CS195332B2 - Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines - Google Patents
Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS195332B2 CS195332B2 CS772839A CS283977A CS195332B2 CS 195332 B2 CS195332 B2 CS 195332B2 CS 772839 A CS772839 A CS 772839A CS 283977 A CS283977 A CS 283977A CS 195332 B2 CS195332 B2 CS 195332B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- oxy
- acetyl
- indazolyl
- epoxypropoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- -1 indazolyl- Chemical group 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GTVBWMSRYWPEKN-UHFFFAOYSA-N 1-[6-methyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C)C=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1OCC1CO1 GTVBWMSRYWPEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCUPEVKVINNRGY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indazole Chemical compound C=12C=NNC2=CC(C)=CC=1OCC1CO1 QCUPEVKVINNRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- YILIWPRHODZCMA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1OCC1CO1 YILIWPRHODZCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDVYDIGMVKRDGK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-methyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1OCC1CO1 IDVYDIGMVKRDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- NMCDWHSFYFNCJO-UHFFFAOYSA-N 1-[6-ethyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazol-1-yl]ethanone Chemical compound C=12C=NN(C(C)=O)C2=CC(CC)=CC=1OCC1CO1 NMCDWHSFYFNCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVKZYPSZIUYYPC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-[(6-methyl-1h-indazol-4-yl)oxy]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC(OCC(O)CCl)=C2C=NNC2=C1 IVKZYPSZIUYYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- HQHCBVXHMXNQAN-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethyl-3-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C HQHCBVXHMXNQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNDUHNNESEBSM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-6-methylindazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1O AZNDUHNNESEBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVWXZUHRSUDOAY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-4-phenylmethoxyindazol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 SVWXZUHRSUDOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETIXXANSNSUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-ethyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazol-1-yl]ethanone Chemical compound CCC1=CC=C2N(C(C)=O)N=CC2=C1OCC1CO1 FETIXXANSNSUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAAJJSECSZIAD-UHFFFAOYSA-N 1-[7-methyl-4-(oxiran-2-ylmethoxy)indazol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(C)=C2N(C(=O)C)N=CC2=C1OCC1CO1 FPAAJJSECSZIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFDHICUUKUXLG-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1C=NN2 MPFDHICUUKUXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAOAFNAKJBVRA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1-nitro-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C XZAOAFNAKJBVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBUAAXHXWSZAG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-nitrophenol Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 HHBUAAXHXWSZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGRGGGGZHMWBC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-methylsulfanylpropan-2-amine Chemical compound CSNC(C)(C)C YQGRGGGGZHMWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRSIXFISYTVIT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyl-1-naphthalen-1-yloxypentan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)C(N)C(C)C)=CC=CC2=C1 MFRSIXFISYTVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHVECOXMJTFAC-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indazole Chemical compound C=1C=CC=2NN=CC=2C=1OCC1CO1 GGHVECOXMJTFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBAVUPIJYTWDCU-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCOS(=O)OS(=O)O Chemical compound CC(C)CCOS(=O)OS(=O)O MBAVUPIJYTWDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WDEGJQYOPQDMHW-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-3-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C WDEGJQYOPQDMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDSHYOWFGTOCY-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfanylpropan-2-amine Chemical compound CSNC(C)C URDSHYOWFGTOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003414 pharmaceutical glidant Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy indazolyl- (4) -oxy-propanolaminových derivátů obecného vzorce I,
O-CH?-CH~CH2-NH-R2 Ϊ OH /i/ R< li ve kterém znamená
Ri vodík nebo alkyl s 1 — 3 atomy uhlíku a
Rž alkyl se 3 — 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný methylthioskupinou, a jejich fyziologicky nezávadných solí.
Nové sloučeniny a jejich farmakologicky vhodné soli mají účinky brzdící adrenoergické (3-receptory, a jsou proto vhodné к léčení nebo profylaxi srdečních a oběhových onemocnění.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II,
kde znamená Y.halogen nebo sulfonátový zbytek,
Z skupinu CH—A, přičemž A značí hyd/ roxylovou skupinu nebo také společně s Y atom kyslíku,
R* vodík, acetylovou nebo benzoylovou skupinu a
Ri má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,
NH2—Rz, (ΙΠ), kde Rz má výše uvedený význam; a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se po195332 případě převedou na · farmakologicky vhodné · soli.
Výhodný substituent Ri je methyl; výhodný substituent Rž je isopropyl a terc.butyl.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové. Získají se známým způsobem, například z
4-hydroxyindazolů reakcí s reaktivními sloučeninami obecného vzorce IV,
Y‘—CH2—X—CH2—Y (IV), kde Y‘ představuje reaktivní zbytek, jako obzvláště zbytek kyseliny, například · kyseliny halagenovodíkavé nebo, sulfonové, a X a Y mají výše uvedený význam.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, . ethanolu, n-butanolu · · nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti činidla vážícího kyselinu. Reakce se však také může provádět po smíchání reakčních složek stáním při teplotě místnosti nebo zahříváním.
Jestliže R‘ znamená ve vzorci II acylovou skupinu, může se tato odštěpit za mírných podmínek aminůlýzou · nebo . hydrolýzou.
K převedení sloučenin obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli še nechají tyto reagovat, s výhodou v organickém rozpouštědle, s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny solné, bramavadíkavé, fosforečné, sírové, · octové, citrónové, maleinové, benzoové.
Pro přípravu léčiv se smíchají známým způsobem látky vzorce I s vhodným farmaceutickým nosičem, aromatickou, chuťovou látkou a barvivém a vytvarují se například jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušné pomocné látky ve vodě nebo oleji, jako například olivovém oleji.
Nové látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenterálně. Jako injekční prostředí se s výhodou použije voda, která obsahuje přísady obvyklé · v injekčních roztocích, jako stabilizační prostředek, činidlo usnadňující rozpouštění nebo pufr. Tyto přísady zahrnují například vínanový a citranový pufr, ethanol, komplexatvarnau látku (jako kyselinu ethylendiamintetraoctavou a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity. Jako pevný nosič se například použije škrob, laktosa, mannit, methylcelulosa, talek, vysokodispersní kyselina křemičitá, výšemolekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a pevné vyso!koi^<^l^<^l^uliární polymery (jako polyethylenglykoly); přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuťové látky a sladidlo.
-· Vynález bude blíže objasněn v · následujících příkladech. '
..P ř.íklad 1
1- [ indazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminapropanol-(2)
12,5 g .l-acetyI-4-(2,3-epoxypapaxxy)inaazolu se zahřívá 3 hodiny v 50· ml isapropylaminu pod zpětným chladičem. Zahustí se do sucha, zbytek se roztírá s etherem a překrystaluje z esteru kyseliny octové. Výtěžek: 8,0 g (60 · % teorie) bezbarvých krystalů, b. t. 166 — 167 °C.
l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy) indazol, použitý jako výchozí látka, se připraví přes několik stupňů následujícím způsobem:
a) (3-amino-2-methyllenyl) benzylether
Redukcí (2-methyl-3-niirofenyl) benzyletheru hydrazinhydrátem a Raneyovým niklem v methanolu se získá jako surový produkt zelený olej.
b) (3-acetamiУo-2-methylf eny 1) benzylether
Acetylací výše popsaného produktu acetanhydridem v toluenu: bezbarvé krystaly, b. t. 142 — 143 °C (z toluenu).
c) l-acetyl-á-benzyloxy-indazol
Směs 64 g (3-acttamiУo-2-methylfenyl)benzyletheru, 25 g acetátu sodného, 69 ml acetanhydridu, 50 ml isoamyldusitanu a 2 litrů toluenu se míchá 15 — 20 hodin při 80 až 90 °C. Po ochlazení na 10 °C se sůl odsaje a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Roztíráním zbytku s 30 ml methanolu se získá 47,5 g téměř bezbarvých krystalů, b. t. 97 °C.
d) l-acetyl-4-hydraxy-indazal
Hydrogenolýzou 4-benzyloxysloučeylyy za přítomnosti paládia na uhlí (10%) v methanolu při atmosférickém tlaku: béžové krystaly, b. t. 140. — 142°C (z vody).
e) l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-indazol
K 17 g · l-acetyl-á-hydroxyindazolu, rozpuštěného ve 200 ml absolutního dimethylsulfoxidu, se přidá za míchání 5 g suspense hydridu sodného (55 — 60%· v parafinu) a po ukončení vývinu vodíku se přidá v 10 g částech 30 g 2,3-epoxypropylesteru kyseliny p-taluensulfayové. Zahřívá se ještě 2 hodiny na 60 °C, nalije se do 2 litrů vody, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje vodou, po vysušení síranem sodným se přidá bělicí hlinka a ve vakuu se zahustí do sucha. Zbytek se roztírá při —40 °C se 100 až 200 mililitry methanolu, odsaje se a promyje methanolem.. Výtěžek: 12,5 g bezbarvých krystalů, b. t. 83 °C.
Příklad 2
1- ( indazolyl- (4 ] -oxy ] -3-terc.butylamino-propanol-(2)
12,4 g l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indazolu a 50 ml terc.butylaminu se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem. Zahustí se do sucha, zbytek se roztírá s etherem a překrystaluje se z octanu. Výtěžek: 6,0 g (42,6 proč, teorie] bezbarvých krystalů, b. t. 193 až 194°C.
Příklad 3
1- [ indazolyl- (4) -oxy ] - 3 - [ 1-methylmerkapto-pr opyl- (2) -amino ] -pr opanol- (2)
3,5 g 4-(2,3-epoxypropoxy)indazolu se míchá 7 hodin v dusíkové atmosféře s 15 ml methylthioisopropylaminu při 60 °C. Zahustí se ve vakuu do sucha a zbytek se překrystaluje z octanu: 0,5 g bezbarvých krystalů, b. t. 96 — 98 °C.
4-(3,e-epoxyproooxy]indozol se připraví následujícím způsobem:
1-acetylová sloučenina popsaná v příkladu · 1 se míchá 4 hodiny ve směsi methylenchlorid-kapalný amoniak (chlazení suchým ledem). Zahuštěním ve vakuu se získá · nahnědlý olej, který je pro reakci s aminy dostatečně čistý. Rozmícháním s vodou se získá béžový produkt s bodem tání cca 60° Celsia (po roztavení opět pevný s b. t. 2 > > 260 °C).
Příklad 4
1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminopropano l-(2)
5,0 g l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy-6-methyllndazolu se zahřívá 6 hodin s 25 ml isopropylaminu pod zpětným chladičem. Zahustí se dosucha, zbytek se rozetře s etherem a překrystaluje z octanu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky. Výtěžek: 2,8 g (52,3 % teorie) bezbarvých krystalů, b. t. 157 — 158 °C.
Sůl sloučeniny s kyselinou octovou se získá tak, že se filtrát získaný při krystalizaci po přídavku 1 ml kyseliny octové zahustí do sucha, zbytek se rozpustí v trošce methanolu, k roztoku se přidá ether až do slabého zákalu a po roztírání se za chladu nechá krystalovat. Překrystaluje se z octanu: bezbarvé krystaly, b. t. 141 · — 142 °C.
l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazol, použitý jako výchozí sloučenina, se připraví ve více stupních následujícím způsobem:
a) (2,5-dimethyll3-nittofenyl)benzylether .
Směs · 433 g 2,5-dimethyl-3-nitrofenolu, 360 g K2CO3, 326 ml benzylchloridu a 2 litrů dimethylformamidu · se míchá přes noc při 50 °C. Odsaje se, filtrát se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se nalije na 4 1 ledové vody a po odsátí a sušení na vzduchu se získá 668 g nažloutlých krystalů, b. t. 66 — 68° Celsia.
b) (3-amino-2,!^--^ii^(^tl^;^]^l^enyl)benzylether
Výše popsaná nitrosloučenina se redukuje hydrazinhydrátem za použití Raneyova niklu v methanolu. Jako surový produkt se získá v dobrém výtěžku hnědý olej.
c) (3-acetamino-2,5-dimethylZenyl) -benzylether
Acetylací výše popsaného produktu acetanhydridu v toluenu: bezbarvé krystaly, b. t. 169 až 171 °C (z · toluenu).
d) l-acety--4-b'enzyloxy-6-methylindazol
Směs 149 g · (3-acetam.ino-2,5-dimethylfenyl)benzylether'u, · 50 g acetátu sodného, 138 mililitrů anhydridu kyseliny octové, 50 ml isoamyldusitanu a 3 litrů toluenu se míchá 15 · · — 20 hddin · při 80 — 90 °C. Po ochlazeni ' se · · odsaje, filtrát se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se rozpustí v cca 300 ml methanolu, načež se produkt za studená krystaluje. Výtěžek: 103 g nažloutlých krystalů, b. t. 91 — 93 °C.
e) l-acetyl-4-hydroxy-6-methyllndazol
Hydrogenací výše popsané benzylové sloučeniny za přítomnosti paládia na uhlí (10%) v methanolu za atmosférického tlaku: bledě nažloutlé krystaly, b. t. 191 — 192 °C (z methanolu).
f) l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methylindazol g výše popsaného fenolu, 16,4 g epibromhydrinu a 16,6 g uhličitanu draselného se míchá 20 hodin při 60 °C ve 100 ml dimethylformamidu. Nalije še do vody, extrahuje se methylenchloridem, po vysušení extraktu síranem sodným se přidá bělicí hlinka a zahustí se ve vakuu do sucha. Po rozpuštění ve 100 ml methanolu produkt krystaluje: 11,0 g bezbarvých krystalů, b. t. 105 až 107°C.
Příklad 5
1- [ 6-methyl-indazolyl- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopr opanol-(2)
5,0 g l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy )-6-me
193332
Ί thyiindazolu а 25 ml terc.butylaminu se vaří 9 hodin pod zpětným tokem. Zahustí se dn sucha, zbytek se roztírá s etherem a překrystaluje se z octanu. Výtěžek: 1,2 g {21,3 proč, teorie) bezbarvých krystalů, b. t. 174 až 175 °C. .
Sůl sloučeniny s kyselinou octovou se připraví analogicky podle příkladu 4: bezbarvé krystaly, b. t. 156 — 157 °C (z octanu).
Analogickým způsobem se získá
a) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-6methyllndazolu se sek.butylaminem
1- (6-methyi-indazolyl- (4) -oxy j-3-sek.butylaminopropanol-(2);
b) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-methylindazolu (b. t. 75 — 76 °C) s isopropylaminem lr [ 5-methyl-indazolylr (4) -oxy ] -3-lsopropylaminopropanol-(2], b. t. 123 až 124 °C;
l-acetyI-4- (2,3-epoxypropoxy) -5-methylindazol, použitý jako výchozí látka, se připraví v několika stupních analogicky podle způsobu přípravy příslušné 6-methylindazolové sloučeniny (srov. postup podle příkladu 4a až 4f;
c) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-methylindazolu s terc.butylaminenr l-[ 5-methyl-indazolyl- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropanol-(2), b. t. 124 — 125° Celsia;
d) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy-7-methyllndazolu [b. t. 108 — 109 °C] s isopropylaminem
1- [ 7-methy 1-iirdazolyl- (4 )-oxy J -3-isopropylaminopropanol-(2), b. t. 135 až 136 °C;
1-acety 1-4- (2,3-epoxypropoxy)-7-methy 1índazol se připraví v několika stupních analogicky podle způsobu přípravy příslušné
6-methyllndazolové sloučeniny (srov. postup podle příkladu 4a až 4f;
e) reakcí l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy )-7-methylindazolu s terc.butylaminem l-[ 7-methy 1-indazolyl- (4) -oxy]-3-terc.butylaminopropanol-(2), b. t. 118,5 až
119,5 °C;
f) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy)-5-ethylindazolu [b. t. 77 — 78 °C] s isopropylamlnem l-[ 6-ethyl-indazolyl-( 4 )-oxy ] -3-isopropylamlnopropanol- (2);
l-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy) -6-ethylindazol, použitý jako výchozí látka, se připraví v několika stupních analogicky podle způsobu přípravy příslušné 6-methylindazolové sloučeniny (srov. postup podle příkladu 4a až 4f;
g) reakcí l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy )-6-ethylindazolu s terc.butylaminem
1- [ 6-ethyl-indazolyl-( 4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropanol- (2).
P ř í к 1 a d 6
1- [ 6-methyl-indazoly I- (4) -oxy ] -3- [ 1-methylmerkaptopr opyl- (2) -amino ] propanol-(2)
3,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy )-6-methyllndazolu se míchá 8 hodin v dusíkové atmosféře při 50 — 60 °C s 15 ml methylthloisoprOpylamlnu. Zahustí se ve vakuu do sucha, ke zbytku se přidá cca 40 ml etheru a několik kapek methanolu. Po roztírání a úplné krystalízaci se odsaje a promyje etherem. Výtěžek: 3,2 g (70,4 % teorie); b. t. 91 — 94 °C.
Po překrystalování z octanu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 1,7 g bezbarvých krystalů, b. t. 102 — 104 °C.
4- (2,3-epoxypropoxy) -6-methyl-indazol se získá následujícím způsobem:
g acetylové sloučeniny popsané v příkladu 4 se míchá 8 hodin ve 200 ml methylenchlorldu a 100 ml kapalného amoniaku. Zahustí se do sucha a ke zbytku se přidá voda. Výtěžek 14,5 g bezbarvých krystalů, b. t. 123 — 125 °C. Po překrystalování z methylenchloridu (po ochlazení na —80 °C), b. t. 138 — 139 °C, avšak látka při pomalejším zahřívání taje při nižší teplotě.
Éříklad 7 l-[6-methylindazolyl-[4)-oxy]-3-(methylthloterc.butylamino) propanol- (2)
3,0 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazolu se míchá 12 hodin pod dusíkem při 50 až 60 °C s 15 ml methylthio-terc.butylaminu. Po zahuštění ve vakuii do sucha se zbytek roztírá s etherem. Výtěžek: 3,8 g (80 % teorie); b. t. 110 — 112°C.
Po překrystalování z octanu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 2,8 g bezbarvých krystalů, b. t. 113 — 115 °C.
Příklad 8
1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-lsoprojjytemino propanol-{2)
0,5 g 4-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-6-methylindazolu se zahřívá 9 dní ňa 70 °C se
100 ml isopropylaminu ve skleněném autóklávu. Zahustí se do sucha, zbytek se rozpustí ve vodě, zalkalízuje a extrahuje se chloroformem. Po vysušení síranem sodným se zahustí a zbytek (0,55 g) se překrystaluje z octanu za použití bělicí hlinky. Získají se krystaly o b. t. 154 — 156 °C, které neprojevují vzhledem к produktu získanému podle příkladu 4 z l-acetyl-4-(2,3-epoxypropoxy )-6-methylindazolu žádné snížení bodu tání.
4- (3-chlor-2-hydroxypropoxy )-6-methylindazol, použitý jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem:
Roztok 2,7 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-6-methylindazolu v 10 ml ledové kyseliny octové se vnese za míchání do 10 ml ledové kyseliny octové, nasycené při teplotě místnosti kyselinou solnou. Po 1 hodině se nalije při teplotě místnosti do 300 ml vody a neutralizuje se kyselým uhličitanem sodným, přičemž se oddělí viskózní olej, který po delším stání nebo roztírání s toluenem ztuhne. Po překrystalování z toluenu za použití bělicí hlinky se získají bezbarvé jehlice, b. t. 171 — 172 °C.
Následující zkoušky byly provedeny ke stanovení účinku blokujícího srdeční /3-receptor určitých zkoušených sloučenin stanovením inhibice vzrůstu srdeční frekvence vyvolaného lntravenosním podáním isoprenallnu(=3,4-dihydroxy-a-[ (isopropylamino) methyl ] benzylalkohol}.
Zkoušené sloučeniny podle vynálezu byly následující:
Sloučenina I:
1- [ Indazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminopropan-2-ol
Sloučenina II:
1- [indazolyl- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropan-2-ol
Sloučenina III:
1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-isopropylaminopropan-2-oÍ
Sloučenina IV:
1- [ 6-methylindazolyi- (4) -oxy ] -3-terc.butylaminopropan-2-ol
Sloučenina V:
1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-
- [ methylthiopr opyl- (2) -amino ] propan-2-ol
Sloučenina VI:
1- [ 6-methylindazolyl- (4) -oxy ] -3-
- (methylthio-terc.butylamino) propan-2-ol.
Jako srovnávací sloučenina byla použita:
Sloučenina A:
l-isopropylamino-3-(l-naftoxy)-2-pro- .. panol (propranolol)
Tyto sloučeniny byly zkoušeny následujícím způsobem:
Účinek blokující (3-receptor zkoušených sloučenin se zkoušel na bdících králících o hmotnosti 2 až 3,5 kg, držených v dřevěných klecích. Na zadní končetiny se vložily EKG-elektrody a srdeční frekvence byla měřena za použití integrátoru (15 sekund) s digitální hodnotou. Zkoušené sloučeniny se potom nalily malou trubicí do ušní žíly králíků během 15 minut. 30 minut po infusi sé vpíchla intravenózně injekce isoprenalinu při dávce 1 /zg/kg.
Výsledky v termínech inhibice isoprenalinové tachykardie jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Blokování isoprenalinové tachykardie u bdících králíků
Srdeční frekvence
| Zkoušená | Dávka | (min.) x+'ís_ | DE250* . |
| sloučenina | mg/kg i. v. | X | (Ug/kg i. v. |
| Kontrola | bez isoprenalinu | 209 ±9 | |
| Kontrola | s isoprenalinem | 338 ±10 | |
| Sloučenina A | 0,01 | 342 ±5 | |
| (propranolol) | 0,1 | 309 ±9 | |
| 0,25 | 259 ±7 | 400 | |
| 0,5 | 248±6 | ||
| 1,0 | 210±8 | ||
| 4,0 | 191 ±6 |
* Interpolovaná dávka, která omezuje vzrůst frekvence na 250 tepů za minutu.
Tabulka
Blokování isoprenallnové tachykardie u bdících králíků
| Zkoušená sloučenina | Dávka mg/kg i. v. | Srdeční frekvence (min.) x+s1- X | DE250’ jUg/kg i. v. |
| Sloučenina I | 0,001 | 314 ±8 | |
| (příklad 1) | 0,005 | 280 ±6 | |
| 0,01 | 259 ±7 | 30 | |
| 0,1 | 237 + 6 | ||
| 0,5 | 239±4 | ||
| 1.0 | 237 ±2 | ||
| 5,0 | 238 + 8 | ||
| Sloučenina II | 0,001 | 294 + 7 | |
| (příklad 2) | 0,005 | 264 ±9 | |
| 0,01 | 253 ±4 | 20 | |
| 0,1 | 237 + 10 | ||
| 0,5 | 242 ±4 | ||
| 1,0 | 238 + 6 | ||
| Sloučenina III | 0,001 | 299 + 6 | |
| (příklad 4) | 0,01 | 236 + 7 | |
| 0,1 | 214 + 6 | 6 |
3,0 199 ±11 * Interpolóvaná dávka, která omezuje vzrůst frekvence na 250 tepů za minutu.
Tabulka
Blokování isoprenalinové tachykardie u bdících králíků
| ZŘoušená sloučenina | Dávka mg/kg i. v. | Srdeční frekvence (mrn.) x + s_ X | DE250* ,ag/kg i. v. |
| Sloučenina IV | 0,0003 | 327±7 | |
| (příklad 5) | 0,003 | 258 ±15 | 4 |
| 0,007 | 235 ±7 | ||
| 0,03 | 198 ±9 | ||
| Sloučenina V | 0,01 | 315 ±11 | |
| (příklad 6) | 0,03 | 258 ± 10 | 40 |
| 1,0 | 228 ±11 | ||
| Sloučenina VI | 0,01 | 276 ± 10 | |
| (příklad 7) | 0,03 | 229 ±6 | 18 |
| 0,1 | 222 ±8 |
* Inťérpolovaná dávka, která omezuje vzrůst frekvence na 250 tepů za minutu.
Výše uvedené údaje ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné již při dávce mnohem menší, než je dávka požadována pro srovnávací látky.
Sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně větší účinnost oproti známým sloučeninám.
Dávka nových sloučenin podle vynálezu závisí na věku, hmotnosti a stavu léčeného pacienta. Obecně je pro orální podávání dospělým výhodná dávka účinné sloučeniny s vhodným farmaceutickým ředidlem nebo kluznou látkou 1 mg — 40 mg 4krát za den. Obecně je orální dávka 20—40 mg, zatímco intravenózní dávka je 1—5 mg 4krát za den.
Pro přípravu terapeutických směsí jako tablet a dalších lisovaných přípravků mohou sloučeniny zahrnovat jakýkoliv vhodný a jedlý tabletovací materiál užívaný ve farmaceutické praxi, jako například kukuřičný škrob, laktózu, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý, talek, methylcelulózu a podobně.
Podobně se mohou sloučeniny podle vynálezu smíchat se vhodným adjuvans pro přípravu resorbovatelných tvrdých želatinových nebo měkkých kapslí za použití běžné farmaceutické technologie.
Dále se mohou sloučeniny použít ve formě roztoků nebo suspenzí vhodných pro parenterální podávání.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy indazolyl-(4)-oxy-propanolaminových derivátů obecného vzorce I, /// ve kterém znamenáRi vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, aRz alkyl se 3 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný methylthioskuplnou, a jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená.Y halogen nebo sulfonátový zbytek, \X skupinu CH—A, přičemž A značí hyz droxylovou skupinu nebo také společně s Y atom kyslíku,R‘ vodík, acetylovou nebo benzoylovou skupinu, aRi má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III,NH2—R2 , (III) kde Rž má výše uvedený význam, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na farmakologlcky vhodné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2619164A DE2619164C2 (de) | 1976-04-30 | 1976-04-30 | Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195332B2 true CS195332B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=5976768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS772839A CS195332B2 (en) | 1976-04-30 | 1977-04-29 | Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4143149A (cs) |
| JP (1) | JPS52133982A (cs) |
| AR (1) | AR213114A1 (cs) |
| AT (1) | AT350560B (cs) |
| AU (1) | AU508791B2 (cs) |
| BE (1) | BE853949A (cs) |
| CA (1) | CA1082201A (cs) |
| CH (1) | CH626351A5 (cs) |
| CS (1) | CS195332B2 (cs) |
| DD (1) | DD129443A5 (cs) |
| DE (1) | DE2619164C2 (cs) |
| DK (1) | DK137956C (cs) |
| ES (1) | ES458176A1 (cs) |
| FI (1) | FI771308A7 (cs) |
| FR (1) | FR2349576A1 (cs) |
| GB (1) | GB1518630A (cs) |
| HU (1) | HU174675B (cs) |
| IE (1) | IE44742B1 (cs) |
| LU (1) | LU77227A1 (cs) |
| NL (1) | NL7704530A (cs) |
| PL (1) | PL103682B1 (cs) |
| SE (1) | SE7704829L (cs) |
| SU (1) | SU679138A3 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314943A (en) * | 1977-07-13 | 1982-02-09 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| US4495352A (en) * | 1979-02-13 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
| DE2905877A1 (de) | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA1156661A (en) * | 1980-02-25 | 1983-11-08 | Hoffmann-La Roche Limited | Phenoxy-aminopropanol derivatives |
| DE3023369A1 (de) | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2001163854A (ja) * | 1999-09-28 | 2001-06-19 | Nippon Nohyaku Co Ltd | チオアルキルアミン誘導体及びその製造方法 |
| JP2002105046A (ja) * | 2000-09-25 | 2002-04-10 | Nippon Nohyaku Co Ltd | チオアルキルアミン−ｓ−酸化体及びその塩類 |
| WO2002100833A1 (fr) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Inhibiteurs de rho kinase |
| CA3023763A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Adrenergic receptor modulating compounds and methods of using the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843678A (en) * | 1971-03-15 | 1974-10-22 | Tenneco Chem | Process for the production of substituted indazoles |
| CA1001161A (en) * | 1972-05-05 | 1976-12-07 | Burton K. Wasson | 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation |
| GB1435943A (en) * | 1973-02-07 | 1976-05-19 | Delmar Chem | Indazole-derived tertiary amines |
-
1976
- 1976-04-30 DE DE2619164A patent/DE2619164C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-04-16 ES ES458176A patent/ES458176A1/es not_active Expired
- 1977-04-25 FI FI771308A patent/FI771308A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-04-25 SU SU772473627A patent/SU679138A3/ru active
- 1977-04-25 AR AR267336A patent/AR213114A1/es active
- 1977-04-25 US US05/790,648 patent/US4143149A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-25 DD DD7700198591A patent/DD129443A5/xx unknown
- 1977-04-26 BE BE177010A patent/BE853949A/xx unknown
- 1977-04-26 NL NL7704530A patent/NL7704530A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-04-26 AU AU24593/77A patent/AU508791B2/en not_active Expired
- 1977-04-26 JP JP4835077A patent/JPS52133982A/ja active Pending
- 1977-04-27 DK DK184377A patent/DK137956C/da active
- 1977-04-27 SE SE7704829A patent/SE7704829L/ unknown
- 1977-04-27 CH CH524177A patent/CH626351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-28 AT AT303477A patent/AT350560B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-28 LU LU77227A patent/LU77227A1/xx unknown
- 1977-04-28 PL PL1977197704A patent/PL103682B1/pl unknown
- 1977-04-28 IE IE854/77A patent/IE44742B1/en unknown
- 1977-04-28 FR FR7712887A patent/FR2349576A1/fr active Granted
- 1977-04-29 CA CA277,405A patent/CA1082201A/en not_active Expired
- 1977-04-29 HU HU77BO1664A patent/HU174675B/hu unknown
- 1977-04-29 CS CS772839A patent/CS195332B2/cs unknown
- 1977-04-29 GB GB17995/77A patent/GB1518630A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE44742B1 (en) | 1982-03-10 |
| US4143149A (en) | 1979-03-06 |
| AT350560B (de) | 1979-06-11 |
| PL103682B1 (pl) | 1979-07-31 |
| PL197704A1 (pl) | 1978-04-24 |
| FR2349576A1 (fr) | 1977-11-25 |
| AU2459377A (en) | 1978-11-02 |
| FR2349576B1 (cs) | 1980-03-21 |
| NL7704530A (nl) | 1977-11-01 |
| ATA303477A (de) | 1978-11-15 |
| CH626351A5 (cs) | 1981-11-13 |
| DK137956B (da) | 1978-06-12 |
| LU77227A1 (cs) | 1978-06-01 |
| JPS52133982A (en) | 1977-11-09 |
| SU679138A3 (ru) | 1979-08-05 |
| ES458176A1 (es) | 1978-04-01 |
| SE7704829L (sv) | 1977-10-31 |
| IE44742L (en) | 1977-10-30 |
| HU174675B (hu) | 1980-03-28 |
| DE2619164A1 (de) | 1977-11-17 |
| AU508791B2 (en) | 1980-04-03 |
| AR213114A1 (es) | 1978-12-15 |
| GB1518630A (en) | 1978-07-19 |
| DK184377A (da) | 1977-10-31 |
| DK137956C (da) | 1978-11-06 |
| DD129443A5 (de) | 1978-01-18 |
| FI771308A7 (cs) | 1977-10-31 |
| DE2619164C2 (de) | 1985-07-11 |
| BE853949A (fr) | 1977-10-26 |
| CA1082201A (en) | 1980-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| KR100345942B1 (ko) | 1-페닐피라졸 화합물 또는 그 광학 이성질체 및 이를 유효 성분으로 함유하는 과요산혈증 및 통풍 치료용 약학 조성물 | |
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| IE49318B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| FI90768B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| CS195332B2 (en) | Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines | |
| US20080241077A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
| US4076829A (en) | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases | |
| US4367235A (en) | 2-Benzimidazolinone compounds and therapeutic compositions | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| US4499019A (en) | N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause | |
| US20070135446A1 (en) | Benzoylguanidlne salt and hydrates thereof | |
| US4215134A (en) | 4-Hydroxy-2-benzimidazoline-thione compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4120963A (en) | Certain pyrido[3,4-b]indole-1-ones | |
| US4737512A (en) | 4-(substituted-isoindol-2-yl)phenoxy-pentanoic and -heptanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents | |
| JPS6345667B2 (cs) | ||
| US4997833A (en) | Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof | |
| US4152446A (en) | Aminopropanol compounds and compositions for the treatment of cardiac and circulatory diseases | |
| EP0029992A1 (de) | Neue Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPS6117832B2 (cs) | ||
| JPS61280486A (ja) | Ｎ−フエニル−４−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミジン類 | |
| EP0413977A2 (en) | Substituted benzoylurea compounds or their salts, processes for their production and antitumour compositions containing them | |
| US4436742A (en) | 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazole compounds and β-adrenergic method of use therefor | |
| JPH04506813A (ja) | ４（１ｈ）キノロン誘導体 |