DK163429B - Carbostyrilderivat og farmaceutisk acceptable salte deraf, saadanne forbindelser til anvendelse som positive inotropiske midler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater, farmaceutiske praeparater indeholdende en saadan forbindelse, samt fremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling - Google Patents
Carbostyrilderivat og farmaceutisk acceptable salte deraf, saadanne forbindelser til anvendelse som positive inotropiske midler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater, farmaceutiske praeparater indeholdende en saadan forbindelse, samt fremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK163429B DK163429B DK680887A DK680887A DK163429B DK 163429 B DK163429 B DK 163429B DK 680887 A DK680887 A DK 680887A DK 680887 A DK680887 A DK 680887A DK 163429 B DK163429 B DK 163429B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- carbonly
- formula
- pharmaceutically acceptable
- positive inotropic
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 claims description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- CRKAFKVYTPNDMM-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCCCC1 CRKAFKVYTPNDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(N)=CC=C21 BXXSCBCILYHKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYLJUJGLDPDXHP-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 OYLJUJGLDPDXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- IVRIFGDPMHATLW-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCNCC1 IVRIFGDPMHATLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYTREJMWHJPVSI-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2NC(=O)C=CC2=CC=1N1CCCCC1 KYTREJMWHJPVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEIGYYADIQVNT-UHFFFAOYSA-N 7-piperidin-1-yl-1H-quinolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(=CC=C2C=C1)N1CCCCC1 ZEEIGYYADIQVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- -1 cachets Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 163429 B
Opfindelsen angår et hidtil ukendt carbostyril-derivat og farmaceutisk acceptable salte deraf, sådanne forbindelser til anvendelse som positive inotropiske midler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling 5 af farmaceutiske præparater, farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse, samt fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling. Carbostyrilderivatet ifølge opfindelsen kan især anvendes ved behandling af eller profylakse for kongestiv hjertefejl. Kongestiv 10 hjertefejl er den tilstand, hvor hjertet ikke er i stand til at forsyne organerne med så meget blod, som de har behov for. Denne svigtende funktion kan være forårsaget af en primær defekt i hjertemusklen (svigtende myocardisk kontraktilitet) eller være en sekundær 15 respons til hypertension eller forskellige cardiomyopa-tier. Den nedsatte kontraktile funktion fører til en mindre mængde blod udsendt (ukomplet tømning af ventriklerne efter systole), hvilket medfører forøget strækning af myocardievæggen og en yderligere reduktion 20 i kontraktiliteten. Et anvendeligt cardiotonisk medikament skal have positive inotropiske egenskaber (evnen til at forøge styrken og hyppigheden af kontraktioner i myocardiet) for at forøge den udsendte blodmængde, og også vasodilatoriske egenskaber til yderligere let-25 telse af tømning af hjertet. Man har tidligere foreslået cardiale glycosider eller anvendt dem ved behandling af kongestiv hjertefejl, men disse terapeutiske midler lider af forskellige ulemper, deriblandt toksisitet.
EP patentansøgning nr. 148 623 beskriver en 30 gruppe carbostyrilderivater substitueret med pyridyl i 6-stillingen som havende inotropisk aktivitet, idet dog kun målemetoder, men ikke måledata for den inotropiske aktivitet angives. Dansk patentansøgning nr.
4803/81 (DK 155.282 B) beskriver fremstilling af en 35 gruppe substituerede piperazinocarbostyriler med inotropisk aktivitet, idet denne dog på en ikke opklaret
DK 163429 B
2 måde er temmelig strukturafhængig.
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelsen 6-piperidinocarbostyril har en i forhold til den nærmest beslægtede forbindelse ifølge DK patentansøg-5 ning nr. 4803/81 (nemlig 6-piperazinocarbostyril) overlegen inotropisk virkning.
Opfindelsen angår således carbostyrilderivatet med formlen (I): 15 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Forbindelsen med formlen I benævnes også 6-piperidino-2(IH)-quinolinon.
Man har fundet, at forbindelserne ifølge opfin-20 delsen har en fordelagtig positiv inotropisk effekt, som gør disse forbindelser nyttige til behandling af eller profylakse for, f.eks. kongestiv hjertefejl eller hjertefejl i forbindelse med cardiomyopati, myocardisk infarkt eller cardiogent chok, idet man samtidig undgår 25 eller formindsker problemer, der er forbundet med anvendelse af cardiale glycosider og sympathomimetica.
Man har også fundet, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en vasodilatorisk effekt, der er en yderligere gevinst ved behandling af eller profylakse for konge-30 stiv hjertefejl.
Opfindelsen inkluderer også farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelse (I). Disse salte kan dannes ved protonering af det basiske nitrogenatom. Man kan danne sådanne syreadditionssalte af 35 forbindelse I med et stort antal organiske og uorganiske syrer, men kun fysiologisk acceptable syreaddi-
DK 163429 B
3 tionssalte er egnede til terapeutisk brug. Sådanne fysiologisk acceptable salte inkluderer salte afledt af saltsyre, brombrintesyre, phosphorsyre, æblesyre, male-insyre, fumarsyre, citronsyre, svovlsyre, mælkesyre el-5 ler vinsyre. Hydrochloridet er særlig foretrukket.
Andre syreadditionssalte, kan iøvrigt anvendes til isolation, rensning eller karakterisering af forbindelse (I).
Opfindelsen inkluderer også: 10 a) forbindelse (I) eller et fysiologisk accep tabelt salt deraf til anvendelse i human medicinsk terapi, f.eks. ved behandling af eller profylakse for kliniske tilstande, hvor der er indikation for et positivt inotropisk middel; 15 b) anvendelse af forbindelse (I) eller et fy siologisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af eller profylakse for kliniske tilstande, hvori der er indikation for et positivt inotropisk middel; og 20 c) Farmaceutiske præparater, der er ejendomme lige ved, at de omfatter forbindelsen med ovenstående formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, én eller flere farmaceutisk acceptable bærere og/eller excipienter derfor, samt eventuelt ét eller 25 flere andre terapeutiske midler.
Mængden af aktiv forbindelse, dvs. forbindelse (I) eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, der er nødvendig til at opnå den ønskede inotropiske virkning hos pattedyr, deriblandt mennesker, vil selvfølgelig 30 være afhængig af indgivelsesvejen og af tilstanden hos det dyr, der er under behandling og må i sidste ende fastlægges af lægen eller dyrlægen. En passende oral dosis af forbindelse (I) for et pattedyr er imidlertid 0,01-100 mg/kg kropsvægt pr. dag; foretrukket 0,05-20 35 mg/kg kropsvægt pr. dag. Den ønskede dosis indgives fortrinsvis som 2-4 underdoser, indgivet med passende
DK 163429 B
4 mellemrum i løbet af dagen. Når man benytter 3 underdoser, vil de hver ligge i området 0,0125-5,0 mg/kg p.o. Den tilsvarende dosis af fysiologisk acceptable salte af forbindelse (I) må tilpasses, så den svarer 5 til de tilsvarende mængder af forbindelse (I).
Man kan indgive forbindelse (I) som en intravenøs bolus injektion mellem 1-4 gange om dagen. En passende dosis for et pattedyr ligger i området 0,001-10,0 mg/kg kropsvægt, foretrukket 0,01-0,25 mg/kg kropsvægt 10 pr. injektion. Man kan også indgive forbindelse (I) ved intravenøs infusion med doser, der opretholder den ønskede forøgede effekt af hjertet.
Forbindelse (I) eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf kan indgives som sådan, men det foretrækkes 15 at indgive det i et farmaceutisk præparat. Præparater ifølge opfindelsen, både til veterinær og humant medicinsk brug, omfatter forbindelse (I) eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf (herefter samlet betegnet den aktive forbindelse), sammen med én eller flere far-20 maceutisk acceptable bærere derfor, og eventuelt andre terapeutiske ingredienser. Bæreren eller bærerne må være farmaceutisk acceptable, idet de må være forligelige med de andre ingredienser i præparatet, og de må ikke skade modtageren. De andre terapeutiske midler 25 kan inkludere andre inotropiske midler eller vasodila-terende midler. Hjælpeingredienser, såsom stabiliserende, farvende, sødende, aromagivende etc. midler, kan også tilføjes til at forbedre udseendet, smagen eller lagerbestandigheden af præparatet.
