CH671226A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue l-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzo-diazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Kompositionen derselben,

30

(I)

35

(I)

40

worin

45

(II)

R OH

R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Alkoxy-gruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,

R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und

R2 und R3 gleich sind und eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten.

In den vorangehenden Definitionen bedeuten die Ausdrücke «Halogenatom» ein Chloratom oder Bromatom, «Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen» normale oder verzweigte Alkylgruppen mit 501-4 C-Atomen (z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-gruppe usw.), und «Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen» normale oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxygruppe usw.). Bevorzugte Mitglieder der Verbindungen der allgemeinen ss Formel (I) sind jene, die in den Beispielen beschrieben wurden. Besonders bevorzugte Mitglieder der erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden Derivate:

l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzo-diazepin,

60 l-(2-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzo-diazepin und l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H-2,3-benzo-diazepin.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen For-65 mei (I) sind neu und weisen eine wertvolle, neue Art von positiv inotroper (kardiotonischer) Wirkung auf, die bisher unbekannt bei den 5H-2,3-Benzodiazepinen der Literatur war (US-Patent Nr. 3 736 315 und Belgische Patente Nr. 879 404 und Nr. 902 953).

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Benzopyrylium-perchlorat der allgemeinen Formel (II),

(II)

R OH

worin R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit Hydrazin-hydrat versetzt wird.

Als Lösungsmittel können polare und apolare Stoffe, vorzugsweise Wasser, Alkohole mit 1-4 C-Atomen, Dioxan, Tetra-hydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin sowie Gemische derselben eingesetzt werden.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich, der zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, vorzugsweise zwischen +10 °C und +120 °C, durchgeführt werden.

Konzentriertes, vorzugsweise 90-100%iges Hydrazin-hydrat wird in einem vorteilhaft zwei- bis vierfachen molaren Über-schuss angewandt.

Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Mol eines 2-Benzopyrilium-per-chlorats der allgemeinen Formel (II) in wässrigem,

95-100%igem Äthanol mit 3 Mol 90-100%igen Hydrazin-hydrat bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang versetzt, dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Um Nebenprodukte zu entfernen, wird der kristalline Rückstand mit heissem Wasser behandelt, das Endprodukt wird filtriert und, falls erwünscht, durch Umkristallisieren oder Suspendieren in heissem Alkohol gereinigt.

Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem Lösungsmittel suspendiert, und nach Zugabe von 3 Mol 90-100%igem Hydrazin-hydrat wird das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Während der Reaktion scheidet sich das Endprodukt allmählich aus. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch im Vakuum eingedampft. Um Nebenprodukte zu entfernen, wird der kristalline Rückstand mit heissem Wasser behandelt, das Endprodukt wird filtriert und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen unter Rückfluss mit Äthanol gereinigt.

671 226

Gemäss einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in ein Gemisch von 3 Mol 90-100%igem Hydrazin-hydrat und Dimethylformamid bei 5-10 °C eingeführt, und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte aufbewahrt. Nach Zugabe von Wasser scheidet sich das Produkt aus. Um Nebenprodukte zu entfernen, wird diese Kristallmasse mit Wasser gewaschen und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen unter Rückfluss mit Äthanol gereinigt.

io Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien benützten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neue und teilweise bekannte Stoffe. Die neuen Verbindungen können mit Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, hergestelltwerden: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970,1308 [C.A. 15 74,76293 (1971)], ibid. 1973,568,1458 [C.A. 79,18629 (1973), 80, 70649 (1974)].

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle positiv inotrope (karditonische) Wirkungen auf, die in in vivo Versuchen in den folgenden Testen 20 erwiesen wurden. Die bekannten Verbindungen Isoproterenol (N-Isopropyl-noradrenalin-chlorhydrat) und Amrinone [Inocor: 5-Amino-3,4'-dipyridyl-6-(lH)-on] dienten als Referenzsubstanzen.

Testmethoden

25 A. «Strain-gauge»-Methode in narkotisierten Katzen mit offenem Brustkorb Männliche und weibliche Katzen wurden mit einem Gemisch (1:5) von Chloralose-Urethan narkotisiert und die künstliche Beatmung wurde durch eine tracheale Kanüle, mit einem Har-30 vard 665 A Respirator gesichert. Nach Eröffnung des Brustkorbes wurde ein «strain-gauge» auf die epikardinale Oberfläche der linken Kammer genäht [J. Pharmacol. Exp. Ther. 90,26 (1947)]. Der Blutdruck wurde so gemessen, dass ein mit einem Druck-Überträger und Elektromanometer verbundener Katheter in die 35 Oberschenkelarterie eingeführt wurde (Statham P 23 Db). Der Puls wurde kontinuierlich mit einem Pulsotachometer registriert. Die Wirkstoffe wurden durch eine intravenöse Kanüle verabreicht. Fünfzehn Minuten vor Versuchsbeginn wurde i.v. 0,2 (xg/ kg Isoproterenol als ein innerer Standard gegeben, um die 40 myokardinale Reaktivität der Katze zu kontrollieren. In diesen Versuchen diente Isoproterenol nicht als die übliche Referenzsubstanz. Sie wurde teilweise dazu benützt, die Antwortfähigkeit des Testsystems zu kontrollieren, und teilweise dazu, die Aktivität der Prüfsubstanzen ermessen zu können. Die MCF-Antwor-« ten (Herzkontraktionskraft = «Myocardinal Contractile Force», im folgenden abgekürzt: MCF) wurden in den prozentualen Änderungen der Beginnwerte ausgedrückt: Die Wirkung von 5 mg/kg i.v. der Prüfsubstanz wurde mit der von 0,2 fig/kg i.v. Isoproterenol im gleichen Tier verglichen und in einem Quotien-50 ten ausgedrückt. Die erhaltenen Werte sind gute Indikatoren der positiv inotropen Wirkung einer Verbindung, da dadurch die individuelle Empfindlichkeit des Tieres ausgeschlossen werden kann. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1

Verbindung Beispiel Nr.

Dosis i.v. mg/kg

Relative Aktivität Wirkungsdauer verglichen min.

Pulsänderung min."1

Hgmm

1

2 4

6

7

Amrinon Isoproterenol

5 5 5 5 5 5

0,2 ug/kg

2,04 1,56 0,25 1,14 4,00 1,50 1

50 14 2 8

80

>60

4,76

+40 +35 + 5 +55 +70 +40 +44,5

-35

-33

+23

-26,2

-50

-28,3

—33,05

PA: Änderung im systemischen, arteriellen Blutdruck

671226 4

B. Prüfung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb nach einer Modifikation derselben geprüft. Die Aorta und Die Herzkontraktionskraft (MCF) wurde gemäss der Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes

Methode A. gemessen, und die Änderungen in der Kreislaufströ- katheterisiert. Gemäss der Modifizierung wurde auch die rechte mung wurden mit einem elektromagnetischen Strömungsmeter Kammer katheterisiert, um den dp/dtmax-Wert zu bestimmen registriert. 5 (MCF).DieVerbindungvonBeispiellwurdeineinerperoralen

Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in Dosen von 0,25,0,5 Dosis von 1 bzw. 2 mg/kg verabreicht. Diese Dosen konnten und l,0mg/kgi.v. verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 weder im systolischen noch im diastolischen Blutdruck eine zusammengefasst. Die MCF-Steigerung war dosisabhängig signifikante Änderung verursachen; auch wurde der Puls der sowohl in der Stärke wie in der Dauer der Wirkung, während die Katzen nicht beeinflusst. Die MCF-steigernde Wirkung entwik-

Koronarströmung nur schwach gesteigert wurde. Die von einer io kelte sich innerhalb von 15-30 min und blieb an diesem signifi-

i.v.-Dosis von 2 mg/kg Amrinon, der Referenzsubstanz, hervor- kanten Niveau für weitere 60-90 min. Die höchste Steigerung im gerufenen MCF und Koronarwirkungen konnten schon durch die MCF-Wert («peak») betrug 20-25%.

niedrige Dosis von 1 mg/kg der erfindungsgemässen Verbindung Der direkte inotrope Effekt wurde in den folgenden in vitro erzielt werden. Es ist ein besonderer Vorteil der erfindungsge- Versuchen erwiesen:

mässen Verbindung, dass die im systolischen und diastolischen 15 D. Die Verbindung von Beispiel 1 löste eine dosisabhängige,

Blutdruck hervorgerufenen Änderungen 10% nie überstiegen. positiv inotrope Wirkung in dem elektrisch stimulierten, isolier-

Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung auf die ischä- ten rechtventrikulären Papillärmuskel des Hasen aus. Schon eine mische Herzkrankheit ist eine weitere positive Eigenschaft des niedrige Dosis von 10"5 M führte zu einer signifikanten Antwort,

Moleküls. Myokardinale Ischämie wurde durch die Kompression die Dosis von 5 x 10"4 M selbst zu einer Steigerung von 200%.

des absteigenden Segments der linken Koronararterie verur- 2o E. Die Verbindung von Beispiel 1 verursachte dosisabhängige sacht. Die durch die Verbindung von Beispiel 1 ausgeübte MCF- MCF-Steigerung im elektrisch stimulierten, isolierten linken

Steigerung konnte selbst während Reperfusion gemessen werden Atriumpräparat des Hasen. Im unstimulierten Präparat (rechtes

(nach Beendigung der Kompression). Arterium) konnte eine schwache, 15%ige Steigerung in der

Frequenz beobachtet werden.

25 DieTabellen lund2 erweisen, dass die erfindungsgemässen

C. Prüfung an chronisch katheterisierten, wachen Katzen Verbindungen von Beispiel 1 und 7 die wirksamsten sind, sie Die Katzen wurden nach der Methode von Rablóczky und waren gleich wirksam oder wirksamer als die Referenzsubstanz

Mader («Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Amrinon. Aufgrund der biochemischen Untersuchungen üben

Pressure in Conscious Animais», Vortrag an der Internationalen sie ihre positiv inotrope Wirkung dadurch aus, dass sie die

Union der Pharmakologen, Kongress, Budapest, 1980) oder 30 Phosphodiesterase-Enzyme hemmen.

Tabelle 2

Prüfung der Verbindung von Beispiel 1 und Amrinon in narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb

Test Parameter

Dosis mg/

Änderung in der Zeit in Perzent

und Verbindung

Kg

i.v.

n

Basis

0,5 min

1 min

2 min

5 min

10 min

15 min

20 min

Koronar-

0,25

3

100

+12,9

+19,2*

+15,8

+ 6,3

strömung

± 4.0

± 3,7

± 4,7

± 3,7

Verbindung

0,5

6

100

+ 5,0

+29,6**

28,0*

+30,5

+15,5

+12,4

von

± 3,4

± 6,3

± 9,0

±14,7

± 9,6

± 9,7

Bei

1,0

5

100

+19,7

+25,5

+36,3

+34,7*

+34,5**

+31,1

spiel 1

+14,3

±13,9

±15,4

±10,0

± 4,9

±12,6

MCF

0,25

5

100

+ 5,5

+25,9*

+27,1*

+15,8

+14,8

± 4,1

± 6,1

± 6,8

± 6,7

± 6,1

Verbindung

0,5

7

100

+ 6,5

+46,9**

+59,8**

+39,3**

+24,0*

+19,7

von

± 4,2

±10,4

±14,3

±10,4

± 9,4

±11,2

Bei

1,0

6

100

+40,8

64,6*

+67,3*

+43,5**

+23,9**

+20,3**

+6,4

spiel 1

±23,4

±19,4

±18,3

±10,7

± 3,4

± 3,8

± 1,0

Koronar-

0,5

5

100

+38,2*

+35,9*

+21,0*

+10,6

strömung

±10,4

±10,7

± 5,3

± 3,9

1,0

6

100

+43,1

+47,7*

+39,4*

+22,5**

+ 4,2

±19,9

±17,7

±13,4

± 4,5

± 4,2

Amrinon

2,0

7

100

+40,3

+56,8**

+49,9**

+42,8**

+30,5*

+19,3

±17,6

±13,3

±11,9

±10,6

±10,1

±11,5

MCF

0,5

6

100

+40,7

+57,1*

+42,1**

+25,9**

+12,7

±17,3

±16,6

± 9,2

± 5,5

± 6,2

Amrinon

1,0

7

100

+45,3

+59,6*

+58,4**

+38,8**

+24,6*

+10,2

±19,1

±18,4

±14,6

± 9,2

± 8,5

± 5,4

2,0

7

100

+50,8**

+51,5

+55,9**

+49,1**

+42,9**

+32,9**

+28,5=

±10,8

±11,0

±12,3

± 8,0

± 6,5

± 7,1

± 5,4

* p <0,05

**p <0,01

671 226

Weiterhin betrifft die Erfindung auch neue pharmazeutische Kompositionen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfsstoffen sowie Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Kompositionen können auch weitere biologisch aktive Stoffe, besonders andere Kardiotonika enthalten.

Die pharmazeutischen Kompositionen können in fester Form (Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder in flüssiger Form (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) formuliert werden. Geeignete Trägerstoffe sind übliche pharmazeutische Hilfsstoffe sowie Stärke, Magnesium-stearat, Magnesium-karbonat, Talkum, Stearin, Gelatine, Lactose, Cellulose, Calcium-carbo-nat, Polyvinyl-pyrrolidon, Wasser, Polyalkylenglycolusw.). Als Zusatzstoffe können geeignete Emulgier- und Dispergiermittel, Stabilisatoren und Puffer sowie andere therapeutisch wertvolle Stoffe eingesetzt werden.

Die Kompositionen können in Präparate umgewandelt werden, die peroral oder parenteral verabreicht werden können. Die pharmazeutischen Kompositionen werden mittels in der Arzneimittelherstellung üblichen Methoden hergestellt.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 10-420 mg/kg eingesetzt. Die Höhe der Dosis hängt vom Körpergewicht, Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden mittels Elementaranalyse, IR, NMR und Massenspektrometrie identifiziert. Die Protone der Doppelbindung waren entweder ausschliesslich oder grösstenteils in Trans-Stellung.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schut-zumfang auf dieses Beispiel-5 einzuschränken.

Beispiel 1

10 l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodia-

zepin

4,5 g (10,6 mM) l-(4-Hydroxystyryl)-3-methyI-6,7-dime-thoxy-2-benzopyrilium-perchlorat (Schmp. 298-300 °C, Z.) werden in 90 ml 99,5%igem Äthanol suspendiert, danach werden 1,6 X5 ml (31,8 mM) 100%iges Hydrazin-hydrat zugefügt, und die Lösung wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rest in 100 ml Wasser suspendiert, filtriert, mit 3 x5 ml Wasser gewaschen, das Rohprodukt wird wiederholt in heissem Wasser suspendiert, filtriert, mit3x5 ml 20 Wasser gewaschen und zwischen 80 und 100 °C getrocknet. Ausbeute: 2,65 g, Schmp. 205-207 °C (Z.). Dieses Rohprodukt wird unter Rückfluss in 12 ml Äthanol und nachfolgendem Trocknen gereinigt. Ausbeute: 2,37 g (66,4%), Schmp. 209-211 °C (Z.).

25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

Beispiel Nr.

Position der

R

R1

R2

R3

Ausbeute

Schmp. (°C)

OH-Gruppe

%

(Lösungsmittel der Kristallisation)

2

2

H

H

Me

Me

35,3

227-229 Z. (50% Äthanol)

3

2

3-Methoxy

H

Me

Me

11,0

180-182 (50% Äthanol)

4

2

5-Chlor

H

Me

Me

75,7

238-240 Z. (Äthanol)

5

2

t-Brom

H

Me

Me

59,4

232-234 Z. (Äthanol)

6

3

H

H

Me

Me

73,5

220-222 Z. (Äthanol)

7

4

H

H

Et

Et

60,0

191-193 Z. (Äthanol)

8

4

H

Et

Me

Me

65,4

195-197 Z. (50% Äthanol)

Z. = Zersetzung

Beispiel 9

l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-diben-zodiazepin

Ein Gemisch von 5,0 g (12,3 mM) l-(4-Hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-methylendioxy-2-benzopyriliumperchlorat (Schmp. 306-308 °C, Z.), 100 ml 99,5 %iger Äthanol und 1,05 ml (36,9 mM) 100% Hydrazin-hydrat wird 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Schon in den ersten Minuten der Reaktion beginnt das Endprodukt auszuscheiden. Das Gemisch wirdim Vakuum eingedampft, der mehr oder wenig kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert, die Kristalle werden filtriert, mit 3x 10 ml Wasser gewaschen, nochmals in 300 ml heissem Wasser suspendiert, 30 min lang gerührt, heiss filtriert, mit 2 x 20 ml heissem Wasser gewaschen und bei 80-100 °C getrocknet. Ausbeute: 2,18 g, Schmp. 243-248 CC, Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in 10 ml 99,5%igem Äthanol unter Rückfluss erhitzt, nach Abkühlen filtriert, mit 3 x2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,08 g (52,8%), Schmp. 246-248 °C, Z.

Beispiel 10

l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin

Ein Gemisch von 12,5 ml Dimethylformamid und 2,1 ml (42 mM) 100%igem Hydrazin-hydrat wird mit Eiswasser auf 5-6 °C abgekühlt, dann werden unter Rühren, innerhalb von 15 min 6,14g (14 mM) l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-3-methyl-6,7-50 methylendioxy-2-benzopyrilium-perchlorat (Schmp. 300 °C, Z.) zugefügt und das Rühren wird weitere 15 min lang fortgesetzt. Der orangefarbenen Lösung werden dann unter Kühlen 12,5 ml destilliertes Wasser zugefügt, was zum Ausscheiden des Endproduktes führt. Die Kristallmasse wird 12 h bei 5 °C aufbewahrt, dann werden die Kristalle filtriert, dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80-100 °C getrocknet. Ausbeute 4,81 g, Schmp. 210-213 °C, Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in 24 ml 99,5 %igem Äthanol unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, filtriert, dreimal mit 20 ml Äthanol gewaschen und gogetrocknet. Ausbeute: 4.59 g (93,7%), Schmp. 214-216, Z.

Das im Beispiel 10 beschriebene Verfahren wird für die Herstellung folgender Verbindungen eingesetzt:

Beispiel 11

l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxv-5H-2,3-benzodiazepin Ausbeute: 87,2%, Schmp. 192-193 °C, Z. (Äthanol).

671 226

Beispiel 12

l-(3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-diäthoxy-5H-2,3-benzodiazepin Ausbeute: 78,2%, Schmp. 190-191 °C, Z. (Äthanol).

Beispiel 13 Herstellung von Tabletten

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten berechnet) g

Verbindung von Beispiel 1 10

Laktose 185

Mikrokristalline Cellulose 25

Talkum 5

Maisstärke 73

Magnesium-stearat 2

Insgesamt: 300

Die Komponenten werden vermischt, homogenisiert und zu Tabletten gepresst, die je 10 mg des Wirkstoffes enthalten.

Beispiel 14 Herstellung einer Injektionslösung

10 Zusammensetzung (für 2 Liter Lösung berechnet)

Verbindung von Beispiel 1 2 g

Natriumchlorid 20 g

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 2000ml

15

Die obige Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je2ml der Lösung enthalten.

Claims (6)

1. 671 226

   PATENTANSPRÜCHE 1. l-(HydroxystyryI)-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

   worin R, R1 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem Lösungsmittel mit Hydrazin-hydrat umgesetzt wird.
2. 5. Pharmazeutische Kompositionen mit positiv inotroper Wirkung, die als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der

   (I) s allgemeinen Formel (I), worin R, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, enthalten.
3. 6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen nach Anspruch 5 mit positiv inotroper Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen der io allgemeinen Formel (I), worin R, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, pharmazeutischen Hilfsmitteln, Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen zu einem Arzneimittel verarbeitet werden.

   R OH

   15

   worin

   R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Alkoxy-gruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,

   R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und

   R2 und R3 gleich sind und eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten.
4. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R1 Wasserstoffatome und R2 und R3 beide eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten.
5. 3. l-(4-Hydroxystyryl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-ben-zodiazepin als Verbindung nach Anspruch 2.
6. 4. Verfahren fiirdie Herstellung von l-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

   20

   25

   Ps OH

   worin

   R ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder eine Alkoxy-gruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,

   R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und

   R2 und R3 gleich sind und eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass ein2-Benzopyrylium-perchIo-rat der Formel (II)

   R1

   RO

   CK

   H(X

   ® CO®

   h