CS195332B2

CS195332B2 - Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines

Info

Publication number: CS195332B2
Application number: CS772839A
Authority: CS
Inventors: Fritz Wiedemann; Wolfgang Kampe; Max Thiel; Wolfgang Bartsch; Egon Roesch
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1976-04-30
Filing date: 1977-04-29
Publication date: 1980-01-31
Also published as: DK137956B; LU77227A1; SE7704829L; US4143149A; CA1082201A; IE44742L; SU679138A3; DK184377A; DK137956C; AR213114A1; NL7704530A; DD129443A5; DE2619164A1; IE44742B1; AU508791B2; GB1518630A; PL197704A1; HU174675B; ES458176A1; PL103682B1

Description

Vynález se týká způsobu přípravy indazolyl- (4) -oxy-propanolaminových derivátů obecného vzorce I,

O-CH_?-CH~CH₂-NH-R2 Ϊ OH /i/ ^R< li ve kterém znamená

Ri vodík nebo alkyl s 1 — 3 atomy uhlíku a

Rž alkyl se 3 — 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný methylthioskupinou, a jejich fyziologicky nezávadných solí.

Nové sloučeniny a jejich farmakologicky vhodné soli mají účinky brzdící adrenoergické (3-receptory, a jsou proto vhodné к léčení nebo profylaxi srdečních a oběhových onemocnění.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,

kde znamená Y.halogen nebo sulfonátový zbytek,

Z skupinu CH—A, přičemž A značí hyd/ roxylovou skupinu nebo také společně s Y atom kyslíku,

R* vodík, acetylovou nebo benzoylovou skupinu a

Ri má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,

NH2—Rz, (ΙΠ), kde Rz má výše uvedený význam; a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se po195332 případě převedou na · farmakologicky vhodné · soli.

Výhodný substituent Ri je methyl; výhodný substituent Rž je isopropyl a terc.butyl.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové. Získají se známým způsobem, například z

4-hydroxyindazolů reakcí s reaktivními sloučeninami obecného vzorce IV,

Y‘—CH2—X—CH2—Y (IV), kde Y‘ představuje reaktivní zbytek, jako obzvláště zbytek kyseliny, například · kyseliny halagenovodíkavé nebo, sulfonové, a X a Y mají výše uvedený význam.

Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, . ethanolu, n-butanolu · · nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti činidla vážícího kyselinu. Reakce se však také může provádět po smíchání reakčních složek stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním.

Jestliže R‘ znamená ve vzorci II acylovou skupinu, může se tato odštěpit za mírných podmínek aminůlýzou · nebo . hydrolýzou.

K převedení sloučenin obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli še nechají tyto reagovat, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny solné, bramavadíkavé, fosforečné, sírové, · octové, citrónové, maleinové, benzoové.

Pro přípravu léčiv se smíchají známým způsobem látky vzorce I s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickou, chuťovou látkou a barvivém a vytvarují se například jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušné pomocné látky ve vodě nebo oleji, jako například olivovém oleji.

Nové látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé · v injekčních roztocích, jako stabilizační prostředek, činidlo usnadňující rozpouštění nebo pufr. Tyto přísady zahrnují například vínanový a citranový pufr, ethanol, komplexatvarnau látku (jako kyselinu ethylendiamintetraoctavou a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity. Jako pevný nosič se například použije škrob, laktosa, mannit, methylcelulosa, talek, vysokodispersní kyselina křemičitá, výšemolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vyso!koi^<^l^<^l^uliární polymery (jako polyethylenglykoly); přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuťové látky a sladidlo.

-· Vynález bude blíže objasněn v · následujících příkladech. '

..P ř.íklad 1

1- [ indazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminapropanol-(2)

12,5 g .l-acetyI-4-(2,3-epoxypapaxxy)inaazolu se zahřívá 3 hodiny v 50· ml isapropylaminu pod zpětným chladičem. Zahustí se do sucha, zbytek se roztírá s etherem a překrystaluje z esteru kyseliny octové. Výtěžek: 8,0 g (60 · % teorie) bezbarvých krystalů, b. t. 166 — 167 °C.

l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy) indazol, použitý jako výchozí látka, se připraví přes několik stupňů následujícím způsobem:

a) (3-amino-2-methyllenyl) benzylether

Redukcí (2-methyl-3-niirofenyl) benzyletheru hydrazinhydrátem a Raneyovým niklem v methanolu se získá jako surový produkt zelený olej.

b) (3-acetamiУo-2-methylf eny 1) benzylether

Acetylací výše popsaného produktu acetanhydridem v toluenu: bezbarvé krystaly, b. t. 142 — 143 °C (z toluenu).

c) l-acetyl-á-benzyloxy-indazol

Směs 64 g (3-acttamiУo-2-methylfenyl)benzyletheru, 25 g acetátu sodného, 69 ml acetanhydridu, 50 ml isoamyldusitanu a 2 litrů toluenu se míchá 15 — 20 hodin při 80 až 90 °C. Po ochlazení na 10 °C se sůl odsaje a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Roztíráním zbytku s 30 ml methanolu se získá 47,5 g téměř bezbarvých krystalů, b. t. 97 °C.

d) l-acetyl-4-hydraxy-indazal

Hydrogenolýzou 4-benzyloxysloučeylyy za přítomnosti paládia na uhlí (10%) v methanolu při atmosférickém tlaku: béžové krystaly, b. t. 140. — 142°C (z vody).

e) l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol

K 17 g · l-acetyl-á-hydroxyindazolu, rozpuštěného ve 200 ml absolutního dimethylsulfoxidu, se přidá za míchání 5 g suspense hydridu sodného (55 — 60%· v parafinu) a po ukončení vývinu vodíku se přidá v 10 g částech 30 g 2,3-epoxypropylesteru kyseliny p-taluensulfayové. Zahřívá se ještě 2 hodiny na 60 °C, nalije se do 2 litrů vody, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, po vysušení síranem sodným se přidá bělicí hlinka a ve vakuu se zahustí do sucha. Zbytek se roztírá při —40 °C se 100 až 200 mililitry methanolu, odsaje se a promyje methanolem.. Výtěžek: 12,5 g bezbarvých krystalů, b. t. 83 °C.

Příklad 2

1- ( indazolyl- (4 ] -oxy ] -3-terc.butylamino-propanol-(2)

12,4 g l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indazolu a 50 ml terc.butylaminu se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem. Zahustí se do sucha, zbytek se roztírá s etherem a překrystaluje se z octanu. Výtěžek: 6,0 g (42,6 proč, teorie] bezbarvých krystalů, b. t. 193 až 194°C.

Příklad 3

1- [ indazolyl- (4) -oxy ] - 3 - [ 1-methylmerkapto-pr opyl- (2) -amino ] -pr opanol- (2)

3,5 g 4-(2,3-epoxypropoxy)indazolu se míchá 7 hodin v dusíkové atmosféře s 15 ml methylthioisopropylaminu při 60 °C. Zahustí se ve vakuu do sucha a zbytek se překrystaluje z octanu: 0,5 g bezbarvých krystalů, b. t. 96 — 98 °C.

4-(3,e-epoxyproooxy]indozol se připraví následujícím způsobem:

1-acetylová sloučenina popsaná v příkladu · 1 se míchá 4 hodiny ve směsi methylenchlorid-kapalný amoniak (chlazení suchým ledem). Zahuštěním ve vakuu se získá · nahnědlý olej, který je pro reakci s aminy dostatečně čistý. Rozmícháním s vodou se získá béžový produkt s bodem tání cca 60° Celsia (po roztavení opět pevný s b. t. 2 > > 260 °C).

Příklad 4

1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminopropano l-(2)

5,0 g l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy-6-methyllndazolu se zahřívá 6 hodin s 25 ml isopropylaminu pod zpětným chladičem. Zahustí se dosucha, zbytek se rozetře s etherem a překrystaluje z octanu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky. Výtěžek: 2,8 g (52,3 % teorie) bezbarvých krystalů, b. t. 157 — 158 °C.

Sůl sloučeniny s kyselinou octovou se získá tak, že se filtrát získaný při krystalizaci po přídavku 1 ml kyseliny octové zahustí do sucha, zbytek se rozpustí v trošce methanolu, k roztoku se přidá ether až do slabého zákalu a po roztírání se za chladu nechá krystalovat. Překrystaluje se z octanu: bezbarvé krystaly, b. t. 141 · — 142 °C.

l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazol, použitý jako výchozí sloučenina, se připraví ve více stupních následujícím způsobem:

a) (2,5-dimethyll3-nittofenyl)benzylether .

Směs · 433 g 2,5-dimethyl-3-nitrofenolu, 360 g K2CO3, 326 ml benzylchloridu a 2 litrů dimethylformamidu · se míchá přes noc při 50 °C. Odsaje se, filtrát se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se nalije na 4 1 ledové vody a po odsátí a sušení na vzduchu se získá 668 g nažloutlých krystalů, b. t. 66 — 68° Celsia.

b) (3-amino-2,!^--^ii^(^tl^;^]^l^enyl)benzylether

Výše popsaná nitrosloučenina se redukuje hydrazinhydrátem za použití Raneyova niklu v methanolu. Jako surový produkt se získá v dobrém výtěžku hnědý olej.

c) (3-acetamino-2,5-dimethylZenyl) -benzylether

Acetylací výše popsaného produktu acetanhydridu v toluenu: bezbarvé krystaly, b. t. 169 až 171 °C (z · toluenu).

d) l-acety--4-b'enzyloxy-6-methylindazol

Směs 149 g · (3-acetam.ino-2,5-dimethylfenyl)benzylether'u, · 50 g acetátu sodného, 138 mililitrů anhydridu kyseliny octové, 50 ml isoamyldusitanu a 3 litrů toluenu se míchá 15 · · — 20 hddin · při 80 — 90 °C. Po ochlazeni ' se · · odsaje, filtrát se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v cca 300 ml methanolu, načež se produkt za studená krystaluje. Výtěžek: 103 g nažloutlých krystalů, b. t. 91 — 93 °C.

e) l-acetyl-4-hydroxy-6-methyllndazol

Hydrogenací výše popsané benzylové sloučeniny za přítomnosti paládia na uhlí (10%) v methanolu za atmosférického tlaku: bledě nažloutlé krystaly, b. t. 191 — 192 °C (z methanolu).

f) l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methylindazol g výše popsaného fenolu, 16,4 g epibromhydrinu a 16,6 g uhličitanu draselného se míchá 20 hodin při 60 °C ve 100 ml dimethylformamidu. Nalije še do vody, extrahuje se methylenchloridem, po vysušení extraktu síranem sodným se přidá bělicí hlinka a zahustí se ve vakuu do sucha. Po rozpuštění ve 100 ml methanolu produkt krystaluje: 11,0 g bezbarvých krystalů, b. t. 105 až 107°C.

Příklad 5

1- [ 6-methyl-indazolyl- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopr opanol-(2)

5,0 g l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy )-6-me

193332

Ί thyiindazolu а 25 ml terc.butylaminu se vaří 9 hodin pod zpětným tokem. Zahustí se dn sucha, zbytek se roztírá s etherem a překrystaluje se z octanu. Výtěžek: 1,2 g {21,3 proč, teorie) bezbarvých krystalů, b. t. 174 až 175 °C. .

Sůl sloučeniny s kyselinou octovou se připraví analogicky podle příkladu 4: bezbarvé krystaly, b. t. 156 — 157 °C (z octanu).

Analogickým způsobem se získá

a) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6methyllndazolu se sek.butylaminem

1- (6-methyi-indazolyl- (4) -oxy j-3-sek.butylaminopropanol-(2);

b) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-methylindazolu (b. t. 75 — 76 °C) s isopropylaminem lr [ 5-methyl-indazolylr (4) -oxy ] -3-lsopropylaminopropanol-(2], b. t. 123 až 124 °C;

l-acetyI-4- (2,3-epoxypropoxy) -5-methylindazol, použitý jako výchozí látka, se připraví v několika stupních analogicky podle způsobu přípravy příslušné 6-methylindazolové sloučeniny (srov. postup podle příkladu 4a až 4f;

c) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-methylindazolu s terc.butylaminenr l-[ 5-methyl-indazolyl- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropanol-(2), b. t. 124 — 125° Celsia;

d) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy-7-methyllndazolu [b. t. 108 — 109 °C] s isopropylaminem

1- [ 7-methy 1-iirdazolyl- (4 )-oxy J -3-isopropylaminopropanol-(2), b. t. 135 až 136 °C;

1-acety 1-4- (2,3-epoxypropoxy)-7-methy 1índazol se připraví v několika stupních analogicky podle způsobu přípravy příslušné

6-methyllndazolové sloučeniny (srov. postup podle příkladu 4a až 4f;

e) reakcí l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy )-7-methylindazolu s terc.butylaminem l-[ 7-methy 1-indazolyl- (4) -oxy]-3-terc.butylaminopropanol-(2), b. t. 118,5 až

119,5 °C;

f) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-ethylindazolu [b. t. 77 — 78 °C] s isopropylamlnem l-[ 6-ethyl-indazolyl-( 4 )-oxy ] -3-isopropylamlnopropanol- (2);

l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy) -6-ethylindazol, použitý jako výchozí látka, se připraví v několika stupních analogicky podle způsobu přípravy příslušné 6-methylindazolové sloučeniny (srov. postup podle příkladu 4a až 4f;

g) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy )-6-ethylindazolu s terc.butylaminem

1- [ 6-ethyl-indazolyl-( 4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropanol- (2).

P ř í к 1 a d 6

1- [ 6-methyl-indazoly I- (4) -oxy ] -3- [ 1-methylmerkaptopr opyl- (2) -amino ] propanol-(2)

3,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy )-6-methyllndazolu se míchá 8 hodin v dusíkové atmosféře při 50 — 60 °C s 15 ml methylthloisoprOpylamlnu. Zahustí se ve vakuu do sucha, ke zbytku se přidá cca 40 ml etheru a několik kapek methanolu. Po roztírání a úplné krystalízaci se odsaje a promyje etherem. Výtěžek: 3,2 g (70,4 % teorie); b. t. 91 — 94 °C.

Po překrystalování z octanu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 1,7 g bezbarvých krystalů, b. t. 102 — 104 °C.

4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methyl-indazol se získá následujícím způsobem:

g acetylové sloučeniny popsané v příkladu 4 se míchá 8 hodin ve 200 ml methylenchlorldu a 100 ml kapalného amoniaku. Zahustí se do sucha a ke zbytku se přidá voda. Výtěžek 14,5 g bezbarvých krystalů, b. t. 123 — 125 °C. Po překrystalování z methylenchloridu (po ochlazení na —80 °C), b. t. 138 — 139 °C, avšak látka při pomalejším zahřívání taje při nižší teplotě.

Éříklad 7 l-[6-methylindazolyl-[4)-oxy]-3-(methylthloterc.butylamino) propanol- (2)

3,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazolu se míchá 12 hodin pod dusíkem při 50 až 60 °C s 15 ml methylthio-terc.butylaminu. Po zahuštění ve vakuii do sucha se zbytek roztírá s etherem. Výtěžek: 3,8 g (80 % teorie); b. t. 110 — 112°C.

Po překrystalování z octanu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 2,8 g bezbarvých krystalů, b. t. 113 — 115 °C.

Příklad 8

1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-lsoprojjytemino propanol-{2)

0,5 g 4-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-6-methylindazolu se zahřívá 9 dní ňa 70 °C se

100 ml isopropylaminu ve skleněném autóklávu. Zahustí se do sucha, zbytek se rozpustí ve vodě, zalkalízuje a extrahuje se chloroformem. Po vysušení síranem sodným se zahustí a zbytek (0,55 g) se překrystaluje z octanu za použití bělicí hlinky. Získají se krystaly o b. t. 154 — 156 °C, které neprojevují vzhledem к produktu získanému podle příkladu 4 z l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy )-6-methylindazolu žádné snížení bodu tání.

4- (3-chlor-2-hydroxypropoxy )-6-methylindazol, použitý jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem:

Roztok 2,7 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazolu v 10 ml ledové kyseliny octové se vnese za míchání do 10 ml ledové kyseliny octové, nasycené při teplotě místnosti kyselinou solnou. Po 1 hodině se nalije při teplotě místnosti do 300 ml vody a neutralizuje se kyselým uhličitanem sodným, přičemž se oddělí viskózní olej, který po delším stání nebo roztírání s toluenem ztuhne. Po překrystalování z toluenu za použití bělicí hlinky se získají bezbarvé jehlice, b. t. 171 — 172 °C.

Následující zkoušky byly provedeny ke stanovení účinku blokujícího srdeční /3-receptor určitých zkoušených sloučenin stanovením inhibice vzrůstu srdeční frekvence vyvolaného lntravenosním podáním isoprenallnu(=3,4-dihydroxy-a-[ (isopropylamino) methyl ] benzylalkohol}.

Zkoušené sloučeniny podle vynálezu byly následující:

Sloučenina I:

1- [ Indazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminopropan-2-ol

Sloučenina II:

1- [indazolyl- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropan-2-ol

Sloučenina III:

1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminopropan-2-oÍ

Sloučenina IV:

1- [ 6-methylindazolyi- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropan-2-ol

Sloučenina V:

1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-

- [ methylthiopr opyl- (2) -amino ] propan-2-ol

Sloučenina VI:

1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-

- (methylthio-terc.butylamino) propan-2-ol.

Jako srovnávací sloučenina byla použita:

Sloučenina A:

l-isopropylamino-3-(l-naftoxy)-2-pro- .. panol (propranolol)

Tyto sloučeniny byly zkoušeny následujícím způsobem:

Účinek blokující (3-receptor zkoušených sloučenin se zkoušel na bdících králících o hmotnosti 2 až 3,5 kg, držených v dřevěných klecích. Na zadní končetiny se vložily EKG-elektrody a srdeční frekvence byla měřena za použití integrátoru (15 sekund) s digitální hodnotou. Zkoušené sloučeniny se potom nalily malou trubicí do ušní žíly králíků během 15 minut. 30 minut po infusi sé vpíchla intravenózně injekce isoprenalinu při dávce 1 /zg/kg.

Výsledky v termínech inhibice isoprenalinové tachykardie jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

Blokování isoprenalinové tachykardie u bdících králíků

Srdeční frekvence

Zkoušená	Dávka	(min.) x+'ís_	DE250* .
sloučenina	mg/kg i. v.	X	(Ug/kg i. v.
Kontrola	bez isoprenalinu	209 ±9
Kontrola	s isoprenalinem	338 ±10
Sloučenina A	0,01	342 ±5
(propranolol)	0,1	309 ±9
	0,25	259 ±7	400
	0,5	248±6
	1,0	210±8
	4,0	191 ±6

* Interpolovaná dávka, která omezuje vzrůst frekvence na 250 tepů za minutu.

Tabulka

Blokování isoprenallnové tachykardie u bdících králíků

Zkoušená sloučenina	Dávka mg/kg i. v.	Srdeční frekvence (min.) x+s¹- X	DE250’ jUg/kg i. v.
Sloučenina I	0,001	314 ±8
(příklad 1)	0,005	280 ±6
0,01	259 ±7	30
	0,1	237 + 6
	0,5	239±4
	1.0	237 ±2
	5,0	238 + 8
Sloučenina II	0,001	294 + 7
(příklad 2)	0,005	264 ±9
	0,01	253 ±4	20
	0,1	237 + 10
	0,5	242 ±4
	1,0	238 + 6
Sloučenina III	0,001	299 + 6
(příklad 4)	0,01	236 + 7
0,1	214 + 6	6

3,0 199 ±11 * Interpolóvaná dávka, která omezuje vzrůst frekvence na 250 tepů za minutu.

Tabulka

Blokování isoprenalinové tachykardie u bdících králíků

ZŘoušená sloučenina	Dávka mg/kg i. v.	Srdeční frekvence (mrn.) x + s_ X	DE250* ,ag/kg i. v.
Sloučenina IV	0,0003	327±7
(příklad 5)	0,003	258 ±15	4
	0,007	235 ±7
	0,03	198 ±9
Sloučenina V	0,01	315 ±11
(příklad 6)	0,03	258 ± 10	40
	1,0	228 ±11
Sloučenina VI	0,01	276 ± 10
(příklad 7)	0,03	229 ±6	18
	0,1	222 ±8

* Inťérpolovaná dávka, která omezuje vzrůst frekvence na 250 tepů za minutu.

Výše uvedené údaje ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné již při dávce mnohem menší, než je dávka požadována pro srovnávací látky.

Sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně větší účinnost oproti známým sloučeninám.

Dávka nových sloučenin podle vynálezu závisí na věku, hmotnosti a stavu léčeného pacienta. Obecně je pro orální podávání dospělým výhodná dávka účinné sloučeniny s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo kluznou látkou 1 mg — 40 mg 4krát za den. Obecně je orální dávka 20—40 mg, zatímco intravenózní dávka je 1—5 mg 4krát za den.

Pro přípravu terapeutických směsí jako tablet a dalších lisovaných přípravků mohou sloučeniny zahrnovat jakýkoliv vhodný a jedlý tabletovací materiál užívaný ve farmaceutické praxi, jako například kukuřičný škrob, laktózu, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý, talek, methylcelulózu a podobně.

Podobně se mohou sloučeniny podle vynálezu smíchat se vhodným adjuvans pro přípravu resorbovatelných tvrdých želatinových nebo měkkých kapslí za použití běžné farmaceutické technologie.

Dále se mohou sloučeniny použít ve formě roztoků nebo suspenzí vhodných pro parenterální podávání.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy indazolyl-(4)-oxy-propanolaminových derivátů obecného vzorce I, /// ve kterém znamená

Ri vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, a

Rz alkyl se 3 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný methylthioskuplnou, a jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená.

Y halogen nebo sulfonátový zbytek, \

X skupinu CH—A, přičemž A značí hyz droxylovou skupinu nebo také společně s Y atom kyslíku,

R‘ vodík, acetylovou nebo benzoylovou skupinu, a

Ri má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,

NH2—R2 , (III) kde Rž má výše uvedený význam, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na farmakologlcky vhodné soli.