30 Præparaterne ifølge opfindelsen inkluderer så danne, der er egnet til oral, rektal, topisk eller parenteral (deriblandt subcutan, intramuskulær og intravenøs) indgivelse. De fremstilles normalt i enhedsdosisform og kan fremstilles ved hvilket som helst vel-35 kendte fremgangsmåder inden for farmacien. Ved alle fremgangsmåderne bringer man den aktive forbindelse i
DK 163429 B
5 forbindelse med en bærer og hjælpeingredienser. Almindeligvis fremstiller man præparaterne ved at bringe den aktive forbindelse i grundig og regelmæssig kontakt med en væskeformig bærer eller en fint opdelt fast bærer 5 eller begge, og derefter, om nødvendigt, formgiver produktet til det ønskede præparat.
Præparater ifølge opfindelsen til oral indgivelse kan foreligge som adskilte enheder såsom kapsler, cachetter, tabletter eller pastiller, der hver indehol-10 der en forud bestemt mængde af den aktive forbindelse; som pulver eller granulat; eller som suspension i en vandig eller ikke-vandig væske, såsom en sirup, en eliksir, en emulsion eller en snaps. Den aktive forbindelse kan også findes som en bolus, latværge eller 15 pasta.
Man kan fremstille en tablet ved sammenpresning eller støbning, eventuelt sammen med én eller flere hjælpeingredienser. Man kan fremstille pressede tabletter ved i en passende maskine at sammenpresse den 20 aktive ingrediens på frit flydende form (såsom et pulver eller et granulat), eventuelt under sammenblanding med et bindemiddel, et smøremiddel, dispergerende middel eller andre midler, der kan forbedre udseendet eller stabiliteten. Man kan fremstille støbte tabletter 25 ved i en passende maskine at støbe ingredienser af samme type, der benyttes til fremstilling af pressede tabletter.
Man kan fremstille en sirup ved at sætte den aktive forbindelse til en koncentreret vandig opløsning 30 af sukker, f.eks. succrose, til hvilken man kan sætte diverse hjælpeingredienser. Disse kan inkludere smagsstoffer, midler til forhindring af udkrystallisering og midler til at forbedre opløseligheden af de andre ingredienser.
35 Præparater, der er egnet til parenteral indgi velse, omfatter bekvemt en steril vandig præparation af e
DK 163429 B
den aktive forbindelse, foretrukket isotonisk med blodet af modtageren. Præparater til rektal indgivelse kan foreligge som stikpiller med en sædvanlig bærer, såsom kakaosmør.
5 Opfindelsen angår yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man lader en forbindelse med formel II:
H
15 reagere med en forbindelse med formel III:
L-(CH2)5-L' III
20 hvori L og L* , der kan være ens eller forskellige, er passende fraspaltelige grupper, under tilstedeværelse af en base; og derefter, om ønsket, omdanner den opnåede forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt 25 deraf.
Man udfører typisk reaktionen mellem 6-amino-carbostyril og 1,5-pentamethylenforbindelsen i et aprot opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur på 75-80°C. Man kan omdanne forbindelse (I) til 30 et fysiologisk acceptabelt salt deraf på konventionel vis, f.eks. ved behandling med den relevante syre, f. eks. i en alkoholisk opløsning deraf.
De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen.
35
DK 163429 B
7
Eksempel 1: 6-piperidinocarbostyril a. 6-Nltrocarbostyrll 5 Til _en omrørt blanding af 3,5 g (0,024 mol) 2-hydroxyquinolin (kan købes eller fremstilles ved en af fremgangsmåderne beskrevet i Beilstein 21, 77) og 20 ml koncentreret svovlsyre satte man ved 0°C dråbevis 2,3 ml 70% salpetersyre, og man fortsatte omrøringen i 10 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter man udhældte reaktionsblandingen i isvand. Det dannede faste stof blev frafiltreret, vasket med koldt vand og behandlet to gange med varm methanol til opnåelse af 3 g (67%) 6-nitrocarbostyril som krystaller; smp. 280-282°C.
15 Analyse for cgH6N203:
Beregnet: C 56,84, H 3,18, N 14,74
Fundet: C 56,81, H 3,18, N 14,72 b. 6-Aminocarbostyril 20 I et Parr-apparat til katalytisk hydrogenering rystede man 5,3 g 6-nitrocarbostyril (0,028 mol) i 150 ml methanol og 0,5 g Pt02 i en hydrogenatmosfære. Man ekstraherede det dannede gule faste stof med methanol 25 under tilbagesvaling og inddampede til opnåelse af 6-aminocarbostyril, 3,5 g, som gule krystaller; smp.
315-317 °C.
Analyse for CgH8N20:
Beregnet: C 67,48, H 5,03, N 17,49 30 Fundet C 67,28, H 4,98, N 17,38 c. 6-Piperidinocarbostyril
Man holdt en blanding af 3,2 g (0,02 mol) 35 6-aminocarbostyril, 4,6 g (0,02 mol) 1,5-pentamethy-lendibromid og 2,8 g (0,028 mol) vandfri natriumcarbo-
DK 163429 B
8 nat i 30 ml dimethyl formamid under ophedning 3 timer ved 75-80°C i et vandbad med lejlighedsvis omrøring.
Mod slutningen af reaktionsperioden fortyndede man blandingen med 250-300 ml vand, idet man samtidig om-5 rørte og afkølede. Man frafiltrerede under sugning det udfældede faste stof og vaskede det flere gange med koldt vand. Produktet blev omkrystalliseret 2 gange fra varm ethylacetat til opnåelse af 2,0 g (45%) 6-pi-peridinocarbostyril; smp. 225-226°C.
10 Analyse for C14H16N20:
Beregnet: C 73,66, H 8,06, N 12,27
Pundet: C 73,60, H 7,07, N 12,26
Eksempel 2: 6-piperidinocarbostyril, hydrochlorid 15
Man suspenderede 0,5 g (0,002 mol) 6-piperidinocarbostyril i 15 ml methanol. Man tilsatte 5 ml ethanolisk hydrogenchlorid og holdt blandingen under opvarmning i et dampbad i 15 minutter, indtil en del af 20 methanolen var fordampet. Efter afkøling, filtrering og vask med ethylacetat, omkrystalliserede man de dannede hvide krystaller, 0,4 g, idet man opløste dem i varm methanol og tilsatte ethylacetat. Udbyttet var 0,4 g 6-piperidioncarbostyril, hydrochlorid; smp. 298-25 300°C.
Analyse for C14H16N20'HCl: eregnet: C 63,51, H 6,47, N 10,58, Cl 13,39
Pundet: C 63,60, H 6,53, N 10,56, Cl 13,45 30 Eksempel 3: In vitro inotropisk aktivitet
Man udskar papillære muskler fra bughulen på katte og fæstnede dem mod en punktelektrode. Man stimulerede vævet gennem punktelektroden og en ydre pla-35 tinelektrode med tærskelspænding +30% med firkantbølger af 5 msek. varighed og en frekvens på 0,5 Hz. Hvile-
DK 163429 B
9 spændingen for vævet var 1,0 g. Man påviste ændringer i kraft via en Grass FT 0,03 isometrisk transducer og optegnede dem som gram spænding på en Beckman dynograph recorder. Vævene blev inkuberet i Krebs-Henseleit op-5 løsning, og man udførte alle forsøg ved 34°C.
Man satte kumulativt vandige opløsninger med forskellige koncentrationer af prøveforbindelser til organbadet med intervaller på 1 logaritmisk enhed og ventede i det mindste fem minutter hver gang. Hvis et 10 respons kunne påvises, ventede man, til vævet var kommet i hvile igen. Man udtrykte responser som brøkdelen af den maksimale respons til isoproterenol. Man udtrykte nedgange i procent af den basalstimulerede ino-tropiske kraft. Alle væv blev inkuberet med 0,3 μΜ 15 propanolol og 1 μΜ phentolamin til eliminering af mulige effekter af frigjorte catecholaminer.
Indekset for inotropisk aktivitet (IAI) er et tal, der udtrykker den inotropiske aktivitet af en forbindelse på papillærmuskler fra katte; den beregnes som 20 produktet af den maksimale respons af vævet til forbindelsen (som en brøk af den maksimale respons for isoproterenol, standardforbindelsen) og værdien af pD2 (-log af den molære koncentration af forbindelsen, der giver halvdelen af den maksimale respons). En værdi 25 for index på £3,0 betegner en signifikant inotropisk aktivitet.
Man afprøvede den omhandlede forbindelse, to strukturelt nærliggende forbindelser og den strukturelt mest beslægtede forbindelse ifølge DK 4803/81 ved den 30 ovenfor angivne fremgangsmåde. Resultaterne ses i nedenstående Tabel:
DK 163429 B
10
TABEL
In vitro inotropisk aktivitet
Prøveforbindelse Bemærkning Indeks for ino- 5 _tropisk aktivitet O-piperidinooarbostyril ifl. opf. 3,3 6- piperazinocarbostyril ifl. DK 4803/81 0,7 7- piperidinocarbostyril nærliggende struktur 0 10 6-piperidino-3,4-dihy- nærliggende drocarbostyril struktur 1,6
Af Tabellen ses, at den omhandlede forbindelse 15 er den eneste afprøvede med et signifikant inotropisk aktivitet. (IAI over 3,0). Endvidere ses, at selv mindre strukturelle forskelle på uforudsigelig måde påvirker aktiviteten.
20 Eksempel 4; In vivo inotropisk aktivitet
Man benyttede fire beaglehunde af hunkøn med vægt 11-12,9 kg og ved fuld bevidsthed.
Man havde i forvejen præpareret to hunde med 25 "carotide slynger", så man kunne måle arterieblodtrykket ved percutan anbringelse af katetere. De andre to hunde blev 2-3 uger før forsøget ved et operativt indgreb forsynet med en kanyle i den nedadgående aorta og en tryktransducer (Konigsberg P7) i den venstre ventri-30 kel.
Ved de første eksperimenter på hundene med caro-tidslynge studerede man virkningen af intravenøs indgivelse af 6-piperidinocarbostyril, 0,2-1,0 mg/kg, på blodtrykket i carotidarterien, arterieværdien for dP/dt 35 og hjertefrekvensen. Senere forsøg med de andre to hunde undersøgte virkningen af denne forbindelse indgi- 11
DK 163429 B
vet intravenøst (0,2-1,0 mg/kg) og oralt (0,5-2 mg/kg) på blodtrykket i aorta, trykket i venstre ventrikel (LVP), dettes tidsafhængighed, LVdP/dt og hjertefrekvensen.
5 · Man støttede dyrene med en rem i laboratoriet under optagelse af de cardiovaskulære variable. Efter stabilisering og optagelse af standard med isoprenalin 0,01-1,0 yg/kg i.v. indgav man kun én dosis af omtalte forbindelse pr. prøve, og lod dyrene hvile i det mind-10 ste en dag mellem hver prøve. Man indgav også denne forbindelse alene som kontrol. Den intravenøse indgivelse foregik ved 1 ml/min. infusion i en hovedvene i 15 minutter. De nævnte doser af forbindelsen er totaldoser i løbet af de 15 minutters infusion. Den orale 15 indgivelse foregik ved tvangsfodring med et dosisvolu-men på l ml/kg, og man vaskede efter med 10 ml 5% dextrose. Man lod dyrene faste natten over før den orale indgivelse. Man udvejede 6-piperidinocarbostyril i den nødvendige mængde og opløste i en lille mængde 0,1M 20 NaOH; man tilpassede værdien af pH til 5,2-5,5 med 0,1M HC1 og fyldte efter med destilleret vand. Fortyndinger blev foretaget med 5% dextrose.
a. Hunde med carotid slynge (2 hunde) 25
Intravenøse infusioner af 6-piperidinocarbostyril (0,2-1,0 mg/kg) forøgede den arterielle dP/dt, afhængig af dosis. Den største forøgelse, ca. 35-100%, afhængig af dosis, kunne ses 30-60 minutter efter af-30 slutningen af infusionen, og virkningen fortsatte i det mindste i tre timer. Det tilsvarende blodtryk ændredes kun lidt, hvorimod hjertefrekvensen havde tendens til at vokse, men ikke på konsistent eller dosisafhængig måde.
35 »
DK 163429 B
12 b. Instrumenterede hunde (2 hunde) (Prøveforbindelse: 6-plperidinocarbostvril) 5 Hos disse hunde voksede myocardiekontraktilite- ten, som udtrykt ved LVdP/dt, afhængigt af dosis efter intravenøs infusion af prøveforbindelsen (0,2-1,0 mg/ kg). De største effekter (tilvækster på 45-90%) mindede om, hvad man iagttog ved arteriel dP/dt. Det systo-10 liske blodtryk havde en tendens til at vokse sammen med den forøgede værdi af dP/dt (0,2-1,0 mg/kg), hvorimod det diastoliske tryk aftog en smule (mindre end 10 mmHg) ved indgivelse af 1 mg/kg. Den tilsvarende hjertefrekvens ændredes ikke på konsistent måde, men der 15 var tendens til, at den af tog ved 0,5 mg/kg og at den voksede ved 1 mg/kg.
Oral indgivelse af prøveforbindelsen (0,5-2,0 mg/kg) til de samme dyr ved forskellige lejligheder førte til tydelige tilvækster i LVdP/dt. Virkningen 20 stod i dårligt forhold til dosis, f.eks. +70-80% med 0,5-2 mg/kg. Man så almindeligvis de største virkninger 60-120 minutter efter dosis og de fortsatte uden større ændring i mere end 4 timer efter dosis. Yderligere observationer ved dosisniveauet 0,5 mg/kg viste, 25 at LVdP/dt stadig voksede (ca. 20%) efter 10 timers forløb, men at effekten var forsvundet efter 24 timers forløb. Det tilsvarende systoliske tryk havde en tilbøjelighed til at vokse efter 0,5 og 1,0 mg/kg, hvorimod det diastoliske tryk faldt en smule ved 1,0 og 2,0 30 mg/kg p.o. Hjertefrekvensen syntes at vokse en smule ved 0,5 mg/kg, men der var kun ringe virkning efter den højere dosis.
Der var god tolerance overfor forbindelsen ifølge opfindelsen, og den viste en kraftig og vedvarende 35 positiv inotropisk aktivitet med kun små virkninger på det arterielle blodtryk og hjertefrekvensen. Virknin-
DK 163429 B
13 gen efter oral indgivelse viste, at forbindelsen besad en god oral biotilgængelighed.
Eksempel 5: Farmaceutiske præparater 5 a. Tabletter 6-piperidinocarbostyril 50 mg
Stivelse 132 mg 10 Magnesiumstearat 18 mg
Lactose_45 mg
Total 245 mg
Man fremstillede tabletter med den ovennævnte 15 sammensætning på konventionel vis.
b. Ampuller 6-Piperidinocarbostyril, hydrochlorid 500 mg 20 Natriumchlorid 0,9 mg
Destilleret vand til injektion q.s. til 100 ml
Man opløste natriumchlorid i destilleret vand under opvarmning og omrøring. Man afkølede opløsningen 25 til 40°C og opløste forbindelsen ifølge opfindelsen heri. Derefter tilpassede man rumfanget med destilleret vand til injektion. Man filtrerede blandingen gennem et passende filtrerpapir til sterilisation og fyldte den i en 1 ml ampul til opnåelse af et injektionspræparat.
30
Claims (11)
1. Carbostyrilderivat, kendetegnet ved, at det har formlen (I): O H 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Hydrochloridet af forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1 til brug i human 15 medicinsk terapi.
4. Forbindelse ifølge krav 3 til anvendelse ved profylakse for eller behandling af kliniske tilstande, hvor der er indikation for et positivt inotropisk mid del.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor der yderlige re er indikation for en vasodilatorisk effekt.
6. Forbindelse ifølge krav 4 eller 5, hvor den kliniske tilstand er kongestiv hjertefejl eller hjertefejl i forbindelse med cardiomyopati, myocardisk in- 25 farkt eller cardiogent chok.
7. Anvendelse af forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et terapeutisk middel til profylakse for eller behandling af en klinisk tilstand, 30 hvor der er indikation for et positivt inotropisk mid del.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor der yderligere er indikation for en vasodilatorisk effekt.
9. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, hvor den 35 kliniske tilstand er kongestiv hjertefejl eller hjertefejl i forbindelse med cariomyopati, myocardisk infarkt eller cardiogent chok. DK 163430 B
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, én eller flere farmaceutisk acceptable bærere og/eller ex- 5 cipienter derfor, samt eventuelt ét eller flere andre terapeutiske midler.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel (I) ifølge krav l: “ o m H eller farmaceutisk acceptable salte deraf; kendetegnet ved, at man lader en forbindelse med formel II "'"TO. ,, H reagere med en forbindelse med formel III 25 L-(CH2)5-L' (III) hvori L og L', der kan være ens eller forskellige, er passende fraspaltelige grupper, under tilstedeværelse 30 af en base; og derefter, om ønsket, omdanner den opnåede forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8630702 | 1986-12-23 | ||
| GB868630702A GB8630702D0 (en) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Quinoline compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK680887D0 DK680887D0 (da) | 1987-12-22 |
| DK680887A DK680887A (da) | 1988-06-24 |
| DK163429B true DK163429B (da) | 1992-03-02 |
| DK163429C DK163429C (da) | 1992-07-20 |
Family
ID=10609475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK680887A DK163429C (da) | 1986-12-23 | 1987-12-22 | Carbostyrilderivat og farmaceutisk acceptable salte deraf, saadanne forbindelser til anvendelse som positive inotropiske midler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater, farmaceutiske praeparater indeholdende en saadan forbindelse, samt fremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937248A (da) |
| EP (1) | EP0272910B1 (da) |
| JP (1) | JPS63166866A (da) |
| KR (1) | KR880007514A (da) |
| AT (1) | ATE65993T1 (da) |
| AU (1) | AU594220B2 (da) |
| CA (1) | CA1318671C (da) |
| DE (1) | DE3772015D1 (da) |
| DK (1) | DK163429C (da) |
| ES (1) | ES2029842T3 (da) |
| FI (1) | FI90768C (da) |
| GB (1) | GB8630702D0 (da) |
| GR (1) | GR3002445T3 (da) |
| HU (1) | HU196991B (da) |
| IE (1) | IE60619B1 (da) |
| IL (1) | IL84917A (da) |
| MX (1) | MX9203788A (da) |
| MY (1) | MY102277A (da) |
| NZ (1) | NZ223036A (da) |
| PH (1) | PH23448A (da) |
| PT (1) | PT86448B (da) |
| ZA (1) | ZA879615B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
| GB8820174D0 (en) * | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Wellcome Found | Quinoline compound |
| KR20010015607A (ko) * | 1997-09-24 | 2001-02-26 | 에사 헤이노넨, 마자 리타라 | 포스폴암밴 억제자로서 1-옥사, 아자 및티아나프탈렌-2-온의 비스에테르 |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| JP2003508402A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法 |
| EP1212322A2 (en) | 1999-08-27 | 2002-06-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| CO5200852A1 (es) | 1999-09-14 | 2002-09-27 | Lilly Co Eli | Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MXPA06001751A (es) | 2003-08-22 | 2006-05-12 | Ligand Pharm Inc | Derivados de 6-cicloamino-2-quinolinona como compuestos moduladores de receptor de androgeno. |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012118972A2 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Synegy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| WO2014131024A2 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| MX2016001714A (es) | 2013-08-09 | 2016-10-03 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato. |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2616855A (en) * | 1948-01-15 | 1952-11-04 | Procter & Gamble | Detergent composition |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| NZ212209A (en) * | 1984-05-29 | 1988-08-30 | Pfizer | Quinolone derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4760064A (en) * | 1984-12-18 | 1988-07-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same |
| US4845100A (en) * | 1985-04-12 | 1989-07-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same |
| FR2580646A1 (fr) * | 1985-04-19 | 1986-10-24 | Synthelabo | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB8529362D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Pfizer Ltd | Quinolone cardiac stimulants |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DE3784401T2 (de) * | 1986-07-31 | 1993-08-12 | Otsuka Pharma Co Ltd | Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung. |
-
1986
- 1986-12-23 GB GB868630702A patent/GB8630702D0/en active Pending
-
1987
- 1987-12-21 MY MYPI87003231A patent/MY102277A/en unknown
- 1987-12-21 US US07/135,654 patent/US4937248A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 FI FI875666A patent/FI90768C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 KR KR870014675A patent/KR880007514A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 JP JP62325121A patent/JPS63166866A/ja active Pending
- 1987-12-22 ES ES198787311275T patent/ES2029842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 AT AT87311275T patent/ATE65993T1/de active
- 1987-12-22 DK DK680887A patent/DK163429C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 PH PH36289A patent/PH23448A/en unknown
- 1987-12-22 IE IE349087A patent/IE60619B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 NZ NZ223036A patent/NZ223036A/en unknown
- 1987-12-22 HU HU875962A patent/HU196991B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 AU AU82933/87A patent/AU594220B2/en not_active Ceased
- 1987-12-22 IL IL84917A patent/IL84917A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 EP EP87311275A patent/EP0272910B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 PT PT86448A patent/PT86448B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 DE DE8787311275T patent/DE3772015D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 CA CA000555175A patent/CA1318671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 ZA ZA879615A patent/ZA879615B/xx unknown
-
1991
- 1991-08-08 GR GR91401029T patent/GR3002445T3/el unknown
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203788A patent/MX9203788A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63166866A (ja) | 1988-07-11 |
| KR880007514A (ko) | 1988-08-27 |
| DK163429C (da) | 1992-07-20 |
| EP0272910B1 (en) | 1991-08-07 |
| GB8630702D0 (en) | 1987-02-04 |
| IL84917A0 (en) | 1988-06-30 |
| FI90768C (fi) | 1994-03-25 |
| CA1318671C (en) | 1993-06-01 |
| IE60619B1 (en) | 1994-07-27 |
| HUT45984A (en) | 1988-09-28 |
| EP0272910A1 (en) | 1988-06-29 |
| US4937248A (en) | 1990-06-26 |
| DK680887A (da) | 1988-06-24 |
| GR3002445T3 (en) | 1992-12-30 |
| MX9203788A (es) | 1992-07-01 |
| DK680887D0 (da) | 1987-12-22 |
| AU594220B2 (en) | 1990-03-01 |
| PH23448A (en) | 1989-08-07 |
| ATE65993T1 (de) | 1991-08-15 |
| IL84917A (en) | 1991-08-16 |
| ZA879615B (en) | 1989-08-30 |
| MY102277A (en) | 1992-05-15 |
| AU8293387A (en) | 1988-06-23 |
| PT86448A (en) | 1988-01-01 |
| PT86448B (pt) | 1990-11-20 |
| FI90768B (fi) | 1993-12-15 |
| FI875666A (fi) | 1988-06-24 |
| NZ223036A (en) | 1990-11-27 |
| FI875666A0 (fi) | 1987-12-22 |
| HU196991B (en) | 1989-02-28 |
| IE873490L (en) | 1988-06-23 |
| ES2029842T3 (es) | 1992-10-01 |
| DE3772015D1 (de) | 1991-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163429B (da) | Carbostyrilderivat og farmaceutisk acceptable salte deraf, saadanne forbindelser til anvendelse som positive inotropiske midler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater, farmaceutiske praeparater indeholdende en saadan forbindelse, samt fremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling | |
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| DK161325B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe4,5-caa-pyridinderivater | |
| JP2011201916A5 (da) | ||
| US5747507A (en) | Cardio-protective agent | |
| KR910005708B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| HU191566B (en) | Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances | |
| JPS6217972B2 (da) | ||
| RU2130019C1 (ru) | Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5010088A (en) | 6-(4-hydroxypiperidino) carboslyril | |
| SU1087519A1 (ru) | Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она про вл ющие свойства регул торов де тельности сердечно-сосудистой системы | |
| US3982012A (en) | 4-Hydroxy-benzimidazole compounds and therapeutic compositions | |
| JP6798706B2 (ja) | 筋萎縮性疾患治療剤 | |
| US5166160A (en) | Quinoline compound | |
| CN108774220B (zh) | 用于治疗心肌缺血的化合物及其应用 | |
| JP3885900B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤 | |
| US3968129A (en) | Azidophenol amine compounds and therapeutic compositions | |
| JPS6078982A (ja) | ナフタレニルイミダゾピリジンおよびその誘導体ならびにその製造法 | |
| SK286984B6 (sk) | Použitie derivátov 3(2H)-pyridazinónu na prípravu liečiva na liečenie funkčnej poruchy erekcie | |
| WO2021203779A1 (zh) | 治疗肺动脉高压的化合物及其应用 | |
| US4219566A (en) | Phenylglyoxylic acids and derivatives thereof | |
| US4239779A (en) | Use of phenylglyoxylic acids and derivatives thereof in the treatment of ischemic heart disease | |
| CN117915786A (zh) | 心脏病用剂以及心脏病的改善方法 | |
| JPS60197683A (ja) | ピリドン誘導体またはその塩類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |