PL147687B1 - Method for manufacturing new derivatives of 1-/hydroxystyril/-5h-2,3-benzodiazepin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest spoaób wytwarzania nowych pochodnych 1-/hydroksystyrylo/- 5H-2,3-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca 1 * 2 3 lub grupe ^-C,-alkoksylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe ^-C.-alkilowa, a R i R sa jednakowe i oznaczaja grupe C-C -alkilowe, wzglednie razeni tworza one grupe metyle¬ nowa. Zwiazki o wzorze 1 maja zdolnosc wzmocnienia sily kurczacej miesnia sercowego, to¬ tez mozna je stosowac w terapii przewleklej niewydolnosci krazeniowej prawokomorowej i cho¬ rób wiencowych.Stosowanie tu okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom chloru lub bromu. Okreslenie "grupa ^-C^-alkilowa" oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony, nasycony, alifatyczny ro¬ dnik weglowodorowy o 1-4 atomach wegla, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa itp. Okreslenie "grupa ^-C. alkoksylowa oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, np. grupe metoksylowa, etoksylowa,^n-propoksylowa, izopropoksylowa itp.Korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1 sa zwiazki podane nizej w przykladach, a szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki: 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepina, 1 -/2-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepina i 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwuetoksy-5H-2,5-benzodiazepina.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku identyfikowano metoda analizy elementa¬ rnej, na podstawie widma IR oraz HNMR i widma masowego. Stwierdzono, ze protony wiazania olefinowego znajduja sie wylacznie lub przewaznie w pozycji trans.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami nowymi i wykazuja one dodatnie dzialanie2 147 687 inotropowe /kardiotoniczne/ nowego typu, nieznane w przypadku pochodnych 5H-2,3-benzo- diazepiny opisanych w literaturze /opis patentowy St.Zj.Am. nr 3736315 i belgiskie opi¬ sy patentowe nr 879404 i 902953/.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze 12 3 nadchloran 2-benzopiryliowy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie w srodowisku rozpuszczalnika reakcji z wodzianera hydrazyny.W reakcji tej stosuje sie rozpuszczalniki polarne lub niepolarne, korzystnie wode, C^ - C^ alkohole, dioksan, tetrahydrofuran, dwuchlorometan, chloroform, dwumetyloforma¬ mid, sulfotlenek dwumetylu, pirydyne lub mieszaniny tych rozpuszczalników.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze od 10 G do 120 C. Stosuje sie stezony wodzian hydrazyny, korzy¬ stnie w stezeniu 90-100%, i w ilosci odpowiadajacej korzystnie dwu- do czterokrotnemu nadmiarowi w stosunku molowym.Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku, 1 mol nadchloranu 2-benzo- piryliowego o ogólnym wzorze 2 poddaje sie w srodowisku wodnego roztworu etanolu o ste¬ zeniu powyzej 95%, reakcji z 3 molami 90-100% wodzianu hydrazyny, w temperaturze pokojo¬ wej, w ciagu kilku godzin, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Krystaliczna pozostalosc poddaje sie dzialaniu goracej wody, aby usunac produkty uboczne, po czym od¬ sacza sie koncowy produkt i w razie potrzeby oczyszcza go przez rekrystalizacje lub przez wytworzenie zawiesiny w goracym alkoholu.Inny korzystny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze wytwarza sie za¬ wiesine zwiazku o ogólnym wzorze 2 w rozpuszczalniku i po dodaniu 3 moli 90-100% wodzia¬ nu hydrazyny utrzymuje mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia» gu 1 godziny. Podczas reakcji wytraca sie stopniowo zadany produkt. Po zakonczeniu reak¬ cji mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, krystaliczna pozostalosc eks¬ trahuje goraca woda, aby usunac produkty uboczne i odsacza koncowy produkt. W razie po¬ trzeby, produkt ten oczyszcza sie przez krystalizacje lub ogrzewanie w etanolu w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zgodnie z innym korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 2 dodaje sie do mieszaniny 3 moli 90-100% wodzianu hydrazyny i dwumetyloformami- du w temperaturze 5-10°C i przechowuje sie te mieszanine w chlodzie. Po dodaniu wody wy¬ traca sie z roztworu koncowy produkt. Krystaliczna mase przemywa sie woda dla usuniecia produktów ubocznych i produkt oczyszcza sie w razie potrzeby przez rekrystalizacje lub ogrzewanie w etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku, sa czesciowo zwiazkami nowymi, a czesciowo znanymi. Zwiazki nowe mozna wytwarzac metodami podanymi w literaturze: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1308 /~C.A. 74, 76293 /1971/_7. tamze 1973. 568 1458 /"CA. 79, 18629 /1973/, 80, 70649 /1974/.7 • Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania nowych srodków farmaceutycznych. Srodki te zawieraja co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1 razem z jednym lub z wieksza liczba nosników, rozcienczalników i/albo substancji dodatkowych. Srodki te moga tez zawierac i inne substancje biologicznie czynne, zwlasz¬ cza inne substancje nasercowe.Srodki te mozna wytwarzac w postaci preparatów stalych, takich jak tabletki, ta¬ bletki powlekane, kapsulki itp, albo w postaci preparatów cieklych, takich jak roztwo¬ ry, zawiesiny, emulsje, itp. Nosnikami moga byc substancje stosowane zwykle do tego celu, np. skrobia, stearynian magnezowy, weglan magnezowy, talk, stearyna, zelatyna, laktoza, celuloza, weglan wapniowy, poliwinylopirolidon, woda, glikole polialkilenowe, itp. Srodki te moga tez zawierac substancje dodatkowe, np. dyspergatory, emulgatory, stabilizatory, bufory pH oraz inne substancje przydatne w srodkach leczniczych.Srodki te moga miec postac preparatów do podawania doustnego lub pozajelitowe-147687 3 go. Wytwarza sie je metodami stosowanymi powszechnie w przemysle farmaceutycznym.Dzienna dawka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosi okolo 10-420 mg i zalezy od wagi ciala, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne do¬ datnie dzialanie inotropowe /kardiotoniczne/t potwierdzone w nizej opisanych testach, w których jako zwiazki porównawcze stosowano isoproterenol, to jest chlorowodorek N-izo- propylo-noradrenaliny i amrinone, to jest 5-amino-3,4-dwupirydylo-1H-on-6.A/. Metoda "tensometryczna" z uspionymi kotami o otwartej klatce piersiowej.Koty obu plci usypiano za pomoca mieszaniny 1:5 chloralozy i uretanu i zapewniano im sztuczne oddychanie za posrednictwem zglebnika dotchawiczego i respiratora Harvard 665A.Po otwarciu klatki piersiowej i osierdzia, do zewnetrznej powierzchni lewej komory serca przyszywano metoda Walton a i Brodie /"J.Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 /1947/_7 tenso- metr i mierzono sile kurczaca miesien sercowy /N!CF/. Cisnienie tetnicze krwi kontrolowa¬ no stale za pomoca elektromanometru przez cewnik wprowadzony do tetnicy udowej i polaczo¬ ny z przetwornikiem Statham P 23 Db. Liczbe skurczów serca rejestrowano stale za pomoca pulsotachometru. Badane zwiazki podawano dozylnie przez zglebnik dozylny. 15 minut przed kazda próba kontrolowano reaktywnosc serca kota, podajac dozylnie isoproterenol w ilosci 0,2 /jig/kg. W tych próbach isoproterenol nie stanowil zwiazku porównawczego, jak w innych próbach, lecz sluzyl czesciowo do sprawdzania zdolnosci reagowania ukladu badawczego i czesciowo do oceny sily dzialania badanych zwiazków. Wzgledna sile dzialania badanych zwiazków okreslano przez porównanie wplywu na MCF przy dozylnym podaniu badanego zwia¬ zku w ilosci 5 mg/kg z odpowiednim wplywem isoproterenolu, podanego temu samemu kotu do¬ zylnie w ilosci 0,1 /ig/kg. Uzyskane wartosci sa dobrymi wskaznikami dodatniego dziala - nia inotropowego danego zwiazku, poniewaz przy tej metodzie wyklucza sie indywidualna wrazliwosc zwierzat. Wyniki prób podano w tabeli 1.Tabela 1 |Badany zwia- |zek z przy- ikladu numer i 1 ! i ! Z1 i iv i VI ! vii i Amrinone |Isoprotere- i nol i | Dawka |dozylna i mg/kg i 5 5 5 5 5 5 0,2 /^gAg ] |Wzgledna sila |dzialania w i porównaniu z dzialaniem iisoprotere¬ nolu L i 2,04 1,56 0,25 1,14 4,0 1,50 1 ! | Czas trwa nia dzia- i lania minuty 50 14 2 8 80 60 4,76 HR /min." + 40 + 35 ? 5 + 55 + 70 + 40 + 44,5 1 mrnHg j - 35 ! -33 i + 23 | - 26,6 ! - 50 ! - 28,3 ! - 33.05J HR oznacza zmiane szybkosci tetna P. oznacza zmiane ukladowego, tetniczego cisnienia krwi B/ Próba z uspionymi psami o otwartej klatce piersiowej Sile kurczaca miesien sercowy /MCP/ mierzono w sposób podany w próbie /A/ i zmia¬ ny w przeplywie wiencowym sledzono za pomoca elektromagnetycznego przeplywomierza.Zwiazek o wzorze 1 podawano dozylnie, w dawkach po 0,25 0,5 i 1 ,0 mg/kg i wyniki prze¬ dstawiono w tabeli 2. W miare wzrostu wielkosci dawki wzrastala sila kurczaca /MCF/ i przedluzal sie czas dzialania, natomiast przeplyw wiencowy wzrstal tylko umiarkowanie.4 147 687 MCP i efekty wiencowe, odpowiadajace tym, jakie uzyskiwano przy dozylnym podaniu amritonu jako substancji porównawczej, w ilosci 2 mg/kg, osiagano p0 podaniu zwiazku o wzorze 1 w ilosci wynoszacej tylko 1 mg/kg. Szczególna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest to, ze powodowane przez nie zmiany skurczowego i rozkurczowego cis¬ nienia krwi nie przekraczaja 10%, Korzystne dzialanie badanego zwiazku w przypadku choro¬ by serca zwiazanej z niedokrwistoscia jest dodatkowa jego zaleta. Niedokrwienie miesnia sercowego powodowano sciskajac zstepujacy segment lewej tetnicy wiencowej. Dzialanie zwia¬ zku z przykladu I powodujace wzrost MCF mozna bylo mierzyc nawet podczas reperfuzji, to jest po przerwaniu sciskania.Próbe prowadzono zgodnie z metoda Rabloczky ego i Mader a /"Measurment of Systemie and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", wyklad podczas Congress of the International Union of Pharmacologists, Budapeszt, 1980/ lub zgodnie z odmiana tej metody.Aorte i tetnice plucna cewnikowano stale dla mierzenia cisnien tetniczych. Zgodnie z od¬ miana tej metody, cewnikowano równiez prawa komore, aby okreslac wartosc dp/dt . , to jest MCP. Zwiazek z przykladu I podano doustnie w dawkach 1 i 2 mg/kg. Przy tych dawkach nie stwierdzono zadnych wyraznych zmian skurczowego i rozkurczowego cisnienia krwi ani liczby skurczów serca zwierzat. Wzrost MCF wystepowal po uplywie 1.5-30 minut i utrzymy¬ wal sie na tym znacznym poziomie w ciagu dalszych 60-90 minut. Szczytowy wzrost MCF wyno¬ sil 20-25*.Ponizej opisano próby, przeprowadzone dla wykazania bezposredniego dzialania inotro- powego.D/ Zwiazek z przykladu I powodowal zalezne od wielkosci dawki, dodatnie dzialanie inotro- powe na elektrycznie pobudzany prawokomorowy miesien brodawkowy królika. Juz przy steze¬ niu 10 m wystepowala wyrazna reakcja, zas stezenie 5 x 10 m powodowalo wzrost wyno¬ szacy 200*.£/ Zwiazek z przykladu I powodowal zalezny od wielkosci dawki wzrost MCF w elektrycznie pobudzonym, wyosobnionym preparacie lewego przedsionka królika. W preparcie nie pobudza¬ nym /prawy przedsionek/ stwierdzono umiarkowany wzrost liczby skurczów serca, wynoszacy 15*.Dane zamieszczone w tabelach 1 i 2 wykazuja, ze najsilniejsze dzialanie maja zwia¬ zki opisane w przykladach I i VII. Osiagaja one, a nawet przewyzszaja dzialanie amrinonu, stosowanego jako zwiazek porównawczy. Biochemiczne badania wykazaly, ze ich dodatnie dzia¬ lanie inotropowe jest wynikiem inhibitowania fosfodiesteraz.147 687 Tabela | Badany parametr | Dawka i 1 zwiazek j dozyl- i i na ! j mg/kg I 1 I 2 ! Przeplyw j 0^ J wiencowy | i i i i i Zwiazek z przy- j ! kladu I i 0,5 i i ! i i.* ! 1 1 1 j M C P J 0,25 ! • ! i i 1 L—- J 1 1 1 i Zwiazek z przy- ! 0 c | kladu I ; i i i r i i 1,° i i 1 Przeplyw | 0f5 1 wiencowy i i i- ! i 1.0 1 1 1 1 1 1 1 1 i Amrlnone j p n j. [ J 1 M ° P | 0.5 i i 1 X.-—_J t 1 i Amrlnone ' 1 0 ' 1 T ¦ * j i 2° i i i i i i ! ! Pod- ! Zmiany w czasie /%/ ! l n j stawa j Q 5 i !! minutj L .2.1—f—j-~5_„ 3 ! 100 ! +12,9 i i ± 4.0 6 | 100 i + 5.0 i ! ± 3.4 5 * 100 j +19,7 ! i i ±14.3 5 i 100 j + 5.5 : i : ± 4.1 L_—1——4—- r —t 1 7 |100 | + 6#5 i !±*2 6 i 100 i +40'8 ! i ±23.4 1 -j .- 5 I 100 J +38*2 | ¦ ±1 6 ! 100 ! +43.1 i i ±19*91 7 i 100 i +4°*3 ! ! -17.6 6 | 100 +40'7 i i±i7»3 j _____!_ .... 1 1 7 i 100 | +*5»3 i I ±19,1 7 :100 i +50«8 ! !±io,s I 1 minuta [ 6 +19,2* ± 3,7 XX +29,6 ± 6,3 I +25,5 ±13,9 +25.9 ± 6,1 XX +46,9 ±10.4 " x~' +64,6 ±19,4 ?35,9 ±10,7 +47,7 +17,7 xx +56,8 ±13,3 +57,1 +16,6 +59,6 +18,4 +51,5 +11.0 I 2 minuty [ 7 +15,8 ± 4,7 5 minut 8 +6,3 ±3.7 +28,o4 +30,5 ± 9.0 +14,7 +36,3 +34,^ +15,4 ±10,0 xl +27,1 +15,8 ± 6,8 ± 6,7 xx +59,8 ±14,3 +67,3 ±18,3 X +21,0 ± 5,3 +39,4 ±13,4 XX +49,9 +11,9 XX +42,1 ± 9,2 XX +58,4 ±14,6 XX +55,9 +12,3 I XX +39,3 ±10,4 _ __- +43,5 ±10,7 +10,6 ±3,9 xl +22.5 ± 4.5 XX ?42,8 +10,6 XX +25,9 ±5,5 5cf +38.8 ± 9.2 XX +49,1 ± 8.° 10 minut 9 +15.5 ± 9,6 +34,! ±4,9 +14,8 ± 6,1 X ?24.0 ± 9.4 " xx' +23,9 ± 3,4 ? 4.2 ± 4.2 X +30,5 +10,1 +12,7 ± 6f2 xl +24,6 ± 8.5 xxi +42.9 ± 6*5 .15 minut [to' +12,4 ± 9.7 +31. t +12,6 +19,7 +11,2 ""5cx" +20,3 ± 3,8 +19,3 ±11#5 +10.2 ± 5.4 XX +32,9 ± 7,1 20 j minut i 11 ¦ ! + 6f4| ± 1.0! n —+ xxi +28.5 i ? 5,4 1 * P <0,05 xx < 0,016 147 687 Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach Przyklad I. 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzo- diazepina. 4,5g /10,6 miliraola/ nadchloranu 1-/4- hydroksystyrylo-lo/-3-metylo-6f7-dwumetoksy- 2-benzopiryliowego /topnieje z objawami rozkladu * temperaturze 298-300°C/ miesza sie z 90 ml 99,5% etanolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 1,6 ml /31,8 milimola/ 100% wo - dzianu hydrazyny, po czym miesza sie roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie w 100 ml wody, odsacza osad, przemywa go trzema porcjami wody po 5 ml i otrzymany surowy produkt miesza ponowni* z goraca woda, odsacza przemywa trzema porcjami wody po 5 ml i suszy w temperaturze 80-100 C. Otrzymuje sie 2,65 g produktu topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 205-207°C. Ten surowy produkt oczyszcza sie przez utrzymywanie go w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 12 ml etanolu i nastepnie suszy. Otrzymuje sie 2.37g /66,4% wydajnosci teoretycznej/ produktu, który topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 209-211°C.W tabeli 3 podano zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem analogicznym do opisane¬ go w przykladzie I. W tabeli tej podano takze wydajnosc procesu w procentach wydajnosci teoretycznej oraz rozpuszczalnik stosowany do rekrystalizacji produktu. Litera "r" obok temperatury topnienia oznacza, ze produkt topnieje z objawami rozkladu. Me oznacza gru¬ pe metylowa, a Et grupe etylowa.Tabela 3 i Numer {przykladu i Z1 i ni i IV i v i VI i VII ! viii ! ! Pozyc; | grupy 2 CVI 2 2 3 4 4 oh; i i i i i i i i i i i j i i i 1 i i R H 3-metoksy 5-chloro 5-bromo H H H 4 j i R1 H H H H H H Et "f R2 Me Me Me Me Me Et Me "f R3 Me Me Me Me Me Et Me Wydaj¬ nosc % | Temperatura topnienia j /°C/ rozpuszczalnik | 35,3 11.0 75,7 59,4 73,5 ; 60,0 65,4 ] 227-229r /50% etanol/ ! 180-182 /50% etanol/ i 238-240r /etanol/ j 232-234 r /etanol/ ! 220-222r /etanol/ | 191-193r /etanol-woda/ ! 195-197r /50% etanol/ j Przyklad IX. 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H-2,3-ben- zodiazepina.Mieszanine 5 g /12,3 milimola/ nadchloranu 1-/4-hydroksystyrylo /-3-metylo-6,7-me- tylenodioksy-2-benzopiryliowego /temperatura topnienia 306-308°C z objawami rozkladu/, 100 ml 99,5% etanolu i 1,85 ml /36,9 milimola/ 100% wodzianu hydrazyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, przy czym juz w pierwszych minu - tach zaczyna sie wytracac koncowy produkt. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, czesciowo krystaliczna pozostalosc miesza sie z 100 ml wody, z zawiesiny od¬ sacza krystaliczny produkt, przemywa go trzema porcjami wody po 10 ml, ponownie raieaza z 300 ml goracej wody w ciagu 30 minut, odsacza osad na goraco, przemywa go dwiema por¬ cjami goracej wody po 20 ml i suszy w temperaturze 80-100°C. Otrzymuje sie 2,18 g produk¬ tu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 243-248°C. Dla dalszego oczyszcze¬ nia, produkt utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 10 ml 99,5% etanolu, chlodzi, odsacza, przemywa trzykrotnie 2 ml etanolu i suszy. Otrzymuje sie 2,08 g /52,8% wydajnosci teoretycznej/ produktu, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 246-248°C.147 687 7 Przyklad X. 1-/3-metoksy-4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy- 5H-2,3-henzodwuazepina.Mieszanine 12,5 ml dwumetyloformamidu i 2,1 ni /4f2 miliraola/ 100% wodzianu hydrazy¬ ny chlodzi sie w lodowatej wodzie do temperatury 5-6°C i mieszajac dodaje w ciagu 15 minut 6,14 g /14 milimoli/ nadchloranu 1-/3-metoksy-4-4hydroksystyrylo/-3-metylo-6,7-metyleno - dwuoksy-2'-benzopiryliowego /temperatura topnienia 300°C z objawami zweglania/. Otrzymany roztwór o barwie pomaranczowej miesza sie dalej w ciagu 15 minut, pó czym w trakcie chlo¬ dzenia dodaje sie 12,5 ml destylowanej wody, co powoduje wytracanie sie koncowego produk¬ tu. Krystaliczna mase utrzymuje sie w temperaturze 5°C w ciagu 12 godzin, przemywa trzema porcjami destylowanej wody po 20 ml i suszy w temperaturze 80-100°C. Otrzymuje sie 4,81 g produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 210-213°C. Dla dalszego oczy¬ szczenia, produkt ten utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 24 ml 99,5% etanolu, chlodzi, odsacza, przemywa trzema porcjami po 20 ml etanolu i suszy. Otrzymuje sie 4j59 g /83,7% wydajnosci teoretycznej/ produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 214-216°C.Sposobem opisanym w przykladzie X wytwarza sie zwiazki podane w przykladach XI i XII.Przyklad XI. 1-/3-metoksy-4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H- 2,3-benzodiazepina.Wydajnosc wynosi 87,2% wydajnosci teoretycznej i produkt po rekrystalizacji z eta¬ nolu topnieje z objawami rozklada w temperaturze 192-193°C.Przyklad XII, 1-/3-metoksy-4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwuetoksy-5H -2,3-benzodiazepina Wydajnosc 78,2% wydajnosci teoretycznej i produkt po rekrystalizacji z etanolu to¬ pnieje z objawami rozkladu w temperaturze 190-191 C.Zastrzezenia patentowe 1. sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-/hydroksystyrylo/5H-2,3-Denzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe C -C.-alko- 1 2 3 1 * ksylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C.-C.-alkilowa, a R i R^ sa jednakowe i ozna¬ czaja grupe C1- CA - alkilowe, wzglednie razem tworza one grupe metylenowa , znamie- 12 1 h n y t y m , ze nadchloran 2- benzopiryliowy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i RJ maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny w srodowisku roz¬ puszczalnika. 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny nadchloran 1-/4-hydro- ksystyrylo-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowy poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny.147 687 r20v-^(:h-c Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-/hydroksystyrylo/5H-2,3-Denzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe C -C.-alko- 1 2 3 1 * ksylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C.-C.-alkilowa, a R i R^ sa jednakowe i ozna¬ czaja grupe C1- CA - alkilowe, wzglednie razem tworza one grupe metylenowa , znamie- 12 1 h n y t y m , ze nadchloran 2- benzopiryliowy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i RJ maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny w srodowisku roz¬ puszczalnika.

2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny nadchloran 1-/4-hydro- ksystyrylo-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowy poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny.147 687 r20v-^(:h-c Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL