PT84923B - Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de l-(hidroxiestiril)-5H-2 -benzodiazepina da fórmula geral (I) e ainda a composições

(I) em que r representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, ou um grupo alcóxi em

R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

R^ e R^ são idênticos e significam um grupo alquilo em ^1~θ4’ ^{ou com}^Lnados significam um grupo metileno.

Nas definições anteriores o termo halogéneo refere-se a cloro ou bromo, o termo alquilo em O^-O^ sobre grupos hidrocarbilo alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificada, com um a quatro átomos de carbono (por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etc.). 0 termo alcóxi em C^-C^ refere-se a grupos alcóxi de cadeia linea? ou ramificada contendo um a quatro átomos de carbono (por exemplo, metoxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, etc.).

Os compostos representativos preferidos dos compojj tos da fórmula geral (I) são os descritos nos Exemplos.

Os compostos representativos particularmente pre r

- 4 feridos dos compostos de acordo com a presente invenção são os derivados seguintes:

l-(4-hidroxiestiril)-4-metil-7,8-dimetóxi-5H-2,3-benzodie zepina, l-(2-hidroxiestiril)-4-metil-7,8-dimetóxi-5H-2,3-benzodia zepina, e l-(4-hidroxiestiril)-4-metil-7,8-dietóxi-5H-2,3“benzodiaIzepina.

suem um co) que

Os compostos da fórmula geral (I) são novos e posnovo tipo de efeito inotrópico positivo (cardiotónié desconhecido entre os derivados de 5H-2,3-benzodia zepina descritos na liceratura (Patente Americana N^fi«3 756 315 e Patentes Belgas N^s. 879 404 e 902 953)·

De acordo com uma outra característica da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um perclorato de 2-benzopirílio da fórmula

Θ

CIO₄ (II)

tal como se em que R, R“, R seio de um dissolvente com hidrato de definiram acima, no hidrazina.

São aplicados como dissolventes, dissolventes pot

lares ou apoiares, de preferência água, álcoois em dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, clorofórmio, dime tilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, ou suas misturas.

A reacção realiza-se entre 0°C e o ponto de ebuli ção do dissolvente, de preferência a uma temepratura compre endida entre +10°C e +120°C.

Aplica-se hidrato de hidrazina concentrado, de pr > ferência entre 90 a 100%, num excesso preferido de 2 a 4 ve zes molar.

De acordo com uma forma de realização preferida do processo da presente invenção, faz-se reagir 1 mole de perclorato de 2-benzopirílio da fórmula geral (II) em etanol aquoso entre 95 a 100%, com 3 moles de hidrato de hidra zina entre 90 a 100%, à temperatura ambiente, durante várias horas e depois evapora-se a mistura reaccional. Trata-se o resíduo cristalino com água quente para renovar os produtos secundários, filtra-se o produto final e purifica-se, se se desejar, ou por recristalização ou por ressuspensão em álcool quente.

De acordo com outra forma de realização preferida do processo da presente invenção, suspende-se um composto da fórmula geral (II) num dissolvente e leva-se a refluxo a mistura reaccional durante uma hora depois da adição de 3 moles de hidrato de hidrazina entre 90 a 100%. Durante a reacção o produto final é gradualmente precipitado. Depois de se completar a reacção evapora-se a mistura sob pressão reduzida. 0 resíduo cristalino e misturado com água quente para remover os sub-produtos, filtra-se o produto final e purifica-se se se desejar, ou por recristalizaçao ou levando a refluxo em etanol.

De acordo com outra forma de realização preferida do processo da presente invenção, adiciona-se um composto

da fórmula geral (II) a uma mistura de 3 moles de hidrato de hidrazina entre 90 a 100% e dimetilformamida a uma temperatu ra compreendida entre 5 a 10°C e armazena-se a mistura reaccional no frio. Com a adição de água o produto final precipi ta da solução. Esta massa cristalina é lavada com água para remover os sub-produtos e, se se desejar, Ó purificada ou por recristalização ou levando-se a refluxo com etanol.

Os compostos de partida da fórmula geral (II) apli cados no processo da presente invenção são derivados parcial mente novos e parcialmente conhecidos. Os novos compostos p£ dem ser preparados de acordo com processos publicados na literatura: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1308 [C.A. £4, 76293 (19715], ma. 1973. 568, 1458 [c.A. 22. 18629 (1975), 80, 70649 (1974)] .

Os novos compostos da fórmula geral (I) da presente invenção possuem efeitos inotrópicos positivos valiosos (cardiotónicos) que foram confirmados em experiência in vivo realizadas de acordo com os métodos seguintes. Serviram de compostos de referência os compostos conhecidos isoproterenol (cloridrato de N-isopropil-noradrenalina) e amrinona (inc cor: 5~amino-3,4’-dipiridil-6(lH)-ona).

Métodos

A) Método de extensómetro em gatos anestesiados, de peito aberto

Anestesiaram-se gatos e gatas com uma mistura de

1:5 de clorolose-uretano e arranjou-se a respiração artificial através de uma cânula na traqueia com um respirador Har vard 665 A· Depois de se abrir o peito e o pericárdio suturot

-se um extensómetro na superfície do epicárdio do ventrículo esquerdo de acordo com 0 método de Walton e Brodie βτ. Phar:aacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)], e mediu-se a força de contracção do miocárdio (MCF). Registou-se continuamente a pres- 7 são sanguínea arterial por meio de um electromanémetro através de um tateter inserto na artéria femoral e ligado a um transdutor Statham P 23 Db. Registaram-se continuamente as pulsações o coração por meio de um pulsotacómetro. Os compostos em ensaio foram administrados por via intravenosa através de uma cânula venosa. Quinze minutos antes de cada experiência controlou-se a reactividade do coração do gato aplicando-se, por via intravenosa, 0,2 yig/Kg de isoproterenol. Nestas experiências o isoproterenol não serviu como composto de referência usual. Foi usado parcialmente para controlar a flexibilidade de resposta do sistema em ensaio e parcialmente para avaliar a potência dos compostos em ensaio. A potência relativa dos compostos em ensaio foi expres sa comparando o efeito induzido na MOF com 5 mg/Eg, i.v. do composto em ensaio ao efeito de 0,2 /g/Eg i.v. de isoproterenol no mesmo gato. Os valores obtidos são bons indicadores do efeito inotropico positivo do composto uma vez que a sensibilidade individual dos animais pode ser desta maneira excluída. Os resultados são apresentados na Tabela 1

Tabela 1

Composto Exemplo Nfi.	Dose i.v. mg/Eg	Potência relativa comparada com o isoproterenol	Duração do efeito min.	HR min?1	^a Hgmm
1	5	2.04	50	+40	-35
2	5	1.56	14	+35	-33
4	5	0.25	2	+ 5	+23
6	5	1.14	8	+55	-26.6
7	5	4.00	80	+70	-50
Amrinona	5	1.50	60	+40	-28.3
Isoprote renol	0.2 g/Kg	1	4.76	+44.5	-33.05

ι

- 8 HR: Alteração na pulsação do coração

P^: Alteração na pressão sanguínea arterial sistémico.

B) Teste para cães anestesiados de peito aberto

A força miocárdiaca (MOF) foi medida de acordo com o processo descrito em A), e registaram-se as mudanças no fluxo das coronárias através de um medidor de caudal electr£ «agnético.

composto do Exemplo 1 foi administrado por via intravenosa em doses de 0,25» 0,5 θ 1,0 mg/Kg e os resultados são apresentados na Tabela 2. 0 efeito de aumento da MCF esteve dependente da dose, no que se refere ao nível e à duração da acção, enquanto que o caudal das coronárias apenas aumentou moderatamente, Os efeitos sobre a MCF e as coronárias de 2 mg/Kg por via i.v. de amrinona, usada como substân cia de referência, foi já atingido com doses do composto da presente invenção de 1 mg/Kg. Ê uma vantagem específica do composto da presente invenção que as mudanças induzidas na pressão sanguínea sistélica e diastólica não ultrapassaram os 10%. A acção benéfica do Composto da presente invenção na doença cardíaca é uma vantagem adicional da molécula. A esquémica miocardiaca foi induzida comprimindo o segmento descendente da artéria coronária esquerda. A potência de aumento da MCF do composto do Exemplo 1 pôde ser medida mesmo durante a reperfusão (depois da compressão descontínua).

C) Teste em gatos constientes, permanentemente canulado3

A experiência foi realizada de acordo com o método de Rabloczky e Mader ( ”Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animais”, discurso no Congres so da União Internacional de Farmacologistas, Budapest, 1980) ou uma modificação do mesmo. A artéria da aorta e a pulmonar foi cronicamente cateterizadas para medir as pressões arte riais. Na modificação, o ventrículo direito foi também cate terizado para determinar o valor dp/dt , i.e. a MCF. 0 con posto do Exemplo 1 foi administrado em doses orais de 1 e 2 mg/Kg. Estas doses não conseguiram provocar quaisquer mudan ças significativas na pressão sanguínea sistélica e diastólica dos animais ou na sua pulsação cardíaca. 0 efeito de aumento da MCF desenvolveu-se em 15 a JO minutos e persistiu neste nível significativo durante mais 60 a 90 minutos. 0 aumento do pico da MCF atingiu 20 a 25%.

Efectuaram-se as seguintes experiências in vitro para provar os efeitos inotrêpicos directos:

D) 0 composto do Exemplo 1 induziu um efeito inotrépico positivo dependente da dose no músculo papilar do ventrí culo direito isolado, electricamente estimulado dos coelhos. Uma dose de 10*^ M induziu já uma resposta significativa en —4· quanto que uma dose de 5 x 10 M induziu um aumento de 200??.

E) 0 composto do Exemplo 1 induziu um aumento da MCF dependente da dose na preparação da aurícula esquerda isola·' da do coelho, electricamente estimulada. Na preparação não estimulada (aurícula direita) moderado, descobriu-se um aumento de 15% na pulsação do coração.

De acordo com os dados das Tabelas 1 e 2 os compos tos dos Exemplos 1 e 7 da presente invenção provocaram ser os mais potentes. Eles atingiram ou ultrapassaram mesmo a actividade do composto de referência amrinona. De acordo cob. as investigações bioquímicas eles exerceram um efeito inotrópico positivo inibindo as enzimas fosfodiesterase.

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Tabela 2

Ensaio do Composto do Exemplo 1 e amrinona em cães anestesiados de peito aberto

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- 11 Tabela 2 (continuação)

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- 12 De acordo com uma outra característica da presente invenção, proporcionam-se novas composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente activo, pelo menos um composto da fórmula geral (I), juntamente com um ou mais agentes veiculares, diluentes e/ou aditivos farmacêuticos. As composições farmacêuticas podem também conter outras substâncias biologicamente activas, em particular outros agentes cardio tónicos.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas em formas sólidas (tais como pastilhas, pastilhas revestidas, cápsulas, etc.) ou em formas líquidas (tais como soluções, suspensões, emulsões, etc.). Os agentes veiculares p£ dem ser tais como os que são geralmente usados em farmácia (por exemplo, amido, estearato de magnésio, carbonato de ma gnésio, talco, estearina, gelatina, lactose, celulose, carbonato de cálcio, polivinil-pirrolidona, água, polialquilenc -glicol, etc.). As composições podem também conter aditivos apropriados (por exemplo, agentes de suspensão, agentes emul sionantes, estabilizantes, tampões, etc.) e ainda outros agen tes terapêuticamente valiosos.

As composições podem ser apresentadas na forma de preparações administráveis por via oral ou por via parentérica.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas por métodos geralmente aplicados na indústria farmacêutica.

A dose diária dos novos compostos de acordo com a presente invenção é de cerca de 10 a 420 mg, dependendo a dose correcta do peso do corpo, da idade e das condições de saúde em geral do paciente.

Os compostos da presente invenção foram identificados, além da análise elementar, por espectroscopia de IV e de RBM de bem como por espectroscopia de massa. Desco

- 15 briu-se que os protões da ligação de olefina estão ou exclu sivamente ou na maior parte na posição trans.

A presente invenção é ilustrada em pormenor através dos Exemplos não limitativos seguintes.

Exemplo 1 l-(4-Hidroxiestiril)-4-metil-7,8-dimetóxi-5H-2,3-benzocLie zepina

Suspendem-se em 90 ml de etanol a 99»5%, 4,5 g (1C,6 I mM) de perclorato de l-(4-hidroxiestiril)-3-metil-6,7-dimetóxi-2-benzopirílio (p.f. 298 a 300°C d.), adicionam-se 1,6 ml (31,8 mM) de hidrato de hidrazina a 100% e agita-se a solução durante 2 horas, à temperatura ambiente. Depois de eva poração sob pressão reduzida, suspende-se o resíduo em 100 ml de água, filtra-se, lava-se com 3 x 5 ml de água, suspende-se novamente o produto impuro impuro em água quente, filtra-se, lava-se com 3 x 5 ml de água e seca-se a uma tempera tura compreendida entre 80 e 100°C. Rendimento 2,65 g, p.f. 205 ^a 207°C (decomp.). Purifica-se este produto impuro levar do-se novamente a refluxo em 12 ml de etanol e secando-se subsequentemente. Rendimento 2,37 g (66,4 %), p.f. 209 a 211°C (decomp.).

Os compostos da fórmula geral (I) preparados de acordo com o processo do Exemplo 1 são referidos na Tabela

3.

Tabela

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Exemplo 9 l-(4-Hidroxiestiril)-4-metil-7>8-metilenodióxi-5H-2,3-~b enz odiaz epina

Leva-se a refluxo, durante uma hora, uma mistura ie g (12,3 mM) de perclorato, de l-(4-hidroxiestiril)-3-metil-6,7-metileno-dióxi-2-'benzopirílio (p.f. 306 a 308°0 d.) 100 ml de tanol a 99,5% ® 1,85 ml (56,9 mM) de hidrato de hidrazina a 100%. 0 produto final começa a precipitar logo nos primeiros minutos da reacção. Evapora-se a mistura sob pressão reduzida, suspende-se o resíduo parcialmente cristã lino em 100 ml de água, suspende-se novamente o produto impuro em 300 ml de água quente, agita-se durante 30 minutos, filtra-se quente, lava-se com 2 x 20 ml de água quente e se ca-se a uma temperatura entre 80 a 100°0. Rendimento 2,18 g, p.f. 243 a 248 C d. Para outra purificação leva-se a refluxo este produto em 10 ml de etanol a 99,5%, filtra-se depois de arrefecer, lava-se com 3 x 2 ml de etanol e seca-se. Renii mento 2,08 g (52,8%), p.f. 246 a 248°0 (decomp.).

Exemplo 10 l-(3~Met6xi-4-hidroxiestiril)-4-metil-7,8-metilenodi6xi-5H-2,3-benzodiazepina

Arrefece-se para 5 a 6°C com água gelada, uma mis tura de 12,5 ml de dimetilformamida e 2,1 ml (42 mM) de hidrato de hidrazina a 100%, depois adicionam-se com agitação, durante 15 minutos, 6,14 g (14 mM) de perclorato de l-(3-me tóxi-4-hidroxiestiril)-3-metil-6,7-metilenodioxi-2-'benzopi-l rílio (p.f. 300°0 carboniz.). Agita-se a solução cor de laranja durante mais 15 minutos, depois adicionam-se durante o arrefecimento 12,5 ml de água destilada, que inicia a pre cipitação do produto final. A massa cristalina é armazenada durante 12 horas a 5°C, filtrada, lavada com 3 x 20 ml de

- 16 água destilada e seca entre 80 e 100°C. Rendimento 4,81 g,

p.f. 210 a 213°C d. Para outra purificação leva-se a refluxo este produto com 24 ml de etanol a 99 »5%» arrefece-se, filtra-se, lava-se com 3 x 20 ml de etanol e seca-se. Rendimento 4,59 8 (93i7%), p.f· 214 a 216°C (decomp.).

Aplica-se o processo descrito no Exemplo 10 para preparar os seguintes compostos:

I

Exemplo 11

1—(3~Metóxi—4—hidroxiestiril)—4—metil—7,8-dimetóxi-5H-2,3-beuzodiazepina

Rendimento 87,2%, p.f. 192 a 195°O d. (etanol).

Exemplo 12 l-(3-Metéxi-4-hidróxiestiril)-4-metil-7,8-dietóxi-5H--2,3-benzodiazepina

Rendimento 78,2%, p.f. 190 a 191°0 d. (etanol).

Exemplo 13

Preparação de pastilhas

Composição (para 1000 pastilhas

Composto descrito no Exemplo 1	10
Lactose	185
Celulose microcristalina	25
Talco	5
Amido de milho	73
Estearato de magnésio	2
TOTAL:	300

Misturam-se, homogenizam-se e comprimem-se os ingredientes acima em pastilhas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo.

- 17 Exemplo 14

Preparação de uma solução injectável

Composição (para 2 litros de solução)_____________

Composto descrito no Exemplo 1 2 g

Cloreto de sódio 20 g

Água para fins de injecção q.b. ad 2000 wl

Carrega-se a solução em ampolas contendo cada uma 2 ml de solução.

Claims (3)

1. ia. - Processo para a preparação de derivados de 1 -(hidroxiestiril)-5H-2,3-benzodiazepina da fórmula geral (I) em que

   R representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, ou um grupo alcóxi em C^-C^,

   R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em Cj-C^,

   R^ e R^ são idênticos e significam um grupo alquilo em C^-C^ ou combinados significam um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se fazer reagir por perclorato de 2-benzopirílio da fórmula geral (II) (II)

   - 19 12 3 ~ em que R, R , R e R sao tal como hidrato de hidrazina no seio de um com se definiram acima, dissolvente.
2. 2fi. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que possui efeito inotrópico positivo, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto da fórmula geral (I), em que R, R , R e R-² são tal como se definiram na reivindicação 1, opcionalmente com outras I substâncias biologicamente activas, e com um ou mais agentes veiculares, diluentes e/ou aditivos farmacêuticos.
3. 3&. em pacientes

   Processo para se obter um efeito cardiotónique necessitam esse tratamento, caracterizapelo facto de se lhes administrar uma composição farmacêuti que, como ingrediente activo, contém pelo menos um compos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, por via co do ca to oral ou por via parentérica, numa dose diária de preferência compreendida entre cerca de 10 e cerca de 420 miligramas de substância activa.