PL147687B1 - Method for manufacturing new derivatives of 1-/hydroxystyril/-5h-2,3-benzodiazepin - Google Patents
Method for manufacturing new derivatives of 1-/hydroxystyril/-5h-2,3-benzodiazepin Download PDFInfo
- Publication number
- PL147687B1 PL147687B1 PL1987265812A PL26581287A PL147687B1 PL 147687 B1 PL147687 B1 PL 147687B1 PL 1987265812 A PL1987265812 A PL 1987265812A PL 26581287 A PL26581287 A PL 26581287A PL 147687 B1 PL147687 B1 PL 147687B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxystyryl
- methyl
- general formula
- ethanol
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VUHXPUBCGJXYJU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(O)C=C1 VUHXPUBCGJXYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJGKLFNZOZAFU-UHFFFAOYSA-N 1-(5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-phenylethenol Chemical class N=1N=CCC2=CC=CC=C2C=1C(O)=CC1=CC=CC=C1 ZBJGKLFNZOZAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHUWNWCHVQHOW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=CC=C1O KWHUWNWCHVQHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFPBRZYIREQHS-UHFFFAOYSA-N 2H-chromen-2-yl perchlorate Chemical compound Cl(=O)(=O)(=O)OC1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 KTFPBRZYIREQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-MERQFXBCSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- VEECQLAJPUZKLB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-diethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 VEECQLAJPUZKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCMTOXWDGAHTR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)ethenyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC(C)=NN=2)=C1 IVCMTOXWDGAHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTHGDQVFASTSR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-methyl-9H-[1,3]dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2CC(C)=NN=C1C=CC1=CC=C(O)C=C1 UGTHGDQVFASTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest spoaób wytwarzania nowych pochodnych 1-/hydroksystyrylo/- 5H-2,3-benzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca 1 * 2 3 lub grupe ^-C,-alkoksylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe ^-C.-alkilowa, a R i R sa jednakowe i oznaczaja grupe C-C -alkilowe, wzglednie razeni tworza one grupe metyle¬ nowa. Zwiazki o wzorze 1 maja zdolnosc wzmocnienia sily kurczacej miesnia sercowego, to¬ tez mozna je stosowac w terapii przewleklej niewydolnosci krazeniowej prawokomorowej i cho¬ rób wiencowych.Stosowanie tu okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom chloru lub bromu. Okreslenie "grupa ^-C^-alkilowa" oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony, nasycony, alifatyczny ro¬ dnik weglowodorowy o 1-4 atomach wegla, np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopro- pylowa itp. Okreslenie "grupa ^-C. alkoksylowa oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, np. grupe metoksylowa, etoksylowa,^n-propoksylowa, izopropoksylowa itp.Korzystnymi zwiazkami o ogólnym wzorze 1 sa zwiazki podane nizej w przykladach, a szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki: 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepina, 1 -/2-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepina i 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwuetoksy-5H-2,5-benzodiazepina.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku identyfikowano metoda analizy elementa¬ rnej, na podstawie widma IR oraz HNMR i widma masowego. Stwierdzono, ze protony wiazania olefinowego znajduja sie wylacznie lub przewaznie w pozycji trans.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami nowymi i wykazuja one dodatnie dzialanie2 147 687 inotropowe /kardiotoniczne/ nowego typu, nieznane w przypadku pochodnych 5H-2,3-benzo- diazepiny opisanych w literaturze /opis patentowy St.Zj.Am. nr 3736315 i belgiskie opi¬ sy patentowe nr 879404 i 902953/.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze 12 3 nadchloran 2-benzopiryliowy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie w srodowisku rozpuszczalnika reakcji z wodzianera hydrazyny.W reakcji tej stosuje sie rozpuszczalniki polarne lub niepolarne, korzystnie wode, C^ - C^ alkohole, dioksan, tetrahydrofuran, dwuchlorometan, chloroform, dwumetyloforma¬ mid, sulfotlenek dwumetylu, pirydyne lub mieszaniny tych rozpuszczalników.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze od 10 G do 120 C. Stosuje sie stezony wodzian hydrazyny, korzy¬ stnie w stezeniu 90-100%, i w ilosci odpowiadajacej korzystnie dwu- do czterokrotnemu nadmiarowi w stosunku molowym.Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku, 1 mol nadchloranu 2-benzo- piryliowego o ogólnym wzorze 2 poddaje sie w srodowisku wodnego roztworu etanolu o ste¬ zeniu powyzej 95%, reakcji z 3 molami 90-100% wodzianu hydrazyny, w temperaturze pokojo¬ wej, w ciagu kilku godzin, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie. Krystaliczna pozostalosc poddaje sie dzialaniu goracej wody, aby usunac produkty uboczne, po czym od¬ sacza sie koncowy produkt i w razie potrzeby oczyszcza go przez rekrystalizacje lub przez wytworzenie zawiesiny w goracym alkoholu.Inny korzystny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze wytwarza sie za¬ wiesine zwiazku o ogólnym wzorze 2 w rozpuszczalniku i po dodaniu 3 moli 90-100% wodzia¬ nu hydrazyny utrzymuje mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia» gu 1 godziny. Podczas reakcji wytraca sie stopniowo zadany produkt. Po zakonczeniu reak¬ cji mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, krystaliczna pozostalosc eks¬ trahuje goraca woda, aby usunac produkty uboczne i odsacza koncowy produkt. W razie po¬ trzeby, produkt ten oczyszcza sie przez krystalizacje lub ogrzewanie w etanolu w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zgodnie z innym korzystnym wariantem sposobu wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 2 dodaje sie do mieszaniny 3 moli 90-100% wodzianu hydrazyny i dwumetyloformami- du w temperaturze 5-10°C i przechowuje sie te mieszanine w chlodzie. Po dodaniu wody wy¬ traca sie z roztworu koncowy produkt. Krystaliczna mase przemywa sie woda dla usuniecia produktów ubocznych i produkt oczyszcza sie w razie potrzeby przez rekrystalizacje lub ogrzewanie w etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku, sa czesciowo zwiazkami nowymi, a czesciowo znanymi. Zwiazki nowe mozna wytwarzac metodami podanymi w literaturze: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1308 /~C.A. 74, 76293 /1971/_7. tamze 1973. 568 1458 /"CA. 79, 18629 /1973/, 80, 70649 /1974/.7 • Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania nowych srodków farmaceutycznych. Srodki te zawieraja co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1 razem z jednym lub z wieksza liczba nosników, rozcienczalników i/albo substancji dodatkowych. Srodki te moga tez zawierac i inne substancje biologicznie czynne, zwlasz¬ cza inne substancje nasercowe.Srodki te mozna wytwarzac w postaci preparatów stalych, takich jak tabletki, ta¬ bletki powlekane, kapsulki itp, albo w postaci preparatów cieklych, takich jak roztwo¬ ry, zawiesiny, emulsje, itp. Nosnikami moga byc substancje stosowane zwykle do tego celu, np. skrobia, stearynian magnezowy, weglan magnezowy, talk, stearyna, zelatyna, laktoza, celuloza, weglan wapniowy, poliwinylopirolidon, woda, glikole polialkilenowe, itp. Srodki te moga tez zawierac substancje dodatkowe, np. dyspergatory, emulgatory, stabilizatory, bufory pH oraz inne substancje przydatne w srodkach leczniczych.Srodki te moga miec postac preparatów do podawania doustnego lub pozajelitowe-147687 3 go. Wytwarza sie je metodami stosowanymi powszechnie w przemysle farmaceutycznym.Dzienna dawka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosi okolo 10-420 mg i zalezy od wagi ciala, wieku i ogólnego stanu zdrowia pacjenta.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne do¬ datnie dzialanie inotropowe /kardiotoniczne/t potwierdzone w nizej opisanych testach, w których jako zwiazki porównawcze stosowano isoproterenol, to jest chlorowodorek N-izo- propylo-noradrenaliny i amrinone, to jest 5-amino-3,4-dwupirydylo-1H-on-6.A/. Metoda "tensometryczna" z uspionymi kotami o otwartej klatce piersiowej.Koty obu plci usypiano za pomoca mieszaniny 1:5 chloralozy i uretanu i zapewniano im sztuczne oddychanie za posrednictwem zglebnika dotchawiczego i respiratora Harvard 665A.Po otwarciu klatki piersiowej i osierdzia, do zewnetrznej powierzchni lewej komory serca przyszywano metoda Walton a i Brodie /"J.Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 /1947/_7 tenso- metr i mierzono sile kurczaca miesien sercowy /N!CF/. Cisnienie tetnicze krwi kontrolowa¬ no stale za pomoca elektromanometru przez cewnik wprowadzony do tetnicy udowej i polaczo¬ ny z przetwornikiem Statham P 23 Db. Liczbe skurczów serca rejestrowano stale za pomoca pulsotachometru. Badane zwiazki podawano dozylnie przez zglebnik dozylny. 15 minut przed kazda próba kontrolowano reaktywnosc serca kota, podajac dozylnie isoproterenol w ilosci 0,2 /jig/kg. W tych próbach isoproterenol nie stanowil zwiazku porównawczego, jak w innych próbach, lecz sluzyl czesciowo do sprawdzania zdolnosci reagowania ukladu badawczego i czesciowo do oceny sily dzialania badanych zwiazków. Wzgledna sile dzialania badanych zwiazków okreslano przez porównanie wplywu na MCF przy dozylnym podaniu badanego zwia¬ zku w ilosci 5 mg/kg z odpowiednim wplywem isoproterenolu, podanego temu samemu kotu do¬ zylnie w ilosci 0,1 /ig/kg. Uzyskane wartosci sa dobrymi wskaznikami dodatniego dziala - nia inotropowego danego zwiazku, poniewaz przy tej metodzie wyklucza sie indywidualna wrazliwosc zwierzat. Wyniki prób podano w tabeli 1.Tabela 1 |Badany zwia- |zek z przy- ikladu numer i 1 ! i ! Z1 i iv i VI ! vii i Amrinone |Isoprotere- i nol i | Dawka |dozylna i mg/kg i 5 5 5 5 5 5 0,2 /^gAg ] |Wzgledna sila |dzialania w i porównaniu z dzialaniem iisoprotere¬ nolu L i 2,04 1,56 0,25 1,14 4,0 1,50 1 ! | Czas trwa nia dzia- i lania minuty 50 14 2 8 80 60 4,76 HR /min." + 40 + 35 ? 5 + 55 + 70 + 40 + 44,5 1 mrnHg j - 35 ! -33 i + 23 | - 26,6 ! - 50 ! - 28,3 ! - 33.05J HR oznacza zmiane szybkosci tetna P. oznacza zmiane ukladowego, tetniczego cisnienia krwi B/ Próba z uspionymi psami o otwartej klatce piersiowej Sile kurczaca miesien sercowy /MCP/ mierzono w sposób podany w próbie /A/ i zmia¬ ny w przeplywie wiencowym sledzono za pomoca elektromagnetycznego przeplywomierza.Zwiazek o wzorze 1 podawano dozylnie, w dawkach po 0,25 0,5 i 1 ,0 mg/kg i wyniki prze¬ dstawiono w tabeli 2. W miare wzrostu wielkosci dawki wzrastala sila kurczaca /MCF/ i przedluzal sie czas dzialania, natomiast przeplyw wiencowy wzrstal tylko umiarkowanie.4 147 687 MCP i efekty wiencowe, odpowiadajace tym, jakie uzyskiwano przy dozylnym podaniu amritonu jako substancji porównawczej, w ilosci 2 mg/kg, osiagano p0 podaniu zwiazku o wzorze 1 w ilosci wynoszacej tylko 1 mg/kg. Szczególna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku jest to, ze powodowane przez nie zmiany skurczowego i rozkurczowego cis¬ nienia krwi nie przekraczaja 10%, Korzystne dzialanie badanego zwiazku w przypadku choro¬ by serca zwiazanej z niedokrwistoscia jest dodatkowa jego zaleta. Niedokrwienie miesnia sercowego powodowano sciskajac zstepujacy segment lewej tetnicy wiencowej. Dzialanie zwia¬ zku z przykladu I powodujace wzrost MCF mozna bylo mierzyc nawet podczas reperfuzji, to jest po przerwaniu sciskania.Próbe prowadzono zgodnie z metoda Rabloczky ego i Mader a /"Measurment of Systemie and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", wyklad podczas Congress of the International Union of Pharmacologists, Budapeszt, 1980/ lub zgodnie z odmiana tej metody.Aorte i tetnice plucna cewnikowano stale dla mierzenia cisnien tetniczych. Zgodnie z od¬ miana tej metody, cewnikowano równiez prawa komore, aby okreslac wartosc dp/dt . , to jest MCP. Zwiazek z przykladu I podano doustnie w dawkach 1 i 2 mg/kg. Przy tych dawkach nie stwierdzono zadnych wyraznych zmian skurczowego i rozkurczowego cisnienia krwi ani liczby skurczów serca zwierzat. Wzrost MCF wystepowal po uplywie 1.5-30 minut i utrzymy¬ wal sie na tym znacznym poziomie w ciagu dalszych 60-90 minut. Szczytowy wzrost MCF wyno¬ sil 20-25*.Ponizej opisano próby, przeprowadzone dla wykazania bezposredniego dzialania inotro- powego.D/ Zwiazek z przykladu I powodowal zalezne od wielkosci dawki, dodatnie dzialanie inotro- powe na elektrycznie pobudzany prawokomorowy miesien brodawkowy królika. Juz przy steze¬ niu 10 m wystepowala wyrazna reakcja, zas stezenie 5 x 10 m powodowalo wzrost wyno¬ szacy 200*.£/ Zwiazek z przykladu I powodowal zalezny od wielkosci dawki wzrost MCF w elektrycznie pobudzonym, wyosobnionym preparacie lewego przedsionka królika. W preparcie nie pobudza¬ nym /prawy przedsionek/ stwierdzono umiarkowany wzrost liczby skurczów serca, wynoszacy 15*.Dane zamieszczone w tabelach 1 i 2 wykazuja, ze najsilniejsze dzialanie maja zwia¬ zki opisane w przykladach I i VII. Osiagaja one, a nawet przewyzszaja dzialanie amrinonu, stosowanego jako zwiazek porównawczy. Biochemiczne badania wykazaly, ze ich dodatnie dzia¬ lanie inotropowe jest wynikiem inhibitowania fosfodiesteraz.147 687 Tabela | Badany parametr | Dawka i 1 zwiazek j dozyl- i i na ! j mg/kg I 1 I 2 ! Przeplyw j 0^ J wiencowy | i i i i i Zwiazek z przy- j ! kladu I i 0,5 i i ! i i.* ! 1 1 1 j M C P J 0,25 ! • ! i i 1 L—- J 1 1 1 i Zwiazek z przy- ! 0 c | kladu I ; i i i r i i 1,° i i 1 Przeplyw | 0f5 1 wiencowy i i i- ! i 1.0 1 1 1 1 1 1 1 1 i Amrlnone j p n j. [ J 1 M ° P | 0.5 i i 1 X.-—_J t 1 i Amrlnone ' 1 0 ' 1 T ¦ * j i 2° i i i i i i ! ! Pod- ! Zmiany w czasie /%/ ! l n j stawa j Q 5 i !! minutj L .2.1—f—j-~5_„ 3 ! 100 ! +12,9 i i ± 4.0 6 | 100 i + 5.0 i ! ± 3.4 5 * 100 j +19,7 ! i i ±14.3 5 i 100 j + 5.5 : i : ± 4.1 L_—1——4—- r —t 1 7 |100 | + 6#5 i !±*2 6 i 100 i +40'8 ! i ±23.4 1 -j .- 5 I 100 J +38*2 | ¦ ±1 6 ! 100 ! +43.1 i i ±19*91 7 i 100 i +4°*3 ! ! -17.6 6 | 100 +40'7 i i±i7»3 j _____!_ .... 1 1 7 i 100 | +*5»3 i I ±19,1 7 :100 i +50«8 ! !±io,s I 1 minuta [ 6 +19,2* ± 3,7 XX +29,6 ± 6,3 I +25,5 ±13,9 +25.9 ± 6,1 XX +46,9 ±10.4 " x~' +64,6 ±19,4 ?35,9 ±10,7 +47,7 +17,7 xx +56,8 ±13,3 +57,1 +16,6 +59,6 +18,4 +51,5 +11.0 I 2 minuty [ 7 +15,8 ± 4,7 5 minut 8 +6,3 ±3.7 +28,o4 +30,5 ± 9.0 +14,7 +36,3 +34,^ +15,4 ±10,0 xl +27,1 +15,8 ± 6,8 ± 6,7 xx +59,8 ±14,3 +67,3 ±18,3 X +21,0 ± 5,3 +39,4 ±13,4 XX +49,9 +11,9 XX +42,1 ± 9,2 XX +58,4 ±14,6 XX +55,9 +12,3 I XX +39,3 ±10,4 _ __- +43,5 ±10,7 +10,6 ±3,9 xl +22.5 ± 4.5 XX ?42,8 +10,6 XX +25,9 ±5,5 5cf +38.8 ± 9.2 XX +49,1 ± 8.° 10 minut 9 +15.5 ± 9,6 +34,! ±4,9 +14,8 ± 6,1 X ?24.0 ± 9.4 " xx' +23,9 ± 3,4 ? 4.2 ± 4.2 X +30,5 +10,1 +12,7 ± 6f2 xl +24,6 ± 8.5 xxi +42.9 ± 6*5 .15 minut [to' +12,4 ± 9.7 +31. t +12,6 +19,7 +11,2 ""5cx" +20,3 ± 3,8 +19,3 ±11#5 +10.2 ± 5.4 XX +32,9 ± 7,1 20 j minut i 11 ¦ ! + 6f4| ± 1.0! n —+ xxi +28.5 i ? 5,4 1 * P <0,05 xx < 0,016 147 687 Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach Przyklad I. 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzo- diazepina. 4,5g /10,6 miliraola/ nadchloranu 1-/4- hydroksystyrylo-lo/-3-metylo-6f7-dwumetoksy- 2-benzopiryliowego /topnieje z objawami rozkladu * temperaturze 298-300°C/ miesza sie z 90 ml 99,5% etanolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 1,6 ml /31,8 milimola/ 100% wo - dzianu hydrazyny, po czym miesza sie roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie w 100 ml wody, odsacza osad, przemywa go trzema porcjami wody po 5 ml i otrzymany surowy produkt miesza ponowni* z goraca woda, odsacza przemywa trzema porcjami wody po 5 ml i suszy w temperaturze 80-100 C. Otrzymuje sie 2,65 g produktu topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 205-207°C. Ten surowy produkt oczyszcza sie przez utrzymywanie go w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 12 ml etanolu i nastepnie suszy. Otrzymuje sie 2.37g /66,4% wydajnosci teoretycznej/ produktu, który topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 209-211°C.W tabeli 3 podano zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem analogicznym do opisane¬ go w przykladzie I. W tabeli tej podano takze wydajnosc procesu w procentach wydajnosci teoretycznej oraz rozpuszczalnik stosowany do rekrystalizacji produktu. Litera "r" obok temperatury topnienia oznacza, ze produkt topnieje z objawami rozkladu. Me oznacza gru¬ pe metylowa, a Et grupe etylowa.Tabela 3 i Numer {przykladu i Z1 i ni i IV i v i VI i VII ! viii ! ! Pozyc; | grupy 2 CVI 2 2 3 4 4 oh; i i i i i i i i i i i j i i i 1 i i R H 3-metoksy 5-chloro 5-bromo H H H 4 j i R1 H H H H H H Et "f R2 Me Me Me Me Me Et Me "f R3 Me Me Me Me Me Et Me Wydaj¬ nosc % | Temperatura topnienia j /°C/ rozpuszczalnik | 35,3 11.0 75,7 59,4 73,5 ; 60,0 65,4 ] 227-229r /50% etanol/ ! 180-182 /50% etanol/ i 238-240r /etanol/ j 232-234 r /etanol/ ! 220-222r /etanol/ | 191-193r /etanol-woda/ ! 195-197r /50% etanol/ j Przyklad IX. 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy-5H-2,3-ben- zodiazepina.Mieszanine 5 g /12,3 milimola/ nadchloranu 1-/4-hydroksystyrylo /-3-metylo-6,7-me- tylenodioksy-2-benzopiryliowego /temperatura topnienia 306-308°C z objawami rozkladu/, 100 ml 99,5% etanolu i 1,85 ml /36,9 milimola/ 100% wodzianu hydrazyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, przy czym juz w pierwszych minu - tach zaczyna sie wytracac koncowy produkt. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, czesciowo krystaliczna pozostalosc miesza sie z 100 ml wody, z zawiesiny od¬ sacza krystaliczny produkt, przemywa go trzema porcjami wody po 10 ml, ponownie raieaza z 300 ml goracej wody w ciagu 30 minut, odsacza osad na goraco, przemywa go dwiema por¬ cjami goracej wody po 20 ml i suszy w temperaturze 80-100°C. Otrzymuje sie 2,18 g produk¬ tu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 243-248°C. Dla dalszego oczyszcze¬ nia, produkt utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 10 ml 99,5% etanolu, chlodzi, odsacza, przemywa trzykrotnie 2 ml etanolu i suszy. Otrzymuje sie 2,08 g /52,8% wydajnosci teoretycznej/ produktu, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 246-248°C.147 687 7 Przyklad X. 1-/3-metoksy-4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-metylenodwuoksy- 5H-2,3-henzodwuazepina.Mieszanine 12,5 ml dwumetyloformamidu i 2,1 ni /4f2 miliraola/ 100% wodzianu hydrazy¬ ny chlodzi sie w lodowatej wodzie do temperatury 5-6°C i mieszajac dodaje w ciagu 15 minut 6,14 g /14 milimoli/ nadchloranu 1-/3-metoksy-4-4hydroksystyrylo/-3-metylo-6,7-metyleno - dwuoksy-2'-benzopiryliowego /temperatura topnienia 300°C z objawami zweglania/. Otrzymany roztwór o barwie pomaranczowej miesza sie dalej w ciagu 15 minut, pó czym w trakcie chlo¬ dzenia dodaje sie 12,5 ml destylowanej wody, co powoduje wytracanie sie koncowego produk¬ tu. Krystaliczna mase utrzymuje sie w temperaturze 5°C w ciagu 12 godzin, przemywa trzema porcjami destylowanej wody po 20 ml i suszy w temperaturze 80-100°C. Otrzymuje sie 4,81 g produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 210-213°C. Dla dalszego oczy¬ szczenia, produkt ten utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 24 ml 99,5% etanolu, chlodzi, odsacza, przemywa trzema porcjami po 20 ml etanolu i suszy. Otrzymuje sie 4j59 g /83,7% wydajnosci teoretycznej/ produktu, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 214-216°C.Sposobem opisanym w przykladzie X wytwarza sie zwiazki podane w przykladach XI i XII.Przyklad XI. 1-/3-metoksy-4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H- 2,3-benzodiazepina.Wydajnosc wynosi 87,2% wydajnosci teoretycznej i produkt po rekrystalizacji z eta¬ nolu topnieje z objawami rozklada w temperaturze 192-193°C.Przyklad XII, 1-/3-metoksy-4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwuetoksy-5H -2,3-benzodiazepina Wydajnosc 78,2% wydajnosci teoretycznej i produkt po rekrystalizacji z etanolu to¬ pnieje z objawami rozkladu w temperaturze 190-191 C.Zastrzezenia patentowe 1. sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-/hydroksystyrylo/5H-2,3-Denzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe C -C.-alko- 1 2 3 1 * ksylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C.-C.-alkilowa, a R i R^ sa jednakowe i ozna¬ czaja grupe C1- CA - alkilowe, wzglednie razem tworza one grupe metylenowa , znamie- 12 1 h n y t y m , ze nadchloran 2- benzopiryliowy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i RJ maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny w srodowisku roz¬ puszczalnika. 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny nadchloran 1-/4-hydro- ksystyrylo-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowy poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny.147 687 r20v-^(:h-c Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-/hydroksystyrylo/5H-2,3-Denzodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, lub grupe C -C.-alko- 1 2 3 1 * ksylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C.-C.-alkilowa, a R i R^ sa jednakowe i ozna¬ czaja grupe C1- CA - alkilowe, wzglednie razem tworza one grupe metylenowa , znamie- 12 1 h n y t y m , ze nadchloran 2- benzopiryliowy o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i RJ maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny w srodowisku roz¬ puszczalnika.
2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-/4-hydroksystyrylo/-4-metylo-7,8-dwumetoksy-5H-2,3-benzodiazepiny nadchloran 1-/4-hydro- ksystyrylo-3-metylo-6,7-dwumetoksy-2-benzopiryliowy poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny.147 687 r20v-^(:h-c Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU862140A HU195788B (en) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL265812A1 PL265812A1 (en) | 1988-05-12 |
PL147687B1 true PL147687B1 (en) | 1989-07-31 |
Family
ID=10957976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1987265812A PL147687B1 (en) | 1986-05-21 | 1987-05-21 | Method for manufacturing new derivatives of 1-/hydroxystyril/-5h-2,3-benzodiazepin |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4840948A (pl) |
JP (1) | JPS6322082A (pl) |
AT (1) | AT395009B (pl) |
BE (1) | BE1000573A4 (pl) |
BG (1) | BG46003A3 (pl) |
CA (1) | CA1280748C (pl) |
CH (1) | CH671226A5 (pl) |
CS (1) | CS262690B2 (pl) |
DD (1) | DD268943A5 (pl) |
DE (1) | DE3717080C2 (pl) |
DK (1) | DK258187A (pl) |
ES (1) | ES2005582A6 (pl) |
FI (1) | FI91964C (pl) |
FR (1) | FR2599034B1 (pl) |
GB (1) | GB2190677B (pl) |
HU (1) | HU195788B (pl) |
IL (1) | IL82613A (pl) |
IT (1) | IT1205665B (pl) |
NL (1) | NL8701213A (pl) |
PL (1) | PL147687B1 (pl) |
PT (1) | PT84923B (pl) |
SE (1) | SE468560B (pl) |
SU (1) | SU1503681A3 (pl) |
YU (1) | YU46675B (pl) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5380721A (en) * | 1990-09-10 | 1995-01-10 | Sterling Winthrop Inc. | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
EP0726256A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
JP2006514084A (ja) * | 2002-12-03 | 2006-04-27 | ヴェラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−4−メチル−5−エチル−7,8−ジメトキシ−5h−2,3−ベンゾジアゼピンの製薬組成物及びその用途 |
US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-05-21 HU HU862140A patent/HU195788B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-19 CH CH1916/87A patent/CH671226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 US US07/051,777 patent/US4840948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 BG BG079835A patent/BG46003A3/xx unknown
- 1987-05-21 GB GB8712005A patent/GB2190677B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 NL NL8701213A patent/NL8701213A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 SU SU874203194A patent/SU1503681A3/ru active
- 1987-05-21 ES ES8701496A patent/ES2005582A6/es not_active Expired
- 1987-05-21 CS CS873690A patent/CS262690B2/cs unknown
- 1987-05-21 DK DK258187A patent/DK258187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 AT AT0130287A patent/AT395009B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 JP JP62124992A patent/JPS6322082A/ja active Pending
- 1987-05-21 FR FR8707118A patent/FR2599034B1/fr not_active Expired
- 1987-05-21 IT IT20619/87A patent/IT1205665B/it active
- 1987-05-21 DE DE3717080A patent/DE3717080C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 DD DD87303005A patent/DD268943A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 PT PT84923A patent/PT84923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 YU YU90687A patent/YU46675B/sh unknown
- 1987-05-21 CA CA000537655A patent/CA1280748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 PL PL1987265812A patent/PL147687B1/pl unknown
- 1987-05-21 SE SE8702120A patent/SE468560B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 IL IL82613A patent/IL82613A/xx unknown
- 1987-05-21 BE BE8700571A patent/BE1000573A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 FI FI872255A patent/FI91964C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL147687B1 (en) | Method for manufacturing new derivatives of 1-/hydroxystyril/-5h-2,3-benzodiazepin | |
SU1215621A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
CS254319B2 (en) | Method of imidazole derivatives production | |
IE47280B1 (en) | Imidazo (2,1-b) quinazolines | |
PL145325B1 (en) | Method of obtaining novel quinolones | |
WO1999048887A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives | |
US4840949A (en) | Oxadiazole-alkyl-purine derivatives useful as antitussive agents | |
EP0043858B1 (en) | Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives | |
PL151696B1 (en) | Method of obtaining derivatives of quinolone | |
US6124287A (en) | Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines active as adenosine antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
IE58787B1 (en) | Isoindolinyl-alkyl-piperazines | |
DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
PL153455B1 (en) | Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids | |
US4035366A (en) | 1-Benzal-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinium-theophylline-7-acetates | |
US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
EP0397364A1 (en) | Heterocyclic guanidines AS 5HT 3 Antagonists | |
NO820036L (no) | Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US4992457A (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
US3448107A (en) | Tetrazole derivatives | |
WO1988007043A1 (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
EP0085985A1 (en) | Pyridazinone derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions comprising said compounds | |
JPS61215389A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれを含有する強心剤 | |
NL8201264A (nl) | 1-oxo-2h-isochinolinen en zuuradditie-zouten daarvan, en preparaten die ze bevatten. | |
PL154159B1 (en) | Method for manufacturing 5-hetero- or aryl- substituted-imidozo /2,1-a/ isoquinolines | |
JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン |