Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4- propanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa o lancuchu prostym albo rozgalezionym, ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilomerkaptanowa, albo ich soli obojetnych fizjologicznie.Nowe zwiazki oraz ich sole obojetne farmakologicznie wywoluja hamowanie adrenergicznych ^-receptorów i w zwiazku z tym odpowiednie sa do leczenia i profilaktyki chorób serca i krazeniowych.Wytwarzanie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Z—R2, przy czym Ri iR2 maja wyzej podane znaczenie, R' oznacza atom wodoru albo grupe acylowa, jedna z grup Y i Z oznacza grupe aminowa, a druga reszte kwasów chlorowcowodorowych i kwasów sulfonowych zas X oznacza grupe o wzorze C=0 albo CH—A, przy czym A onacza grupe hydroksylowa albo tez razem z Y oznacza ewentualnie atom tlenu, po zakonczeniu reakcji odszczepia sie ewentualnie obecna grupe zabezpieczajaca R' oraz w przypadku, gdy X oznacza grupe o wzorze C=0, redukuje sie ja i ewentualnie tak otrzymane zwiaki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole.Nizesze grupy alkilowe jako Ri, zawieraja 1 -4 atomów wegla i korzystnie oznaczaja grupe metylowa. __ Nizsze grupy alkilowe jako R2 zawieraja 1—5 atomów wegia i korzystnie oznaczaja grupe izopropylowa i III-rzed. butylowa.Nizsze grupy alkilomerkaptanowe zawieraja 1 —3 atomów wegla i korzystnie oznaczaja grupe metylomer- kaptanowa.Acylowe grupy zabezpieczajace R* zawieraja 1—7 atomów wegla i korzystnie oznaczaja grupe acetylowa albo benzoilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa nowe, a wytwarza sie je znanymi metodami, na przyklad z 4-hydroksyinda- zoli droga reakcji z reaktywnymi zwiazkami o wzorze ogólnym Y'-CH2 -X-CH2 -Y, w którym Y, Y' i X maja wyzej podane znaczenia.2 103 682 Proces wytwarzania nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak na przykln.l toluen, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, etanol, n-butanol albo dwumeyloformamid, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Reakcje prowadzi sie albo przez pozostawienie mieszaniny skladników reakcji w temperaturze pokojowej albo przez ogrzewanie jej.Jezeli we wzorze ogólnym 2, R' oznacza grupe acylowa, moznaja odszczepic w lagodnych warunkach droga aminolizy albo hydrolizy.Ewentualna redukcje grupy C=0 prowadzi sie za pomoca wodorku sodowo-borowego albo droga katalitycznego uwodornienia pizy uzyciu metalu szlachetnego jako katalizatora.W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 w farn kologicznie obojetne sole poddaje sie je reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, z równowazna iloscia kwasu nieorganicznego albo organiczne¬ go, takiego jak na przyklad kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, maleinowy albo benzoesowy.W celu wytworzenia srodków leczniczych substancje o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami zapachowymi, smakowymi oraz barwnikami i for¬ muje na przyklad na tabletki albo drazetki, albo z dodatkiem odpowiednich substancji pomocniczych zawiesza sie je lub rozpuszcza w wodzie albo w oleju,jak na przyklad oleju oliwkowym.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze ogólnym 1 i ich sole mozna podawac w postaci cieklej albo stalej dojelitowo albo pozajelitowe Jako medium injekcyjne stosuje sie przewaznie wode zawierajaca dodatki stosowane do roztworów injekcyjnych, jak substancje stabilizujace, ulatwiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa na przyklad bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe, jak kwas etylenodwuairinoczterooctowy i jeg^ nietoksyczne sole, wysokocza- steczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu celem regulowania lepkosci. Jako stale nosniki stosuje sie na przyklad skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wyzej czastecz¬ kowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyne, agar fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tlusz¬ cze zwierzece i roslinne oraz stale polimery wysokoczasteczkowe,jak poliglikol etylenowy, a preparaty stosowa¬ ne do podawania doustnego zawieraja ewentualnie substancje smakowe i slodzace.Skutecznosc niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w zakresie hamowania ^-receptorów sercowych oznaczono mierzac ich aktywnosc hamujaca w stosunku do wzrostu liczby uderzen serca, spowodowanego przez podanie dozylne czuwajacym królikom izoprenaliny.Próby przeprowadzono nastepujaco. Królikom o wadze 2—3,5 kg przetrzymywanym w drewnianych klatkach, wprowadza sie elektrody podskórne (drugie odprowadzenie) do elektrokardiogramu, umieszczone w okolicy udowej i mierzy sie ich rytm uderzen za pomoca integratora (15 sekund). Badane zwiazki wkrapla sie wciagu 15 minut, przez cienka rurke, do zyly usznej. 30 minut po zakonczeniu wkraplania, wstrzykuje sie królikom dozylnie izoprenaline (alkohol 3,4-dwuhydroksy-a[izopropyloaminometylo] benzylowy), w dawce 1 Mg/kg.Zaobserwowane wyniki, wyrazone w postaci zahamowania czestoskurczu, wywolanego izoprenalina, zestawiono w ponizszej tablicy.Jak widac, zjawisko zahamowania czestoskurczu jest funkcja dawki podanego zwiazku i dawki te, konieczne dla doprowadzenia rytmu serca do 250 udrzen/min. (DE25o) sa nizsze, niz konieczne dawki substancji znanej propranololu ( = ICI 50.172 = Dociton (nazwazastrzezona) = 1-izopropylo- amino-3-/l- naftoksy/-2- propanol.DE^so = Dawka interpolowana, która doprowadza wzrost rytmu sercowego po podaniu izoprenaliny do 250 uderzen/min.Zahamowanie czestoskurczu wywolanego u czuwajacego królika przez podanie izoprenaliny (1 Mg/kg) Zwiazek Dawka Rytmsercowy ~DE2so (przyklad nr) mg/kg uderzenia/min. Mg/kg dozylnie x ±s- dozylnie Kontrolna bezizoprenaliny 209 ± 9 Kontrolna zizoprenalina 338 ± 10 propranolol 0,01 342 ± 5 0,1 309 ± 9103682 3 II IV VI VII 0,25 0,5 1,0 4,0 0,001 0,005 0,01 0,1 0,5 1,0 ,0 0,001 0,005 0,01 0,1 0,5 1,0 0,001 0,01 0,1 3,0 0,0003 0,003 0,007 0,03 0,01 0,03 1,0 0,01 0,03 0,1 259 ± 7 248 ± 6 210 ± 8 191 ± 6 314 ± 3 280 ± 6 259 ± 7 237 ± 6 239 ± 4 237 ± 2 238 ± 8 294 ± 7 264 ± 9 253 ± 4 237 ± 10 242+ 4 238+ 6 99 ± 6 236 ± 7 214 ± 6 199 + 11 327 ± 7 258 ±15 235 ± 7 198 ± 9 315 ±11 258 ± 10 228 ±11 276 ± 10 229 ± 6 222 ± 8 400 40 18 Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania wedlug wynalazku.Przyklad I.Wytwarzanie 1 -/indazo!:loksy-4/-3-izopropyloaminopropanolu-2. 12,5 g l-acetylo-4-/2,3- epoksypropoksy/- indazolu i 50 ml izopropyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha, pozostalosc rozciera z eterem i przekrystalizowuje z octanu etylu. OtrTymuje sie bezbarwne krysztaly w ilosci 8,0 g, to jest 60% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 166-167°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa l-acetylo-4- /2,3-epoksypropoksy/- indazol wytwarza sie w wielo¬ stopniowej reakcji w nastepujacy sposób. /2-metylo-3- nitrofenylo/- benzyloeter poddaje sie redukcji wodzianem hydrazyny i niklem Raney'a w metanolu. Otrzymuje sie surowy (3-amino-2- metylofenylo/- benzyloeter w postaci zielonego oleju, który poddaje sie acetylowaniu bezwodnikiem kwasu octowego w toluenie. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly (3-acetyloamino-2-metylofenylo/-benzyloeteru o temperaturze topnienia wynoszacej po przekrystalizowaniu toluenu, 142-143°C.Mieszanine zlozona z 64 g (3-acetyloamino-2- metylofenylo/- benzyloeteru, 25 g octanu sodowego, 69 ml bezwodnika kwasu octowego, 50 ml azotynu izoamylu i 2 litrów toluenu miesza sie przez 15-20 godzin w temperaturze 80—90°C. Po ochlodzeniu do temperatury 10°C odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem sole i przesacz zateza do sucha równiez pod zmniejszonym cisnieniem. Przez roztarcie pozostalosci 300 ml metanolu otrzymuje sie 47,5 g prawie bezbarwnych krysztalów l-acetylo-4- benzyloksyindazolu o temperaturze topnienia 97°C.4 103682 l-acctylo-4- benyloksyindazol poddaje sie hydrogenolizie w metanolu pod normalnym cisnieniem w obecn¬ osci palladu osadzonego na weglu (10%). Otrzymuje sie bezowe krysztaly l-acetylo-4-hydroksyindazolu, które po przekrybu^zowaniu zwody wykazuja temperature topnienia 140-142°C. Nastepnie do roztworu 17g l-acetylo-4- hydroksyindazolu w 200 ml absolutnego dwumetylosulfotlenku dodaje sie przy mieszaniu Sg 55-60% zawiesiny wodorku sodowego w parafinie i po zakonczeniu wydzielania sie wodoru dodaje sie 30 g w porcjach po 10 g estru 2,3-epoksypropylowego kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 60°C, potem wylewa do 2 litrów wody, zakwasza kwasem octowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i traktuje ziemia bielaca, po czym zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieiem. Pozostalosc rozciera sie w temperaturze -40°C ze 100-200 ml metanolu, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa metanolem. Otrzymuje sie 12,5 g bezbarwnych krysztalów 1-acetylo-4- /2,3-epoksypropoksy/- indazolu o temperaturze topnienia 83°C.Przyklad II. Wytwarzanie 1-/indizoBloksy-4/- 3-III-red.butyloaminopropanolu-2.Mieszanine 12,4 g l-acetylo-4-/2,3-epoksypropoksy/-indazolu i 50 ml Ill-rzed.-butyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Potem zatefea sie do sucha, pozostalosc rozciera z eterem i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 6,0 g, to jest 42,66% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 193—194°C.Przyklad III. Wytwarzanie 1 -/indazoliloksy-4/-3-/l- metylomerkaptoizopropyloamino/- propanolu-2. 3,5 g 4-/2,3-epoksypropoksy/- indazolu miesza sie w atmosferze azotu przez 7 godzin w temperaturze 60°C z 15 ml metylomerkaptoizopropyloaminy. Nastepnie zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc przekrystalizowuje z octanu etylu. Tak otrzymuje sie 0,5 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 96-98°C. 4-/2,3-epoksypropoksy/- indazol wytwarza sie w nastepujacy sposób.Opisany w przykladzie I l-acetylo-4-/2,3- epoksypropoksy/indazol miesza sie przez 4 godziny w mieszani¬ nie chlorku metylenu i cieklego amoniaku stosujac chlodzenie suchym lodem. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie brazowy olej, który jest wystarczajaco czysty do reakcji z aminami. Przez wymieszanie z woda otrzymuje sie bezowy produkt o temperaturze topnienia okolo b0°C, który po stopieniu izestaleniu wykazuje temperature topnienia powyiej 260°C.Przyklad IV.Wytwarzanie 1 -/6-metyloindazoliloksy-4/-3-izopropyloaminopropanolr-2.Mieszanine 5,0 g l-acetylo-4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu i 25 ml izopropyloaminy ogrzewa sie przez 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Zate za sie nastepnie do sucha, pozostalosc rozciera z ete¬ rem i przekrystalizowuje z octanu etylu z dodatkiem wegla aktywowanego i ziemi bielacej. Otrzymuje sie 2,8 g, tojest 5,3% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 157—158°C.Otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól z kwasem octowym w ten sposób, ze do przesaczu otrzymane¬ go przy krystalizacji dodaje sie 1 ml kwasu octowego i zateza do sucha Pozostalosc przenosi sie do malej ilosci metanolu, roztwór zadaje eterem do slabego zmetnienia i po roztarciu pozostawia sie w niskiej temperaturze do wykrystalizowania. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperature topnienia 141-142°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa l-acetylo-4- /2,3-epoksypropoksy/-6- metyloindazol wytwarza sie w wielostopniowej rakcji w nastepujacy sposób. /2,5-dwumetylo-3-nitrorenylo/-benzyloeter.Mieszanine skladajaca sie z433g 2,5-dwumetylo-3- nitrofenolu, 360 g weglanu potasowego, 325 ml chlorku benzylu i 2 litrów dwumetyloformamidu miesza sie przez noc w temperaturze 50°C. Odsacza sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza do sucha równiez pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wlewa do 4 litrów wody z lodem. Po odsaczeniu pod zmniejszonym cisnieniem i wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie 668 g zóltawych krysztalów 2,5-dwumetylo-3- nitrofenylo/- benzyloeteru o temperatu¬ rze topnienia 66—68°C, który redukuje sie w metanolu ukladem wodzian hydrazyny (nikiel Raney'a).' Otrzymany z dobra wydajnoscia surowy /3-amino-2,5-dwumetylofenylo/-benzyloeter w postaci brazowego oleju acetyluje sie bezwodnikiem kwasu octowego w toluenie. Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly (3-acetyloami- no-2,5- dwumetylofenylo/- benzyloeteru o temperaturze topnienia 169-171°C, po przekrystalizowaniu z toluenu.Nastepnie mieszanine skladajaca sie ze 149 g (3-acetyloamino-2,5- dwumetylofenylo/- benzyloeteru, 50 g octanu sodowego, 138 ml bezwodnika kwasu octowego, 50 ml azotynu izoamylu i 3 litrów toluenu miesza sie w ciagu —20 godzin w temperaturze 80—90°C. Po ochlodzeniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza sie do sucha równiez pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do okolo 300 ml metanolu, z którego po oziebieniu wykrystalizowuje produkt reakcji. Otrzymuje sie 103 g l-acetylo-4- benzyloksy-6- metyloindazolu w postaci zóltawych krysztalów o temperaturze topnienia 91—93°C, który uwodarnia sie w metanolu pod normalnym cisnieniem w obecnosci palladu osadzonego na weglu (10%). Tak otrzymuje sie103 682 5 l-acetylo-4- hydroksy-6- metyloindazol w postaci jasno zóltawych krysztalów o temperaturze topnienia, po przekrystalizowaniu z metanolu,191-192°C.Mieszanine 19g l-acetylo-4- hydroksy-6- metyloindazolu, 16,4g epibromohydryny, 16,6g weglanu potasowego i 100 ml dwumetyloformamidu miesza sie w temperature 60°C przez 20 godzin. Nastepnie calosc wylewa sie do wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy siarczanem sodowym, traktuje nastepnie ziemia bielaca, po czym zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przeniesieniu pozostalosci do 100 ml metanolu krystalizuje produkt reakcji t.zn. l-acetyk4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazol w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 105-107°C. Wydajnosc: 11,0 g.Przyklad V.Wytwarzanie 1 -/6-metyloindazoliloksy-4/-3-III-rzed.-butyloaminopropanolu-2.Mieszanine 5,0 g l-acetylo-4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu i 2,ml IH-rzed.butyloaminy ogrzewa sie w ciagu 9 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zateza sie do sucha, pozostalosc rozciera z eterem i przekrystalizowuje z octanu etylu. Tak otrzymuje sie 1,2 g, to jest 21,3% wydajnosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 174—175°C.Zwiazek ten przeprowadza sie w sól z kwasem octowym analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie IV. Otrzymuje 3ie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 156—157°C, po przekrystalizowaniu z octanu etylu.W analogiczny sposób otrzymuje sie. a) przez reakcje 1 -actylo4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu z II-rzed.butyloamina 1 -/6- metyloindazoliloksy-4/-3- II-rzed.-butyloaminopropanol-2. b) przez reakcje l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-5- metyloindazolu o temperaturze topnienia 75—76°C z izopropyloamina l-/5-metyloindazoliloksy-4-/-3- izopropyloaminopropanol-2 o temperaturze topnienia 123-' 24°C, Stosowanyjako surowiec l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-5- metyloindazol wytwarza sie w kilkustopnio¬ wej reakcji analogicznie do sposobu wytwarzania l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu podanego w przykladzie IV, c) przez reakcje l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-5-metyloindazolu z Ili-rzed.-butyloamina. l-/5-metyloindazoliloksy4/-3- III-rzed.butyloaminopropanol-2 o temperaturze topnienia 124-125°C. d) przez reakcje l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-7- metyloindazolu o temperaturze topnienia 108-109°C z izopropyloamina 1 -/7-metyloindazoliloksy4/3- izopropyloaminopropanol-2.Stosowany jako surowiec l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-7-metyloindazol o temperaturze topnienia 135—136° wytwarza sie w kilkustopniowej reakcji analogicznie r*o sposobu wytwarzania 1-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu podanego w przykladzie IV a) — f). e) przez reakcje 1 -acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-7- metyloindazolu z III-rzed.butyloamina 1-/7- metyloindazóliloksy4/-3- III-rzed.butyloaminopropanol-2 o temperaturze topnienia 118,5—119,5°C f) przez reakcje l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-5-etyloindazolu izopropyloamina 1 -/6-etyloindazoliloksy4/-3- izopropyloaminopropanol-2.Sluzacy jako surowiec l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-6- etyloindazol wytwarza sie w kilkustopniowej reakcji analogicznie do wytwarania l-acetylo4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu wedlug przykladu IV a) -f). g) przez reakcje 1-acetylo4-/,3- epoksypropoksy/-6-etyloindazolu z III-rzed.butyloamina 1-/6- etyloindazoliloksy4/-3- III-rzed.butyloaminopropanol-2.Przyklad VI. Wytwarzanie 1-/6-metyloindazoliloksy4/-3- /1-metylomerkaptoizopropyloamino/- pro- panolu-2. 3,0 g 4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu miesza sie w atmosferze azotu z 15 ml metylomerkapto- izopropyloaminy przez 8 godzin w temperaturze 50—60°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a do pozostalosci dodaje okolo 40 ml eteru i kilka kropel metanolu. Po roztarciu i calkowitej krystalizacji odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem. Otrzymuje sie 3,2 g to jest 70,4% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperature topnienia 91 —94°C. Po przekrystalizowaniu go z octanu etylu z dodatkiem wegla aktywowanego i ziemi bielacej otrzymuje sie 1,7 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 102-104UC. 4-/2,3-epoksypropoksy/-6- metyloindazol wytwarza sie w nastepujacy sposób. 18 g otrzymanego wedlug przykladu IV l-acetylo4- /2,3-epoksypropoksy/-6- metyloindazolu miesza sie w ciagu 8 godzin z 200 ml chlorku metylu i 100 ml cieklego amoniaku. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha i pozostalosc traktuje woda. Otrzymuje sie 14,5 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123—125°C. Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu, przy oziebieniu do temperatury —80°C otrzymany produkt topnieje w temperaturze 138—139°C, jednak przy powolniejszym ogrzewaniu substancja topnieje w nizszej temperaturze.6 103 682 Przyklad VII. Wytwarzanie l-/6-metyloindazoliloksy-4/-3- /metylomerkapto-Hl-rzed.butyloamino- propanol-2. 3,0 g 4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 50-60°C, w atmosferze azotu z 15 ml metylomerkapto-lll-rzed.butyloaminy.Mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciera z eterem. Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 110-112°C w ilosci 3,8 g, to jest 80,0% wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu z do¬ datkiem wegla aktywowanego i ziemi bielacej otrzymuje sie 2,8 g bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 113-115°C.Przyklad VIII.Wytwarzanie 1 -/6-metyloindazoliloksy-4/-3-izopropyloaminopropanol-2.Mieszanine 0,5 g 4-/3-chlóro-2- hydroksypropoksy/-6- metyloindazolu i 100 ml izopropyloaminy ogrzewa sie w szklanym autoklawie w temperaturze 70°C przez 9 dni. Nastepnie zateza sie do sucha, pozostalosc przenosi do wody, alkalizuje i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt srszy sie siarczanem sodowym i zateza, a pozostalosc w ilosci 0,55 g przekrystalizowuje z octanu etylu z dodatkiem ziemi bielacej. Tak otrzymuje sie krysztaly o temperaturze topnienia 154—156°C, które z produktem otrzymanym wedlug przykladu IV z 1-ace- tylo4-/2,3- epoksypropoksy/-6- metyloindazolu nie wykazuja obnizenia temperatury topnienia.Stosowany jako substancja wyjsciowa 4-/3-chloro-2- hydroksypropoksy/-6- metyloindazol wytwarza sie w nastepujacy sposób. Roztwór 2,7 g 4-/2,3-epoksypropoksy/-6-metyloindazolu w 10 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza sie przy mieszaniu do 10 ml lodowatego kwasu octowego wysyconego chlorowodorem w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 1 godzine w temperaturze pokojowej, a nastepne wylewaja do 300 ml wody i zobojetnia wodoroweglanem sodowym. Wydziela sie przy tym lepki olej, który zestala sie po dluzszym mieszaniu albo roztarciu z toluenem. Po przekrystalizowaniu z toluenu z dodat¬ kiem ziemi bielacej otrzymuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 171—] 72°C. PL