FI90768B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90768B FI90768B FI875666A FI875666A FI90768B FI 90768 B FI90768 B FI 90768B FI 875666 A FI875666 A FI 875666A FI 875666 A FI875666 A FI 875666A FI 90768 B FI90768 B FI 90768B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- preparation
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 quinoline compound Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(N)=CC=C21 BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CRKAFKVYTPNDMM-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCCCC1 CRKAFKVYTPNDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OYLJUJGLDPDXHP-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 OYLJUJGLDPDXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- KYTREJMWHJPVSI-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCCCC1 KYTREJMWHJPVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
90768
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uuden kino-5 liinijohdannaisen valmistamiseksi. Tämä kinoliinijohdan nainen on käyttökelpoinen inotrooppisena aineena erityisesti hoidettaessa tai ehkäistäessä sydämen vajaatoimintaa. Sydämen vajaatoiminnalla tarkoitetaan tilaa, jossa sydän ei pysty toimittamaan riittävää verimäärää elimille 10 tyydyttämään niiden tarpeita. Tämä häiriötila voi johtua primaarisesta sydänlihaksen vajaatoiminnasta (heikentynyt sydämen supistumiskyky) tai se voi olla korkeasta verenpaineesta tai erilaisista sydäntaudeista johtuva sekundaarinen vaste. Pienentynyt supistustoiminta johtaa pienenty-15 neeseen poisto-osuuteen (kammioiden epätäydellinen tyhjentyminen supistumisvaiheen jälkeen), joka aiheuttaa sydän-seinämän paksuuntumista ja edelleen supistumiskyvyn pienenemistä. Käyttökelpoisella kardiotonisella lääkkeellä tulisi olla positiivisia inotrooppisia ominaisuuksia (kyky 20 kasvattaa sydänlihaksen supistusten voimaa ja nopeutta) poisto-osuuden parantamiseksi ja lisäksi myös verisuonia laajentavia (vasodilatorisia) ominaisuuksia edelleen edistämään sydämen tyhjentymistä. Aikaisemmin on esitetty sy-dänglykosideja tai niitä on käytetty sydämen vajaatoimin-25 nan hoidossa, mutta näillä hoitavilla aineilla on erilaisia kliinisiä haittapuolia myrkyllisyys mukaan lukien.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen uuden yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava n m “
35 H
2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava χΑΛο (II)
H
10 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava L-(CH2)5-L' (III) 15 jossa L ja L' voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat sopivia poistuvia ryhmiä, emäksen läsnä ollessa, ja sitten haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Keksinnön mukaisesti saatava yhdiste on 6-piperi-20 dinokarbostyriili, joka tunnetaan myös 6-piperidino-2(1H)-kinolinonina ja johon tämän jälkeen viitataan nimellä "yhdiste I", tai sen suola. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on havaittu olevan edullista positiivista inotrooppista vaikutusta, joka tekee tällaisista yh-25 disteistä käyttökelpoisia hoidettaessa tai ehkäistäessä esimerkiksi sydämen vajaatoimintaa tai sydänvikaa, johon liittyy sydänlihassairaus, sydäninfarkti ja sydänperäinen (kardiogeeninen) sokki, samalla kun vältetään tai poistetaan ongelmat, joita liittyy sydänglykosidien ja sympato-30 mimeettien käyttöön. Yhdisteen on havaittu vaikuttavan myös verisuonia laajentavasti (vasodilatorisesti), mikä on lisäetu hoidettaessa tai ehkäistäessä verentungosta aiheuttavaa sydänvikaa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat voi-35 daan valmistaa protonoimalla emäksinen typpi. Vaikka on
II
3 90768 mahdollista valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen happo-additiosuolat lukuisten orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, hoitokäyttöä varten ovat sopivia vain fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Tällaisia fy-5 siologisesti hyväksyttäviä suoloja, niitä kuitenkaan mitenkään rajoittamatta, ovat kloorivety-, bromivety-, fosfori-, omena-, maleiini-, fumaari-, sitruuna-, rikki-, maito- tai viinihapposuolat. Erityisen edullinen on hydro-kloridisuola. Kuitenkin määritelmään kuuluvat myös muut 10 happoadditiosuolat, joita voidaan käyttää eristämisessä, puhdistamisessa tai kaavan I mukaisen yhdisteen karakterisoinnissa.
Yhdistettä I tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää hoidettaessa tai ehkäistäessä klii-15 nisiä tiloja, joissa positiivisesti inotrooppisen aineen käyttö on indikoitua nisäkkäässä, jolloin nisäkkäälle annostellaan tehokas määrä kaavan 1 mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, tai valmistettaessa farmaseuttista valmistetta, jolla hoidetaan tai 20 ehkäistään kliinisiä tiloja, joissa positiivisesti inotrooppisen aineen käyttö on indikoitua.
Aktiivisen aineen määrä, siis yhdisteen I tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan määrä, joka tarvitaan tuottamaan haluttu inotrooppisten vaikutusten taso nisäk-25 käillä ihminen mukaan lukien riippuu tietenkin annostelu-tavasta ja hoidettavan nisäkkään tilasta, ja määrä on lääkärin tai eläinlääkärin harkittavissa. Kuitenkin yhdisteen I sopiva suun kautta annettava annos nisäkkäillä on 0,01 -100 mg kehonpainon kilogrammaa kohti päivässä, edullises-30 ti 0,05 - 20 mg kehonpainon kilogrammaa kohti päivässä. Haluttu annos annetaan edullisesti 2-4 pienempänä annoksena annosteltuna sopivin väliajoin päivän kuluessa. Siis kun käytetään tällaisia osa-annoksia, niistä kukin on 0,0125 - 5,0 mg/kg suun kautta otettuna. Vastaavia yhdis-35 teen I fysiologisesti hyväksyttävien suolojen annoksia 4 annostellaan vastaavasti siten, että saadaan sopivia yhdisteen 1 määriä.
Yhdistettä 1 voidaan antaa laskimonsisäisenä injektiona 1-4 kertaa päivässä. Sopiva annos nisäkkäälle on 5 0,001 - 10,0 mg/kehonpaino-kg, edullisesti 0,01-0,25 kg/kehonpaino-kg, injektiota kohti. Yhdistettä I voidaan annostella myös laskimonsisäisenä infuusiona annoksina, joilla säilytetään haluttu sydämen toiminnan lisääntyminen.
10 Vaikka onkin mahdollista annostella yhdiste I tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola yksin raakakemikaa-lina, se annostellaan edullisesti farmaseuttisen valmisteen muodossa. Tällaiset valmisteet, sekä eläinlääketieteelliset valmisteet että myös ihmisille tarkoitetut lääk-15 keet, sisältävät yhdistettä I tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa (joihin tästä lähtien viitattu yhdessä nimellä aktiivinen yhdiste) yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa ja yhdessä muiden valinnaisten hoitavien aineiden kanssa. Kantajan 20 tai kantajien tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä siten, että ne ovat sekoittuvia muiden valmisteen aineosien kanssa eivätkä ole haitallisia valmisteen käyttäjälle. Muita terapeuttisia aineita voivat olla muut inotroop-piset aineet tai verisuonia laajentavat aineet. Muita li-25 säaineita, kuten säilöntäaineita, väriaineita, makeutus-aineita, aromiaineita ja muita aineita voidaan myös lisätä muuttamaan valmisteen ulkonäköä, makua tai varastointi-ikää.
Valmisteet voidaan annostella suun kautta, perä-30 suolen kautta, paikallisesti tai ruuansulatuskanavan ul-kopuolisesti (mukaan lukien ihonalainen, lihaksen sisäinen ja laskimonsisäinen annostelu). Valmisteet voidaan hyvin valmistaa kerta-annoksina ja niiden valmistuksessa voidaan käyttää kaikkia farmasiassa tunnettuja valmistus-35 menetelmiä. Kaikkiin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa ak-
II
5 90768 tiivinen yhdiste saatetaan yhteyteen kantajan ja muiden aineosien kanssa. Yleisesti valmisteet valmistetaan sekoittamalla tasaisesti ja huolellisesti aktiivinen yhdiste nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kantajaan tai 5 molempiin ja sitten, mikäli tarpeellista, muodostetaan tuotteesta haluttu valmiste.
Valmisteet, jotka sopivat suun kautta tapahtuvaan annosteluun, voivat olla erillisinä yksikköinä, kuten erilaisina kapseleina, tabletteina tai imeskeltävinä tablet-10 teinä, joista kukin sisältää etukäteen määrätyn määrän aktiivista yhdistettä; jauheena tai rakeina; tai vesisuspensiona tai vedettöminä suspensioina, kuten siirappeina, eliksiirinä, emulsiona tai uutteina. Aktiivinen yhdiste voi olla myös suurina lääketabletteina, lääkepuurona tai 15 pastana.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai sulattamalla valinnaisesti yhden tai useamman lisäaineosan kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa aktiivisen aineen vapaasti juoksevasta 20 muodosta (kuten jauhe tai rakeet) valinnaisesti sekoitettuna sitojan, voiteluaineen, dispergoivan aineen tai muun aineen tai aineiden kanssa ulkomuodon muuttamiseksi tai stabiilisuuden parantamiseksi. Valetut tabletit voidaan valaa sopivassa koneessa aineosien seoksesta, joka on sa-25 manlainen kuin tuotettaessa puristettuja tabletteja.
Siirappia voidaan valmistaa lisäämällä aktiivista aineosaa sokerin, esimerkiksi sakkaroosin; konsentroituun vesiliuokseen, johon on voitu lisätä myös muita aineosia. Tällaisia muita aineosia voivat olla aromiaine tai aromi-30 aineet, kiteytymistä hidastava aine tai aineet ja aine tai aineet, jotka lisäävät muiden aineosien liukoisuutta.
Valmisteet, jotka sopivat ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun, sisältävät aktiivisen aineen steriiliä vesipitoista valmistetta, joka edullisesti on iso-35 töninen käyttäjän veren kanssa. Peräsuolen kautta annos- 6 teltavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, joissa tavallisena kantaja-aineena on esim. kaakaovoita.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan I mukaista yhdistettä ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja 5 valmistetaan saattamalla 6-aminokarbostyriili reagoimaan kaavan L-(CH2)5-L' mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L ja L' ovat samoja tai erilaisia ja ovat sopivia poistuvia ryhmiä, kuten bromi, emäksen kuten vedettömän natriumkarbonaatin, läsnä ollessa, ja valinnaisesti saatu yhdiste I 10 muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 6- aminokarbostyriili ja 1,5-pentametyleeniyhdisteen reaktio suoritetaan tyypillisesti aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, lämpötilassa 75 - 80 eC. Yhdiste I voidaan muuttaa fysiologisesti hyväksyttäväksi suo-15 Iäkseen tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi käsittele mällä sopivalla hapolla käyttäen esimerkiksi sen alkoholi-liuosta.
Seuraavat esimerkit esitetään esillä olevan keksinnön valaisemiseksi, eikä niitä tule käsittää mitenkään 20 keksintöä rajoittaviksi.
Esimerkki 1 6-piperidinokarbostyriili a. 6-nitrokarbostyriili 2,3 ml typpihappoa (70 %) lisättiin tipoittain se-25 koitettuun liuokseen, jossa oli 3,5 g (0,024 ml) 2-hydrok-sikinoliinia (saatavissa kaupallisesti tai menetelmillä, joita esitetään julkaisussa Beilstein 21, 77) 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa 0 eC:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja seos kaadettiin sitten jään 30 ja veden seokseen. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja uutettiin sitten kahdesti kuumalla metanolilla, jolloin saatiin 3 g (67 %) 6-nitrokarbostyriiliä kiteinä, sp. 280 - 282 eC. Analyysi yhdisteelle cgH6N2°3: 35 Laskettu: C 56,84; H 3,18; N 14,74 Havaittu: C 56,81; H 3,18; N 14,72 li 7 90768 b. 6-aminokarbostyriili
Parrin katalyyttisessä hydrauslaitteistossa ravistettiin 5,3 g (0,028 mol) 6-nitrokarbostyriiliä 150 ml:ssa metanolia ja 0,5 g Pt02:a vetyilmakehässä. Saatu keltainen 5 kiinteä aine uutettiin re£luksoiden metanolilla, jolloin saatiin 3,5 g 6-aminokarbostyriiliä keltaisina kiteinä, sp. 315 - 317 eC.
Analyysi yhdisteelle CgHg^O:
Laskettu: C 67,48; H 5,03; N 17,49 10 Havaittu: C 67,28; H 4,98; N 17,38 c. 6-piperidinokarbostyriili
Seosta, jossa oli 3,2 g (0,02 mol) 6-aminokarbosty-riiliä, 4,6 g (0,02 mol) 1,5-pentametyleenidibromidia, 2,8 g (0,028 mol) natriumkarbonaattia (vedetöntä) ja 30 ml 15 dimetyyliformamidia, kuumennettiin 3 tuntia 75 - 80 eC:ssa vesihauteessa samalla sekoittaen. Reaktiovaiheen lopussa seos laimennettiin vedellä, 250 - 300 ml, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Saostunut liukenematon kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla imua käyttäen ja pestiin 20 sitten toistamiseen kylmällä vedellä. Saatu tuote kiteytettiin kahdesti kuumasta etyyliasetaatista ja näin saatiin 2,05 g (45 %) 6-piperidinokarbostyriiliä, sp. 225 -226 eC.
Analyysi yhdisteelle ci4HigN20: 25 Laskettu: C 73,66; H 7,06; N 12,27 Havaittu: C 73,60; H 7,07; N 12,26
Esimerkki 2 6-piperidinokarbostyriilihydrokloridi 0,5 g (0,002 mol) 6-piperidinokarbostyriiliä sus-30 pendoitiin 15 ml:aan metanolia. Lisättiin 5 ml etanolipi-toista vetykloridia ja seosta kuumennettiin höyryhauteessa 15 minuuttia, kunnes osa metanolista oli haihtunut. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla, minkä jälkeen saadut valkoiset kiteet, 0,4 g, kiteytettiin 35 uudelleen liuottamalla lämpimään metanoliin ja lisäten 8 etyyliasetaattia. Saanto oli 0,4 g 6-piperidinokarbosty-riilihydrokloridia, sp. 298 - 300 °C.
Analyysi yhdisteelle C^H^g^O.HCl:
Laskettu: C 63,51; H 6,47; N 10,58; Cl 13,39 5 Havaittu: C 63,60; H 6,53; N 10,56; Cl 13,45
Esimerkki 3
Inotrooppinen aktiivisuus in vitro
Kissan nystylihaksia leikattiin kammio-onteloista ja liitettiin täpläelektrodeihin. Kudosta stimuloitiin 10 täpläelektrodilla ja ulkoisella platinaelektrodilla kynnys jännitteellä +30 % neliöaalloilla, joiden kesto oli 5 millisekuntia ja taajuus 0,5 Hz. Kudokset pantiin 1,0 g:n lepojännitykseen. Voiman muutokset mitattiin käyttäen Grass FT 0,03 -isometristä anturia ja rekisteröitiin gram-15 man jännityksinä Beckman dynography -tallentimellä. Kudoksia inkuboitiin Krebs-Henseleit-liuoksessa ja kaikki analyysit suoritettiin 34 eC:ssa.
Vesipitoiset liuokset, joissa oli erilaisia pitoisuuksia esimerkin 1 yhdistettä, lisättiin elinkylpyyn ku-20 mulatiivisesti 1,0 log.-yksikön välein ja jätettiin kylpyyn vähintään viideksi minuutiksi. Mikäli havaittiin vastetta, kudokset jätettiin kylpyyn, kunnes saatiin vakiintunut tila. Vaste esitettiin isoproterenolille saadun suurimman vasteen osana. Pieneneminen esitettiin prosentteina 25 basaalisesta stimuloidusta inotrooppisesta voimasta. Kaikkia kudoksia inkuboitiin 0,3 μΜ propanolin ja 1 μΜ fentol-amiinin kanssa vapautuneiden katekoliamiinien mahdollisten vaikutuksien poistamiseksi.
Inotrooppinen aktiivisuus -indeksi (IAI) on luku, 30 joka viittaa yhdisteen inotrooppiseen aktiivisuuteen kissan nystylihaksiin, ja se lasketaan yhdisteelle saadun kudoksen suurimman vasteen (suurimman isoproterenolille saadun vasteen osana; isoproterenoli toimii standardilääk-keenä) ja pD2:n (puolet maksimaalisesta vasteesta tuotta-35 van yhdisteen moolikonsentraation negatiivinen logaritmi) tulona. Indeksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 3,0,
II
9 90768 osoittaa merkittävää inotrooppista aktiivisuutta. Yhdisteen I IAI oli 3,3.
Yhdistettä 1 rakenteeltaan läheisesti muistuttavien yhdisteiden, suomalaisesta patenttijulkaisusta 77 450 tun-5 netun 3,4-dihydro-6-piperatsino-2(lH)-kinoliinin ja suomalaisesta patenttihakemusjulkaisusta 845 036 tunnettujen 3,4-dihydro-6-piperidino-2(lH)-kinolinonin ja 7-piperidi-no-2(1H)-kinolinonin IAI:n arvoiksi saatiin 0,7, 1,6 ja vastaavasti 0,0.
10 Esimerkki 4
Inotrooppinen aktiivisuus in vivo
Neljää naaraspuolista beagle-koiraa, jotka painoi-vat 11 - 12,9 kg, käytettiin tietoisessa tilassa.
Kaksi koiraa oli aikaisemmin varustettu "kaulaval-15 timosilmukoilla", jotta voitiin mitata valtimoverenpaine, käyttäen akuuttia ihon kautta suoritettavaa pantavaa katetrointia. Kaksi muuta koiraa leikattiin 2-3 viikkoa ennen koetta ja niihin asennettiin kanyyli laskevaan aorttaan ja vasempaan kammioon asennettiin paineanturi 20 (Königsberg P7).
Ensimmäisissä kokeissa koirilla, joilla oli kaula-valtimosilmukat, tutkittiin pitoisuutena 0,2 - 1,0 mg/kg annetun yhdisteen I laskimonsisäisen annostelun vaikutusta kaulavaltimon verenpaineeseen, valtimon dP/dt-suhteeseen 25 ja sydämen sykintänopeuteen. Seuraavissa kokeissa instrumentoiduilla koirilla arvioitiin laskimonsisäisesti (0,2 - 1,0 mg/kg) ja suun kautta (0,5 - 2 mg/mg) annetun yhdisteen vaikutusta aortan verenpaineeseen, vasemman kammion paineeseen (LVP), LVdP/dT-suhteeseen ja sydämen sykintäno-30 peuteen.
Eläimiä pidettiin kiinnitettyinä laboratoriossa sydänverisuonimuuttujien taltioinnin aikana. Isoprenalii-nilla, 0,01 - 1,0 pg/kg laskimonsisäisesti, stabiloinnin ja standardoinnin jälkeen annosteltiin vain yksi annos 35 koeyhdistettä koetta kohti ja joka kokeen välissä oli vähintään yksi päivä. Kokeen väliainetta annettiin myös yk- 10 sin vertailun vuoksi. Laskimonsisäinen annostelu annettiin infuusionopeudella 1 ml/min päänsuoneen 15 minuutin aikana. Yhdisteen annetut annokset ovat kokonaisannoksia, jotka annettiin 15 minuutin infuusion aikana. Suun kautta 5 annosteltaessa annettiin letkulla 1 ml/kg:n annostilavuus ja huuhdeltiin 10 ml:11a 5-%:ista dekstroosia. Eläimiä pidettiin paastolla yön yli ennen suun kautta annostelua. Esimerkin 1 yhdistettä punnittiin kuhunkin kokeeseen tarvittava määrä ja liuotettiin mahdollisimman pieneen mää-10 rään 0,1 M NaOH:a, pH säädettiin arvoon 5,2 - 5,5 käyttäen 0,1 M HCl:a ja laimennettiin määrätilavuuteen tislatulla vedellä. Laimennukset tehtiin 5-%:iseen dekstroosiin.
a. Koirat, joilla on kaulavaltimoon viety silmukka (n=2) 15 Koeyhdisteen laskimonsisäinen infuusio annoksena 0,2 - 1,0 mg/kg kasvatti valtimon dP/dt-suhdetta annoksesta riippuvalla tavalla. Suurin kasvu, joka oli noin 35 -100 % annoksesta riippuen, havaittiin 30 - 60 minuutin kuluttua infuusiosta. Vaikutus kesti hieman pienentyen 20 noin 3 tuntia. Tähän liittyvä verenpaine muuttui vain hieman, kun taas sydämen sykintänopeus kasvoi, mutta tämä ei ollut jatkuvaa eikä annoksesta riippuvaa.
b. Instrumentoidut koirat (ns2) Näillä eläimillä sydänlihaksen supistuvuus kasvoi, 25 mitä osoitti LVdP/dt, jälleen annoksesta riippuvalla tavalla seurauksena koeyhdisteen infuusiosta annoksena 0,2 - 1,0 mg/kg. Suurimmat vaikutukset (kasvut 45 - 90 %) olivat samanlaisia kuin havaittiin valtimon dP/dt-suhteella. Systolinen verenpaine pyrki nousemaan yhdessä kasvaneen 30 dP/dt:n mukana (0,2 - 1,0 mg/kg), samalla kun diastolinen verenpaine hieman pieneni (< 10 mmHg) 1 mg/kg:n annoksen seurauksena. Tähän liittyvä sydämen sykintänopeus ei merkittävästi muuttunut, vaan se pyrki pienentymään annoksella 0,5 mg/kg ja nousemaan annoksella 1 mg/kg.
35 Kun koeyhdistettä annosteltiin suun kautta annokse na 0,5 - 2 mg/kg samoille eläimille erillisissä kokeissa,
II
11 90768 saatiin merkittävä kasvu LVdP/dt:ssä. Vaikutus oli heikosti annoksesta riippuva esim. +70 - 80 % annoksella 0,5 -2 mg/kg. Tavallisesti suurimpia vaikutuksia havaittiin 60 - 120 minuuttia annostelun jälkeen ja vaikutus kesti 5 hieman vähentyen > 4 tuntia annostelun jälkeen. Lisähavainnot annostasolla 0,5 mg/kg osoittivat, että LVdP/dt oli yhä koholla (noin +20 %) 10 tunnin kuluttua, mutta oli laskenut takaisin 24 tuntia annostelun jälleen. Tähän liittyvä systolinen verenpaine kasvoi hieman käytetyllä 10 annoksella 0,5 - 1,0 mg/kg, kun taas diastolinen paine hieman pieneni annoksella 1,0-2 mg/kg suun kautta annettuna. Sydämen sykintänopeus kasvoi hieman 0,5 mg/kg:n annoksella, mutta suuremmat annokset vaikuttivat siihen vain vähän.
15 Yhdiste I oli hyvin siedetty, sillä oli voimakas ja pysyvä positiivinen inotrooppinen aktiivisuus ja se vaikutti vähän valtimon verenpaineeseen ja sydämen sykintä-nopeuteen. Suun kautta annostelun jälkeen havaitut vaikutukset osoittivat hyvää suun kautta tapahtuvaa biologista 20 käytettävyyttä.
Esimerkki 5
Farmaseuttisia valmisteita a. Tabletit 6-piperidiinokarbostyriili 50 mg 25 tärkkelys 132 mg magnesiumstearaatti 18 mg laktoosi 45 ma yhteensä 245 mg
Tabletit, joilla oli edellä esitetty koostumus, 30 valmistettiin tavalliseen tapaan.
b. Ampullit 6-piperidiinikarbostyriilihydrokloridi 500 mg natriumkloridi 0,9 mg injektoimiseen tarkoitettua tislattua 35 vettä tilavuuteen 100 ml 12
Natriumkloridi liuotetaan tislattuun vereen lämmittämällä ja samalla sekoittaen. Saatu liuos jäähdytetään 40 "Crseen ja seokseen liuotetaan keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste. Tämän jälkeen lisätään injektointiin 5 tarkoitettua tislattua vettä kokonaistilavuuteen. Seos suodatetaan steriiliksi käyttäen sopivaa suodatinpaperia ja täytetään sitten 1 ml:n ampulliin, jolloin saadaan injektointiin sopiva valmiste.
li
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava Ci
10 H tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava H ° (II) 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava L- ( CH2 )5-L ' (III) 25 jossa L ja L' voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat sopivia poistuvia ryhmiä, emäksen läsnä ollessa, ja sitten haluttaessa muutetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistettava fysiologisesti hyväksyttävä suola on kaavan I mukaisen yhdisteen hydro-kloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste 35 on 1,5-pentametyleenidibromidi.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on vedetön natriumkarbonaatti .
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on dimetyyliformami-di.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 75 - 80 °C. il 90768
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8630702 | 1986-12-23 | ||
| GB868630702A GB8630702D0 (en) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Quinoline compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875666A0 FI875666A0 (fi) | 1987-12-22 |
| FI875666A FI875666A (fi) | 1988-06-24 |
| FI90768B true FI90768B (fi) | 1993-12-15 |
| FI90768C FI90768C (fi) | 1994-03-25 |
Family
ID=10609475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875666A FI90768C (fi) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937248A (fi) |
| EP (1) | EP0272910B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63166866A (fi) |
| KR (1) | KR880007514A (fi) |
| AT (1) | ATE65993T1 (fi) |
| AU (1) | AU594220B2 (fi) |
| CA (1) | CA1318671C (fi) |
| DE (1) | DE3772015D1 (fi) |
| DK (1) | DK163429C (fi) |
| ES (1) | ES2029842T3 (fi) |
| FI (1) | FI90768C (fi) |
| GB (1) | GB8630702D0 (fi) |
| GR (1) | GR3002445T3 (fi) |
| HU (1) | HU196991B (fi) |
| IE (1) | IE60619B1 (fi) |
| IL (1) | IL84917A (fi) |
| MX (1) | MX9203788A (fi) |
| MY (1) | MY102277A (fi) |
| NZ (1) | NZ223036A (fi) |
| PH (1) | PH23448A (fi) |
| PT (1) | PT86448B (fi) |
| ZA (1) | ZA879615B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
| GB8820174D0 (en) * | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Quinoline compound |
| AU735729B2 (en) * | 1997-09-24 | 2001-07-12 | Orion Corporation | Bisethers of 1-oxa, aza and thianaphthalen-2-ones as phospholamban inhibitors |
| CZ2002711A3 (cs) | 1999-08-27 | 2003-11-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití |
| US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| AU6941200A (en) | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| CA2383565A1 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004266160A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP6251038B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-12-20 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法 |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2616855A (en) * | 1948-01-15 | 1952-11-04 | Procter & Gamble | Detergent composition |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| GR851296B (fi) * | 1984-05-29 | 1985-11-25 | Pfizer | |
| US4760064A (en) * | 1984-12-18 | 1988-07-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| US4845100A (en) * | 1985-04-12 | 1989-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same |
| FR2580646A1 (fr) * | 1985-04-19 | 1986-10-24 | Synthelabo | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| ES2053480T3 (es) * | 1986-07-31 | 1994-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo. |
-
1986
- 1986-12-23 GB GB868630702A patent/GB8630702D0/en active Pending
-
1987
- 1987-12-21 MY MYPI87003231A patent/MY102277A/en unknown
- 1987-12-21 US US07/135,654 patent/US4937248A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 IE IE349087A patent/IE60619B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 DK DK680887A patent/DK163429C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 EP EP87311275A patent/EP0272910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 DE DE8787311275T patent/DE3772015D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 AU AU82933/87A patent/AU594220B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 PT PT86448A patent/PT86448B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 AT AT87311275T patent/ATE65993T1/de active
- 1987-12-22 KR KR870014675A patent/KR880007514A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 JP JP62325121A patent/JPS63166866A/ja active Pending
- 1987-12-22 IL IL84917A patent/IL84917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 FI FI875666A patent/FI90768C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 ES ES198787311275T patent/ES2029842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 ZA ZA879615A patent/ZA879615B/xx unknown
- 1987-12-22 HU HU875962A patent/HU196991B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 CA CA000555175A patent/CA1318671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 PH PH36289A patent/PH23448A/en unknown
- 1987-12-22 NZ NZ223036A patent/NZ223036A/en unknown
-
1991
- 1991-08-08 GR GR91401029T patent/GR3002445T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203788A patent/MX9203788A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1318671C (en) | 1993-06-01 |
| DE3772015D1 (de) | 1991-09-12 |
| IL84917A0 (en) | 1988-06-30 |
| ES2029842T3 (es) | 1992-10-01 |
| MX9203788A (es) | 1992-07-01 |
| PH23448A (en) | 1989-08-07 |
| KR880007514A (ko) | 1988-08-27 |
| IE873490L (en) | 1988-06-23 |
| NZ223036A (en) | 1990-11-27 |
| PT86448B (pt) | 1990-11-20 |
| AU8293387A (en) | 1988-06-23 |
| DK163429C (da) | 1992-07-20 |
| FI90768C (fi) | 1994-03-25 |
| GR3002445T3 (en) | 1992-12-30 |
| HU196991B (en) | 1989-02-28 |
| GB8630702D0 (en) | 1987-02-04 |
| EP0272910B1 (en) | 1991-08-07 |
| FI875666A0 (fi) | 1987-12-22 |
| ZA879615B (en) | 1989-08-30 |
| ATE65993T1 (de) | 1991-08-15 |
| EP0272910A1 (en) | 1988-06-29 |
| IL84917A (en) | 1991-08-16 |
| US4937248A (en) | 1990-06-26 |
| MY102277A (en) | 1992-05-15 |
| AU594220B2 (en) | 1990-03-01 |
| HUT45984A (en) | 1988-09-28 |
| DK680887A (da) | 1988-06-24 |
| IE60619B1 (en) | 1994-07-27 |
| JPS63166866A (ja) | 1988-07-11 |
| DK680887D0 (da) | 1987-12-22 |
| FI875666A (fi) | 1988-06-24 |
| PT86448A (en) | 1988-01-01 |
| DK163429B (da) | 1992-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90768B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen kinoliiniyhdisteen valmistamiseksi | |
| KR830001243B1 (ko) | N-(페녹시알킬) 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| AU712173B2 (en) | New compounds | |
| US4859707A (en) | Sulfur-substituted phenylacetamides | |
| US5010088A (en) | 6-(4-hydroxypiperidino) carboslyril | |
| JP3853389B2 (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| CS195332B2 (en) | Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines | |
| AU777602B2 (en) | An improving agent for hypoalbuminaemia | |
| US5166160A (en) | Quinoline compound | |
| US5244895A (en) | Anti-ulcer agent | |
| KR910006128B1 (ko) | N-치환 이미다졸 유도체 | |
| DE3882476T2 (de) | Pyridin- oder Pyridazinderivate als Kardioprotektiva und zur Behandlung von ischämischen Beschwerden und Herstellungsprozess. | |
| US6071968A (en) | Phenylenediamine derivative radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| DE3650311T2 (de) | Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie. | |
| US3968129A (en) | Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4656170A (en) | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds | |
| US4678796A (en) | 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| US20020137753A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
| CH648022A5 (de) | 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon. | |
| KR830002872B1 (ko) | N-아릴-n'-(2-이미다졸리딘일리덴)-우레아의 제조방법 | |
| US4755505A (en) | 1-[2-(dialkylamino)alkyl]-4,5-dihydro-4-(aryl)-1-benzazocine-2,6(1H,3H)-diones as anti-arrhythmic agents | |
| EP0381508A2 (en) | Use of cinnamamide for relaxing muscle tone | |
| JPH08269013A (ja) | ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| EP0133578B1 (de) | 3-Aryl-3-pyrrolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel für die Bekämpfung von Herz- und Gefässkrankheiten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |