaa kaavaa IV (vrt. B. Jones ym.f Tetrahedron 19* 1497 (1963)) annetaan reagoida 2-(p-naftyylioksi)-etyylijohdannaisen kanssa* joka vastaa kaavaa V
a O-CH2-CE2-T
7
Kaavassa V T vastaa lähinnä poistuvaa tähdettä kuten halogeenia, erityisesti klooria tai bromia tai dialkyylioksonium-, dialkyylisulfonlum-tai trialkyyliammoniumtähdettä tai aryyli-, alkyyli- tai trifluorimetyyli-sulfonihappotähdettä, jolloin mainituissa alkyyliryhmissä on kussakin 1-4 hiiliatomia ja ne merkitsevät erityisesti metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyllä, hutyyliä, tert.-hutyyliä tai iso-hutyyliä ja jolloin etyyli merkitsee erityisesti fenyyllä, tolyyliä tai naftyyliä.
Lähtöaineina käytettävät kaavaa V vastaavat β-naftyyli-yhdlsteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin (Kirner ym.; J.amer.ohem. Soc. 31» 3417)·
Laimentimina tulevat kysymykseen kalkki neutraalit liuottimet· Häitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenl» alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli» bentsyylialkoholi, glykoli-monometyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykoli- " dimetyylieetteri, amidit kuten dimetyyliformamldi, dimetyyliasetamidi, H-metyyllpyrrolidonl, heksametyylifosforihappotriamldi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja sulfonlt kuten sulfolääni, (tetrahydrotiofeeni-1,1-dioksldi).
Eoäksinä tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Häitä ovat lähinnä alkalihydroksidit ja -karbonaatit kuten natriumhydroksidi ja -karbonaatti tai kaliumhydroksidi, alkoholaatit kuten natriumetyjaatti, alkalihydridit ja -amidit kuten natriumhydridl tai natriumamidi.
7 57586
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella välillä 10 - 200°C. Lähinnä työ suoritetaan välillä 20 - 120°C. Työ suoritetaan normaalipaineessa.
Joskin se voidaan suorittaa ayös suljetuissa astioissa noraaalia korkeammassa paineessa*
Sovellettaessa keksinnön mukaista mmetelmää reaktion B mukaisesti 3-metyylipyratsolinoni-( 5)-yhdisteen suolan annetaan reagoida sopivassa liuottimessa moolin kanssa yhdistettä 7.
Keksinnön mukaisen yhdisteen eristäminen tapahtuu lähinnä siten, että liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan veteenja vesiseos tehdään heikosti happameksi. Tällä työtavalla erilleen laskehtiva keksinnön — mukainen yhdiste on helposti puhdistettavissa kiteyttämällä uudellen.
Menetelmämuunnelma C
Menetelmässä C tunnetun 2-(p-naftyylioksi)-etyylihydrateilnln, joka ^ vastaa kaavaa II, annetaan reagoida tetrolihappojohdannaisen kanssa, joka vastaa kaavaa 71 Q
H-O-CSC^ TI
5 N
Kaavassa vastaa Z lähinnä hydroksyyliä, mahdollisesti subetltuoitua al-koksiryhmää, jossa on 1-6, erityisesti 1-2 hiiliatomia, hentsyylioksi-, amino-, alkyyliami.no- tai dialkyyliaminoryhmää, joissa kussakin on alkyy-liryhmää kohden 1-4 hiiliatomia.
Lähtöaineina käytettävät tetrolihappojohdannaiset, jotka vastaavat kaavaa 71, ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, 480 (l920)j ibid. 2, III 1447 ff (l96l)).
_ Esimerkkeinä mainittakoon: tetrolihappometyyliesteri, tetrolihappo- etyyliesteri, tetrolihappo-n-hutyyliesteri, tetrollhappoisopropyyliesteri, tetrolihappo-tert.-butyylieeterl, tetrolihappobentsyyliesterl, tetrolihappo-amidl, tetrolihappometyyliamidi, tetrolihappo-n-butyyliamidi, tetrolihappo-dimetyyliamidi, tetrolihappodietyyliamidi.
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki neutraalit, mahdollisesti vedellä laimennetut orgaaniset liuottimet· Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueenl, ksyleenl, halogeeni-hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, tetrakloorimetaanl, klooribentseenl, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyyllalkoholi, glykolimono- aetyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraanl, dioksaani, glykolidimetyylleetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dlmetyyliasetamidl, N-metyyli-pyrrolidoni, heksametyylifosforihappotri&midi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, sulfonit kuten sulfolaani ja emäkset kuten pyridiinl, pikoliini, kollidiini, lutidlinl ja kinoliini.
8 57586
Bnäksisinä kondensointiaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat lähinnä alkalihydroksid.it kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja alkoholaatit kuten natrium- ja kaliummetylaatti, -etylaatti tai -butylaatti. Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työ suoritetaan yleensä lämpötilavälillä 50-200°C, lähinnä välillä 70-150°C. Työ suoritetaan normaalipaineessa, joskin se voidaan suorittaa myös suljetuissa astioissa normaalia korkeammassa paineessa.
Sovellettaessa keksinnön mukeista menetelmää reaktion C mukaisesti moolin tetrolihappojohdannaista VI annetaan reagoida sopivassa laimentimessa moolin kanssa 2-(Ä~naftyylioksi)-etyylihydratsiinia. Laimentimen haihduttamisen jälkeen ki- v teisenä erilleen laskehtiva keksinnön mukainen yhdiste voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Tällainen suola on käsitettävä pyratsolonin enolaatiksi, ja se valmistetaan sopivien emästen avulla, joista voidaan mainita hydroksidit, karbonaatit ja alkoholaatit, varsinkin natrium-, kalium- ja kalsiumyhdisteet.
Kaavan I mukaiselle yhdisteellä on käyttöä lääkeaineena. Suun kautta tai parenteraalisesti annettuna se vähentää voimakkaasti verisuonitukoksenmuodostu-mista ja sen vuoksi sitä voidaan käyttää verisuonitukossairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.
Uudesta vaikutusaineesta voidaan tunnetulla tavalla valmistaa tavanomaisia lääkeaineseoksia kuten tabletteja, kapseleita, drageita, emulsioita, suspensioita ja liuoksia käyttämällä inerttejä, myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavan yhdisteen pitoisuuden on tällöin oltava noin 0,5~90 paino-$ seoksen kokonaispainosta laskien, so. sitä on oltava sellaiset määrät, jotka riittävät mainitun annostusalueen saavuttamiseen.
Yleensä on osoittautunut edulliseksi, että tehoavien tuloksien saavuttamiseksi parenteraalisesti annettaessa yhdisteitä käytetään noin 0,01-50 mg/kg, lähinnä noin 0,1-10 mg kehon kiloa kohden päivässä, ja suun kautta annettaessa _ annostu on noin 0,1-500 mg/kg, lähinnä 0,5**100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä.
Joskus voi kuitenkin olla välttämätöntä poiketa mainituista määristä, mikä riippuu paitsi koe-eläimen kehon painosta tai antotavasta, myös eläinlajista ja eläinten yksilöllisestä suhtautumisesta lääkkeeseen tai tämän seoslaadusta ja annon ajankohdasta tai antointervallisesta. Muutamissa tapauksissa voidaan siten tulla toimeen edellä mainitut ylärajat joudutaan ylittämään. Suurehkoja määriä annettaessa voi olla suositeltavaa, että nämä määrät jaetaan useiksi päivän kuluessa annettaviksi yksittäisiksi annoksiksi.
Edellä ilmoitettu koskee esillä olevien yhdisteiden käyttöä sekä eläinten että ihmisten lääkkeinä.
9 57586
Esillä olevan yhdisteen verisuonitukoksia ehkäisevän vaikutuksen osoittamiseksi ainetta annettiin rotille.
170-180 g:n painoisten rottien vasen kaulalaskimo preparoitiin vapaaksi ja tukoksen muodostumisen stimuloimiseksi sitä alijäähdytettiin 2 minuuttia -12°C:ssa. U tunnin kuluttua tukos leikattiin irti laskimosta ja punnittiin. Koe-eläimet saivat kokeiltavaa valmistetta traganttilimassa välittömästi ennen suonen seinämän alijäähdyttämistä. Suojaavan antitromboottisen vaikutuksen tutkiminen tapahtui täten ensimmäisinä 1 tuntina tukoksen muodostumisen stimuloinnin jälkeen.
~ Esillä olevalla yhdisteellä suoritettujen tutkimusten tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 1 ^ Kontrolli eläimet, Eläimet, joita oli käsitelty jotka eivät saaneet keksinnön mukaisesti valmiste-vaikutusainetta tulla yhdisteellä (100 mg/kg po)
Tukoksen koko, ^ig 115 + 12 53 + 10 keskiarvo
Kokeiden lukumäärä 18 16
Tulokset osoittavat, että esillä oleva yhdiste estää merkittävästi laskimotukoksen muodostumista.
1+-tunti s en vaikutusalan jälkeen tukoksien koko oli pienentynyt noin 5^ %-
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste soveltuu tämän vuoksi verisuoni-tukossairauksien ehkäisyyn.
Tukoksen muodostumista ehkäisevän vaikutuksen ohella keksinnön mukaisesti ~ valmistetulla yhdisteellä on hyvin voimakas trombolyyttinen vaikutus. Jo muodos tuneet trombolyyttiset irtaumat liukenevat sen vaikutuksesta uudelleen. Vastaaviin trombolyyttisiin vaikutustuloksiin on tähän saakka voitu päästä vain anta--- maila toistuvasti laskimoruiskeina toksisia fibrinolyyttejä kuten streptokinaasia ja urokinaasia kun sensijaan kaavan I mukaista yhdistettä annetaan suun kautta ja vain kerran päivässä. Siten se merkitsee lääkkeenvalmistustaidollista edistysaskelta.
Trombolyyttisen vaikutuksen osoittamiseksi käytetään narkotisoituja uros-rottia. Vasen kaulalaskimo preparoidaan vapaaksi ja sitä alijäähdytet ään lyhyen ajan -12°C:ssa. Tämän vaikutuksesta suonenseinämä vaurioituu siten, että syntyy tukos, joka U tunnin kuluessa kasvaa suurimpaan kokoonsa.
Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan 2h tuntia ja 26 tuntia tromboosin synnyttämisen jälkeen suun kautta. Vertailun vuoksi mainittua streptokinaasia voidaan sitävastoin antaa vain laskimoruiskeena, koska se on suun kautta annettaessa täysin tehotonta. Kun ensimmäisestä annosta on kulunut 1+ tuntia tukokset ιο 57586 leikataan irti laskimoista ja punnitaan. Trombolyyttinen vaikutus todetaan vertaamalla kontrolliryhmään, jolla annettiin vaikutusainetta sisältämätöntä liuotinta samalla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Fibrinolyyttisesti vaikuttava streptokinaasi vähentää tukoksen painoa 2 kertaa 10 000 E/kg annoksen laskimoruiskeena antamisen jälkeen h tunnin kuluessa arvosta 351 + 53 arvoon 19^ + Shjyg, so. noin 1+5 %. Keksinnön mukaisella yhdisteellä on sama vaikutus sen jälkeen kun sitä on annettu suun kautta 2 kertaa 10 mg/kg. Tukoksen paino alenee arvosta 288 + 26 arvoon 1^6 + l6 yig, so. pienenee noin 1+9 %.
Taulukko 2: Trombolyyttinen vaikutus/rotta „
Eläinten Tukoksen paino Ero ja merkitys lukumäärä pg kontrolliin verrattuna
Kontrolli p.o. 93 288 + 26 — — keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste 81+ lVf + l6 -1+9 % 2 x 10 mg/kg p.o.
kontrolli i.v. 23 351 + 53 —
Streptokinaasi i.v. 21 19^ + 61+ -1+5 %
Streptokinaasi p.o. ei vaikutusta
Esimerkki 1 (muunnelma A) 13 g:aan (0,1 moolia) asetetikkahappoetyyliesteriä, joka oli 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 20,2 g (0,1 moolia) 2-(A>maftyylioksi)-etyyli-hydratsiinia pienessä määrässä absoluuttista etanolia. Eksotermisen alkureaktion päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen.
Jäähdytettäessä raakatuote kiteytyi erilleen. Se kiteytettiin puhdistamista varten uudelleen etanoli/dimetyyliformamidiseoksesta (10:1).
Saanto: 82 % teoreettisesta määrästä.
Sulamispiste: 162-16!+°C _
Esimerkki 2 (muunnelma A)
Asetetikkahappo-tert.-butyyliesteristä ja 2-(.A-naftyylioksi)-etyylihydrat-siinista saatiin esimerkin 1 mukaisesti l-( 2-(/i-naftyylioksi )-etyyli )-3-metyyli-pyratsoloni-(5):ä.
Esimerkki 3 (muunnelma A)
Asetetikkahappobentsyyliesteristä ja 2-(,£-naftyylioksi )-etyylihydratsii-nista saatiin esimerkin 1 mukaisissa reaktio-olosuhteissa l-(2-(,A-naftyylioksi)-etyyli)-3-metyylipyratsoloni-(5):ä noin 75~prosenttisin saannoin.
Esimerkki 1+ (muunnelma B)
Suspensioon, jossa oli 10,0 g natriumhydridiä 200 ml:ssa abs.dimetyyli-formamidia lisättiin annoksittain 19,6 g 3-metyyli-pyratsoloni-(5):ä.
11 57586
Vedyn kehittymisen päätyttyä reaktioliuokseen lisättiin tiputtamalla 1*1,2 g 2-(/3-naf tyyli oksi )-etyylikloridia. Sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia 60°C:ssa, liuotin tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happameksi laimealla etikkahapolla.
Tällöin saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta.
Saanto: 28 % teoreettisesta määrästä
Sulamispiste: l62-l61*°C.
Esimerkki 5 (muunnelma B) _ 9»8 g 3-metyylipyratsoloni-(5) ja 25,1 g 2-(naftyylioksi)-etyylibromidia hienonnettiin hyvin ja seos lämmitettiin hitaasti reaktioastiassa 110°C:seen. Tällöin syntynyttä sulatetta lämmitettiin vielä 1* tuntia noin 110°C:ssa. Jäähdyt-^ tämisen jälkeen saatu kideliete liuotettiin kuumaan dimetyyliformamidin ja etano lin seokseen. Erilleen kiteytymisen jälkeen saadut kiteet kiteytettiin puhdistamista varten vielä kerran uudelleen.
Saanto: 38 %
Sulami spi st e: l62-l61*°C.
Esimerkki 6 (muunnelma C) 8,3 g (0,7** moolia) tetrolihappoetyyliesteriä ja li*,8 g 2-(/3-naf tyyli-oksi)-etyylihydratsiinia kuumennettiin 70 ml:ssa n-butanolia 8 tuntia palautus-jäähdyttäen.
Sen jälkeen reaktioliuos konsentroitiin, kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta (10:1).
Saanto: 1*5 % teoreettisesta määrästä
Sulamispiste: l62-l61*°C
Esimerkki 7 (muunnelma C)
Tetrolihappometyyliesteristä ja 2-(/3-naftyylioksi )-etyylihydratsiinista saatiin esimerkin 1* mukaisesti l-(2-(/3-naftyylioksi )-etyyli~3-metyylipyratsoloni- (5):ä.
Esimerkki 8 (muunnelma C)
Tetrolihappobentsyyliesterin ja 2-(/3-naftyylioksi)-etyylihydratsiinin reagoidessa esimerkin k mukaisissa reaktio-olosuhteissa saatiin l-(2-(/3-naftyyli-oksi )-etyyli-3“metyylipyratsoloni-(5):ä noin liO-prosenttisella saannolla.
Claims (3)
12 57586 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 1-( 2-(/3-naftyylioksi )-etyyli)-3-metyyli-pyratsoloni-(5):n valmistamiseksi, jolla on kaava /CH3 n 5 / j ^ ^ 0-CHo-CHo-N 1 οσ > tai sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) 2-(/3-naftyylioksi)-etyylihydratsiini, jolla on kaava II °-cvcvnh-^ saatetaan reagoimaan asetetikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III Λ H_C-C^ 111 CI^-C X jossa X on alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja emäksisen tai happanen katalysaattorin läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai B) 3-metyylipyratsolinoni-(5), jolla on kaava IV __^CH3 Lf π τ' H saatetaan reagoimaan 2-(/?-naftyylioksi )-etyyli-johdannaisen kanssa, jolla on kaava V 57586 C^C^D^0"0112"0112'1 jossa Y on poistuva ryhmä, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 10-200°C, tai C) tetrolihappojohdannainen, jolla on kaava VI -0 H C-CsC-CT VI 3 " z jossa Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, saate-w taan reagoimaan kaavan II mukaisen 2-(/$-naftyylioksi)-etyylihydratsiinin kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 50-200°C, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. ι>> 57586 Förfarande för framstalining av terapeutiskt användbart l-(2-(/*-naftyl-oxi)etyl)-3-metylpyrazolon-(5) med formeln o-ce2-°h2-/ eller salter därav, kännetecknat därav, att man omsätter A) 2-(fl-naftyloxi)-etylhydräzin med formeln II
0-CH2-CH2-NH-NH2 ΓτΎ VV med acetättiksyraderivat med formeln III ¥< o X väri X star för en alkoxi-, aralkoxi-, amino- eller alkylaminogrupp, eventuellt i närvaro av ett inert lösningsmedel och en basisk eller sur katalysator vid temperaturer mellan 10 och 200°C, eller omsätter B) 3“metylpyrazolinon-(5) med formeln IV Γ—Z"3 ί IV A ^
0. H med 2-(£-naftyloxi)-etylderivat med formeln V Cu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2427272A DE2427272C3 (de) | 1974-06-06 | 1974-06-06 | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum |
| DE2427272 | 1974-06-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751654A7 FI751654A7 (fi) | 1975-12-07 |
| FI57586B FI57586B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57586C true FI57586C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=5917444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751654A FI57586C (fi) | 1974-06-06 | 1975-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4053621A (fi) |
| JP (1) | JPS5840544B2 (fi) |
| AR (3) | AR207176A1 (fi) |
| AT (1) | AT342584B (fi) |
| BE (1) | BE829850A (fi) |
| BG (3) | BG23005A3 (fi) |
| CA (1) | CA1051001A (fi) |
| CH (3) | CH611889A5 (fi) |
| CS (1) | CS193513B2 (fi) |
| DD (1) | DD123886A5 (fi) |
| DE (1) | DE2427272C3 (fi) |
| DK (1) | DK134753C (fi) |
| EG (1) | EG11950A (fi) |
| ES (2) | ES454281A1 (fi) |
| FI (1) | FI57586C (fi) |
| FR (1) | FR2273535A1 (fi) |
| GB (1) | GB1454733A (fi) |
| HK (1) | HK26877A (fi) |
| HU (1) | HU169651B (fi) |
| IE (1) | IE41256B1 (fi) |
| IL (1) | IL47411A (fi) |
| KE (1) | KE2991A (fi) |
| LU (1) | LU72645A1 (fi) |
| NL (1) | NL181803C (fi) |
| NO (1) | NO141757C (fi) |
| PH (2) | PH12446A (fi) |
| PL (3) | PL96608B1 (fi) |
| RO (3) | RO73053A (fi) |
| SE (1) | SE414766B (fi) |
| SU (3) | SU544373A3 (fi) |
| YU (3) | YU141575A (fi) |
| ZA (1) | ZA753644B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8201321A (nl) * | 1981-04-07 | 1982-11-01 | Bayer Ag | Werkwijze voor de behandeling van metastase en de groei van tumorcellen. |
| US4539206A (en) * | 1981-05-06 | 1985-09-03 | Alcusal Incorporated Pty. Ltd. | Topical compositions containing copper (II) complexes of 3,5-dioxo-pyrazolidine derivatives and methods of combatting inflammation with them |
| US4540707A (en) * | 1983-01-28 | 1985-09-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Nafazatrom as a lipoxygenase inhibitor |
| DK143684A (da) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag | Anvendelse af pyrazolonderivater som lipoxygenasehaemmer ved terapi af isaer ischaemi og hjerterytmeforstyrrelser |
| USRE35801E (en) * | 1985-05-20 | 1998-05-19 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prophylactic and therapeutic composition for circulatory disorders and method of treatment |
| DK169672B1 (da) * | 1985-05-20 | 1995-01-09 | Mitsubishi Chem Ind | Farmaceutiske præparater indeholdende pyrazolonderivater som aktiv bestanddel og anvendelsen af pyrazolonderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB599919A (en) | 1944-12-11 | 1948-03-24 | Kodak Ltd | Improvements in the manufacture of aminopyrazolones and their use as colour couplers |
| US3147276A (en) * | 1964-09-01 | Pyrazolones | ||
| US2476987A (en) * | 1949-07-26 | S-acyloxy pyrazqles and method foe | ||
| US2476986A (en) * | 1949-07-26 | Elmobe louis martin | ||
| US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
| GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
| CA519436A (en) * | 1949-08-22 | 1955-12-13 | Gysin Hans | Carbamic acid esters as well as pest combatting agents and a method of making the same |
| US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
| GB779703A (en) | 1953-07-06 | 1957-07-24 | Hoechst Ag | Pyrazolone compounds and a process for making them |
| US2848446A (en) * | 1954-02-23 | 1958-08-19 | Saul & Co | Azo dyestuffs |
| US3014916A (en) * | 1959-01-22 | 1961-12-26 | May & Baker Ltd | Pyrazole derivatives |
| GB935538A (en) * | 1959-04-06 | 1963-08-28 | Stop Motion Devices Corp | Stop-motion head for use on knitting machines |
| GB961037A (en) | 1960-08-23 | 1964-06-17 | Smith & Nephew | Pyrazolones and processes for their preparation |
| NL121416C (fi) * | 1961-05-31 | |||
| US3190888A (en) * | 1963-08-22 | 1965-06-22 | American Home Prod | Aryloxyalkylpyrazole |
| DE1670529C3 (de) * | 1966-07-13 | 1974-01-10 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Substituierte s-Triazine |
| GB1190914A (en) | 1966-09-26 | 1970-05-06 | Agfa Gevaert Nv | 2-Pyrazolin-5-Ones and the use thereof as Colour Couplers |
| FR1558513A (fi) * | 1968-01-04 | 1969-02-28 | ||
| GB1247688A (en) | 1968-02-26 | 1971-09-29 | Agfa Gevaert | Monomeric and polymeric 2-pyrazoline-5-one colour couplers |
| JPS4818858B1 (fi) * | 1969-04-07 | 1973-06-08 | ||
| FR2068413A1 (en) | 1969-10-22 | 1971-08-27 | Synthelabo | 1-alkyl-3-alkylamino-5-aryl-pyrazolines hypo-and hypertensives |
| US3615506A (en) * | 1970-02-09 | 1971-10-26 | Eastman Kodak Co | Silver halide emulsions containing 3-cyclicamino-5-pyrazolone color couplers |
| US3694456A (en) * | 1970-05-08 | 1972-09-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-disubstituted aminopyrazoles |
| FR2101060B1 (fi) * | 1970-08-14 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| JPS548689B1 (fi) * | 1970-12-04 | 1979-04-18 | ||
| JPS5417772B1 (fi) * | 1970-12-04 | 1979-07-03 | ||
| DE2319278C2 (de) | 1973-04-17 | 1986-02-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pharmazeutisches Mittel |
| AR207445A1 (es) * | 1973-04-17 | 1976-10-08 | Bayer Ag | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de pirazolonas-(5)-1-substituidas |
| DE2319281A1 (de) * | 1973-04-17 | 1974-11-07 | Bayer Ag | Diuretisches und antihypertensives mittel |
-
1974
- 1974-06-06 DE DE2427272A patent/DE2427272C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261806A patent/AR207176A1/es active
- 1975-01-01 AR AR259115A patent/AR207044A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261807A patent/AR207177A1/es active
- 1975-04-05 RO RO7591324A patent/RO73053A/ro unknown
- 1975-05-06 GB GB1897075A patent/GB1454733A/en not_active Expired
- 1975-05-23 NO NO751846A patent/NO141757C/no unknown
- 1975-05-24 EG EG75308A patent/EG11950A/xx active
- 1975-05-26 BG BG030937A patent/BG23005A3/xx unknown
- 1975-05-26 BG BG030936A patent/BG24410A3/xx unknown
- 1975-05-28 SU SU2138693A patent/SU544373A3/ru active
- 1975-06-02 YU YU01415/75A patent/YU141575A/xx unknown
- 1975-06-02 US US05/582,773 patent/US4053621A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-02 BG BG030159A patent/BG23899A3/xx unknown
- 1975-06-03 IL IL7547411A patent/IL47411A/xx unknown
- 1975-06-03 PH PH17223A patent/PH12446A/en unknown
- 1975-06-04 PL PL1975193710A patent/PL96608B1/pl unknown
- 1975-06-04 FI FI751654A patent/FI57586C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 BE BE157016A patent/BE829850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 JP JP50066633A patent/JPS5840544B2/ja not_active Expired
- 1975-06-04 DK DK253475A patent/DK134753C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 PL PL1975193711A patent/PL96609B1/pl unknown
- 1975-06-04 CH CH720675A patent/CH611889A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 DD DD186449A patent/DD123886A5/xx unknown
- 1975-06-04 CH CH137079A patent/CH612673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 LU LU72645A patent/LU72645A1/xx unknown
- 1975-06-04 PL PL1975180895A patent/PL93913B1/pl unknown
- 1975-06-04 CH CH136979A patent/CH612672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-04 AT AT424875A patent/AT342584B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-05 SE SE7506435A patent/SE414766B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-05 IE IE1269/75A patent/IE41256B1/xx unknown
- 1975-06-05 RO RO7582444A patent/RO79056A/ro unknown
- 1975-06-05 RO RO7591325A patent/RO73054A/ro unknown
- 1975-06-05 CS CS753956A patent/CS193513B2/cs unknown
- 1975-06-05 ZA ZA00753644A patent/ZA753644B/xx unknown
- 1975-06-06 NL NLAANVRAGE7506765,A patent/NL181803C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 FR FR7517765A patent/FR2273535A1/fr active Granted
- 1975-06-06 HU HUBA3276A patent/HU169651B/hu unknown
- 1975-06-06 CA CA228,726A patent/CA1051001A/en not_active Expired
- 1975-12-16 ES ES454281A patent/ES454281A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-03-12 SU SU762331907A patent/SU588917A3/ru active
- 1976-03-12 SU SU762331906A patent/SU586839A3/ru active
- 1976-10-19 PH PH19016A patent/PH14053A/en unknown
- 1976-12-16 ES ES454280A patent/ES454280A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-06-02 HK HK268/77A patent/HK26877A/xx unknown
-
1979
- 1979-09-11 KE KE2991A patent/KE2991A/xx unknown
-
1981
- 1981-07-08 YU YU01692/81A patent/YU169281A/xx unknown
- 1981-07-08 YU YU01691/81A patent/YU169181A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253503B1 (en) | Substituted anilides having antiandrogenic properties | |
| KR920005815B1 (ko) | 퀴논 유도체 및 약리학적 이용 | |
| US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| FI57586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 1-(2-(beta-naftyloxi)-etyl)-3-metyl-pyrazolon-(5) | |
| US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| HU195193B (en) | Process for producing tricyclic dihydropyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4097441A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno 2,3-b!thiopyran-5-carboxamides | |
| PL103682B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy | |
| KR20040010779A (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
| US4569945A (en) | Diarylindane-1,3-diones, their preparation and use | |
| EP0179428B1 (en) | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation | |
| JPH0246035B2 (fi) | ||
| HU193274B (en) | Process for preparing phenthiazines | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| US4009172A (en) | 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones | |
| US4223146A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| US5003090A (en) | Process for the preparation of benzopyrans | |
| EP0309262B1 (en) | Novel salicylates, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| HU199116B (en) | Process for production of derivatives of benzolsulphamid and medical compositions containing them | |
| EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |